專利名稱：作為趨化因子受體調(diào)控劑的3－環(huán)烷基氨基吡咯烷衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及趨化因子受體調(diào)控劑，例如拮抗劑，和它們作為藥物成分的用途。本發(fā)明進(jìn)一步涉及新穎的化合物和治療炎癥和其他障礙的醫(yī)學(xué)方法，所述障礙尤其是與淋巴細(xì)胞或單核細(xì)胞蓄積有關(guān)的那些，例如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、狼瘡、移植物抗宿主疾病和/或移植排斥。更確切地，本發(fā)明涉及3-環(huán)烷基氨基吡咯烷衍生物和它們作為趨化因子受體調(diào)控劑的用途。
更具體地，本發(fā)明涉及新的有抗炎和免疫調(diào)控生物活性的化合物及其藥物組合物，它們經(jīng)由CCR2受體(也被稱為MCP-1受體)的拮抗性發(fā)揮作用，因此引起單核細(xì)胞趨化蛋白-1(MCP-1)的抑制。所述新的化合物是3-環(huán)烷基氨基吡咯烷衍生物。本發(fā)明進(jìn)一步涉及用在組合物中的新穎化合物、它們的制備工藝、可用于它們的制備的中間體和它們作為治療劑的用途。
本發(fā)明的趨化因子受體調(diào)控劑/拮抗劑可以有效地作為下列疾病的治療劑和/或預(yù)防劑例如動(dòng)脈粥樣硬化、哮喘、肺纖維變性、心肌炎、潰瘍性結(jié)腸炎、牛皮癬、哮喘、潰瘍性結(jié)腸炎、腎炎(腎病)、多發(fā)性硬化、狼瘡、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、肝炎、胰腺炎、肉樣瘤病、器官移植、克羅恩氏病、子宮內(nèi)膜異位、充血性心力衰竭、病毒性腦膜炎、腦梗塞、神經(jīng)病、川崎病和膿毒病，其中血液白細(xì)胞、例如單核細(xì)胞和淋巴細(xì)胞的組織浸潤(rùn)在疾病的引發(fā)、進(jìn)展或維持中起主要作用。
本發(fā)明也提供有免疫調(diào)控生物活性的化合物及其藥物組合物，它們經(jīng)由CCR5受體的拮抗性發(fā)揮作用。
背景技術(shù)：
白細(xì)胞從血管向患病組織的移行和轉(zhuǎn)運(yùn)似乎是引發(fā)正常的疾病對(duì)抗性炎性反應(yīng)的關(guān)鍵要素。該過(guò)程也被稱為白細(xì)胞募集，它也涉及危及生的炎性疾病以及衰弱性自體免疫疾病的開(kāi)始和進(jìn)展。這些疾病的致病機(jī)理來(lái)源于機(jī)體免疫系統(tǒng)防御對(duì)正常組織的攻擊。因此，防止和阻滯炎性與自體免疫疾病中的白細(xì)胞向靶組織募集將是非常有效的治療性干預(yù)方法。
參與細(xì)胞免疫應(yīng)答的不同白細(xì)胞種類包括單核細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、嗜中性白細(xì)胞、嗜曙紅細(xì)胞和嗜堿細(xì)胞。在大多數(shù)情況下，淋巴細(xì)胞是引發(fā)、協(xié)調(diào)和維持慢性炎性反應(yīng)的白細(xì)胞種類，因而一般是最重要的阻滯進(jìn)入炎性部位的細(xì)胞種類。淋巴細(xì)胞引誘單核細(xì)胞至組織部位，它們與淋巴細(xì)胞共同負(fù)責(zé)發(fā)生在炎性疾病中的大多數(shù)實(shí)際組織損傷。淋巴細(xì)胞和/或單核細(xì)胞的浸潤(rùn)已知引起廣泛的慢性自體免疫疾病和器官移植排斥。這些疾病包括但不限于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、慢性接觸性皮炎、炎性腸疾病、狼瘡、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、多發(fā)性硬化、動(dòng)脈粥樣硬化、牛皮癬、肉樣瘤病、特發(fā)性肺纖維變性、皮肌炎、皮膚類天皰瘡與相關(guān)疾病(例如尋常天皰瘡、落葉狀天皰瘡、紅斑性天皰瘡)、腎小球性腎炎、脈管炎、肝炎、糖尿病、同種異體移植物排斥和移植物抗宿主疾病。
白細(xì)胞離開(kāi)血流和蓄積在炎性部位以及啟動(dòng)疾病的過(guò)程有至少三個(gè)步驟，它們被描述為(1)波動(dòng)，(2)活化/牢固粘連，和(3)跨內(nèi)皮移行[Springer，T.A.，Nature 346425-433(1990)；Lawrence andSpringer，Cell 65859-873(1991)；Butcher，E.C.，Cell671033-1036(1991)]。第二步在分子水平上受到趨化受體(chemoattractant receptors)的介導(dǎo)。白細(xì)胞表面上的趨化受體然后結(jié)合被損傷或感染部位處細(xì)胞分泌的趨化性細(xì)胞因子。受體的結(jié)合激活白細(xì)胞，增加介導(dǎo)跨內(nèi)皮移行的粘附分子的粘連性，促進(jìn)細(xì)胞向趨化性細(xì)胞因子淶源的定向移行。
趨化性細(xì)胞因子(白細(xì)胞趨化/活化因子)也被稱為趨化因子，又被稱為intercrine和SIS細(xì)胞因子，它們是一組炎性/免疫調(diào)控性多肽因子，分子量為6-15kDa，在炎性部位由多種細(xì)胞所釋放，例如巨噬細(xì)胞、單核細(xì)胞、嗜曙紅細(xì)胞、嗜中性白細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞和肥大細(xì)胞(Luster，New Eng.J Med.，338，436-445(1998)and Rollins，Blood，90，909-928(1997))。而且，在下列文獻(xiàn)中描述過(guò)趨化因子Oppenheim，J.J.et al.，Annu.Rev.Immunol.，9617-648(1991)；Schall and Bacon，Curr.Opin.Immunol.，6865-873(1994)；Baggiolini，M.，et al.，and Adv.Immunol.，5597-179(1994)。趨化因子具有刺激定向細(xì)胞移行的能力，這種過(guò)程被稱為趨化性。每一趨化因子含有四個(gè)半胱氨酸殘基(C)和兩個(gè)內(nèi)部二硫鍵。趨化因子可以分為兩個(gè)亞家族，這基于的是兩個(gè)氨基末端半胱氨酸殘基是緊密相鄰(CC家族)還是被一個(gè)氨基酸分開(kāi)(CXC家族)。這些差異與這兩個(gè)亞家族構(gòu)成單獨(dú)的基因簇有相互關(guān)系。在每一基因簇內(nèi)，趨化因子通常顯示25至60％的序列相似性。CXC趨化因子、例如白介素-8(IL-8)、嗜中性白細(xì)胞-激活蛋白-2(NAP-2)和黑素瘤生長(zhǎng)刺激活性蛋白(MGSA)，主要對(duì)嗜中性白細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞有趨化性，而CC趨化因子、例如RANTES、MIP-1α、MIP-1β、單核細(xì)胞趨化性蛋白(MCP-1，MCP-2，MCP-3，MCP-4和MCP-5)和eotaxins(-1和-2)，對(duì)各種細(xì)胞類型、尤其對(duì)巨噬細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞、嗜曙紅細(xì)胞、樹(shù)狀細(xì)胞和嗜堿細(xì)胞有趨化性。也存在趨化因子lymphotactin-1、lymphotactin-2(均為C趨化因子)和fractalkine(CXXXC趨化因子)，它們不屬于上述任何一種主要的趨化因子亞家族。
MCP-1(也被稱為MCAF(巨噬細(xì)胞趨化性與激活因子的縮寫(xiě))或JE)是由單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞、成纖維細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生的CC趨化因子，導(dǎo)致下列細(xì)胞的細(xì)胞移行和細(xì)胞粘連單核細(xì)胞(例如參見(jiàn)Valente，A.J.，et al.，Biochemistry，1988，27，4162；Matsushima，K.，et al.，J.Exp.Med.，1989，169，1485；Yoshimura，T.，et al.，J.Immunol.，1989，142，1956；Rollins，B.J.，etal.，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，1988，85，3738；Rollins，B.J.，et al.，Blood，1991，78，1112；Jiang，Y.，et al.，J.Immunol.，1992，148，2423；Vaddi，K.，et al.，J.Immunol.，1994，153，4721)、記憶T淋巴細(xì)胞(例如參見(jiàn)Carr，M.W.，et al.，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，1994，91，3652)、T淋巴細(xì)胞(例如參見(jiàn)Loetscher，P.，et al.，F(xiàn)ASEB J.，1994，8，1055)和天然殺傷細(xì)胞(例如參見(jiàn)Loetscher，P.，et al.，J.Immunol.，1996，156，322；Allavena，P.，et al.，Eur.J.Immunol.，1994，24，3233)，以及介導(dǎo)嗜堿細(xì)胞的組胺釋放(例如參見(jiàn)Alam，R.，et al.，J.Clin.Invest.，1992，89，723；Bischoff，S.C.，et al.，J.Exp.Med.，1992，175，1271；Kuna，P.，et al.，J.Exp.Med.，1992，175，489)。另外，已經(jīng)在某些疾病中報(bào)道有MCP-1的高表達(dá)，這些疾病中單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞和/或T細(xì)胞的蓄積被認(rèn)為是疾病引發(fā)或進(jìn)展的重要所在，例如動(dòng)脈粥樣硬化(例如參見(jiàn)Hayes，I.M.，et al.，Arterioscler.Thromb.Vasc.Biol.，1998，18，397；Takeya，M..et al.，Hum.Pathol.，1993，24，534；Yla-Herttuala，S.，et al.，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，1991，88，5252；Nelken，N.A.，J.Clin.Invest.，1991，88，1121)、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(例如參見(jiàn)Koch，A.E.，et al.，J.Clin.Invest.，1992，90，772；Akahoshi，T.，et al.，Arthritis Rheum.，1993，36，762；Robinson，E.，et al.，Clin.Exp.Immunol.，101，398)、腎炎(例如參見(jiàn)Noris，M.，et al.，Lab.Invest.，1995，73，804；Wada，T.，at al.，Kidney Int.，1996，49，761；Gesualdo，L.，et al.，Kidney Int.，1997，51，155)、腎病(例如參見(jiàn)Saitoh，A.，et al.，J.Clin.Lab.Anal.，1998，12，1；Yokoyama，H.，etal.，J.Leukoc.Biol.，1998，63，493)、肺纖維變性、肺肉樣瘤病(例如參見(jiàn)Sugiyama，Y.，et al.，Internal Medicine，1997，36，856)、哮喘(例如參見(jiàn)Karina，M.，et al.，J.Invest.Allergol.Clin.Immunol.，1997，7，254；Stephene，T.H.，Am.J.Respir.Crit.Care Med.，1997，156，1377；Sousa，A.R.，et al.，Am.J.Respir.Cell Mol.Biol.，1994，10，142)、多發(fā)性硬化(例如參見(jiàn)McManus，C.，et al.，J.Neuroimmunol.，1998，86，20)、牛皮癬(例如參見(jiàn)Gillitzer，R.，et al.，J.Invest.Dermatol.，1993，101，127)、炎性腸疾病(例如參見(jiàn)Grimm，M.C.，et al.，J.Leukoc.Biol.，1996，59，804；Reinecker，H.C.，et al.，Gastroenterology，1995，106，40)、心肌炎(例如參見(jiàn)Seino，Y.，et al.，細(xì)胞因子，1995，7，301)、子宮內(nèi)膜異位(例如參見(jiàn)Jolicoeur，C.，et al.，Am.J.Pathol.，1998，152，125)、腹膜內(nèi)粘連(例如參見(jiàn)Zeyneloglu，H.B.，et al.，Human Reproduction，1998，13，1194)、充血性心力衰竭(例如參見(jiàn)Aurust，P.，et al.，Circulation，1998，97，1136)、慢性肝疾病(例如參見(jiàn)Marra，F(xiàn).，et al.，Am.J.Pathol.，1998，152，423)、病毒性腦膜炎(例如參見(jiàn)Lahrtz，F(xiàn).，et al.，Eur.J.Immunol.，1997，27，2484)、川崎病(例如參見(jiàn)Wong，M.；et al.，J.Rheumatol.，1997，24，1179)和膿毒病(例如參見(jiàn)Salkowski，C.A.；et al.，Infect.Immun.，1998，66，3569)。此外，已經(jīng)報(bào)道抗-MCP-1抗體在下列疾病的動(dòng)物模型中顯示抑制效果或治療效果類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(例如參見(jiàn)Schimmer，R.C.，et al.，J.Immunol.，1998，160，1466；Schrier，D.J.，J.Leukoc.Biol.，1998，63，359；Ogata，H.，et al.，J.Pathol.，1997，182，106)、多發(fā)性硬化(例如參見(jiàn)Karpus，W.J.，et al.，J.Leukoc.Biol.，1997，62，681)、腎炎(例如參見(jiàn)Lloyd，C.M.，et al.，J.Exp.Med.，1997，185，1371；Wada，T.，et al.，F(xiàn)ASEB J.，1996，10，1418)、哮喘(例如參見(jiàn)Gonzalo，J.-A.，et al.，J.Exp.Med.，1998，188，157；Lukacs，N.W.，J.Immunol.，1997，158，4398)、動(dòng)脈粥樣硬化(例如參見(jiàn)Guzman，L.A.，et al.，Circulation，1993，88(suppl.)，I-371)、遲發(fā)型過(guò)敏(例如參見(jiàn)Rand，M.L.，et al.，Am.J.Pathol.，1996，148，855)、肺性高血壓(例如參見(jiàn)Kimura，H.，et al.，Lab.Invest.，1998，78，571)和腹膜內(nèi)粘連(例如參見(jiàn)Zeyneloglu，H.B.，et al.，Am.J.Obstet.Gynecol.，1998，179，438)。也已報(bào)道MCP-1的肽類拮抗劑MCP-1(9-76)抑制小鼠模型的關(guān)節(jié)炎(Gong，J.-H.，J.Exp.，4ed.，1997，186，131)，MCP-1-缺陷型小鼠的研究已經(jīng)顯示MCP-1是體內(nèi)單核細(xì)胞募集所必需的(Lu，B.，et al.，J.Exp.Med.，1998，187，601；Gu，L.，et al.，Moll.Cell，1998，2，275)。
