專利名稱：CHP作為谷胱甘肽s－轉(zhuǎn)移酶和膠原IV抑制劑的用途的制作方法
說明書本發(fā)明涉及順式—羥基脯氨酸(CHP)用于抑制谷胱甘肽s—轉(zhuǎn)移酶和/或膠原IV的用途、用于降低谷胱甘肽s—轉(zhuǎn)移酶和/或膠原IV在體外或在體內(nèi)的濃度或活性的方法、以及抗膠原IV/膠原IV降低劑或谷胱甘肽s—轉(zhuǎn)移酶劑/谷胱甘肽s—轉(zhuǎn)移酶降低劑。
在現(xiàn)有技術(shù)中，已經(jīng)描述了多種治療新陳代謝疾病、自身免疫疾病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病和/或腫瘤的可能性。這些疾病通常合并發(fā)生，但沒有藥劑可供用于治療這些并發(fā)的疾病。
究其原因在于，未能探索出多功能的靶點(diǎn)，該靶點(diǎn)既可以用于新陳代謝疾病、自身免疫疾病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病的形成，也可以用于腫瘤疾病和/或其它病理學(xué)改變。從而也沒有任何方法或藥劑可以對這樣的靶點(diǎn)產(chǎn)生作用，以避免上述疾病的并發(fā)。
盡管有一些互相矛盾的現(xiàn)有技術(shù)涉及關(guān)鍵靶點(diǎn)，其可以聯(lián)用于多種疾病，但在生物體中存在的生物分子中描述的并不多，且在文獻(xiàn)中其被討論用于生物體病理學(xué)改變的關(guān)系，例如神經(jīng)體系肽鏈內(nèi)切酶(NEP)和其它的金屬肽鏈內(nèi)切酶。
因此，問題在于所謂的標(biāo)記分子，其在某個濃度范圍內(nèi)的存在可以給出對生物體中與某些疾病相關(guān)的改變的提示。
本發(fā)明的目的是，探索新的關(guān)鍵靶點(diǎn)并提供藥劑和方法，其可以抑制或降低關(guān)鍵靶點(diǎn)的活性或濃度，即，提供一種可以用作關(guān)鍵靶點(diǎn)降低劑的藥劑。
令人驚訝的是，可以使用順式—羥基脯氨酸用于抑制關(guān)鍵靶點(diǎn)膠原IV和/或谷胱甘肽s—轉(zhuǎn)移酶的濃度或活性。本發(fā)明中，順式—羥基脯氨酸(CHP)尤其是順式—4—羥基—L—脯氨酸及其鹽。
CHP可以作為單獨(dú)化合物、作為與其它化合物的混合物或作為前藥(Prodrug)使用，其在生物體的體內(nèi)轉(zhuǎn)變?yōu)镃HP的自由形式。GST，尤其是αGST和膠原IV的抑制或降低可以在體外和體內(nèi)進(jìn)行。在體內(nèi)抑制的場合，可以涉及在生物體內(nèi)例如在動物或人類的體內(nèi)的抑制；在體外抑制的場合，可以是在組織結(jié)構(gòu)中的抑制，例如在細(xì)胞生物培養(yǎng)器皿中的肝組織。
顯而易見的是，還可以在體外的血液循環(huán)中進(jìn)行抑制，例如用于與動物或人類患者相關(guān)的人工肝中。
CHP既可以在體外，也可以在體內(nèi)體系中起抑制作用。在體內(nèi)體系中的場合，例如可以規(guī)定將CHP以口服、靜脈內(nèi)或肌肉內(nèi)的方式對患者給藥。在體外體系中的場合，例如可以規(guī)定，將CHP作為粉末、作為溶液或與載體例如脂質(zhì)體組合而直接用于體外體系中，或者預(yù)先與培養(yǎng)溶液例如營養(yǎng)液混合，接著在體系中使用。
