專利名稱：治療軟骨和骨退行性疾病和治療女性不孕癥的包含單獨(dú)ptx3或與tsg－6聯(lián)合的藥物的制作方法
本文描述的發(fā)明涉及長正五聚蛋白PTX3(PTX3)或它的一種功能性衍生物單獨(dú)或與TSG-6聯(lián)合在制備治療軟骨和骨疾病和治療女性不孕癥的藥物中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
PTX3是一種在不同類型細(xì)胞中表達(dá)的蛋白(Bottazzi等人，J.Biol.Chem.，1997；27232817-32823)，尤其在與炎性細(xì)胞因子白介素1β(IL-1β)和腫瘤壞死因子α(TNF-α)接觸后的單核吞噬細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞中表達(dá)。
目前仍未完全了解PTX3的生物學(xué)功能。
這種蛋白由兩個(gè)結(jié)構(gòu)域組成與任何已知分子無關(guān)的N-末端和與短正五聚蛋白如C-反應(yīng)蛋白(CRP)類似的C-末端。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)人PTX3(hPTX3)和動(dòng)物PTX3之間的高度相似性。
PTX3基因位于小鼠染色體3上，處在與人3q區(qū)域(q24-28)類似的區(qū)域中，與文獻(xiàn)記載的3q25區(qū)域中的hPTX3的位置一致。此外，小鼠PTX3(mPTX3)(Introna M.等人，Blood 87(1996)；1862-1872)與hPTX3在組織、位置和序列方面非常相似(Breviario，F(xiàn).等人，J.Biol.Chem.，26722190，1992)。
具體而言，人基因與小鼠基因之間的序列一致性程度為82％，如果考慮保守性置換則達(dá)到92％。
hPTX3和mPTX3序列之間的高度相似性表明正五聚蛋白在進(jìn)化過程中高度保守(Pepys，MB.，Baltz.MLAdv.Immunol.，34141，1983)。
有關(guān)正五聚蛋白的綜述參見H.Gewurz等人，Current Opinion inImmunology，1995，754-64。
PTX3的以前的用途是已知的。
以本申請(qǐng)人名義申請(qǐng)的國際專利申請(qǐng)WO99/32516描述了長正五聚蛋白PTX3在治療感染、炎性或腫瘤疾病中的應(yīng)用。
WO02/38169描述了長正五聚蛋白PTX3在制備用于治療生長因子FGF-2異常激活相關(guān)疾病的藥物中的應(yīng)用。
WO02/36151描述了長正五聚蛋白PTX3在治療自身免疫性疾病中的應(yīng)用。
WO03/011326描述了長正五聚蛋白PTX3在治療女性不孕癥中的應(yīng)用。
WO03/084561描述了長正五聚蛋白PTX3在制備治療生長因子FGF-8異常激活相關(guān)的腫瘤疾病的藥物中的應(yīng)用。
美國專利US 5,767,252描述了屬于正五聚蛋白家族的神經(jīng)細(xì)胞生長因子(也參見其中引用的文獻(xiàn))。該專利涉及神經(jīng)生物學(xué)領(lǐng)域。
TSG-6是一種可被炎性刺激例如TNF誘導(dǎo)的蛋白；它由不同類型的細(xì)胞，包括成纖維細(xì)胞和結(jié)締組織細(xì)胞產(chǎn)生。
TSG-6由兩個(gè)域組成CUB域和LINK域。TSG-6的LINK域結(jié)合透明質(zhì)酸。另外，TSG-6與間-α-胰蛋白酶抑制劑(IαI)結(jié)合。TSG-6與IαI的相互作用在富含透明質(zhì)酸的基質(zhì)的集合中有可能很重要(Caroline M.Miller and Anthony J.Day，J.of Cell Science，2003，116(10)1863-73)。
美國專利US 6,518,401描述了TSG-6蛋白(腫瘤壞死因子刺激的基因6(TSG-6)蛋白)。
美國專利US 6,210,905描述了TSG-6結(jié)合分子(腫瘤壞死因子刺激的基因6(TSG-6)結(jié)合分子)。
美國專利US 5,846,763描述了DNA編碼的TSG-6[DNA編碼的腫瘤壞死因子刺激基因6(TSG-6)]。
美國專利US 5,386,013描述了TSG-6(腫瘤壞死因子誘導(dǎo)蛋白6(TSG-6))。
此外，在J.，Biol.，Chem.，2002年12月27日；277(52)51068-76.電子出版于2002年10月24日，其中報(bào)道了TSG-6靜脈內(nèi)給藥降低了很多炎性介質(zhì)的濃度，并參與了抗炎活性。