已公布的文獻(xiàn)表明，趨化因子、例如MCP-1和MIP-1α，引誘單核細(xì)胞和淋巴細(xì)胞至疾病部位，介導(dǎo)它們的活化，因而被認(rèn)為密切參與深度牽涉單核細(xì)胞和淋巴細(xì)胞的疾病的引發(fā)、進(jìn)展和維持，所述疾病例如動(dòng)脈粥樣硬化、再狹窄、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、牛皮癬、哮喘、潰瘍性結(jié)腸炎、腎炎(腎病)、多發(fā)性硬化、肺纖維變性、心肌炎、肝炎、胰腺炎、肉樣瘤病、克羅恩氏病、子宮內(nèi)膜異位、充血性心力衰竭、病毒性腦膜炎、腦梗塞、神經(jīng)病、川崎病和膿毒病(例如參見(jiàn)Rovin，B.H.，et al.，Am.J.Kidney.Dis.，1998，31，1065；Lloyd，C.，et al.，Curr.Opin.Nephrol.Hypertens.，1998，7，281；Conti，P.，et al.，Allergy and Asthma Proc.，1998，19，121；Ransohoff，R.M.，et al.，Trends Neurosci.，1998，21，154；MacDermott，R.P.，et al.，Inflammatory Bowel Diseases，1998，4，54)。
趨化因子與屬于G-蛋白-偶聯(lián)性七跨膜結(jié)構(gòu)域蛋白家族的特定細(xì)胞表面受體結(jié)合(Horuk，Trends Pharm.Sci.，15，159-165(1994))，它們被稱為“趨化因子受體”。一旦結(jié)合它們的關(guān)連配體，趨化因子受體通過(guò)有關(guān)三聚G蛋白轉(zhuǎn)導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)信號(hào)，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)鈣濃度快速增加、細(xì)胞形狀變化、細(xì)胞粘連分子表達(dá)增加、脫粒和促進(jìn)細(xì)胞移行，以及其它反應(yīng)。
編碼特定趨化因子受體的基因已被克隆，現(xiàn)在已知這些受體是存在于各種白細(xì)胞種群上的G-蛋白-偶聯(lián)性七跨膜受體。迄今為止，已經(jīng)鑒別了至少五種CXC趨化因子受體(CXCR1-CXCR5)和八種CC趨化因子受體(CCR1-CCR8)。例如，IL-8是CXCR1和CXCR2的配體，MIP-1α是CCR1和CCR5的配體，MCP-1是CCR2A和CCR2B的配體(關(guān)于參考文獻(xiàn)，例如參見(jiàn)Holmes，W.E.，et al.，Science 1991，253，1278-1280；Murphy P.M.，et al.，Science，253，1280-1283；Neote，K.et al，Cell，1993，72，415-425；Charo，I.F.，et al.，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，1994，91，2752-2756；Yamagami，S.，et al.，Biochem.Biophys.Res.Commun.，1994，202，1156-1162；Combadier，C.，et al.，The Journal of Biological Chemistry，1995，270，16491-16494，Power，C.A.，et al.，J.Biol.Chem.，1995，270，19495-19500；Samson，M.，et al.，Biochemistry，1996，35，3362-3367；Murphy，P.M.，Annual Review of Immunology，1994，12，592-633)。已經(jīng)報(bào)道過(guò)肺部炎癥和肉芽腫形成在CCR1-缺陷型小鼠中被抑制(Gao，J.-L.，et al.，J.Exp.Med.，1997，185，1959；Gerard，C.，et al.，J.Clin.Invest.，1997，100，2022)，巨噬細(xì)胞募集和動(dòng)脈粥樣硬化損傷形成在CCR2-缺陷型小鼠中被降低(Boring，L.，et al.，Nature，1998，394，894；Kuziel，W.A.，etal.，Proc.Natl.Acad.Sci.，USA，1997，94，12053；Kurihara，T.，et al.，J.Exp.Med.，1997，186，1757；Boring，L.，et al.，J.Clin.Invest.，1997，100，2552)。
因此，抑制趨化因子、例如MCP-1和/或MIP-1α與這些受體結(jié)合的藥物、例如趨化因子受體拮抗劑，可以用作抑制趨化因子、例如MCP-1和/或MIP-1α對(duì)靶細(xì)胞作用的藥物成分，但是在先技術(shù)沒(méi)有關(guān)于3-環(huán)烷基氨基吡咯烷衍生物具有這類藥理效果的報(bào)道。鑒別調(diào)控CCR2和/或CCR5功能的化合物代表了優(yōu)異的藥物設(shè)計(jì)方法，可用于開(kāi)發(fā)治療炎性病癥和與CCR2和/或CCR5活化有關(guān)的疾病的藥理成分，所述疾病例如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、狼瘡和其他炎性疾病。本發(fā)明為滿足趨化因子受體調(diào)控劑和拮抗劑領(lǐng)域中的長(zhǎng)期需要而提供了解決方案。
發(fā)明目的鑒于上述，本發(fā)明的目的是提供治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的趨化因子受體拮抗劑和趨化因子受體調(diào)控劑。
本發(fā)明的另一主要目的是提供趨化因子受體拮抗劑和它們作為藥物成分的用途。
本發(fā)明的另外目的是提供趨化因子受體調(diào)控劑和它們作為藥物成分的用途。
本發(fā)明的進(jìn)一目的是提供3-環(huán)烷基氨基吡咯烷衍生物。
本發(fā)明的另一目的涉及新穎的化合物和治療炎癥的醫(yī)學(xué)方法。
本發(fā)明的更進(jìn)一步目的是提供新的有抗炎和免疫調(diào)控生物活性的化合物及其藥物組合物，它們經(jīng)由CCR2受體的拮抗性發(fā)揮作用。
本發(fā)明的另外目的是提供3-環(huán)烷基氨基吡咯烷衍生物和它們作為趨化因子受體調(diào)控劑的用途。
本發(fā)明的另外目的是提供3-環(huán)烷基氨基吡咯烷衍生物和它們?cè)谥委熀皖A(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化和再狹窄中的用途。
本發(fā)明的進(jìn)一目的是提供3-環(huán)烷基氨基吡咯烷衍生物和它們作為CCR5受體調(diào)控劑的用途。
本發(fā)明的另一主要目的是提供3-環(huán)烷基氨基吡咯烷的生物活性化合物及其藥物組合物，它們經(jīng)由CCR5受體的拮抗性發(fā)揮作用。
下面將討論本發(fā)明的其他目的和實(shí)施方式。不過(guò)，重要的是需注意在本說(shuō)明書(shū)中沒(méi)有描述的本發(fā)明的很多其他實(shí)施方式仍然可以落入本發(fā)明和/或權(quán)利要求的精神和范圍內(nèi)。
發(fā)明概述本發(fā)明涉及式I和II化合物 或者對(duì)映體、非對(duì)映體、對(duì)映體富集的混合物、其外消旋混合物、前藥、結(jié)晶形式、非結(jié)晶形式、其無(wú)定形形式、其溶劑化物、其代謝產(chǎn)物和其藥學(xué)上可接受的鹽，其中各組成變量是如本文所提供的。
本發(fā)明也涉及包含如上所示的抗炎和/或免疫調(diào)控性式I和II化合物的藥物組合物，它們經(jīng)由CCR2受體(也被稱為MCP-1受體)的拮抗性發(fā)揮作用，因此抑制單核細(xì)胞趨化蛋白-1(MCP-1)。
本發(fā)明也涉及藥物組合物，其中包含如上所示的抗炎和/或免疫調(diào)控性式I和II化合物，它們經(jīng)由CCR5受體(也被稱為MCP-1受體)的拮抗性發(fā)揮作用，因此抑制單核細(xì)胞趨化蛋白-1(MCP-1)。
本發(fā)明也涉及式I和II化合物，它們是CCR2趨化因子受體功能的調(diào)控劑，可用于預(yù)防或治療炎性病癥和疾病，例如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、變應(yīng)性疾病、牛皮癬、特應(yīng)性皮炎、狼瘡和哮喘。
本發(fā)明也涉及式I和II化合物，它們是CCR5趨化因子受體功能的調(diào)控劑，可用于預(yù)防或治療炎性病癥和疾病，例如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、變應(yīng)性疾病、牛皮癬、特應(yīng)性皮炎、狼瘡和哮喘。
本發(fā)明也提供包含選自式I和II的化合物的藥物組合物和這些化合物與組合物預(yù)防或治療其中牽涉有CCR2趨化因子受體的疾病的用途。
本發(fā)明進(jìn)一步提供包含選自式I和II的化合物的藥物組合物和這些化合物與組合物預(yù)防或治療其中牽涉有CCR5趨化因子受體的疾病的用途。
本發(fā)明另外提供在需要的哺乳動(dòng)物中治療炎癥、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、狼瘡、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、動(dòng)脈粥樣硬化、再狹窄、免疫障礙和移植物排斥的方法，包含對(duì)這類哺乳動(dòng)物給予治療有效量的藥物組合物，所述組合物含有根據(jù)式I和II的化合物與藥學(xué)上可接受的賦形劑、稀釋劑或載體的混合物。
本發(fā)明進(jìn)一步提供包含本發(fā)明化合物和藥學(xué)上可接受的載體的組合物。
本發(fā)明進(jìn)一步提供調(diào)控趨化因子受體活性的方法，包括使所述趨化因子受體與本發(fā)明化合物接觸。
本發(fā)明進(jìn)一步提供在患者中治療與趨化因子受體表達(dá)或活性有關(guān)的疾病的方法，包括對(duì)該患者給予治療有效量的本發(fā)明化合物。
本發(fā)明進(jìn)一步提供用在療法中的式I和II化合物。
本發(fā)明進(jìn)一步提供式I或II化合物制造藥品的用途，所述藥品用于治療與趨化因子受體表達(dá)或活性有關(guān)的疾病。
詳細(xì)說(shuō)明本發(fā)明涉及式I化合物 包括它的對(duì)映體、非對(duì)映體、對(duì)映體富集的混合物、其外消旋混合物、前藥、結(jié)晶形式、非結(jié)晶形式、其無(wú)定形形式、其溶劑化物、其代謝產(chǎn)物和藥學(xué)上可接受的鹽，其中X選自由一條鍵、芳基、單或多取代的芳基、雜環(huán)、單或多取代的雜環(huán)、雜芳基、單或多取代的雜芳基、碳環(huán)、單或多取代的碳環(huán)和(CR8R9)n組成的組，其中n＝0-5；Y是一條鍵，或者選自由氧、硫、氮、酰胺鍵、硫代酰胺鍵、磺酰胺、酮、-CHOH-、-CHO-烷基-、-烷基-O-烷基、肟和脲組成的組；Z選自由碳環(huán)、芳基、雜環(huán)和雜芳基組成的組，各自具有0-3個(gè)R10取代基，其中R10獨(dú)立地選自由下列基團(tuán)組成的組鹵素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、環(huán)狀烷氧基、雜環(huán)烷氧基、烷氧基烷基、環(huán)狀烷氧基烷基、雜環(huán)烷氧基烷基、烷硫基烷基、環(huán)狀烷硫基烷基、雜環(huán)烷硫基烷基、硫代烷基、單-、二-或三-鹵代烷基、單-、二-或三-鹵代烷氧基、硝基、氨基、單-或二-取代的氨基、單-或二-取代的氨基烷基、羧基、酯化羧基、酰氨基、單-或二-取代的酰氨基、氨基甲酸酯、單-或二-取代的氨基甲酸酯、磺酰胺、單-或二-取代的磺酰胺、烷基磺?；h(huán)狀烷基磺?；㈦s環(huán)烷基磺?；?、芳基磺?；㈦s芳基磺?；⑼榛驶?、環(huán)狀烷基羰基、雜環(huán)烷基羰基、芳基羰基、雜芳基羰基、硫代酰氨基、氰基、R10a-碳環(huán)、R10a-雜環(huán)、R10a-芳基和R10a-雜芳基，其中R10a是H、鹵素、OH、氨基、單-或二-取代的氨基、單-、二-或三-鹵代烷基、烷氧基、單-、二-或三-鹵代烷氧基、酰胺、磺酰胺、氨基甲酸酯、脲或氰基；R1獨(dú)立地選自由下列基團(tuán)組成的組碳環(huán)、雜環(huán)、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、芳基烯基、雜芳基烯基、芳基炔基、雜芳基炔基、芳基氨基羰基、雜芳基氨基羰基、芳基酰氨基、雜芳基酰氨基、芳基脲基、雜芳基脲基、芳氧基、雜芳氧基、芳基烷氧基、雜芳基烷氧基、芳基氨基和雜芳基氨基，其中所述碳環(huán)、雜環(huán)、芳基或雜芳基被0-3個(gè)R1a取代，其中R1a獨(dú)立地選自由下列基團(tuán)組成的組鹵素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、環(huán)狀烷氧基、雜環(huán)烷氧基、烷氧基烷基、環(huán)狀烷氧基烷基、雜環(huán)烷氧基烷基、烷硫基烷基、環(huán)狀烷硫基烷基、雜環(huán)烷硫基烷基、羥基烷基、單-、二-或三-鹵代烷基、單-、二-或三-鹵代烷氧基、硝基、氨基、單-或二-取代的氨基、單-或二-取代的氨基烷基、氨基羰基、單-或二-取代的氨基羰基、環(huán)狀氨基羰基、氨基磺?；?、單-或二-取代的氨基磺酰基、烷基羰基、環(huán)狀烷基羰基、雜環(huán)烷基羰基、芳基羰基、雜芳基羰基、甲?；?、烷基磺?；?、環(huán)狀烷基磺酰基、雜環(huán)烷基磺酰基、芳基磺?；㈦s芳基磺?；Ⅳ人?、酯化羧酸、烷基碳酰氨基、環(huán)狀烷基碳酰氨基、雜環(huán)烷基碳酰氨基、芳基碳酰氨基、雜芳基碳酰氨基、氰基、芳基烷基、雜芳基烷基、芳氧基烷基、雜芳氧基烷基、芳基硫代烷基、雜芳基硫代烷基、氨基甲酸酯、單-或二-取代的氨基甲酸酯、R1b-碳環(huán)、R1b-雜環(huán)、R1b-芳基和R1b-雜芳基，其中R1b是H、鹵素、OH、氨基、單-或二-取代的氨基、單-、二-或三-鹵代烷基、烷氧基、單-、二-或三-鹵代烷氧基、羥基烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、單-或二-取代的氨基烷基、酰胺、磺酰胺、氨基甲酸酯、脲或氰基；R2獨(dú)立地選自由下列基團(tuán)組成的組H、氨基、單-或二-取代的氨基、OH、羧基、酯化羧基、酰胺、N-單取代的酰胺與N，N-二取代的酰胺、氰基、烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、烷氧基、硫代烷基、單-、二-或三-鹵代烷基、鹵素、芳基和雜芳基；可選地R1和R2可以彼此鍵合構(gòu)成螺環(huán)；R3和R4獨(dú)立地選自由下列基團(tuán)組成的組H、氨基、OH、烷基、鹵代烷基、二鹵代烷基、三鹵代烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、烷氧基和硫代烷基；可選地R3和R4可以占據(jù)環(huán)烷基環(huán)中的多個(gè)位置；可選地R1和R3可以環(huán)化構(gòu)成具有0-3個(gè)Ra取代基的碳環(huán)或雜環(huán)，其中Ra選自由鹵素、烷基、烷氧基、硫代烷基、單-、二-或三-鹵代烷基、單-、二-或三-鹵代烷氧基、硝基、氨基、羧基、酯化羧基、酰氨基、硫代酰氨基、氰基、單-、二-或多-取代的芳基或者單-、二-或多-取代的雜環(huán)組成的組，可選地，其中所述取代的芳基和取代的雜環(huán)被0-3個(gè)Rb取代，其中Rb選自由鹵素、烷基、烷氧基、硫代烷基、單-、二-或三-鹵代烷基、單-、二-或三-鹵代烷氧基、硝基、氨基、羧基、酯化羧基、酰氨基、硫代酰氨基和氰基組成的組；可選地R3和R4可以環(huán)化構(gòu)成橋連的二環(huán)系統(tǒng)，其具有亞甲基或亞乙基或者選自N、O和S的雜原子；可選地R3和R4可以環(huán)化構(gòu)成螺環(huán)；R5獨(dú)立地選自由氫、烷基和甲?；M成的組；并且當(dāng)R5是烷基時(shí)，該氮可以可選地是N-氧化物形式；R6和R7各自獨(dú)立地選自由下列基團(tuán)組成的組H；C1-C10烷基，其中所述C1-C10烷基可以可選地被氧(O)、氮(NH)或硫(S)所中斷；碳環(huán)；雜環(huán)；烷氧基；環(huán)烷氧基；雜環(huán)烷氧基；單-、二-或三-鹵代烷基；單-、二-或三-鹵代烷氧基；芳氧基；雜芳氧基；芳基烷氧基；雜芳基烷氧基；芳氧基烷基；雜芳氧基烷基；芳基烷氧基烷基；雜芳基烷氧基烷基；芳基；雜芳基；芳基烷基；雜芳基烷基；羥基烷基；烷氧基烷基；環(huán)烷氧基烷基；雜環(huán)烷氧基烷基；氨基烷基；單-或二-取代的氨基烷基；芳基氨基烷基；雜芳基氨基烷基；烷硫基烷基；環(huán)烷硫基烷基；雜環(huán)烷硫基烷基；芳硫基烷基；雜芳硫基烷基；烷基磺?；榛?；環(huán)烷基磺酰基烷基；雜環(huán)烷基磺?；榛?；芳基磺酰基烷基；雜芳基磺?；榛话被驶?；單-或二-取代的氨基羰基；氨基羰基烷基；單-或二-取代的氨基羰基烷基；烷基羰基烷基；環(huán)烷基羰基烷基；雜環(huán)烷基羰基烷基；烷基碳酰氨基烷基；環(huán)烷基碳酰氨基烷基；雜環(huán)烷基碳酰氨基烷基；芳基碳酰氨基烷基；雜芳基碳酰氨基烷基；芳基磺酰氨基烷基；和雜芳基磺酰氨基烷基；可選地，R6和R7可以環(huán)化構(gòu)成碳環(huán)或雜環(huán)，或者螺環(huán)或螺雜環(huán)；R8和R9獨(dú)立地選自由H、OH、氨基、烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、芳基、雜芳基、烷氧基、烯基、炔基、烷氧基烷基、單-或二-取代的氨基、碳環(huán)和雜環(huán)組成的組；可選地R8和R9可以環(huán)化構(gòu)成3-7元碳環(huán)或雜環(huán)；r＝0-3。