在細(xì)胞培養(yǎng)物或生物體內(nèi)，GST抑制或降低和/或膠原IV抑制或降低具有多種結(jié)果。例如GST在生物體內(nèi)或在體外培養(yǎng)物中能夠聯(lián)接GSH，用于細(xì)胞外運(yùn)輸。在腫瘤細(xì)胞的情況下，這意味著，GST將腫瘤基因或腫瘤細(xì)胞的其它部分固定在GSH上，并在細(xì)胞外的范圍內(nèi)引導(dǎo)，另外還導(dǎo)致擴(kuò)散的效果以及轉(zhuǎn)移。通過GSH的增多的結(jié)合，這不再代表其它的細(xì)胞過程供支配，導(dǎo)致細(xì)胞的病理學(xué)改變。通過腫瘤細(xì)胞片斷的結(jié)合，還可以抑制細(xì)胞內(nèi)部的信息處理和其它的功能進(jìn)行，從而引發(fā)或促進(jìn)細(xì)胞的轉(zhuǎn)變。通過上述的過程，還可以促進(jìn)細(xì)胞程序死亡(Apoptose)。
然而，與致癌物質(zhì)或致癌物質(zhì)抑制作用相比提高的耐受性并不是用CHP產(chǎn)生的抑制的唯一的結(jié)果。這些抑制的其它二次反應(yīng)例如是在化療后或與化療同步進(jìn)行自身免疫力疾病、細(xì)胞增殖的治療或緩和，使得避免多余的輻射以延緩老化的過程，從而治療傳染性疾病或新陳代謝疾病，例如肝、胰腺、腸和/或胃。
這些GST的抑制的方法優(yōu)選與其它膠原IV抑制的化學(xué)治療方法聯(lián)用。這些膠原IV抑制的治療方法，尤其是通過主—膠原—范圍的這些糖蛋白質(zhì)固定在腫瘤細(xì)胞上并滲透和刺穿這些細(xì)胞。然而，膠原抑制劑并不用于避免轉(zhuǎn)移和在腫瘤疾病中的滲透或侵入，而是在所有的炎癥細(xì)胞中，在結(jié)締組織中的普通組織改變獲得治療效果，例如在肺纖維組織形成、肝硬化、胰腺纖維組織形成和/或glomerulosklerose。此外，膠原IV抑制劑在硬皮病/馬方氏綜合癥、在血管疾病、在新陳代謝疾病、在自身免疫疾病和在神經(jīng)系統(tǒng)既不能夠，在結(jié)締組織中的神經(jīng)組織中均具有好的影響—上述的膠狀質(zhì)，例如在早老性癡呆中。顯而易見的是，尤其是在后述的疾病中，除了通過CHP抑制膠原IV外，還可以平行給藥抑制纖維組織形成，例如在耐受/附加治療形式中的博萊霉素/白消安。
本發(fā)明還涉及在生物體和/或試樣中抑制膠原IV和/或GST的方法，其中，使生物體或試樣與CHP接觸。該方法例如可以在聯(lián)合治療中使用，使得在化療之后生物體中的細(xì)胞再生。CHP與生物體或欲處理的試樣的接觸，例如可以通過口服、皮下、靜脈內(nèi)、肌肉內(nèi)、腹膜內(nèi)、陰道、直腸、局部和/或舌下進(jìn)行。
本發(fā)明還涉及抗—膠原IV和/或抗—GST劑或者膠原IV或GST降低劑，其包含CHP，任選地含有常用的助劑。這些常用的助劑，尤其是涉及藥學(xué)可接受的載體、輔藥和/或賦形劑，其中，載體選自填充劑、填料、粘合劑、濕潤劑、崩解劑、溶解阻滯劑、吸收促進(jìn)劑、浸透劑、吸附劑和/或潤滑劑。含有CHP的膠原IV降低劑或抑制劑或GST—降低劑或抑制劑，可以作為凝膠、藥粉、粉末、片劑、緩釋片劑、預(yù)混物(Premix)、乳液、浸液配方、滴劑、濃縮液、輸液、顆粒、糖漿、小丸、大丸劑、膠囊、氣溶膠、噴霧劑和/或吸入劑配制或使用。優(yōu)選的是，在配方中CHP濃度為0.1-99.5重量％，優(yōu)選為0.5-95重量％，特別優(yōu)選為1-80重量％。特別優(yōu)選配方是輸液，其中CHP的存在范圍為1-2重量％。