在Development，2003年5月；30(10)2253-61中報(bào)道了不同的證據(jù)，即TSG-6是細(xì)胞外基質(zhì)丘形成中的關(guān)鍵催化劑，是女性生育所必不可少的。
在Arthritis Rheum.，2002年8月；46(8)2207-18中報(bào)道了TSG-6的軟骨特異性組成型表達(dá)為抗原特異性關(guān)節(jié)炎提供了軟骨保護(hù)作用，而不是抗炎作用。這項(xiàng)研究建議TSG-6能夠用于保護(hù)軟骨，甚至在存在急性炎癥的情況下亦如此。
很多骨和軟骨疾病與各種類型關(guān)節(jié)炎有關(guān)，但并不僅僅與后者有關(guān)。概括來說，在關(guān)節(jié)炎中可以鑒別兩個(gè)主要事件1)炎癥，細(xì)胞因子產(chǎn)生和關(guān)節(jié)腫脹，和2)軟骨變性和骨侵蝕。
這兩個(gè)主要事件通常描述成是繼發(fā)產(chǎn)生的(原因和結(jié)果)，但從治療學(xué)觀點(diǎn)來看，出現(xiàn)的一種觀點(diǎn)是不用抑制炎癥就可以防止骨侵蝕和軟骨變性(Glant等人，2002，Arthritis & Rheumatism，462207-2218)。已知各種絲氨酸蛋白酶在骨和軟骨變性事件中發(fā)揮著基本作用(Ronday等人，1996，Br.J.Rheumatol.35416-23)。它們的活性被描述成易受組織化程度的函數(shù)和細(xì)胞外基質(zhì)組成的調(diào)節(jié)。
作為PTX3對(duì)細(xì)胞外基質(zhì)各種成分的內(nèi)聚作用的結(jié)果，本發(fā)明涉及PTX3單獨(dú)或與TSG-6聯(lián)合在骨和軟骨退行性疾病中的保護(hù)作用。
PTX3聯(lián)合TSG-6在細(xì)胞外基質(zhì)水平上的分子內(nèi)聚功能也已經(jīng)被證明在維持卵丘中有決定性作用，卵丘是由粒層細(xì)胞和卵母細(xì)胞周圍基質(zhì)組成的結(jié)構(gòu)。
發(fā)明概述現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)TSG-6是長正五聚蛋白PTX3的新配體，由于這種結(jié)合，PTX3對(duì)軟骨和骨疾病發(fā)揮著有效的保護(hù)和治療作用。
本發(fā)明的一個(gè)目的是PTX3或它的一種功能性衍生物在制備治療骨和軟骨疾病的藥物中的應(yīng)用。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是PTX3或它的一種功能性衍生物與TSG-6聯(lián)合在制備治療骨或軟骨疾病的藥物中的應(yīng)用。所述骨或軟骨疾病的非限制性實(shí)例選自骨關(guān)節(jié)炎；骨關(guān)節(jié)病；關(guān)節(jié)退行性疾??；膠原缺乏；以軟骨內(nèi)骨化為特征的軟骨或骨疾病原發(fā)性關(guān)節(jié)炎，包括例如，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、幼年型關(guān)節(jié)炎、未分化的慢性關(guān)節(jié)炎和多關(guān)節(jié)炎；自身免疫源性繼發(fā)性關(guān)節(jié)炎，包括例如，系統(tǒng)性紅斑狼瘡關(guān)節(jié)炎、牛皮癬關(guān)節(jié)炎、克羅恩病關(guān)節(jié)炎；代謝障礙源性關(guān)節(jié)炎，包括例如，尿酸單鈉關(guān)節(jié)病、焦磷酸鹽關(guān)節(jié)病、草酸鈣關(guān)節(jié)??；感染性關(guān)節(jié)炎、歸咎于骨質(zhì)疏松癥的關(guān)節(jié)炎、無菌性骨壞死、良性和惡性骨腫瘤。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是PTX3或它的一種功能性衍生物與TSG-6聯(lián)合在制備用于改善需要這種治療的婦女生育力的藥物中的應(yīng)用。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是包含PTX3或它的一種功能性衍生物和TSG-6的聯(lián)合。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是PTX3或它的一種功能性衍生物和TSG-6的聯(lián)合作為藥物的應(yīng)用。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是包含作為活性成分的PTX3或它的一種功能性衍生物和TSG-6的聯(lián)合，和至少一種藥學(xué)可接受賦形劑和/或稀釋劑的藥物組合物。