在進(jìn)一步的實(shí)施方式中，本發(fā)明涉及式II化合物 包括它的對(duì)映體、非對(duì)映體、對(duì)映體富集的混合物、其外消旋混合物、前藥、結(jié)晶形式、非結(jié)晶形式、其無(wú)定形形式、其溶劑化物、其代謝產(chǎn)物和藥學(xué)上可接受的鹽，其中各組成變量是如上所提供的。
在有些實(shí)施方式中，X可以選自芳基、單或多取代的芳基、雜環(huán)、雜芳基、單或多取代的雜芳基、碳環(huán)、單或多取代的碳環(huán)和(CR8R9)n，其中n＝0-5(例如n是0、1、2、3、4或5)。
在有些實(shí)施方式中，X是一條鍵、雜環(huán)、單或多取代的雜環(huán)、雜芳基、單或多取代的雜芳基或(CR8R9)n，其中n＝0-3。
在有些實(shí)施方式中，X是雜環(huán)、單或多取代的雜環(huán)、雜芳基或者單或多取代的雜芳基。
在有些實(shí)施方式中，X是(CR8R9)n，其中n＝0-3。
在有些實(shí)施方式中，X是CH2。
在有些實(shí)施方式中，Y是一條鍵或-烷基-O-烷基-。
在有些實(shí)施方式中，-X-Y-是-(CR8R9)n-NH-CO-、-烷基-O-烷基-、雜環(huán)或雜芳基。
在有些實(shí)施方式中，-X-Y-是-CH2-NH-CO-、-CH2-O-CH2-、氮雜環(huán)丁烷、吡咯烷、哌啶、咪唑或4，5-二氫異唑。
在有些實(shí)施方式中，-X-Y-是-CH2-NH-CO-。
在有些實(shí)施方式中，Z是芳基或雜芳基，各自被0-3個(gè)R10取代基取代。
在有些實(shí)施方式中，Z是6-元芳基或6-元雜芳基，各自被0-3個(gè)R10取代基取代。
在有些實(shí)施方式中，Z是苯基、吡啶基或嘧啶基，各自被0-3個(gè)R10取代基取代。
在有些實(shí)施方式中，Z是苯基、吡啶基或嘧啶基，各自被至少一個(gè)單-、二-或三-鹵代烷基取代。
在有些實(shí)施方式中，Z是 在有些實(shí)施方式中，Z是 在有些實(shí)施方式中，R1的碳環(huán)取代基打算包括例如3-10個(gè)碳原子的環(huán)烷基和二環(huán)與多環(huán)橋連系統(tǒng)，例如降冰片烷基、金剛烷基和二環(huán)[2.2.2]辛基。R1的碳環(huán)也可以進(jìn)一步被雜環(huán)或雜芳基環(huán)取代，例如吡啶基、吡咯烷基和所有在上述X下所定義的那些。
R1取代基的具體實(shí)例包括苯基、吡啶-2-基、4-甲基苯基、3-甲基-苯基、2-甲基苯基、4-溴苯基、3-溴苯基、4-氯苯基、3-氯-苯基、4-三氟甲基苯基、3-三氟甲基苯基、2-三氟甲基苯基、2-甲氧基苯基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-甲氧基-5-吡啶基、2-乙氧基-5-吡啶基、3，4-亞甲二氧基苯基、4-氟苯基、3-三氟甲基-1H-吡唑-1-基、3-氟苯基、4-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、吡啶-4-基、吡啶-3-基、5-甲基吡啶-2-基、6-甲基吡啶-2-基、喹啉-4-基、3-甲基-1H-吡唑-1-基、3，5-二甲基-1H-吡唑-1-基、4-三氟甲基苯基、3-三氟甲基苯基、3，4-亞甲二氧基苯基、4-氰基苯基、4-(甲基氨基羰基)苯基、1-氧橋(oxido)吡啶-4-基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、4-甲基吡啶-2-基、5-甲基-吡啶-2-基、6-甲基吡啶-2-基、6-甲氧基吡啶-2-基、6-甲氧基吡啶-3-基、6-甲基吡啶-3-基、6-乙基吡啶-3-基、6-異丙基吡啶-3-基、6-環(huán)丙基吡啶-3-基、1-氧橋吡啶-3-基、1-氧橋吡啶-2-基、3-氰基苯基、3-(甲基氨基羰基)-苯基、4-(嗎啉-4-基羰基)-苯基、5-(嗎啉-4-基羰基)吡啶-2-基、6-(嗎啉-4-基羰基)吡啶-3-基、4-(4-甲基哌嗪-1-基-羰基)苯基、6-(氮雜環(huán)丁烯-1-基)吡啶-3-基、5-氰基吡啶-2-基、6-氰基吡啶-3-基、5-(甲氧基-甲基)吡啶-2-基、5-(1-羥基-1-甲基乙基)吡啶-2-基、5-二甲氨基甲基、4-乙基氨基羰基苯基、4-異丙基氨基羰基苯基、4-叔丁基氨基-羰基苯基、4-二甲氨基羰基-苯基、4-(氮雜環(huán)丁烷-1-基)羰基苯基、4-(吡咯烷-1-基)羰基苯基、4-(嗎啉-4-基)羰基苯基、4-(二甲基-氨基羰基)-2-甲基苯基、2-甲基-4-(甲基氨基-羰基)苯基、3-甲基-4-(甲基氨基羰基)苯基、4-(二甲氨基羰基)-3-甲基苯基、3-甲基-4-(吡咯烷-1-基羰基)苯基、4-(二甲氨基羰基)-3-氟苯基、4-[(2，2，2-三氟乙基)氨基羰基]苯基、3-氟-4-甲基氨基羰基-苯基、4-乙基-氨基羰基-3-氟苯基、3-甲基氨基羰基苯基、3-二甲基-氨基羰基苯基、5-二甲氨基羰基-2-甲氧基苯基、2-甲氧基-5-甲基-氨基羰基苯基、3-(甲基氨基碳酰氨基)苯基、6-(嗎啉-4-基)-吡啶-3-基、6-二甲氨基吡啶-3-基、6-異丙基氨基吡啶-3-基、6-(吡咯烷-1-基)吡啶-3-基、6-環(huán)丙基氨基吡啶-3-基、6-乙氧基吡啶-3-基、6-(2-氟乙氧基)吡啶-3-基、6-(2，2-二氟乙氧基)吡啶-3-基、6-(2，2，2-三氟乙氧基)-吡啶-3-基、4-碘苯基、5-(吡咯烷-1-基羰基)-2-吡啶基、5-(嗎啉-4-基-羰基)-2-吡啶基、5-二甲氨基羰基-2-吡啶基、4-甲基氨基羰基-氨基苯基、6-(1-羥基-1-甲基乙基)吡啶-3-基、4-(1-羥基-1-甲基乙基)-苯基、4-(甲氧基甲基)苯基、3-氟-4-(甲氧基甲基)苯基、4-(二甲基-氨基)苯基、4-(二甲氨基)-3-氟苯基、1H-吲唑-5-基、1-甲基-1H-吲唑-5-基、2-甲基-1H-吲唑-5-基、1，3-噻唑-2-基、5-乙基-1，3-噻唑-2-基、5-(甲基-氨基羰基)-1，3-噻唑-2-基、1，3-噻唑-5-基、2-(甲氧基碳酰氨基)-1，3-噻唑-5-基、2-異丙基-1，3-噻唑-5-基、5-(吡啶-3-基)-1，3-噻唑-2-基、5-(嗎啉-4-基羰基)-1，3-噻唑-2-基、5-氨基羰基-1，3-噻唑-2-基、5-二甲氨基羰基-1，3-噻唑-2-基、5-(吡咯烷-1-基羰基)-1，3-噻唑-2-基、5-烯丙基-1，3-噻唑-2-基、5-丙基-1，3-噻唑-2-基、5-乙基氨基羰基-1，3-噻唑-2-基、5-苯基-1，3-噻唑-2-基、5-甲基-1，3-噻唑-2-基、5-羥基甲基-1，3-噻唑-2-基、5-(1-羥基-1-甲基乙基)-1，3-噻唑-2-基、5-甲氧基-甲基-1，3-噻唑-2-基、5-(2-吡啶基)-1，3-噻唑-2-基、2-(吡咯烷-1-基)-1，3-噻唑-4-基、2-(嗎啉-4-基)-1，3-噻唑-4-基、2-甲基-1，3-噻唑-5-基、2-(1-羥基-1甲基乙基)-1，3-噻唑-5-基、2-(吡咯烷-1-基)-1，3-噻唑-5-基、2-乙氧基-1，3-噻唑-5-基、2-乙基-1，3-噻唑-5-基、2-(吡咯烷-1-基甲基)-1，3-噻唑-5-基、2-(嗎啉-4-基)-1，3-噻唑-5-基、2-甲氧基-甲基-1，3-噻唑-5-基、2-異丁基-1，3-噻唑-5-基、2-乙基氨基羰基-1，3-噻唑-5-基、2-(吡咯烷-1-基羰基)-1，3-噻唑-5-基、2-(嗎啉-4-基羰基)-1，3-噻唑-5-基、2-(3-吡啶基)-1，3-噻唑-5-基、2-(2-吡啶基)-1，3-噻唑-5-基、4-甲基-1，3-噻唑-2-基、1，3-苯并-噻唑-2-基、嘧啶-5-基、嘧啶-2-基、噠嗪-4-基、噠嗪-3-基、吡嗪-2-基、2-甲氧基嘧啶-5-基、2-乙氧基嘧啶-5-基、2-(2-氟乙氧基)嘧啶-5-基、2-甲基嘧啶-5-基、2-乙基嘧啶-5-基、2-異丙基嘧啶-5-基、2-環(huán)丙基嘧啶-5-基、嘧啶-4-基、4-(嘧啶-5-基)苯基、4-(1，3-唑-2-基)苯基、4-(1H-咪唑-1-基)苯基、4-(嗎啉-4-基)苯基、5-(吡嗪-2-基)吡啶-2-基、4-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)苯基、4-(4，6-二甲基嘧啶-5-基)苯基、6-溴吡啶-3-基、5-溴吡啶-2-基、4′-(甲基磺?；?聯(lián)苯-4-基、3′-(甲基磺酰基)聯(lián)苯-4-基、3′-(甲氧基-羰基)-聯(lián)苯-4-基、4-(2，3-二氫-1，4-苯并二烯-6-基)苯基、4′-(二甲基-氨基)-聯(lián)苯-4-基、4-(吡啶-3-基)苯基、4-(1H-吡唑-4-基)苯基、4-(3，3′-聯(lián)吡啶-6-基、4-(3，4′-聯(lián)吡啶-6-基、5-(3-乙酰基苯基)吡啶-2-基、5-[3-(二甲基-氨基)苯基]吡啶-2-基、5-[3-(三氟甲基)苯基]吡啶-2-基、5-[4-(甲基-磺?；?苯基]吡啶-2-基、5-(4-甲氧基-苯基)吡啶-2-基、5-(3-甲氧基-苯基)-吡啶-2-基、5-[3-(氨基羰基)-苯基]吡啶-2-基、5-(4-氟-苯基)吡啶-2-基、5-(3，4-二氟苯基)吡啶-2-基、5-(3，5-二甲基異唑-4-基)吡啶-2-基、5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基、5-(1H-吡唑-4-基)吡啶-2-基、5-(1-苯并呋喃-2-基)吡啶-2-基、5-(1，3-苯并二氧雜環(huán)戊烯-5-基)吡啶-2-基、5-(2-甲酰基-苯基)吡啶-2-基、4-(2′-甲?；?lián)苯-4-基、5-(1，3-唑-2-基)吡啶-2-基、6-(1，3-唑-2-基)吡啶-3-基、4-(1，3-噻唑-2-基)苯基、5-(1，3-噻唑-2-基)吡啶-2-基、6-(1，3-噻唑-2-基)吡啶-3-基、6-(1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基]、5-(1H-咪唑-1-基)吡啶-2-基、6-苯基吡啶-3-基、5-(嘧啶-5-基)吡啶-2-基、5-(嘧啶-2-基)吡啶-2-基、5-(3-氨基羰基苯基)吡啶-2-基、4-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)苯基、4-(1H-咪唑-4-基)苯基]、5-[2-(羥基甲基)苯基]吡啶-2-基、2’-(羥基甲基)聯(lián)苯-4-基、5-{2-[(二甲氨基)甲基]苯基}吡啶-2-基、2′-[(二甲氨基)甲基]聯(lián)苯-4-基、5-氟甲基吡嗪-2-基、5-二氟-甲基-吡嗪-2-基、5-甲基吡嗪-2-基、2-甲基-嘧啶-5-基、2-氟甲基-嘧啶-5-基、2-二氟甲基嘧啶-5-基、2-三氟-甲基嘧啶-5-基、2-環(huán)丙基嘧啶-5-基、異噻唑-5-基、3-甲基異噻唑-5-基、3-氟甲基-異噻唑-5-基、4-(二甲氨基-羰基)苯基、4-(甲基氨基羰基)-苯基、4-(嗎啉-4-基羰基)苯基、4-(哌啶-1-基羰基)苯基、3-氟-4-(吡咯烷-1-基羰基)苯基、5-(吡咯烷-1-基-羰基)吡啶-2-基、5-(二甲基-氨基羰基)吡啶-2-基、5-(嗎啉-4-基-羰基)-吡啶-2-基、喹啉-4-基、6-甲氧基吡啶-3-基、6-(嗎啉-4-基)吡啶-3-基、4-(二甲基-氨基甲基)苯基、5-(二甲氨基甲基)吡啶-2-基、5-(二甲基-氨基羰基)-吡啶-2-基、4-[羥基-(吡啶-3-基)甲基]苯基、6-[(羥基-(吡啶-3-基)甲基]吡啶-3-基、6-(二甲基-氨基羰基)吡啶-3-基、4-(4-羥基哌啶-1-基羰基)苯基、4-(4-甲氧基-哌啶-1-基羰基)苯基、5-(4-甲氧基哌啶-1-基羰基)-吡啶-2-基、6-(4-甲氧基-哌啶-1-基羰基)吡啶-3-基、苯氧基、芐氧基、2-噻吩基、5-(甲氧基-甲基)-1，3-噻唑-2-基、5-(嗎啉-4-基羰基)-1，3-噻唑-2-基、2-異丙基-1，3-噻唑-5-基、2-(甲氧基甲基)-1，3-噻唑-5-基、5-(甲氧基甲基)-1，3-噻唑-2-基、4-(嘧啶-2-基)苯基、4-(嘧啶-4-基)苯基和5-(甲氧基甲基)吡啶-2-基。
在有些實(shí)施方式中，R1是芳基或雜芳基，各自被0-3個(gè)R1a取代。
在有些實(shí)施方式中，R1是苯基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基或噻唑基，各自被0-3個(gè)R1a取代。
在有些實(shí)施方式中，R1是芳基或雜芳基，各自被0-3個(gè)R1a烷基、烷氧基、烷氧基烷基、羥基烷基、單-或二-取代的氨基烷基、氨基羰基、單-或二-取代的氨基羰基、環(huán)狀氨基羰基、烷基羰基、甲?；?、羧酸、氨基甲酸酯、單-或二-取代的氨基甲酸酯、R1b-芳基或R1b-雜芳基取代。
在有些實(shí)施方式中，R1是芳基或雜芳基，各自被0-1個(gè)R1b-芳基或R1b-雜芳基取代。
在有些實(shí)施方式中，R1是芳基或雜芳基，各自被苯基、吡啶基、嘧啶基、唑基、噻唑基或咪唑基取代。
在有些實(shí)施方式中，R1是被苯基、吡啶基、嘧啶基、唑基、噻唑基或咪唑基取代的雜芳基。
在有些實(shí)施方式中，R2基團(tuán)可以選自H、氨基、單-或二-取代的氨基、OH、羧基、酯化羧基、酰胺、N(C1-C5)-單取代的酰胺與N(C1-C5)、N(C1-C5)-二取代的酰胺、氰基、(C1-C8)烷基、(C2-C8)-烯基、(C2-C8)炔基、(C5-C7)-環(huán)烷基、(C5-C7)-環(huán)烯基、烷氧基、烷氧基烷基、硫代烷基、單-、二-或三-鹵代烷基、鹵素、芳基或雜芳基。
在有些實(shí)施方式中，R2是H或OH。
在有些實(shí)施方式中，R2是OH。
在有些實(shí)施方式中，R1是芳基或雜芳基，各自被0-1個(gè)R1b-芳基或R1b-雜芳基取代；R2是OH。
在有些實(shí)施方式中，R3和R4基團(tuán)取代基可以獨(dú)立地選自由下列基團(tuán)組成的組H、氨基、OH、(C1-C8)烷基、鹵代(C1-C5)烷基、二鹵代(C1-C5)烷基、三鹵代(C1-C5)烷基、(C2-C8)烯基、(C2-C8)炔基、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、(C1-C5)烷氧基和硫代(C1-C5)烷基。
在有些實(shí)施方式中，R3和R4都是H。
在有些實(shí)施方式中，R5取代基可以獨(dú)立地選自氫、(C1-C8)烷基、甲酰基；并且當(dāng)R5是烷基時(shí)，該氮可以可選地是N-氧化物形式。
在有些實(shí)施方式中，R5是H。
在有些實(shí)施方式中，R6和R7取代基各自獨(dú)立地選自由H、C1-C10烷基(可選地C1-C10烷基可以被氧、氮或硫中斷)、碳環(huán)、雜環(huán)、烷氧基、單-、二-或三-鹵代烷基、單-、二-或三-鹵代烷氧基、環(huán)烷氧基、雜環(huán)烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、芳基烷氧基、雜芳基烷氧基、芳氧基烷基、雜芳氧基烷基、芳基烷氧基烷基或雜芳基烷氧基烷基；芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、羥基烷基、烷氧基烷基、環(huán)烷氧基烷基、雜環(huán)烷氧基烷基、氨基烷基、單-或二-取代的氨基烷基、芳基氨基烷基、雜芳基氨基烷基、烷硫基烷基、環(huán)烷硫基烷基、雜環(huán)烷硫基烷基、芳硫基烷基、雜芳硫基烷基(heteroarylthioalkyl)、烷基磺酰基烷基、環(huán)烷基磺?；榛?、雜環(huán)烷基磺酰基烷基、芳基磺?；榛㈦s芳基磺?；榛?、氨基羰基、單-或二-取代的氨基羰基、氨基羰基烷基、單-或二-取代的氨基羰基烷基、烷基羰基烷基、環(huán)烷基羰基烷基、雜環(huán)烷基羰基烷基、烷基碳酰氨基烷基、環(huán)烷基碳酰氨基烷基、雜環(huán)烷基碳酰氨基烷基、芳基碳酰氨基烷基、雜芳基碳酰氨基烷基、芳基磺酰氨基烷基和雜芳基磺酰氨基烷基組成的組。R6和R7取代基的具體實(shí)例與如上述針對(duì)R1所定義的那些相同。
在有些實(shí)施方式中，R6和R7獨(dú)立地選自H、C1-C10烷基、羥基烷基和烷氧基烷基。
在有些實(shí)施方式中，R6和R7之一是H，另一個(gè)是H、C1-C10烷基、羥基烷基或烷氧基烷基。
在有些實(shí)施方式中，R6和R7都是H。