在本發(fā)明的另一個實(shí)施方式中，CHP以每24小時0.05-1000mg/kg體重、尤其是5-450mg/kg體重的總量使用。
膠原IV抑制劑或GST抑制劑或單獨(dú)的CHP可以按照0.1-100g/天的量使用并對患者給藥。顯而易見的是，每天的劑量可以分開，將每個拆分的量與生物體接觸2、4、6或10次或更多次。
通過CHP抑抑制膠原IV和/或GST，優(yōu)選αGST，優(yōu)選用于治療(i)炎癥，特別優(yōu)選用于治療(ii)自身免疫疾病。
本發(fā)明中的(i)炎癥，是由結(jié)締組織和血管產(chǎn)生的、生物體對外部或內(nèi)部引起的炎癥刺激產(chǎn)生的反應(yīng)，其目的是消除或失活該炎癥刺激并修復(fù)由于刺激導(dǎo)致的組織損壞。引發(fā)產(chǎn)生機(jī)械刺激(異物、壓力、損傷)和其它的物理因素(離子束、UV光、熱、冷)、化學(xué)物質(zhì)(堿、酸、重金屬、細(xì)菌毒素、過敏原和免疫絡(luò)合物)以及病原體(微生物、寄生蟲、昆蟲)或致病的新陳代謝產(chǎn)物、變態(tài)酶、惡性腫瘤。該癥狀開始于帶有循環(huán)機(jī)能不全和組織變質(zhì)的短暫的小動脈變窄(由于Arenalin作用)，接著顯現(xiàn)出典型的局部炎癥(主要癥狀；根據(jù)GALEN和CELSUS)，即，變紅(＝發(fā)紅；由于組胺引起的血管擴(kuò)張)，發(fā)熱(＝灼熱；由于局部新陳代謝增強(qiáng)引起)，腫塊(＝膨脹；由于富蛋白的液體—還通過組胺—從改變的血管壁流出引起，由于血停滯前至血停滯中的延緩的血液循環(huán)而被促進(jìn))，疼痛(＝痛；由于增加的組織分離和引發(fā)疼痛的炎癥產(chǎn)物引起，例如緩激肽)和功能障礙(＝functiolaesa)。該過程由于以下因素得到補(bǔ)充電解平衡(礦物質(zhì)的傳輸)的紊亂、嗜中性粒細(xì)胞和單細(xì)胞通過血管壁的遷移(白細(xì)胞趨向性)，最終的結(jié)果是，炎癥的刺激和損害直至神經(jīng)細(xì)胞被去除(吞噬作用)；此外，還遷移入淋巴作用細(xì)胞，從而形成對炎癥刺激特定的抗體(免疫反應(yīng))，以及嗜酸性細(xì)胞(在治療階段或—非常早—在過敏性—反應(yīng)性過敏中產(chǎn)生)。由于在反應(yīng)中發(fā)生的補(bǔ)充體系的活化，使得這些體系產(chǎn)生碎片(C3a和C5a)，其—例如組胺和緩激肽—作為炎癥的傳遞質(zhì)，然而，在刺激下會產(chǎn)生所述血液細(xì)胞的趨藥性；此外還激活血液的凝塊。接著，開始器官軟組織的損壞(營養(yǎng)不良和凝集壞死)。全部的生物體根據(jù)炎癥的強(qiáng)度和種類發(fā)生反應(yīng)，該炎癥具有發(fā)熱、應(yīng)激反應(yīng)(還表現(xiàn)為適應(yīng)綜合癥)、白細(xì)胞增多和在血漿蛋白質(zhì)的混合物中的改變(急性—階段—反應(yīng))，導(dǎo)致加速的血球沉降反應(yīng)。優(yōu)選本發(fā)明中的炎癥是化膿的、滲出性、纖維化、壞疽性、顆?；?、出血的、粘膜性、壞死性、增殖的或多產(chǎn)性、假膜的、血清的、特定的和/或潰瘍性的炎癥。