本發(fā)明的聯(lián)合在減少軟骨和骨變性中，和在改善卵母細(xì)胞-卵丘復(fù)合體內(nèi)聚力，從而提高女性生育力中比單獨(dú)組分更有效。
發(fā)明詳述“長正五聚蛋白PTX3”是指任何長正五聚蛋白PTX3，也就是說，不論它是天然的(人或動(dòng)物)、重組的或合成來源的。
“衍生物”是指具有一個(gè)或多個(gè)突變、缺失、插入或轉(zhuǎn)導(dǎo)后修飾，并且保留了結(jié)合TSG-6的功能的長正五聚蛋白PTX3的功能性類似物。
長正五聚蛋白PTX3的優(yōu)選類型是人長正五聚蛋白PTX3，其序列描述在WO99/32516中。
“TSG-6”是在US 6,518,401和其它上述美國專利中描述的TSG-6。
就關(guān)于工業(yè)應(yīng)用方面來說，長正五聚蛋白PTX3或其衍生物和TSG-6將是藥物組合物的形式，其中，活性成分被藥學(xué)可接受的賦形劑和/或稀釋劑，例如無菌鹽水溶液、羧甲基纖維素或本領(lǐng)域?qū)＜乙阎钠渌x形劑所溶解和/或所賦形。
可用于長正五聚蛋白PTX3的藥物組合物的實(shí)例是描述在WO99/32516中的那些。
本發(fā)明化合物可以通過腸內(nèi)、胃腸外和陰道途徑給藥，特別優(yōu)選的藥物形式是緩釋植入劑或關(guān)節(jié)內(nèi)注射形式。
根據(jù)主治醫(yī)師的判斷，日劑量將取決于患者的體重、年齡和全身狀況。
應(yīng)當(dāng)注意的是，所述藥物組合物包括緩釋形式的制備可以使用藥劑師和制藥工藝學(xué)專家熟知的常規(guī)技術(shù)和手段來進(jìn)行。
權(quán)利要求
1.PTX3或它的一種功能性衍生物在制備治療骨或軟骨疾病的藥物中的應(yīng)用。
2.PTX3或它的一種功能性衍生物與TSG-6聯(lián)合在制備治療骨或軟骨疾病的藥物中的應(yīng)用。
3.PTX3或它的一種功能性衍生物與TSG-6聯(lián)合在制備用于改善需要這種治療的婦女生育力的藥物中的應(yīng)用。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3的應(yīng)用，其中，PTX3是指任何長正五聚蛋白PTX3，也就是說，不論是天然的(人或動(dòng)物)、重組的或合成來源的。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4的應(yīng)用，其中，衍生物是指具有一個(gè)或多個(gè)突變、缺失、插入或轉(zhuǎn)導(dǎo)后修飾，并且保留了結(jié)合TSG-6的功能的長正五聚蛋白PTX3的功能性類似物。
6.根據(jù)權(quán)利要求6的應(yīng)用，其中，長正五聚蛋白PTX3是人長正五聚蛋白PTX3。
7.根據(jù)權(quán)利要求1或2的應(yīng)用，其中，所述疾病選自骨關(guān)節(jié)炎；骨關(guān)節(jié)病；關(guān)節(jié)退行性疾??；膠原缺乏；以軟骨內(nèi)骨化為特征的軟骨或骨疾病原發(fā)性關(guān)節(jié)炎，包括例如，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、幼年型關(guān)節(jié)炎、未分化的慢性關(guān)節(jié)炎和多關(guān)節(jié)炎；自身免疫源性繼發(fā)性關(guān)節(jié)炎，包括例如，系統(tǒng)性紅斑狼瘡關(guān)節(jié)炎、牛皮癬關(guān)節(jié)炎、克羅恩病關(guān)節(jié)炎；代謝障礙源性關(guān)節(jié)炎，包括例如，尿酸單鈉關(guān)節(jié)病、焦磷酸鹽關(guān)節(jié)病、草酸鈣關(guān)節(jié)??；感染性關(guān)節(jié)炎、歸咎于骨質(zhì)疏松癥的關(guān)節(jié)炎、無菌性骨壞死、良性和惡性骨腫瘤。
8.包含PTX3或它的一種衍生物和TSG-6的組合。
9.權(quán)利要求8的組合作為藥物的應(yīng)用。
10.包含作為活性成分的權(quán)利要求8的組合和至少一種藥學(xué)可接受賦形劑和/或稀釋劑的藥物組合物。
全文摘要
描述了正五聚蛋白PTX3和它與TSG－6的聯(lián)合在制備治療骨或軟骨疾病和治療女性不孕癥的藥物中的應(yīng)用。
文檔編號(hào)A61P19/04GK1893969SQ200480037195
公開日2007年1月10日 申請(qǐng)日期2004年12月21日 優(yōu)先權(quán)日2003年12月23日
發(fā)明者B·伯塔茲, P·卡爾米納蒂, C·戈蘭達(dá), A·曼托萬尼 申請(qǐng)人:迪菲安特制藥有限公司