在有些實(shí)施方式中，R8和R9取代基獨(dú)立地選自由H、OH、氨基、(C1-C8)-烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、芳基、雜芳基、(C1-C8)-烷氧基、(C2-C8)-烯基、(C2-C8)-炔基、(C1-C8)烷氧基烷基、單(C1-C8)-或二(C1-C8)-取代的氨基、碳環(huán)和雜環(huán)組成的組。當(dāng)R8和R9環(huán)化構(gòu)成3-7元碳環(huán)或雜環(huán)時(shí)，這類基團(tuán)例如可以是環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)戊基、異唑基噻唑基、二氫唑基、吡啶基、嘧啶基或咪唑基。
在有些實(shí)施方式中，R8和R9都是H。
在有些實(shí)施方式中，r是0、1、2或3。在進(jìn)一步的實(shí)施方式中，r是1。
在有些實(shí)施方式中X是一條鍵、雜環(huán)、單或多取代的雜環(huán)、雜芳基、單或多取代的雜芳基或(CR8R9)n，其中n＝0-3；Y是一條鍵或-烷基-O-烷基-；Z是芳基或雜芳基，各自被0-3個(gè)R10取代基取代；R1是芳基或雜芳基，各自被0-3個(gè)R1a取代；R2是H或OH；R3和R4都是H；R5是氫、烷基或甲?；?；R6和R7是H、C1-C10烷基、羥基烷基或烷氧基烷基；R8和R9都是H；r是1。
在有些實(shí)施方式中-X-Y-是-(CR8R9)n-NH-CO-、-烷基-O-烷基-、雜環(huán)或雜芳基；Z是芳基或雜芳基，各自被0-3個(gè)R10取代基取代；R1是芳基或雜芳基，各自被0-3個(gè)R1a取代；R2是H或OH；R3和R4都是H；R5是氫；R6和R7都是H；
R8和R9都是H；r是1。
在有些實(shí)施方式中-X-Y-是-CH2-NH-CO-；Z是苯基、吡啶基或嘧啶基，各自被至少一個(gè)單-、二-或三-鹵代烷基取代；R1是芳基或雜芳基，各自被苯基、吡啶基、嘧啶基、唑基、噻唑基或咪唑基取代；R2是OH；R3和R4都是H；R5是氫；R6和R7都是H；R8和R9都是H；r是1。
在有些實(shí)施方式中-X-Y-是-CH2-NH-CO-；Z是被至少一個(gè)單-、二-或三-鹵代烷基取代的苯基；R1是被吡啶基、嘧啶基、唑基、噻唑基或咪唑基取代的雜芳基；R2是OH；R3和R4都是H；R5是氫；R6和R7都是H；R8和R9都是H；r是1。
在本說(shuō)明書(shū)的不同位置，在若干組或范圍中公開(kāi)了本發(fā)明化合物的取代基。具體而言，本發(fā)明包括這類組和范圍內(nèi)成員的各個(gè)體亞組合。例如，術(shù)語(yǔ)“C1-6烷基”具體地個(gè)別公開(kāi)了甲基、乙基、C3烷基、C4烷基、C5烷基和C6烷基。
就其中一種變量出現(xiàn)一次以上的本發(fā)明化合物而言，每一變量可以是選自定義該變量的馬庫(kù)什組中的不同部分。例如，若一種結(jié)構(gòu)被描述為在該同一化合物上同時(shí)存在兩個(gè)R基團(tuán)，則這兩個(gè)R基團(tuán)可以代表選自定義R的馬庫(kù)什組中的不同部分。
進(jìn)一步領(lǐng)會(huì)到的是，某些為清楚起見(jiàn)而在單獨(dú)的實(shí)施方式中描述的本發(fā)明特征也可以在單一的實(shí)施方式中被聯(lián)合提供。相反，各種為簡(jiǎn)單起見(jiàn)而在單一的實(shí)施方式中描述的本發(fā)明特征也可以單獨(dú)或者在任意適合的亞組合中被提供。
術(shù)語(yǔ)芳基打算包括芳族碳環(huán)基團(tuán)，例如苯基、聯(lián)苯基、茚基、萘基，以及與雜環(huán)稠合的芳族碳環(huán)，例如苯并噻吩基、苯并呋喃基、吲哚基、喹啉基、苯并噻唑基、苯并唑、苯并咪唑、異喹啉基、異吲哚基、苯并三唑、吲唑和吖啶基。
術(shù)語(yǔ)雜芳基打算包括單-和多-環(huán)芳族環(huán)，其中含有3至20個(gè)、優(yōu)選4至10個(gè)環(huán)原子，其中至少一個(gè)是雜原子，例如氧、硫、磷或氮。這類基團(tuán)的實(shí)例包括呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、三唑基、噻唑基、四唑基、唑基、異唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、三嗪基、喹啉基、異喹啉基、喹喔啉基、苯并噻唑基、苯并唑基、苯并噻吩基或苯并呋喃基。
術(shù)語(yǔ)“環(huán)狀烷基”、“環(huán)烷基”和“碳環(huán)”在本文中可互換地用于表示非芳族環(huán)化烴(單環(huán)和多環(huán)的)，例如環(huán)化的烷基、烯基或炔基。在有些實(shí)施方式中，環(huán)烷基是C3-14、C3-10、C3-8、C3-7、C3-6或C3-5。在有些實(shí)施方式中，環(huán)烷基部分各自具有3至14個(gè)、3至10個(gè)或者3至7個(gè)成環(huán)碳原子。在有些實(shí)施方式中，環(huán)烷基具有0、1或2條雙鍵或叁鍵。環(huán)烷基的實(shí)例包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)戊烯基等。在本申請(qǐng)中，環(huán)烷基也打算包括橋連環(huán)狀烴，例如金剛烷基等。
雜環(huán)是非芳族碳環(huán)(單環(huán)或多環(huán)的)，它們?cè)诃h(huán)中包括一個(gè)或多個(gè)雜原子，例如氮、氧或硫。在有些實(shí)施方式中，該環(huán)可以是三元、四元、五元、六元、七元或八元的。在有些實(shí)施方式中，雜環(huán)含有1、2或3個(gè)雜原子。雜環(huán)可以是飽和或不飽和的。在有些實(shí)施方式中，雜環(huán)含有0、1或2條雙鍵或叁鍵。成環(huán)碳原子和雜原子也可以攜帶氧代基或硫化物取代基(例如CO、CS、SO、SO2、NO等)。雜環(huán)的實(shí)例包括四氫呋喃基、四氫噻吩基、嗎啉代基、硫嗎啉代基、氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌嗪基、哌啶基、吡喃、二烷和噻唑烷基。
另外，當(dāng)雜芳基或雜環(huán)基團(tuán)是含氮雜環(huán)時(shí)，該氮可以被修飾成以N→O(N-氧化物)形式存在，在本發(fā)明的范圍內(nèi)打算包括這類氧化物。在含硫雜環(huán)的情況下，在本發(fā)明的范圍內(nèi)也打算包括硫氧化物。
單取代的芳基表示具有一個(gè)取代基的芳基。多取代的芳基表示具有兩個(gè)或多個(gè)取代基(例如2-4個(gè)取代基)的芳基。單取代的雜芳基表示具有一個(gè)取代基的雜芳基。多取代的雜芳基表示具有兩個(gè)或多個(gè)取代基(例如2-4個(gè)取代基)的雜芳基。單取代的環(huán)烷基(或碳環(huán))表示具有一個(gè)取代基的環(huán)烷基。多取代的環(huán)烷基(或碳環(huán))表示具有兩個(gè)或多個(gè)取代基(例如2-4個(gè)取代基)的環(huán)烷基。單取代的雜環(huán)表示具有一個(gè)取代基的雜環(huán)。多取代的雜環(huán)表示具有兩個(gè)或多個(gè)取代基(例如2-4個(gè)取代基)的雜環(huán)。
本發(fā)明的芳基、芳基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、碳環(huán)(環(huán)烷基)和雜環(huán)基團(tuán)上的取代基可以選自由鹵素、烷基、烷氧基、單鹵代烷氧基、二鹵代烷氧基、三鹵代烷氧基、硫代烷基、單鹵代烷基、二鹵代烷基、三鹵代烷基、硝基、氨基、羧基、酯化羧基、酰胺、硫代酰氨基和氰基組成的組。更確切地，取代基也可以選自由三氟甲基、C1-4烷基、鹵代基、三氟甲氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基、C1-5烷氧基、C1-5烷?；1-5烷酰氧基、C1-5烷基氨基、二(C1-5烷基)-氨基、C1-5烷酰基氨基、硝基、羧基、氨甲?；?、C1-5烷氧基羰基、巰基、C1-5磺酰氨基、氨甲?；鵆1-5烷基、N-(C1-5烷基)氨甲?；鵆1-5烷基、N-(C1-5烷基)2氨甲?；?C1-5烷基、羥基C1-5烷基和C1-5烷氧基C1-4烷基組成的組。
術(shù)語(yǔ)鹵代基或鹵素本身或者作為另一取代基的一部分，表示氟、氯、溴或碘，另有規(guī)定者除外。與之相似，諸如鹵代烷基等術(shù)語(yǔ)意味著包括單鹵代烷基和多鹵代烷基。例如，術(shù)語(yǔ)鹵代烷基、例如鹵代(C1-C4)烷基，意味著包括三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、4-氯丁基、3-溴丙基等。
術(shù)語(yǔ)烷基在單獨(dú)或作為后綴使用時(shí)，包括直鏈和分支結(jié)構(gòu)，例如伯烷基、仲烷基和叔烷基。這些基團(tuán)可以含有多達(dá)15個(gè)、優(yōu)選多達(dá)8個(gè)、更優(yōu)選多達(dá)4個(gè)碳原子。在有些實(shí)施方式中，烷基是C1-10、C1-8、C1-6、C1-5、C1-4或C1-3。烷基原子團(tuán)的實(shí)例例如包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、異丁基和仲丁基。與之相似，術(shù)語(yǔ)烯基和炔基表示不飽和的直鏈或支鏈結(jié)構(gòu)，其中例如含有2至12個(gè)、優(yōu)選2至6個(gè)碳原子。在有些實(shí)施方式中，烯基或炔基是C2-10、C2-8、C2-6、C2-5、C2-4或C2-3。烯基和炔基的實(shí)例包括乙烯基、2-丙烯基、巴豆基、2-異戊烯基、2-(丁二烯基)、2，4-戊二烯基、3-(1，4-戊二烯基)、乙炔基、1-與3-丙炔基、3-丁炔基和高級(jí)同系物與異構(gòu)體。
芳烷基或芳基烷基意味著表示被芳基取代的烷基。芳基烷基的實(shí)例有芐基。芳基烯基表示被芳基取代的烯基。芳基炔基表示被芳基取代的炔基。雜芳基烷基意味著表示被雜芳基取代的烷基。雜芳基烯基表示被雜芳基取代的烯基。雜芳基炔基表示被雜芳基取代的炔基。雜環(huán)烷基或雜環(huán)狀烷基意味著表示被雜環(huán)取代的烷基。環(huán)烷基烷基或環(huán)狀烷基烷基意味著表示被環(huán)烷基取代的烷基。環(huán)烷基烷基的實(shí)例包括(環(huán)己基)甲基、環(huán)丙基甲基等。
術(shù)語(yǔ)烷氧基、烷基氨基和烷硫基(或硫代烷氧基)以它們的常規(guī)含義使用，分別表示經(jīng)由氧原子、氨基或硫原子附著于該分子其余部分的那些烷基。因此，諸如烷氧基和硫代烷基等術(shù)語(yǔ)包含附著于適當(dāng)官能度的如上所定義的烷基部分。
其他可以用在本發(fā)明很多碳環(huán)、例如環(huán)脂族、芳族、非芳族雜環(huán)或芐基中的適合取代基例如包括-OH、鹵素(-Br、-Cl、-I和-F)、-O(脂族基團(tuán)、取代的脂族基團(tuán)、芐基、取代的芐基、苯基、取代的苯基、芳族基團(tuán)或取代的芳族基團(tuán))、-CN、-NO2、-COOH、-NH2、-NH(脂族基團(tuán)、取代的脂族基團(tuán)、芐基、取代的芐基、苯基、取代的苯基、芳族基團(tuán)或取代的芳族基團(tuán))、-N(脂族基團(tuán)、取代的脂族基團(tuán)、芐基、取代的芐基、苯基、取代的苯基、芳族基團(tuán)或取代的芳族基團(tuán))2、-COO(脂族基團(tuán)、取代的脂族基團(tuán)、芐基、取代的芐基、苯基、取代的苯基、芳族基團(tuán)或取代的芳族基團(tuán))、-CONH2、-CONH(脂族基團(tuán)、取代的脂族基團(tuán)、芐基、取代的芐基、苯基、取代的苯基、芳族基團(tuán)或取代的芳族基團(tuán)))、-SH、-S(脂族基團(tuán)、取代的脂族基團(tuán)、芐基、取代的芐基、苯基、取代的苯基、芳族基團(tuán)或取代的芳族基團(tuán))和-NH-C＝NH)-NH2。取代的非芳族雜環(huán)、芐型基團(tuán)或芳族基團(tuán)也可以具有脂族基團(tuán)或取代的脂族基團(tuán)作為取代基。取代的烷基或脂族基團(tuán)也可以具有非芳族雜環(huán)、芐基、取代的芐基、芳族基團(tuán)或取代的芳族基團(tuán)作為取代基。取代的非芳族雜環(huán)也可以具有＝O、＝S、＝NH或＝N(脂族基團(tuán)、芳族基團(tuán)或取代的芳族基團(tuán))作為取代基。取代的脂族基團(tuán)、取代的芳族基團(tuán)、取代的非芳族雜環(huán)或取代的芐基可以具有一個(gè)以上取代基。
就二價(jià)部分而言，例如X和Y，術(shù)語(yǔ)“酰胺鍵”表示-NHCO-；術(shù)語(yǔ)“硫羰胺鍵”表示-NHCS-；術(shù)語(yǔ)“磺酰胺”表示-NHSO2-；術(shù)語(yǔ)“酮”表示-OC-；術(shù)語(yǔ)“肟”表示-C(＝N-OH)-；術(shù)語(yǔ)“脲”表示-NHCONH-。
“環(huán)狀烷氧基”表示-O-(環(huán)烷基)。“雜環(huán)烷氧基”表示-O-(雜環(huán))。“烷氧基烷基”表示被烷氧基取代的烷基?！碍h(huán)狀烷氧基烷基”表示被-O-(環(huán)烷基)取代的烷基?！半s環(huán)烷氧基烷基”表示被-O-(雜環(huán))取代的烷基。“烷硫基烷基”表示被硫代烷基取代的烷基?！碍h(huán)狀烷硫基烷基”表示被-S-(環(huán)烷基)取代的烷基。“雜環(huán)烷硫基烷基”表示被-S-(雜環(huán))取代的烷基。“單-或二-取代的氨基”表示其中一個(gè)(例如單)或兩個(gè)(例如雙)氫被取代基代替的-NH2，所述取代基例如C1-8烷基、OH、CO-(C1-4烷基)等?！皢?或二-取代的氨基烷基”表示被單-或二-取代的氨基取代的烷基?！磅セ然北硎酒渲袣湓颖蝗〈娴腃OOH，所述取代基例如C1-8烷基、碳環(huán)、雜環(huán)、芳基或雜芳基?！磅０被北硎?CONH2?！皢?或二-取代的酰胺”表示其中一個(gè)(例如單)或兩個(gè)(例如雙)氫被取代基代替的-CONH2，所述取代基例如C1-8烷基、OH、CO-(C1-4烷基)等。“氨基甲酸酯”表示-OCONH2，“單-或二-取代的氨基甲酸酯”表示其中一個(gè)(例如單)或兩個(gè)(例如雙)氫被取代基代替的-OCONH2，所述取代基例如C1-8烷基、OH、CO-(C1-4烷基)等?！盎酋０贰北硎?SO2NH2，“單-或二-取代的磺酰胺”表示其中一個(gè)(例如單)或兩個(gè)(例如雙)氫被取代基代替的-SO2NH2，所述取代基例如C1-8烷基、OH、CO-(C1-4烷基)等。“烷基磺?；北硎?SO2-(烷基)?！碍h(huán)狀烷基磺?；北硎?SO2-(碳環(huán))。“雜環(huán)磺?；北硎?SO2-(雜環(huán))?！胺蓟酋；北硎?SO2-(芳基)。“雜芳基磺酰基”表示-SO2-(雜芳基)。“烷基羰基”表示-CO-(烷基)?！碍h(huán)狀烷基羰基”表示-CO-(環(huán)烷基)?！半s環(huán)烷基羰基”表示-CO-(雜環(huán))。“芳基羰基”表示-CO-(芳基)?！半s芳基羰基”表示-CO-(雜芳基)。“硫代酰氨基”表示-CSNH2?！胺蓟被驶北硎?CO-NH-(芳基)?！半s芳基氨基羰基”表示-CO-NH-(雜芳基)。“芳基酰氨基”表示-CO-NH-(芳基)。“雜芳基酰氨基”表示-CO-NH-(雜芳基)?！胺蓟寤北硎颈环蓟〈碾寤?。“雜芳基脲基”表示被雜芳基取代的脲基?！胺佳趸北硎?O-(芳基)?！半s芳氧基”表示-O-(雜芳基)?！胺蓟檠趸北硎颈环蓟〈耐檠趸??！半s芳基烷氧基”表示被雜芳基取代的烷氧基?！胺蓟被北硎?NH-(芳基)。“雜芳基氨基”表示-NH-(雜芳基)?！傲u基烷基”表示被羥基(OH)取代的烷基。“氨基羰基烷基”表示被氨基羰基取代的烷基?！皢?或二-取代的氨基羰基烷基”表示被單-或二-取代的氨基羰基取代的烷基?！巴榛驶榛北硎颈煌榛驶〈耐榛！碍h(huán)烷基羰基烷基”表示被-CO-(環(huán)烷基)取代的烷基。“雜環(huán)烷基羰基烷基”表示被-CO-(雜環(huán))取代的烷基?！巴榛减０被榛北硎颈?NH-CO-(烷基)取代的烷基?！碍h(huán)烷基碳酰氨基烷基”表示被-NH-CO-(環(huán)烷基)取代的烷基。“雜環(huán)烷基碳酰氨基烷基”表示被-NH-CO-(雜環(huán))取代的烷基?！胺蓟减０被榛北硎颈?NH-CO-(芳基)取代的烷基?！半s芳基碳酰氨基烷基”表示被-NH-CO-(雜芳基)取代的烷基?！胺蓟酋０被榛北硎颈?NH-SO2-(芳基)取代的烷基?！半s芳基磺酰氨基烷基”表示被-NH-SO2-(雜芳基)取代的烷基。