(ii)本發(fā)明中的自身免疫性疾病，是完全地或部分地歸因于自身抗體形成以及其對全部生物體或器官體系的壞影響，即自身侵入的疾病。一種分類是可以是作為器官特異的、媒介的和/或系統(tǒng)性的自身免疫性疾病。優(yōu)選的器官特異自身免疫性疾病是HASHIMOTO甲狀腺炎、原發(fā)粘液水腫、甲狀腺中毒(BASEDOW疾病)、惡性貧血、ADDISON疾病、重癥肌無力和/或少年糖尿病。優(yōu)選媒介自身免疫性疾病是GOODPASTURE綜合癥、自身免疫溶血性貧血、自身免疫白細(xì)胞減少、原發(fā)血小板減少癥、尋常天皰瘡、交感神經(jīng)眼炎、原發(fā)肝硬化、自身免疫性肝炎、結(jié)腸慢性潰瘍和/或SJGREN綜合癥。優(yōu)選的系統(tǒng)性自身免疫性疾病是類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、風(fēng)濕性發(fā)熱、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、皮膚肌炎/多肌炎、漸進(jìn)性系統(tǒng)性硬化、WEGENER顆?；?、全身動脈炎和/或過敏性脈管炎。典型的自身免疫性疾病是甲狀腺中毒、取決于甲狀腺的粘液水腫、HASHIMOTO甲狀腺炎、全身性內(nèi)分泌疾病、惡性貧血、A型慢性胃炎、血液疾病單獨(dú)性或總體性微粒元素(例如自身免疫性溶血作用貧血、原發(fā)性血小板減少或原發(fā)性疾病；原發(fā)性白血球減少或粒細(xì)胞缺乏癥)、尋常天皰瘡和類天皰瘡、交感神經(jīng)眼炎和多種葡萄膜炎、原發(fā)肝硬化和慢性侵入自身免疫性疾病、I型糖尿病、CROHN疾病和結(jié)腸慢性潰瘍炎、SJGREN綜合癥、ADDISON疾病、播散性紅斑狼瘡和作為這些疾病的Diskoide形式，作為皮膚肌炎、皮膚硬化、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(＝原發(fā)慢性多關(guān)節(jié)炎)、抗腎小球基膜—腎炎?；A(chǔ)的是侵入的免疫反應(yīng)，其包括由于抑制細(xì)胞導(dǎo)致的相對于自身終點(diǎn)的免疫耐受性崩潰，且T—抑制細(xì)胞(具有淋巴細(xì)胞標(biāo)記T8)的活性降低或T—協(xié)助細(xì)胞(具有淋巴細(xì)胞標(biāo)記T4)過多；此外，還可以形成自身抗體基因，例如通過與具有半抗原(例如藥物)的活性蛋白質(zhì)聯(lián)用，通過組織的個體發(fā)育，其首先對自身耐受性產(chǎn)生影響，并用于與例如注射的病毒或細(xì)菌相關(guān)的蛋白質(zhì)成分中暴露的蛋白質(zhì)的改變；此外，還與新蛋白質(zhì)中存在的腫瘤相關(guān)。
在另一個優(yōu)選實(shí)施方式中，所述的疾病是癌癥，這些癌癥被治療、預(yù)防或者防止復(fù)發(fā)，所述的癌癥選自下列癌癥或腫瘤疾病喉—鼻—耳范圍的癌癥疾病或腫瘤、肺、縱隔、胃腸道、泌尿生殖系統(tǒng)、婦科系統(tǒng)、乳房、內(nèi)分泌系統(tǒng)、皮膚、骨骼的腫瘤疾病和軟組織肉瘤、間皮瘤、黑瘤、中樞神經(jīng)系統(tǒng)的螯生物、在嬰兒中的腫瘤疾病或癌癥、淋巴、白血病、副螯生物的綜合癥、無基本癌癥的轉(zhuǎn)移瘤(CUP—綜合癥)、腹膜乳房癌素、惡性免疫缺陷和/或癌轉(zhuǎn)移瘤。