“螺環(huán)”表示與另一環(huán)烷基或雜環(huán)基共享其成環(huán)原子之一的環(huán)烷基。“螺雜環(huán)”表示與另一環(huán)烷基或雜環(huán)基共享其成環(huán)原子之一的雜環(huán)基團(tuán)。
措辭“可選地R3和R4可以環(huán)化構(gòu)成橋連的二環(huán)系統(tǒng)，其具有亞甲基或亞乙基或者選自N、O和S的雜原子”表示位于不同原子上的R3和R4一起構(gòu)成二價(jià)橋連部分，例如亞甲基、亞乙基、NH、O、S、亞甲基-O、亞甲基-S或亞甲基-NH。
除非另有指示，在上式中提供的化合物意味著包括藥學(xué)上可接受的鹽、其前藥、對(duì)映體、非對(duì)映體、其外消旋混合物、結(jié)晶形式、非結(jié)晶形式、其無(wú)定形形式和其溶劑化物。
術(shù)語(yǔ)“藥學(xué)上可接受的鹽”意味著包括用相對(duì)無(wú)毒的酸或堿(取決于本文所述化合物上的特定取代基)制備的活性化合物的鹽。當(dāng)本發(fā)明化合物含有相對(duì)酸性的官能度時(shí)，使這類化合物的中性形式與足量的所需堿凈接觸或者在適合的惰性溶劑中接觸，可以得到堿加成鹽。藥學(xué)上可接受的堿加成鹽的實(shí)例包括鈉、鉀、鈣、銨、有機(jī)氨基或鎂的鹽或者相似的鹽。當(dāng)本發(fā)明化合物含有相對(duì)堿性的官能度時(shí)，使這類化合物的中性形式與足量的所需酸凈接觸或者在適合的惰性溶劑中接觸，可以得到酸加成鹽。藥學(xué)上可接受的酸加成鹽的實(shí)例包括從無(wú)機(jī)酸衍生的那些，象鹽酸、氫溴酸、硝酸、碳酸、磷酸、部分中和的磷酸、硫酸、部分中和的硫酸、氫碘酸或亞磷酸等，以及從相對(duì)無(wú)毒的有機(jī)酸衍生的鹽，象乙酸、丙酸、異丁酸、馬來(lái)酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、富馬酸、扁桃酸、鄰苯二甲酸、苯磺酸、對(duì)-甲苯磺酸、檸檬酸、酒石酸、甲磺酸等。也包括氨基酸、例如精氨酸等的鹽，和有機(jī)酸象葡糖醛酸或半乳糖醛酸等的鹽。某些本發(fā)明的具體化合物可能既含有堿性也含有酸性官能團(tuán)，這允許化合物轉(zhuǎn)化為堿或酸加成鹽。適合的鹽的列表參見(jiàn)Remington′s PharmaceuticalSciences，17th ed.，Mack Publishing Company，Easton，Pa.，1985，p.1418和Journal of Pharmaceutical Science，66，2(1977)，各自全文結(jié)合在此作為參考。
通過(guò)按常規(guī)方式使鹽與堿或酸接觸，再分離母體化合物，可以再生本發(fā)明化合物的中性形式。化合物的母體形式與各種鹽形式在某些物理性質(zhì)方面有所不同，例如在極性溶劑中的溶解度，除此之外，出于本發(fā)明的目的，所述鹽等價(jià)于化合物的母體形式。
如上所述，有些本發(fā)明化合物具備手性或不對(duì)稱碳原子(光學(xué)中心)或雙鍵；在本發(fā)明的范圍內(nèi)打算涵蓋外消旋物、非對(duì)映體、幾何異構(gòu)體和單個(gè)的旋光異構(gòu)體。
有些式I或II化合物能夠以未溶劑化形式以及溶劑化形式存在，包括水合形式。一般而言，溶劑化形式等價(jià)于未溶劑化形式，也打算涵蓋在本發(fā)明的范圍內(nèi)。某些本發(fā)明化合物可以以多種結(jié)晶形式或無(wú)定形形式存在。一般而言，所有物理形式在由本發(fā)明所關(guān)注的用途上都是基本上等價(jià)的，也打算涵蓋在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
除了鹽形式以外，本發(fā)明還提供可以是前藥形式的化合物。本文所述化合物的前藥是那些在生理?xiàng)l件下容易經(jīng)歷化學(xué)變化、以提供本發(fā)明化合物的化合物。另外，前藥可以在離體(exvivo)環(huán)境中借助化學(xué)或生化方法轉(zhuǎn)化為本發(fā)明化合物。例如，在置于含有適合酶或化學(xué)試劑的透皮貼劑儲(chǔ)器中時(shí)，前藥能夠緩慢轉(zhuǎn)化為本發(fā)明化合物?？梢赃@樣一種方式修飾存在于化合物中的官能團(tuán)，以制備前藥，這樣的修飾方式能使得這些修飾在例行操作中或者在體內(nèi)被裂解為母體化合物。前藥包括其中羥基、氨基、巰基或羧基與任何基團(tuán)鍵合的化合物，所述基團(tuán)在對(duì)哺乳動(dòng)物受治療者給藥時(shí)將裂解分別生成游離羥基、氨基、巰基或羧基。前藥的實(shí)例包括但不限于本發(fā)明化合物中醇和胺官能團(tuán)的乙酸鹽(酯)、甲酸鹽(酯)和苯甲酸鹽(酯)衍生物。前藥的制備和使用參見(jiàn)T.Higuchi and V.Stella，″Pro-drugs as NovelDelivery Systems，″Vol.14 of the A.C.S.Symposium Series和Bioreversible Carriers in Drug Design，ed.Edward B.Roche，American Pharmaceutical Association and Pergamon Press，1987，二者全文結(jié)合在此作為參考。
本發(fā)明化合物(包括其鹽、水合物和溶劑化物)可以利用已知的有機(jī)合成技術(shù)加以制備，并可以按照任意多種可能的合成途徑加以合成。
制備本發(fā)明化合物的反應(yīng)可以在適合的溶劑中進(jìn)行，有機(jī)合成領(lǐng)域技術(shù)人員能夠容易地選擇溶劑。適合的溶劑可以在進(jìn)行反應(yīng)的溫度下，例如可以從溶劑凍結(jié)溫度至溶劑沸騰溫度不等，對(duì)原料(反應(yīng)劑)、中間體或產(chǎn)物是基本上無(wú)反應(yīng)性的。給定的反應(yīng)可以在一種溶劑中或者在一種以上溶劑的混合物中進(jìn)行。根據(jù)特定的反應(yīng)步驟，可以選擇適合于特定反應(yīng)步驟的溶劑。
本發(fā)明化合物的制備可能牽涉各種化學(xué)基團(tuán)的保護(hù)和去保護(hù)。本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠容易地決定保護(hù)與去保護(hù)的需要和適當(dāng)保護(hù)基團(tuán)的選擇。保護(hù)基團(tuán)的化學(xué)例如可以參見(jiàn)T.W.Greene and P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis，3rd.Ed.，Wiley & Sons，Inc.，New York(1999)，全文結(jié)合在此作為參考。
可以按照本領(lǐng)域已知的任意適合方法監(jiān)測(cè)反應(yīng)。例如，可以借助光譜手段監(jiān)測(cè)產(chǎn)物的生成，例如核磁共振光譜(例如1H或13C)、紅外光譜、分光光度法(例如UV-可見(jiàn))或質(zhì)譜法，或者色譜手段，例如高效液相色譜(HPLC)或薄層色譜。
多種4，4-二取代的環(huán)己酮衍生物可以利用流程1所述方案加以合成。借助芳基MgX或ArX/BuLi向1，4-環(huán)己二酮1-1的加成作用，可以制備式1-2化合物。作為替代選擇，將1，4-環(huán)己二酮單-乙二醇縮酮(1，4-cyclohexanedione mono-ethylene ketal)1-3用芳基MgX、ArX/BuLi或雜芳基H/鋰四甲基哌啶處理，繼之以使用酸、例如HCl水溶液轉(zhuǎn)化1-4中的縮酮為酮，可以制備式1-2化合物。
流程1 式2-3的4-芳基環(huán)己酮衍生物可以遵照流程2所示工藝加以合成。將中間體1-4用脫水劑例如亞硫酰氯/吡啶處理，繼之以使用催化劑例如Pd-C或PtO2氫化還原所得烯烴。用酸處理轉(zhuǎn)化2-2中的縮酮，得到式2-3的酮。
流程2 作為替代選擇，式2-3化合物可以按照流程3合成。使用還原劑、例如硼氫化鈉還原酮1-3，生成醇3-1，通過(guò)用甲磺酰氯處理將之轉(zhuǎn)化為甲磺酸酯3-2。將甲磺酸酯3-2用雜環(huán)例如吡唑、咪唑、三唑或四唑置換，得到中間體2-2，用酸、例如HCl處理將之轉(zhuǎn)化為式2-3化合物。
流程3 Ar＝取代的吡唑、咪唑、三唑或四唑利用流程4-8所述方法，從縮酮中間體1-4或2-2開(kāi)始可以實(shí)現(xiàn)式1-2或2-3酮中芳族環(huán)上取代基的引入。當(dāng)1-4或2-2中的芳族環(huán)攜帶氰基時(shí)，將縮酮4-1用堿例如鈉或鉀的氫氧化物水解，得到羧酸4-2。使用偶聯(lián)劑、例如BOP偶聯(lián)4-2與胺，得到酰胺4-3。將4-3用酸例如HCl處理，得到式4-4酮。
流程4 當(dāng)縮酮中間體1-4或2-2中的芳族環(huán)攜帶鹵化物例如溴或碘時(shí)，可以利用流程5所述工藝將該鹵化物轉(zhuǎn)化為取代基。將5-1用丁基鋰處理，繼之以用親電試劑例如烷基鹵、醛、酮、氯甲酸酯或碳酸酯猝滅，得到R-取代的縮酮5-2。5-1與代硼酸ArB(OH)2(Ar＝芳基或雜芳基)的鈴木偶聯(lián)或者5-1與ArZnCl(將ArX(X＝Br，I)用丁基鋰處理、繼之以用氯化鋅處理可以就地生成)的偶聯(lián)，或者在催化劑例如Ni(CH3COCH(OH)CH3)2-1，2-雙(二苯膦基)乙烷的存在下將5-1用iPrMgCl處理、繼之以與ArX(X＝Br，I)偶聯(lián)，得到Ar-取代的縮酮中間體5-4。將5-2和5-4用酸處理，得到對(duì)應(yīng)的酮5-3和5-5。
流程5 作為替代選擇，式5-5酮可以利用流程6所描繪的方案獲得。在5-1轉(zhuǎn)化為代硼酸酯之后，使用鈀催化劑、例如Pd(PPh3)4使所得代硼酸酯6-1與ArX(X＝Br，I)偶聯(lián)，得到Ar-取代的縮酮5-4，再用酸例如HCl處理，得到式5-5酮。
流程6 當(dāng)式1-2或2-3酮中的Ar基團(tuán)是2-噻唑殘基時(shí)，利用流程7所述順序可以實(shí)現(xiàn)噻唑中5-位處取代基的引入。將噻唑7-1用丁基鋰處理，繼之以用1，4-環(huán)己二酮單-乙二醇縮酮1-3猝滅，得到叔醇7-2。將7-2用丁基鋰處理，繼之以用親電試劑例如烷基鹵、醛、酮、氯甲酸酯或碳酸酯猝滅陰離子7-3，生成在噻唑上5-位處具有R取代基的縮酮7-4。作為替代選擇，可以將陰離子7-3用氯化鋅猝滅，使用鈀催化劑、例如PdCl2(PPh3)2使所得中間體與ArX(X＝Br，I)偶聯(lián)，得到在噻唑上5-位處具有Ar殘基的縮酮7-6。然后用酸例如HCl處理，將縮酮7-4和7-6轉(zhuǎn)化為它們對(duì)應(yīng)的式7-5和7-7酮。
流程7 當(dāng)式1-2或2-3酮中的Ar基團(tuán)是5-噻唑殘基時(shí)，利用流程7所述順序可以實(shí)現(xiàn)噻唑上2-位處取代基的引入。2-三甲基甲硅烷基保護(hù)的噻唑8-1的鋰化作用繼之以用1-3猝滅，得到中間體8-2。使用TBAF除去三甲基甲硅烷基后，對(duì)8-3進(jìn)行鋰化作用繼之以用親電試劑例如烷基鹵、醛、酮、異氰酸酯、氯甲酸酯或碳酸酯猝滅，得到5-R-取代的噻唑衍生物8-4。將8-4用酸例如HCl處理，得到式8-5酮。
流程8 多種3-氨基吡咯烷中間體可以如流程6-17所示制備。使用偶聯(lián)劑、例如BOP，將式9-1羧酸與商業(yè)上可得到的式9-2吡咯烷衍生物相偶聯(lián)，得到酰胺9-3。使用酸、例如TFA或HCl，或者使用鈀催化劑氫化，除去保護(hù)基團(tuán)P(P＝Boc，芐基或Cbz)，得到式9-4吡咯烷中間體。
流程9 式10-8的4-氨基-2-甲基吡咯烷衍生物可以利用流程10所述順序制備。反式-4-羥基-L-脯氨酸甲基酯10-1中胺處的Boc保護(hù)和羥基處的TBS保護(hù)之后，將10-2中的酯還原為醇，將所得醇轉(zhuǎn)化為甲苯磺酸酯。使用三乙基硼氫化鋰(LiEt3BH)還原，可以實(shí)現(xiàn)10-3中的去甲苯磺?；Ｊ褂盟?、例如HCl對(duì)所得中間體10-4進(jìn)行去保護(hù)，以除去Boc和TBS基團(tuán)。使用偶聯(lián)劑、例如EDC偶聯(lián)所得胺10-5與式9-1羧酸之后，轉(zhuǎn)化羥基為甲磺酸酯，繼之以用疊氮化鈉置換。然后借助氫化作用將所得疊氮基還原為胺，得到式10-8吡咯烷中間體。
流程10 式11-6的4-氨基吡咯烷衍生物可以按照流程11制備。使用LHMDS將中間體10-2用烷基鹵(RX)烷基化，得到R-取代的中間體11-1。使用二異丁基氫化鋁(DIBAL)還原酯為醇之后，將醇轉(zhuǎn)化為甲苯磺酸酯，使用LiEt3BH還原所得甲苯磺酸酯，得到11-2。然后按照與流程10所述相似的方式將中間體11-2轉(zhuǎn)化為式11-6化合物。
流程11 式12-5的4-氨基吡咯烷衍生物可以利用流程12所示方法合成。使用還原劑、例如DIBAL將中間體10-2還原為醇，使用氫化鈉將所得醇用烷基鹵(RX)烷基化，得到中間體12-1。利用與流程10所述那些相似的工藝，從中間體12-1得到式12-5化合物。
流程12 式13-7的4-氨基吡咯烷衍生物可以按照流程13生成。使用還原劑、例如DIBAL將中間體10-2還原為醇，使用氧化劑、例如Swern氧化作用將所得醇氧化為醛。格麗雅試劑RMgX向醛13-1的加成繼之以使用氫化鈉將所得醇用烷基鹵(RX)烷基化。使用酸、例如HCl除去13-2或13-3中的Boc和TBS保護(hù)基團(tuán)之后，使所得胺13-4與式9-1羧酸縮合。吡咯烷上4-羥基的甲磺?；^之以所得甲磺酸酯用疊氮化鈉置換和疊氮部分被氫化作用還原，得到式13-7化合物。
流程13 式14-6的4-氨基吡咯烷衍生物可以利用流程14所描繪的方案合成。格麗雅試劑RMgX向中間體10-2的雙重加成之后，將所得叔醇14-1用烷基鹵(R’X)烷基化，得到14-2。然后按照與流程13所述相似的方式將中間體14-1和14-2轉(zhuǎn)化為式14-6化合物。
流程14 式15-5的4-氨基吡咯烷衍生物的合成如流程15所示。中間體14-1的脫水繼之以烯烴被氫化作用還原之后，按照與流程10所述相似的方式將所得中間體15-1轉(zhuǎn)化為式15-5化合物。
流程15 式I化合物可以這樣得到使用還原劑、例如三乙酰氧基硼氫化鈉，借助還原性胺化裝配式16-1氨基吡咯烷衍生物與式16-2酮，或者通過(guò)氫化作用繼之以將經(jīng)由還原性胺化所得仲胺16-3用醛處理或者用烷基鹵(RX)烷基化。
流程16 作為替代選擇，式I化合物可以利用流程17所述順序制備。將式17-1氨基吡咯烷衍生物用式16-2酮還原性胺化，得到仲胺17-2。使用酸或者使用催化劑、例如Pd-C氫化除去保護(hù)基團(tuán)P(P＝Boc，芐基或Cbz)之后，使所得胺17-3與式9-1羧酸縮合，得到式17-4化合物。
流程17 作為替代選擇，式I化合物可以利用流程18所述順序制備。將環(huán)己酮1-2用還原劑例如氫化鋁鋰還原，生成順式二醇18-1。轉(zhuǎn)化仲醇為甲磺酸酯后，將所得甲磺酸酯18-2用式17-1氨基吡咯烷衍生物置換，得到式18-3反式4-氨基-1-環(huán)己醇衍生物。使用酸或者通過(guò)氫化作用除去保護(hù)基團(tuán)，繼之以偶聯(lián)所得胺與式9-1羧酸，得到式18-5化合物。
流程18 作為替代選擇，式I化合物可以按照流程19合成。將甲磺酸酯18-2用疊氮化鈉置換，得到疊氮基中間體19-1，使用催化劑、例如Pd-C進(jìn)行氫化將之還原為胺。將式19-3甲磺酸酯用所得胺19-2置換或者將19-2用式19-4酮還原性胺化，得到式19-5化合物。
流程19 本發(fā)明化合物是MCP-1受體調(diào)控劑，例如拮抗劑，能夠抑制MCP-1與其受體結(jié)合。令人吃驚的是，這些化合物體外阻滯T細(xì)胞移行，在多種炎性疾病模型中對(duì)炎性細(xì)胞募集具有引人注目的效果。因此，式I化合物可用作炎性疾病的治療劑，尤其是與淋巴細(xì)胞和/或單核細(xì)胞蓄積有關(guān)的那些疾病，例如關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化、神經(jīng)病性疼痛、動(dòng)脈粥樣硬化和移植物排斥。另外，這些化合物能夠用于治療以嗜堿細(xì)胞活化和嗜曙紅細(xì)胞募集為特征的變應(yīng)性過(guò)敏癥，例如哮喘和變應(yīng)性鼻炎，以及用于治療再狹窄和慢性或急性免疫障礙。
用在本發(fā)明上下文中的趨化因子受體活性的調(diào)控作用打算涵蓋與特定趨化因子受體、優(yōu)選CCR2受體有關(guān)的活性的拮抗作用、激動(dòng)作用、部分拮抗作用和/或部分激動(dòng)作用。本文所用的術(shù)語(yǔ)組合物打算包括以指定量包含指定成分的產(chǎn)物以及任何直接或間接地從指定成分以指定量組合所得到的產(chǎn)物。藥學(xué)上可接受的意味著載體、稀釋劑或賦形劑必須與制劑中的其他成分相容，并且對(duì)其接受者無(wú)害。
本發(fā)明的式I化合物及其組合物可用于調(diào)控趨化因子受體活性，特別是CCR2。因此，本發(fā)明化合物是抑制哺乳動(dòng)物CCR2蛋白、例如人CCR2蛋白的至少一種功能或特征的那些化合物。化合物抑制這種功能的能力可以在結(jié)合測(cè)定法(例如配體結(jié)合或促進(jìn)劑結(jié)合)、信號(hào)發(fā)送測(cè)定法(例如哺乳動(dòng)物G蛋白的活化、胞質(zhì)游離鈣濃度的迅速與短暫增加的誘導(dǎo))和/或細(xì)胞應(yīng)答功能(例如趨化性、胞吐作用或由白細(xì)胞的炎性介質(zhì)釋放的刺激)中得到證明。
下列實(shí)施例闡述本發(fā)明，它們不以任何方式起限制作用。
實(shí)施例下面所用的試劑和溶劑可以從商業(yè)來(lái)源獲得，例如AldrichChemical Co.(Milwaukee，Wis.，USA)。質(zhì)譜結(jié)果以質(zhì)量/電荷比、繼之以每一離子的相對(duì)豐度(在括號(hào)中)的形式提供。表格中，報(bào)道了含有最常見(jiàn)原子同位素的M+H(或者M(jìn)-H，正如所注解的)離子的單一m/e值。在所有情況下，同位素模式對(duì)應(yīng)于所預(yù)期的結(jié)構(gòu)式。
實(shí)施例1
步驟A (3-三氟甲基-苯甲酰氨基)乙酸。在0℃下，向迅速攪拌著的甘氨酸(15.014g，0.20mol)在MeCN(400mL)與2M NaOH(250mL)中的溶液歷經(jīng)30min緩慢加入3-(三氟甲基)-苯甲酰氯(41.714g，0.20mol)的75mL MeCN溶液。將渾濁的黃色溶液在0℃下攪拌30min。將反應(yīng)混合物用3M HCl酸化至pH＝3，繼之以在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上除去MeCN。然后所得混合物用EtOAc萃取(400mL×3)。合并有機(jī)層，干燥，過(guò)濾，濃縮，得到淺黃色固體(48.53g)，用甲苯(500mL)研制。過(guò)濾后，將固體產(chǎn)物用冷甲苯洗滌，直至濾液無(wú)色。在高真空下干燥過(guò)周末后，得到白色粉末產(chǎn)物44.60g(90％)。MS(M+H+)＝248.1.1H NMR(DMSO-d6)δ12.70(br s，1H)，9.17(m，1H)，8.20(dd，2H)，7.94(dd，1H)，7.78(m，1H)，3.97(d，2H)。
步驟B [(3S)-1-({[3-(三氟甲基)苯甲?；鵠氨基}乙?；?吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯。向在冰浴中冷卻的、來(lái)自步驟A的羧酸(2.7g，11mmol)與(3S)-吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(2.0g，11mmol)的DMF(30mL)溶液加入BOP(5g，11mmol)，繼之以三乙胺(3mL，22mmol)。使混合物升溫至室溫，攪拌過(guò)夜。加入乙酸乙酯(150mL)。將所得溶液用NaHCO3和鹽水洗滌各三次，經(jīng)MgSO4干燥，濃縮。經(jīng)過(guò)硅膠色譜處理，用EtOAc洗脫，得到4.4g(96％)所需產(chǎn)物。MS(M-Boc+H)+316。
步驟C N-{2-[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基}-3-(三氟甲基)苯甲酰胺。將上述產(chǎn)物(4.2g)溶于4N HCl/二烷(30mL)。在室溫下攪拌1小時(shí)后，濃縮溶液，得到4.0g標(biāo)題化合物。MS(M+H)+316。
步驟D 8-苯基-1，4-二氧雜螺[4.5]癸烷-8-醇。在10℃下，向1，4-環(huán)己酮單-乙二醇縮酮(8.1g，50mmol)的THF(20mL)溶液加入1M苯基溴化鎂的THF溶液(70mL，70mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌2小時(shí)，然后用飽和NH4Cl溶液猝滅。溶液用EtOAc萃取3次。合并有機(jī)相，用鹽水洗滌，經(jīng)MgSO4干燥，濃縮。經(jīng)過(guò)硅膠色譜處理，用40％EtOAc/己烷洗脫，得到9.5g(81％)所需產(chǎn)物。MS(M+H)+234。
步驟E 4-羥基-4-苯基環(huán)己酮。將上述產(chǎn)物溶于THF(50mL)。向其中加入10％HCl/H2O(50mL)。將溶液在室溫下攪拌過(guò)夜，用EtOAc萃取三次。合并萃取液，用鹽水洗滌，經(jīng)MgSO4干燥，濃縮，得到標(biāo)題化合物，為白色固體。MS(M+H)+191。
步驟F N-(2-{(3S)-3-[(4-羥基-4-苯基環(huán)己基)氨基]吡咯烷-1-基}-2-氧代乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺。向來(lái)自步驟C的吡咯烷中間體(0.3g，0.85mmol)與來(lái)自步驟E的酮(0.16g，0.85mmol)的THF(5mL)溶液加入Na(OAc)3BH(0.35g，2.5mmol)，繼而加入三乙胺(0.2mL，1.5mmol)。反應(yīng)在室溫下繼續(xù)過(guò)夜，加入飽和NaHCO3溶液猝滅。將所得溶液用EtOAc萃取，EtOAc層經(jīng)MgSO4干燥，濃縮。在硅膠上分離，用10％至30％MeOH/EtOAc洗脫，得到標(biāo)題化合物的順式(快速移動(dòng)的斑點(diǎn))和反式(緩慢移動(dòng)的斑點(diǎn))異構(gòu)體。MS(M+H)+490.0。
實(shí)施例2步驟A 8-吡啶-2-基-1，4-二氧雜螺[4.5]癸烷-8-醇。向在-78℃下冷卻的2-溴吡啶(14g，88.6mmol)的無(wú)水醚(300mL)溶液緩慢加入2.5M正丁基鋰溶液(36mL)。加入后，繼續(xù)在-78℃下攪拌1小時(shí)。向其中緩慢加入1，4-環(huán)己二酮單-乙二醇縮酮(15g，96mmol)的無(wú)水醚(300mL)溶液。當(dāng)加入完全時(shí)，使混合物升溫至0℃，繼續(xù)攪拌1小時(shí)。加入氯化銨(4.5g)水溶液(100mL)猝滅反應(yīng)。分離有機(jī)相，水相用亞甲基氯萃取4次。合并有機(jī)相，經(jīng)MgSO4干燥，濃縮。從EtOAc中結(jié)晶，得到7g所需產(chǎn)物。母液經(jīng)過(guò)硅膠純化，用10％MeOH/EtOAc洗脫，得到3g所需產(chǎn)物。MS(M+H)+236.0。
步驟B 4-羥基-4-(吡啶-2-基)環(huán)己酮。將上述產(chǎn)物溶于THF(30mL)和3N HCl的水溶液(30mL)。將混合物在50℃下攪拌3小時(shí)。冷卻至室溫后，向溶液加入NaHCO3，同時(shí)攪拌直至不再冒泡。分離有機(jī)相，水層用EtOAc萃取三次。合并有機(jī)相，經(jīng)MgSO4干燥，濃縮。將殘余物用EtOAc研制，得到5.5g標(biāo)題化合物。MS(M+H)+192。
步驟C N-(2-{(3S)-3-[(4-羥基-4-吡啶-2-基環(huán)己基)氨基]吡咯烷-1-基}-2-氧代乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺。利用類似于實(shí)施例1步驟F所述工藝，將如上所得酮用實(shí)施例1步驟C所得吡咯烷衍生物還原性胺化，制備標(biāo)題化合物。MS(M+H)+491。
實(shí)施例3 N-(2-{(3S)-3-[(4-羥基-4-吡啶-2-基環(huán)己基)(甲基)氨基]吡咯烷-1-基}-2-氧代乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺。向N-(2-{(3S)-3-[(4-羥基-4-吡啶-2-基環(huán)己基)氨基]吡咯烷-1-基}-2-氧代乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(49mg，0.1mmol)與甲醛(0.3mL，37％水溶液)的THF(2mL)溶液加入Na(OAc)3BH(64mg，0.3mmol)。在室溫下攪拌過(guò)夜后，加入飽和NaHCO3溶液猝滅反應(yīng)。將所得溶液用EtOAc萃取，EtOAc層干燥(MgSO4)，濃縮。經(jīng)過(guò)制備型HPLC純化，得到標(biāo)題化合物，為TFA鹽。MS(M+H)+505。
實(shí)施例4步驟A 2-溴-5-溴甲基吡啶。在氮下，將2-溴-5-甲基吡啶(5.00g，29.1mmol)和N-溴琥珀酰亞胺(5.22g，29.3mmol)溶于四氯化碳(40mL)。加入過(guò)氧化苯甲酰(0.35g，1.4mmol)，將混合物在回流下加熱4小時(shí)。將混合物冷卻至室溫，過(guò)濾，用NaHCO3/H2O洗滌。使混合物吸附到硅膠上，然后色譜處理，用己烷至10％乙酸乙酯/己烷梯度洗脫。合并純的級(jí)分，濃縮，得到所需單-溴化產(chǎn)物，為淡黃色固體，3.60g(49％)。LC/MS(M+H)+m/z＝249.8，251.8，253.8。
步驟B 2-溴-5-(甲氧基甲基)吡啶。在氮下，將2-溴-5-溴甲基-吡啶4(3.58g，14.3mmol)溶于甲醇(20mL)。加入甲醇鈉(0.89g，15.7mmol，95％)，將混合物在室溫下攪拌。3小時(shí)后，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去甲醇，將殘余物溶于二氯甲烷，用水洗滌。使有機(jī)萃取液吸附到硅膠上，色譜處理。用己烷至20％乙酸乙酯/己烷梯度洗脫柱子。合并純的級(jí)分，濃縮，得到標(biāo)題化合物，為無(wú)色的油，2.62g(90％)。LC/MS(M+H)+m/z＝202.0。
步驟C 4-羥基-4-[5-(甲氧基甲基)吡啶-2-基]環(huán)己酮。在氮下，將2-溴-5-(甲氧基甲基)吡啶(2.61g，12.9mmol)溶于無(wú)水THF(40mL)，冷卻至-78℃。歷經(jīng)10分鐘滴加正丁基鋰(6.20mL，15.5mmol，2.5M己烷溶液)，生成黑色溶液。15分鐘后，歷經(jīng)2分鐘滴加1，4-二氧雜-螺[4.5]癸烷-8-酮(2.21g，14.1mmol)的THF溶液，使混合物歷經(jīng)3小時(shí)逐漸升溫至室溫。TLC(50％乙酸乙酯/己烷)和LC/MS表明完全轉(zhuǎn)化。加入HCl水溶液(14mL，6.0M)，將混合物在室溫下攪拌3小時(shí)，然后用NaHCO3/H2O中和。混合物用乙酸乙酯萃取3次，合并萃取液，吸附到硅膠上，色譜處理。用己烷至40％乙酸乙酯/己烷梯度洗脫柱子。合并純的級(jí)分，濃縮，得到標(biāo)題化合物，為淡黃色固體，1.00g(33％)。LC/MS(M+H)+m/z＝236.1。
步驟D N-{2-[(3S)-3-({4-羥基-4-[5-(甲氧基甲基)吡啶-2-基]環(huán)己基}氨基)吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基}-3-(三氟甲基)苯甲酰胺。利用類似于實(shí)施例1所述的工藝，從步驟C的酮制備標(biāo)題化合物。MS(M+H)+535。
實(shí)施例5步驟A
6-溴-吡啶-3-甲醛。將2，5-二溴吡啶9.48g(40mmol)溶于60mLTHF和150mL無(wú)水醚。將溶液冷卻至-78℃后，在30min內(nèi)通過(guò)注射器緩慢滴入16mL正丁基鋰(2.5M，40mmol)。在-78℃下攪拌30分鐘后，加入N，N-二甲基甲酰胺(3.5g，48mmol)。使反應(yīng)混合物在2小時(shí)內(nèi)升溫至室溫，然后加入10mL水猝滅?；旌衔镉肊tOAc萃取兩次。合并萃取液，干燥，濃縮。上快速柱，使用30-40％EtOAc的己烷溶液洗脫，得到2.80g白色固體(28％收率)。MS(M+H)+186.0，188.0。
步驟B 1-(6-溴吡啶-3-基)-N，N-二甲基甲胺。向四異丙醇鈦(6.4g，22mmol)與2.0M二甲胺的甲醇溶液(22mL，44mmol)加入6-溴-吡啶-3-甲醛(2.10g，11mmol)的20mL甲醇溶液。在r.t.下攪拌5hr后，加入硼氫化鈉(0.43g，11mmol)，將混合物攪拌過(guò)夜。加入10mL水猝滅反應(yīng)，用EtOAc萃取兩次。合并萃取液，干燥，濃縮。上快速柱，使用20-40％甲醇的EtOAc溶液和0.5％NH4OH洗脫，得到1.15g油(47％收率)。MS(M+H)+214.0，216.0。
步驟C 8-{5-[(二甲氨基)甲基]吡啶-2-基}-1，4-二氧雜螺[4，5]癸烷-8-醇。將1-(6-溴吡啶-3-基)-N，N-二甲基甲胺(1.15g，5.4mmol)溶于30mL THF和80mL無(wú)水醚。將溶液冷卻至-78℃后，在10min內(nèi)通過(guò)注射器緩慢滴入2.60mL正丁基鋰(2.5M，6.40mmol)。在-78℃下攪拌30分鐘后，加入1，4-環(huán)己烷二酮單-乙二醇縮酮(1.01g，6.4mmol)。使反應(yīng)混合物在2小時(shí)內(nèi)升溫至室溫，然后加入10mL水猝滅?；旌衔镉肊tOAc萃取兩次。合并萃取液，干燥，濃縮。上快速柱，使用20-40％甲醇的EtOAc溶液和0.5％NH4OH洗脫，得到0.85g油(54％收率)。MS(M+H)+293.2.0。
步驟D
4-{5-[(二甲氨基)甲基]吡啶-2-基}-4-羥基環(huán)己烷酮。將8-{5-[(二甲氨基)甲基]吡啶-2-基}-1，4-二氧雜螺[4，5]癸烷-8-醇(0.85g，2.9mmol)溶于10mL THF，加入10mL 2N HCl溶液。攪拌2小時(shí)后，加入飽和NaHCO3水溶液中和反應(yīng)混合物至pH～8-9，用EtOAc萃取兩次。合并萃取液，干燥，濃縮，得到0.37g白色固體(51％收率)。MS(M+H)+249.2。
步驟E N-(2-{(3S)-3-[(4-{5-[(二甲氨基)甲基]吡啶-2-基}-4-羥基環(huán)己基)氨基]吡咯烷-1-基}-2-氧代乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺。遵照實(shí)施例1所述工藝，從上述酮制備標(biāo)題化合物。MS(M+H)+548。
按照與前面5個(gè)實(shí)施例相似的方式制備下列實(shí)施例6-13。
實(shí)施例6 N-[2-((3S)-3-{[4-羥基-4-(4-甲基苯基)環(huán)己基]氨基}吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺。MS(M+H)+504。
實(shí)施例7 N-(2-{(3S)-3-[(4-羥基-4-吡啶-3-基環(huán)己基)氨基]吡咯烷-1-基}-2-氧代乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺。MS(M+H)+491。
實(shí)施例8 N-(2-{(3S)-3-[(4-羥基-4-吡啶-4-基環(huán)己基)氨基]吡咯烷-1-基}-2-氧代乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺。MS(M+H)+491。
實(shí)施例9 N-[2-((3S)-3-{[4-羥基-4-(5-甲基吡啶-2-基)環(huán)己基]氨基}吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺。MS(M+H)+505。
實(shí)施例10 N-[2-((3S)-3-{[4-羥基-4-(4-甲基吡啶-2-基)環(huán)己基]氨基}吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺。MS(M+H)+505。
實(shí)施例11 N-[2-((3S)-3-{[4-羥基-4-(6-甲基吡啶-2-基)環(huán)己基]氨基}吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺。MS(M+H)+505。
實(shí)施例12 N-[2-((3S)-3-{[4-羥基-4-(6-甲氧基吡啶-2-基)環(huán)己基]氨基}吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺。MS(M+H)+521。
實(shí)施例13 N-[2-((3S)-3-{[4-羥基-4-(6-甲氧基吡啶-3-基)環(huán)己基]氨基}吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺。MS(M+H)+521。