更具體地說，腫瘤可以包括下述類型的癌乳腺癌、前列腺癌和腸癌；各種形式的肺癌、支氣管癌；骨髓癌、黑瘤、肝細(xì)胞瘤、成神經(jīng)細(xì)胞瘤；乳頭狀瘤；Apudom、迷芽瘤、鰓原瘤；惡性癌癥—綜合癥；癌癥—心臟疾病、癌(例如沃克癌、基礎(chǔ)細(xì)胞—癌、嗜鹼扁平細(xì)胞癌、Brown—Pearce癌、導(dǎo)管癌、埃爾利希癌、原位癌、癌—2癌、美克耳細(xì)胞癌、粘液性癌、非—小細(xì)胞支氣管癌、Hafer細(xì)胞癌、乳頭狀癌、硬癌、細(xì)支氣管—小泡癌、小支氣管癌、鱗狀上皮細(xì)胞癌和過渡型細(xì)胞癌)；組織細(xì)胞功能性紊亂；白血病(例如涉及B—細(xì)胞白血病、總細(xì)胞白血病、中性細(xì)胞白血病、T—細(xì)胞白血病、慢性T—細(xì)胞白血病、HTLV—II—聯(lián)合白血病、急性淋巴囊腫白血病、慢性淋巴囊腫白血病、肥大細(xì)胞白血病和脊髓白血病)；惡性組織細(xì)胞增殖、霍奇金癌癥、非霍奇金淋巴瘤、單獨(dú)血漿細(xì)胞癌；網(wǎng)狀內(nèi)皮細(xì)胞組織增殖、成軟骨細(xì)胞瘤；軟骨瘤、軟骨肉瘤；纖維瘤、纖維肉瘤；大細(xì)胞癌；組織細(xì)胞增殖；脂肪瘤、脂肪肉瘤；白血病性肉瘤；間皮瘤；粘液瘤；粘液肉瘤；骨瘤；骨皮瘤；尤因皮瘤；滑膜瘤；腺纖維瘤；腺淋巴瘤；癌肉瘤；脊索瘤、顱咽管瘤、無性細(xì)胞瘤、錯構(gòu)瘤、間質(zhì)瘤；中腎瘤；肌肉瘤、成釉細(xì)胞瘤、牙骨質(zhì)瘤；牙瘤；畸胎瘤；胸腺瘤、成絨(毛)膜細(xì)胞瘤；腺肌肉瘤、腺瘤；膽管瘤；珠光瘤；圓柱瘤；半胱胺加氧酶瘤、囊腺瘤；粒層細(xì)胞癌；Gynadroblastom；汗腺腺瘤；島狀細(xì)胞瘤；leydig細(xì)胞癌；乳突淋瘤；塞爾托利細(xì)胞癌、囊細(xì)胞癌、平滑肌瘤；平滑肌肉瘤；成肌細(xì)胞瘤；肌瘤；肌肉瘤；橫紋肌瘤；橫紋肌肉瘤；室管瘤；神經(jīng)節(jié)細(xì)胞瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤；成神經(jīng)管細(xì)胞瘤、腦(脊)膜瘤；神經(jīng)鞘瘤；成神經(jīng)細(xì)胞瘤；神經(jīng)上皮瘤、纖維神經(jīng)瘤、神經(jīng)瘤、副神經(jīng)節(jié)瘤、非嗜鉻副神經(jīng)節(jié)瘤、血管角質(zhì)瘤、嗜酸性的成血管淋巴增殖；硬化型血管瘤；血管肉瘤；血管球瘤；血管內(nèi)皮瘤；血管瘤；血管外皮細(xì)胞瘤、血管肉瘤；淋巴管瘤、淋巴管瘤、淋巴管肉瘤；松果體瘤；葉狀膀胱肉瘤；血管肉瘤；淋巴管肉瘤；多發(fā)性黏液瘤、卵巢瘤；肉瘤(例如尤因肉瘤、實(shí)驗(yàn)、卡波濟(jì)氏肉瘤和肥大細(xì)胞肉瘤)；瘤(例如骨狀瘤、胸腔瘤、消化系統(tǒng)瘤、結(jié)腸直腸瘤、肝瘤、胰腺瘤、腦垂體瘤、睪丸瘤、眼眶瘤、頭部和頸部腫瘤、中央神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤、耳部腫瘤、骨盆腫瘤、呼吸道腫瘤和泌尿生殖器腫瘤)；多發(fā)性神經(jīng)纖維瘤和頸部平上皮結(jié)構(gòu)不良。