實(shí)施例14步驟A 8-(1，3-噻唑-2-基)-1，4-二氧雜螺[4.5]癸烷-8-醇。在-78℃下，將正丁基鋰溶液(8.1mL 1.6M己烷溶液，12.92mmol)加入到噻唑(1.0g，11.75mmol)的THF(10mL)溶液中，同時(shí)在N2下攪拌。在-78℃下攪拌1hr后，經(jīng)由注射器向鋰化化合物溶液加入1，4-環(huán)己烷二酮單-乙二醇縮酮(1.84g，11.75mmol)的THF(10mL)溶液，在-78℃下攪拌3hr。加入水(5mL)，使反應(yīng)混合物升溫至室溫，用EtOAc萃取(3x)。合并有機(jī)層，干燥(MgSO4)，過(guò)濾，在真空中濃縮，色譜處理，得到2.531g8-(1，3-噻唑-2-基)-1，4-二氧雜螺[4.5]癸烷-8-醇，收率89％。MS(EI)(M+H)+＝242.2。
步驟B
8-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-1，4-二氧雜螺[4.5]癸烷-8-醇。在-78℃下，將正丁基鋰溶液(5.70mL 1.6M己烷溶液，9.12mmol)加入到8-(1，3-噻唑-2-基)-1，4-二氧雜螺[4.5]癸烷-8-醇(1.00g，4.14mmol)的THF(10mL)溶液中，同時(shí)在N2下攪拌。在-78℃下攪拌1hr后，在-78℃下經(jīng)由注射器向該鋰化化合物溶液加入甲基碘(0.71mL，9.12mmol)。使反應(yīng)混合物緩慢升溫至室溫，攪拌過(guò)夜。加入水和EtOAc。水層用EtOAc萃取(3x)。合并有機(jī)層，用飽和NaCl洗滌，干燥(MgSO4)，濃縮，經(jīng)過(guò)快速色譜處理，使用20％EtOAc/己烷洗脫，得到0.77g標(biāo)題化合物，收率71％。MS(EI)(M+H)+＝256.1。
步驟C 4-羥基-4-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)環(huán)己烷酮。將8-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)-1，4-二氧雜螺[4.5]癸烷-8-醇(1.0g，4.14mmol)的20mL THF/3N HCl(1∶1)溶液在50℃下攪拌1hr。冷卻至室溫后，將混合物用Na2CO3處理至pH8，用EtOAc萃取(3x)。合并有機(jī)層，用飽和NaCl溶液洗滌，干燥(MgSO4)，濃縮，得到0.82g 4-羥基-4-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)環(huán)己烷酮，收率99％。MS(EI)(M+H)+＝212.2。
步驟D 3-(三氟甲基)-N-[2-((3S)-3-{[4-羥基-4-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)環(huán)己基]氨基}吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基]苯甲酰胺。利用與實(shí)施例1所述相似的工藝，從步驟C的酮制備標(biāo)題化合物。MS(EI)(M+H)+511.1。
按照與實(shí)施例14相似的方式制備下列實(shí)施例15-16。
實(shí)施例15
3-(三氟甲基)-N-{2-[(3S)-3-({4-羥基-4-[5-(1-羥基-1-甲基乙基)-1，3-噻唑-2-基]環(huán)己基}氨基)吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基}苯甲酰胺。MS(EI)(M+H)+555.2。
實(shí)施例16 3-(三氟甲基)-N-{2-[(3S)-3-({4-羥基-4-[5-(甲氧基甲基)-1，3-噻唑-2-基]環(huán)己基}氨基)吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基}苯甲酰胺。MS(EI)(M+H)+541.1。
實(shí)施例17步驟A 2-(8-羥基-1，4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基)-1，3-噻唑-4-羧酸。在-78℃下，將正丁基鋰溶液(17.1mL 1.6M己烷溶液，27.35mmol)加入到8-(1，3-噻唑-2-基)-1，4-二氧雜螺[4.5]癸烷-8-醇(3.00g，12.43mmol)的THF(50mL)溶液中，同時(shí)在N2下攪拌。在-78℃下攪拌1hr后，向鋰化化合物溶液加入干冰(10g，227mmol)，在-78℃下攪拌2hr。加入水，使溶液升溫至室溫?；旌衔锶缓笥?N HCl處理至pH3至4，用EtOAc萃取(3x)。合并有機(jī)層，用飽和NaCl溶液洗滌，干燥(MgSO4)，濃縮，色譜處理(EtOAc至1％AcOH/EtOAc)，得到3.23g 2-(8-羥基-1，4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基)-1，3-噻唑-4-羧酸。MS(EI)(M+H)+＝286.0。
步驟B
2-(8-羥基-1，4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基)-N-甲基-1，3-噻唑-4-酰胺。向攪拌著的2-(8-羥基-1，4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基)-1，3-噻唑-4-羧酸(0.30g，1.05mmol)與甲胺(2M THF溶液，2mL，4mmol)的CH2Cl2(10mL)溶液加入Et3N(0.5mL，3.6mmol)繼之以EDC(0.242g，1.262mmol)和HOBt(0.193g，1.26mmol)。將混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。然后將反應(yīng)混合物用EtOAc稀釋，用飽和Na2CO3和鹽水洗滌。將有機(jī)層干燥(MgSO4)，濃縮，快速色譜處理(50％EtOAc/己烷)，得到0.16g標(biāo)題化合物，收率50％。MS(EI)(M+H)+＝299.0。
步驟C 2-(1-羥基-4-氧代環(huán)己基)-N-甲基-1，3-噻唑-4-酰胺。利用與實(shí)施例14步驟C所述相似的工藝，借助步驟B縮酮向酮的轉(zhuǎn)化制備標(biāo)題化合物。MS(EI)(M+H)+＝255.0。
步驟D 2-(1-羥基-4-{[(3S)-1-({[3-(三氟甲基)苯甲?；鵠氨基}乙?；?吡咯烷-3-基]氨基}環(huán)己基)-N-甲基-1，3-噻唑-5-酰胺。利用實(shí)施例1所述方法，從步驟C的酮制備標(biāo)題化合物。MS(EI)(M+H)+553。
按照與實(shí)施例17相似的方式制備下列實(shí)施例18-19。
實(shí)施例18
N-乙基-2-(1-羥基-4-{[(3S)-1-({[3-(三氟甲基)苯甲?；鵠氨基}乙?；?吡咯烷-3-基]氨基}環(huán)己基)-1，3-噻唑-5-酰胺。MS(EI)(M+H)+567.1。
實(shí)施例19 N-{2-[(3S)-3-({4-羥基-4-[5-(吡咯烷-1-基羰基)-1，3-噻唑-2-基]環(huán)己基}-氨基)吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基}-3-(三氟甲基)苯甲酰胺。MS(EI)(M+H)+594.1。
實(shí)施例20步驟A 8-(1，3-噻唑-5-基)-1，4-二氧雜螺[4，5]癸烷-8-醇。在-78℃下，將2-TMS-噻唑(2.5g，15.89mmol)加入到正丁基鋰(11.9mL 1.6M己烷溶液，19.07mmol)的THF(20mL)溶液中，同時(shí)在N2下攪拌。在-78℃下攪拌0.5hr后，經(jīng)由注射器向鋰化化合物溶液加入1，4-環(huán)己烷二酮單-乙二醇縮酮(2.48g，15.89mmol)的THF(20mL)溶液，在-78℃下攪拌1hr。加入水(5mL)和EtOAc，使反應(yīng)混合物升溫至室溫，用EtOAc萃取(3x)。合并有機(jī)層，干燥(MgSO4)，過(guò)濾，從EtOAc中結(jié)晶，得到3.4g 8-(1，3-噻唑-5-基)-1，4-二氧雜螺[4，5]癸烷-8-醇，收率90％。MS(EI)(M+H)+＝242.1。
步驟B 4-羥基-4-[2-(嗎啉-4-基羰基)-1，3-噻唑-5-基]環(huán)己烷酮。在-78℃ N2下，將正丁基鋰溶液(2.90mL 1.6M己烷溶液，4.64mmol)加入到8-(1，3-噻唑-5-基)-1，4-二氧雜螺[4，5]癸烷-8-醇(1.00g，4.10mmol)的THF(20mL)溶液中。在-78℃下攪拌1hr后，經(jīng)由注射器向鋰化化合物溶液加入4-嗎啉碳酰氯(0.93g，6.15mmol)，在-78℃下攪拌2hr。加入水(5mL)，使反應(yīng)混合物升溫至室溫。反應(yīng)混合物用水和EtOAc稀釋。水層用EtOAc萃取(3x)。合并有機(jī)層，用鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，濃縮，得到縮酮中間體。然后在室溫下將該中間體用20mL THF/1N HCl(1∶1)處理過(guò)夜。將反應(yīng)溶液用Na2CO3調(diào)節(jié)至pH10，用EtOAc萃取(3x)。合并有機(jī)層，用鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，濃縮，經(jīng)過(guò)快速色譜處理，使用20％EtOAc/己烷洗脫，得到309mg標(biāo)題化合物。MS(EI)(M+H)+＝311.0。
步驟C 3-(三氟甲基)-N-{2-[(3S)-3-({4-羥基-4-[2-(甲氧基甲基)-1，3-噻唑-5-基]環(huán)己基}氨基)吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基}苯甲酰胺。利用與實(shí)施例14相似的工藝，從步驟B的酮制備標(biāo)題化合物。MS(EI)(M+H)+541.1。
按照與實(shí)施例20相似的方式制備下列實(shí)施例21-23。
實(shí)施例21 3-(三氟甲基)-N-[2-((3S)-3-{[4-羥基-4-(2-甲基-1，3-噻唑-5-基)環(huán)己基]-氨基}吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基]苯甲酰胺。MS(EI)(M+H)+511.1。
實(shí)施例22
3-(三氟甲基)-N-[2-((3S)-3-{[4-(2-乙基-1，3-噻唑-5-基)-4-羥基環(huán)己基]-氨基}吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基]苯甲酰胺。MS(EI)(M+H)+525.2。
實(shí)施例23 N-[2-((3S)-3-{[4-羥基-4-(2-異丙基-1，3-噻唑-5-基)環(huán)己基]氨基}吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺。MS(EI)(M+H)+539.2。
實(shí)施例24步驟A 8-(5-吡啶-3-基-1，3-噻唑-2-基)-1，4-二氧雜螺[4.5]癸烷-8-醇。在-78℃下，將正丁基鋰(7.8mL 1.6M己烷溶液，12.45mmol)加入到8-(1，3-噻唑-5-基)-1，4-二氧雜螺[4，5]癸烷-8-醇(1.0g，4.15mmol)的THF(20mL)溶液中，同時(shí)在N2下攪拌。在-78℃下攪拌0.5hr后，加入12.5mL 0.5M ZnCl2(6.23mmol)的THF溶液。將所得混合物在室溫下攪拌0.5hr，經(jīng)由注射器加入3-溴吡啶(0.40mL，4.15mmol)與PdCl2(PPh3)2(0.11g，0.16mmol)在5mL THF中的混合物。回流過(guò)夜后，用10mL飽和NH4Cl溶液猝滅反應(yīng)。水層用EtOAc萃取(3x)。合并有機(jī)層，干燥(MgSO4)，過(guò)濾，在真空中濃縮，色譜處理，得到0.68g標(biāo)題化合物，收率52％。MS(EI)計(jì)算(M+H)+＝319.1；實(shí)測(cè)319.1。
步驟B N-[2-(3S)-(3-{[4-羥基-4-(5-吡啶-3-基-1，3-噻唑-2-基)環(huán)己基]甲基}-吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺。遵照實(shí)施例14所述工藝，從步驟A的縮酮制備標(biāo)題化合物。MS(EI)(M+H)+574.2。
實(shí)施例25 N-[2-({(3S)-1-[4-羥基-4-(5-吡啶-2-基-1，3-噻唑-2-基)環(huán)己基]吡咯烷-3-基}氨基)-2-氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺。遵照實(shí)施例24所述工藝制備標(biāo)題化合物。MS(EI)(M+H)+574.2。
實(shí)施例26步驟A 8-噠嗪-3-基-1，4-二氧雜螺[4.5]癸烷-8-醇。在-78℃下，向噠嗪(17.7mmol，1.28mL)的THF(60mL)溶液加入2，2，6，6-四甲基哌啶鋰(71mmol，10g)。然后將反應(yīng)攪拌6min，加入1，4-二氧雜-螺[4.5]癸烷-8-酮(71mmol，11g)。將反應(yīng)在-78℃下攪拌5hr，此時(shí)用乙醇、鹽酸與THF的溶液(30mL，1∶1∶1)猝滅反應(yīng)。所得溶液用EtOAc萃取。合并有機(jī)層，經(jīng)MgSO4干燥，濃縮。殘余物用快速色譜純化，得到所需醇(44％，1.84g)。MS(M+H)+237.1。
步驟B
4-羥基-4-噠嗪-3-基環(huán)己烷酮。向來(lái)自步驟A的產(chǎn)物(7.79mmol，1.84g)的THF(15mL)溶液加入HCl(45mmol，15mL)。將反應(yīng)攪拌過(guò)夜，隨后用Na2CO3猝滅。然后溶液用EtOAc萃取(3×100mL)。合并有機(jī)層，干燥，在真空中濃縮，得到所需的酮(780mg，52％)。MS(M+H)+193.1。
步驟C N-(2-{(3S)-3-[(4-羥基-4-噠嗪-3-基環(huán)己基)氨基]吡咯烷-1-基}-2-氧代乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺。利用與實(shí)施例1所述相似的工藝，從步驟B的酮制備標(biāo)題化合物。MS(M+H)+492.2。
實(shí)施例27 N-(2-{(3S)-3-[(4-羥基-4-吡嗪-2-基環(huán)己基)氨基]吡咯烷-1-基}-2-氧代乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺。按照與實(shí)施例26相似的方式制備標(biāo)題化合物。MS(M+H)+492.2。
實(shí)施例28步驟A 8-嘧啶-2-基-1，4-二氧雜-螺[4.5]癸烷-8-醇(1a)。在-78℃下，向2-溴嘧啶(0.20g，1.258mmol)的無(wú)水亞甲基氯(3.0mL)溶液滴加1.6M正丁基鋰的己烷溶液(0.86mL)。將反應(yīng)混合物在-78℃下攪拌29min，滴加1，4-二氧雜-螺[4.5]癸烷-8-酮(0.196g，1.26mmol)的CH2Cl2(3mL)溶液。將反應(yīng)在-78℃下攪拌50min，用NH4Cl水溶液猝滅。升溫至室溫后，混合物用CH2Cl2萃取三次。合并萃取液，經(jīng)MgSO4干燥，過(guò)濾，在真空中濃縮，得到0.50g粗產(chǎn)物。經(jīng)過(guò)硅膠柱色譜純化，用0→50％EtOAc的己烷溶液洗脫，得到0.159g(54％)所需產(chǎn)物，為淺褐色-黃色固體。MS(M+H)+237.2。
步驟B 4-羥基-4-嘧啶-2-基環(huán)己烷酮。向來(lái)自步驟A的產(chǎn)物(190mmol，44g)的THF(200mL)溶液加入HCl溶液(300mmol，100mL)。將反應(yīng)攪拌2天，此后用二乙醚洗滌反應(yīng)物。然后水層用NaOH(50％)猝滅至pH11。水層用EtOAc萃取(6×300mL)。合并有機(jī)層，經(jīng)MgSO4干燥，在真空中濃縮。反應(yīng)物經(jīng)由快速色譜純化，得到所需的酮(18g，49％)。MS(M+H)+193.1。
步驟C N-(2-{(3S)-3-[(4-羥基-4-嘧啶-2-基環(huán)己基)氨基]吡咯烷-1-基}-2-氧代乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺。利用與實(shí)施例1相似的工藝，從步驟B的酮制備標(biāo)題化合物。MS(M+H)+492.2。