在另一個優(yōu)選的實(shí)施方式中，被治療、預(yù)防或防止復(fù)發(fā)的腫瘤或癌癥選自喉—鼻—耳范圍內(nèi)的癌癥，包括內(nèi)鼻腔癌、鼻竇癌、鼻咽癌、唇癌、口腔癌、口咽癌、喉癌、下咽部癌、耳癌、唾液腺癌和神經(jīng)節(jié)細(xì)胞瘤；肺癌，包括非—小細(xì)胞支氣管癌、小細(xì)胞支氣管癌、縱隔癌；胃腸道癌，包括食道癌、胃癌、胰腺癌、肝癌、膽囊癌和膽管癌、小腸癌、結(jié)腸和直腸癌和肛門癌；泌尿生殖器癌，包括腎癌、輸尿管癌、膀胱癌、前列腺癌、尿道癌、陰莖和睪丸癌；婦科癌癥，包括子宮頸癌、陰道癌、外陰癌、Korpus癌、惡性滋養(yǎng)層疾病、卵巢癌、輸卵管癌(Tuba Faloppii)、腹腔癌、乳房癌；內(nèi)分泌器官癌，包括甲狀腺癌、副甲狀腺癌、副腎外皮癌、內(nèi)分泌胰腺癌、致癌性腫瘤和致癌性并發(fā)癥、多內(nèi)分泌瘤、骨肉瘤和軟組織肉瘤、間皮瘤；皮膚癌、黑素瘤，包括，皮膚和皮內(nèi)黑素瘤；中樞神經(jīng)系統(tǒng)癌、嬰兒的癌癥，包括視網(wǎng)膜細(xì)胞瘤、Wilms癌、神經(jīng)纖維瘤病、成神經(jīng)細(xì)胞瘤、尤因氏肉瘤癌癥族、橫紋肌肉瘤；淋巴瘤，包括非霍奇金淋巴瘤、皮膚T細(xì)胞淋巴瘤、中樞神經(jīng)系統(tǒng)的基本淋巴瘤、霍奇金疾??；白血病，包括急性白血病、慢性混合性和淋巴組織白血病、血漿細(xì)胞瘤、骨髓塑料化綜合癥、paraneo塑料化綜合癥、無已知基本癌癥的轉(zhuǎn)移瘤(CUP—綜合癥)、腹膜癌性轉(zhuǎn)移瘤；免疫力缺陷導(dǎo)致的惡性腫瘤，包括AIDS導(dǎo)致的惡性腫瘤，如Kaposi肉瘤、與AIDS聯(lián)發(fā)的淋巴瘤、與AIDS聯(lián)發(fā)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤、與AIDS聯(lián)發(fā)的霍奇金疾病和與AIDS聯(lián)發(fā)的肛門與生殖器癌、移植導(dǎo)致的惡性腫瘤；轉(zhuǎn)移瘤性癌，包括腦部轉(zhuǎn)移瘤、肺部轉(zhuǎn)移瘤、肝部轉(zhuǎn)移瘤、骨質(zhì)轉(zhuǎn)移瘤、胸膜和心包轉(zhuǎn)移瘤以及惡性腹水。
在另一個優(yōu)選的實(shí)施方式中，被治療、預(yù)防或防止復(fù)發(fā)的腫瘤疾病或癌癥選自乳房癌；胃腸癌，包括結(jié)腸癌、胃癌、大腸癌、小腸癌；胰腺癌；卵巢癌；肝癌；肺癌；腎細(xì)胞癌和多發(fā)骨髓瘤。
以下，借助于實(shí)施例對本發(fā)明作進(jìn)一步的闡述，但本發(fā)明并不限定于這些實(shí)施例。
實(shí)施例在人體中通過CHP抑制膠原IV表1中示出了不同的健康的先證者的膠原IV的取決于時間(天)的測定結(jié)果。在14天里，以4×2gCHP/天的量將CHP重復(fù)給藥。
表1膠原IV在健康的先證者的血清試樣中的濃度


圖1中示出了在CHP給藥(4×2.0g CHP/天；14天)后許多天中對膠原IV的抑制。各個單獨(dú)的血清濃度分布在圖2中示出。
對α谷胱甘肽s—轉(zhuǎn)移酶的抑制GST的測定結(jié)果在表2中示出。
表2α谷胱甘肽s—轉(zhuǎn)移酶在健康的先證者的血清試樣中的濃度
以4×2.0g CHP/天的劑量將CHP給藥14天的GST—值在圖3中示出。此外，在多個單體中將CHP給藥后的GST單獨(dú)分布在圖4中繪出。
權(quán)利要求
1.CHP用于抑制關(guān)鍵靶點(diǎn)的用途，所述的靶點(diǎn)選自膠原IV和/或谷胱甘肽s-轉(zhuǎn)移酶(GST)。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的用途，其特征在于，所述的抑制在體外或體內(nèi)進(jìn)行。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的用途，其特征在于，將CHP配制成凝膠、藥粉、粉末、片劑、緩釋片劑、預(yù)混物、乳液、浸液配方、輸液、滴劑、濃縮液、顆粒、糖漿、小丸、大丸劑、膠囊、氣溶膠、噴霧劑和/或吸入劑使用。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項的用途，其特征在于，CHP以0.1-99.5重量％，優(yōu)選為0.5-95重量％，特別優(yōu)選為1-80重量％的濃度存在于配方中。
5.根據(jù)權(quán)利要求3或4的用途，其特征在于，使用具有1-2重量％CHP的輸液。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5中任一項的用途，其特征在于，CHP以每24小時0.05-1000mg/kg體重，優(yōu)選以5-450mg/kg體重的總量使用。
7.CHP用于制備膠原IV抑制劑和/或谷胱甘肽s-轉(zhuǎn)移酶抑制劑以治療自身免疫性疾病、腫瘤、傳染病、新陳代謝疾病、神經(jīng)疾病、炎癥反應(yīng)、皮膚硬化、血管疾病和結(jié)締組織發(fā)生改變的疾病、優(yōu)選纖維化的用途。
8.在體內(nèi)或在體外體系中抑制谷胱甘肽s-轉(zhuǎn)移酶和/或膠原IV的方法，其特征在于，使該體系與CHP接觸。
9.根據(jù)權(quán)利要求8的方法，其特征在于，所述的接觸是在體內(nèi)體系中以口服、陰道、直腸、鼻腔、皮下、靜脈內(nèi)、肌肉內(nèi)、區(qū)域、腹膜內(nèi)和/或局部進(jìn)行。
10.抗膠原IV和/或抗谷胱甘肽s-轉(zhuǎn)移酶的藥劑，其特征在于，含有CHP以及任選藥學(xué)可接受的載體。
11.根據(jù)權(quán)利要求10的藥劑，其特征在于，所述的載體選自填充劑、填料、粘合劑、濕潤劑、崩解劑、溶解阻滯劑、吸收促進(jìn)劑、浸透劑、吸附劑和/或潤滑劑。
12.根據(jù)權(quán)利要求10或11的藥劑，其特征在于，所述的載體是脂質(zhì)體、Siosomen和/或Niosomen。
全文摘要
本發(fā)明涉及順式－羥基脯氨酸用于抑制谷胱甘肽s－轉(zhuǎn)移酶和/或膠原IV的用途，用于降低谷胱甘肽s－轉(zhuǎn)移酶和/或膠原IV在體外或在體內(nèi)的濃度的方法，以及抗膠原IV/膠原IV降低劑或谷胱甘肽s－轉(zhuǎn)移酶劑/谷胱甘肽s－轉(zhuǎn)移酶降低劑。
文檔編號A61P37/00GK1889945SQ200480036705
公開日2007年1月3日 申請日期2004年12月13日 優(yōu)先權(quán)日2003年12月12日
發(fā)明者措澤·B·扎拉馬 申請人:措澤·B·扎拉馬