實(shí)施例29步驟A 6-溴煙腈(6-Bromonicotinonitrile)。將6-氯煙腈(13.8g，100mmol)在145℃下、在三溴化磷(150mL)中加熱32hr。冷卻后，在真空中濃縮混合物。向殘余物加入三溴化磷(150mL)，將混合物在145℃下加熱另外32hr。冷卻后，在真空中濃縮混合物，加入冰水混合物(500mL)。加入碳酸氫鈉以中和混合物，產(chǎn)物用乙酸乙酯萃取(3×250mL)。合并有機(jī)萃取液，用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥。在真空中除去溶劑，殘余物經(jīng)過(guò)色譜處理(己烷-乙酸乙酯)，得到14.9g(81％)6-溴煙腈，為白色固體1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.66(d，J＝11.0Hz，1H)，7.80(dd，J＝3.1，11.0Hz，1H)，8.67(d，J＝3.1Hz，1H)；MS(M+H)+m/z＝183.0，185.0。
步驟B 6-(8-羥基-1，4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基)煙腈。在氬下，將6-溴煙腈(2g，11mmol)的50mL無(wú)水THF與15mL無(wú)水己烷溶液在液氮-Et2O浴中冷卻至-100℃。滴加正丁基鋰(7.5mL，11mmol，1.6M己烷溶液)，以便內(nèi)部溫度不超過(guò)-95℃。將橙色溶液在-100℃至-95℃下攪拌另外10min，然后歷經(jīng)10min逐滴用1，4-環(huán)己烷二酮單-乙二醇縮酮(1.8g，11mmol)的55mL無(wú)水THF溶液處理，仍然小心維持溫度低于-95℃。將反應(yīng)混合物在-100℃至-95℃下攪拌10min，升溫至20℃，倒入冰水(400mL)中。分離有機(jī)層，水層用Et2O(200mL)萃取兩次。合并有機(jī)萃取液，經(jīng)MgSO4干燥，蒸發(fā)，得到2.8g白色結(jié)晶性固體。用Et2O研制，得到1.9g(67％收率)白色晶體MS(M+H)+261。
步驟C 6-(8-羥基-1，4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基)煙酸。將6-(8-羥基-1，4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基)煙腈(1.9g，7.3mmol)在50mL 2-甲氧基乙醇與50mL 2.5N NaOH中的混合物在蒸汽浴上加熱15hr。將溶液在冰浴中冷卻，用濃HCl調(diào)節(jié)至pH7-8，蒸發(fā)至干。加入水(375mL)，用HCl調(diào)節(jié)pH至2。濾出黃褐色固體，用水洗滌，得到1.92g(6.9mmol，94％收率)6-(8-羥基-1，4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基)煙酸MS(M+H)+280。
步驟D 6-(8-羥基-1，4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基)-N-甲基煙酰胺。在室溫下，將6-(8-羥基-1，4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基)煙酸(560mg，2mmol)、甲胺(1.2mL，2.0M THF溶液)、BOP試劑(1.07g，2.4mmol)和0.8mL(6mmol)三乙胺溶于15mL DMF。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。直接經(jīng)過(guò)硅膠色譜處理(快速色譜級(jí))，用50％乙酸乙酯-己烷洗脫，得到410mg(70％)所需產(chǎn)物6-(8-羥基-1，4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基)-N-甲基煙酰胺MS(M+H)+293。
步驟E 6-(1-羥基-4-氧代環(huán)己基)-N-甲基煙酰胺。在室溫下，將6-(8-羥基-1，4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基)-N-甲基煙酰胺(410mg，1.4mmol)溶于7mL THF與7mL 1N HCl水溶液的溶劑混合物。然后將反應(yīng)混合物在60℃下攪拌1hr。將溶液冷卻至室溫，用飽和NaHCO3水溶液調(diào)節(jié)至pH7-8。分離有機(jī)層，水層用EA萃取兩次(20mL×2)。合并有機(jī)萃取液，經(jīng)MgSO4干燥，蒸發(fā)得到油殘余物。經(jīng)過(guò)硅膠色譜處理(快速色譜級(jí))，用40％乙酸乙酯-己烷洗脫，得到410mg(90％)所需產(chǎn)物6-(1-羥基-4-氧代環(huán)己基)-N-甲基煙酰胺MS(M+H)+249。
步驟F 6-(1-羥基-4-{[(3S)-1-({[3-(三氟甲基)苯甲酰基]氨基}乙?；?吡咯烷-3-基]氨基}環(huán)己基)-N-甲基煙酰胺。將6-(1-羥基-4-氧代環(huán)己基)-N-甲基煙酰胺(100mg，0.4mmol)和126mg(0.4mmol)N-{2-[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基}-3-(三氟甲基)苯甲酰胺溶于10.0mL亞甲基氯。向該溶液加入170mg(0.8mmol)三乙酰氧基硼氫化鈉。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2hr。直接硅膠色譜處理，得到48mg(23％)最終所需產(chǎn)物(TLC上的頂部斑點(diǎn)和HPLC上的第一個(gè)峰)。MS(M+H)+547。
按照與實(shí)施例29相似的方式制備下列實(shí)施例30-31。
實(shí)施例30 6-(1-羥基-4-{[(3S)-1-({[3-(三氟甲基)苯甲?；鵠氨基}乙?；?吡咯烷-3-基]氨基}環(huán)己基)-N，N-二甲基煙酰胺。MS(M+H)+562。
實(shí)施例31 N-{2-[(3S)-3-({4-羥基-4-[5-(吡咯烷-1-基羰基)吡啶-2-基]環(huán)己基}-氨基)吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基}-3-(三氟甲基)苯甲酰胺。MS(M+H)+588。
實(shí)施例32步驟A 8-(5-溴吡啶-2-基)-1，4-二氧雜螺[4.5]癸烷-8-醇。在-78℃下，向2，5-二溴吡啶(4.10g，17mmol)的無(wú)水甲苯(250mL)溶液滴加n-BuLi(1.6M，12mL)。在-78℃下攪拌2.5小時(shí)后，向反應(yīng)混合物加入1，4-二氧雜-螺[4.5]癸烷-8-酮(2.73g，17mmol)的亞甲基氯(25mL)溶液，將所得混合物攪拌另外1小時(shí)，緩慢升溫至室溫。將反應(yīng)混合物倒入NaHCO3水溶液(200mL)中，然后用EtOAc萃取(2×50mL)。合并有機(jī)萃取液，用鹽水溶液洗滌(2×50mL)，經(jīng)MgSO4干燥，在真空中濃縮。將所得固體用醚研制，過(guò)濾收集固體。濃縮醚溶液，固體經(jīng)過(guò)硅膠色譜處理，用己烷/乙酸乙酯(2/1)洗脫，得到淡黃色固體。所合并的固體的重量4.26g。LCMS316.10/314.10(M+H+，100％)。1HNMRδ8.6(s，1H)，7.82(d，1H)，7.38(d，1H)，4.6(s，1H)，4.0(m，4H)，2.2(m，4H)，1.7(m，4H)。
步驟B 4-(5-溴吡啶-2-基)-4-羥基環(huán)己烷酮。遵照實(shí)施例2步驟B所述工藝，將步驟A的縮酮用HCl水溶液處理，制備標(biāo)題化合物。MS(M+H)+271。
步驟C N-[2-((3S)-3-[4-(5-溴吡啶-2-基)-4-羥基環(huán)己基]氨基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺。向裝有異丙醇(6mL)的1-頸圓底燒瓶加入4-(5-溴吡啶-2-基)-4-羥基環(huán)己烷酮(497.6mg，1.85mmol)、N-2-[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基-3-(三氟甲基)-苯甲酰胺鹽酸鹽(651mg，1.85mol)和三乙胺(0.851mL，6.11mol)。將所得混合物在25℃下攪拌30分鐘。然后向其中加入三乙酰氧基硼氫化鈉(619mg，2.78mmol)，將混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。濃縮反應(yīng)混合物，殘余物經(jīng)過(guò)SiO2色譜處理，用丙酮/甲醇(100％至90％/10％)洗脫，得到兩個(gè)級(jí)分F1(404mg)和F2(368mg)，收率總計(jì)73％。LCMS(M+H)+571.1/569.1(針對(duì)兩種異構(gòu)體)。異構(gòu)體11HNMR(CD3OD)δ8.65(t，1H)，8.21(s，1H)，8.14(d，1H)，8.03(dt，1H)，7.88(d，1H)，7.69(m，2H)，4.23(dd，1H)，4.16(s，1H)，4.10(m，2H)，3.90(m，2H)，3.70(m，2H)，3.60(dd，1H)，3.52(m，2H)，2.55(m，1H)，2.42(m，2H)，2.22(m，3H)，1.80(m，4H)。
實(shí)施例33
N-{2-[(3S)-3-({4-[5-(2-甲?；交?吡啶-2-基]-4-羥基環(huán)己基}-氨基)吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基}-3-(三氟甲基)苯甲酰胺。將N-[2-((3S)-3-[4-(5-溴吡啶-2-基)-4-羥基環(huán)己基]氨基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(30.0mg，0.0527mmol)與(2-甲?；交?代硼酸(8.6mg，0.052mmol)的DMF(0.60mL)溶液與含水碳酸鈉(2M，0.198mL)溶液用N2脫氣5分鐘。然后在N2沖洗下加入[1，1’-雙(二苯膦基)二茂鐵]-二氯化鈀(II)與二氯甲烷的配合物(1∶1)(2.2mg，0.0026mmol)。將反應(yīng)混合物用N2脫氣另外5分鐘，然后密封試管。將反應(yīng)混合物在130℃微波下加熱5分鐘。冷卻下來(lái)后，將反應(yīng)混合物通過(guò)短硅膠墊過(guò)濾，用CH3CN洗滌。將所得溶液用TFA酸化至pH1～2，然后經(jīng)過(guò)制備型HPLC純化。將適當(dāng)?shù)募?jí)分凍干，得到產(chǎn)物(23mg，53％)，為白色粉末。MS(M+H)+595。
實(shí)施例34 N-(2-(3S)-3-[(4-羥基-4-5-[2-(羥基甲基)苯基]吡啶-2-基環(huán)己基)氨基]吡咯烷-1-基-2-氧代乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺雙(三氟乙酸鹽)。在0℃下，向N-2-[(3S)-3-(4-[5-(2-甲酰基苯基)吡啶-2-基]-4-羥基環(huán)己基氨基)吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基-3-(三氟甲基)苯甲酰胺雙(三氟乙酸鹽)(3.3mg，0.004mmol)的甲醇(0.50mL)溶液加入硼氫化鈉(0.455mg，0.0120mmol)。使反應(yīng)混合物升溫至室溫，在室溫下攪拌60分鐘，然后在60℃下攪拌60分鐘?；旌衔锝?jīng)過(guò)制備型HPLC純化，得到產(chǎn)物，為TFA鹽(1.1mg，33％)。LCMS(M+H)+597.2。
實(shí)施例35步驟A 8-(4-碘-苯基)-1，4-二氧雜-螺[4.5]癸烷-8-醇。在-78℃下，歷經(jīng)1小時(shí)向1，4-二碘苯(16.5g，50mmol)的THF(350mL)溶液加入n-BuLi(2.5M，24mL)。攪拌另外30分鐘后，加入1，4-二氧雜-螺[4.5]癸烷-8-酮(7.8g，50mmol)的THF(30mL)溶液，將所得混合物攪拌3小時(shí)。向混合物加入TMSCl(5.4g，50mmol)，使所得混合物升溫至室溫，在室溫下攪拌18小時(shí)。將反應(yīng)混合物中和至pH6.0，用乙酸乙酯萃取(3×50mL)。合并有機(jī)萃取液，用鹽水溶液洗滌(2×50mL)，經(jīng)硫酸鈉干燥，在真空中濃縮。殘余物經(jīng)過(guò)硅膠色譜處理，用己烷/乙酸乙酯洗脫(95/5至100/0)。合并適當(dāng)?shù)募?jí)分，得到8-(4-碘-苯基)-1，4-二氧雜-螺[4.5]癸烷-8-醇(12g，66.6％)，LCMS361.2(M+H+，100％)，和{[8-(4-碘苯基)-1，4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基]氧基}(三甲基)硅烷(6g，27％)，LCMS433.1(M+H+，100％)。
步驟B 8-(4-嘧啶-2-基苯基)-1，4-二氧雜螺[4.5]癸烷-8-醇。在室溫下，向8-(4-碘-苯基)-1，4-二氧雜-螺[4.5]癸烷-8-醇(450.0mg，1.249mmol)的THF(1.0mL)溶液滴加異丙基氯化鎂(2.0M THF溶液，1.37mL)，將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌30min。在N2下向另一裝有乙酰丙酮化鎳(20mg，0.06mmol)與1，3-雙(二苯膦基)丙烷(26mg，0.062mmol)的THF(3mL)懸液的燒瓶加入2-溴嘧啶(199mg，1.25mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌直至澄清。將該混合物轉(zhuǎn)移至如上制備的經(jīng)過(guò)脫氣的格麗雅溶液中。將所得混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)混合物用EtOAc稀釋，用水猝滅，用鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，濃縮。殘余物上硅膠柱，用己烷/EtOAc(2/1)洗脫，得到所需化合物(270mg，69％)，為白色固體。LCMS313.1，(M+H，100％)。1H NMR(CDCl3)δ8.86(d，2H)，8.46(dd，2H)，7.71(dd，2H)，7.24(t，1H)，4.05(d，4H)，2.30(dt，2H)，2.18(dt，2H)，1.90(m，2H)，1.78(m，2H)。
步驟C 4-羥基-4-(4-嘧啶-2-基苯基)環(huán)己烷酮。遵照實(shí)施例2步驟B所述工藝，將步驟B的縮酮用HCl水溶液處理，制備標(biāo)題化合物。MS(M+H)+269。
步驟D N-[2-((3S)-3-[4-羥基-4-(4-嘧啶-2-基苯基)環(huán)己基]氨基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺雙(三氟乙酸鹽)。向裝有亞甲基氯(1mL)的1-頸圓底燒瓶加入4-羥基-4-(4-嘧啶-2-基苯基)環(huán)己烷酮(50.0mg，0.186mmol)、N-2-[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基-3-(三氟甲基)苯甲酰胺鹽酸鹽(65.5mg，0.186mmol)和三乙胺(85.7μL，0.615mmol)。將所得混合物在25℃下攪拌30分鐘，向其中逐份加入三乙酰氧基硼氫化鈉(62.4mg，0.28mmol)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過(guò)夜，濃縮。殘余物經(jīng)過(guò)SiO2色譜處理，用丙酮/甲醇(100％至90％/10％)洗脫，得到兩個(gè)級(jí)分，對(duì)其分別進(jìn)一步經(jīng)過(guò)制備型LCMS純化，得到F1(24.2mg)和F2(25.9mg)，為白色粉末，收率總計(jì)34％。兩種異構(gòu)體的LCMS568.2(M+H，100％)。
按照相似的方式制備下列實(shí)施例36-37。
實(shí)施例36
N-[2-((3S)-3-{[4-羥基-4-(5-苯基吡啶-2-基)環(huán)己基]氨基}吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺。MS(M+H)+567。
實(shí)施例37 N-{2-[(3S)-3-({4-羥基-4-[5-(1，3-噻唑-2-基)吡啶-2-基]環(huán)己基}氨基)吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基}-3-(三氟甲基)苯甲酰胺。MS(M+H)+574。
實(shí)施例38步驟A 8-(5-嘧啶-2-基吡啶-2-基)-1，4-二氧雜螺[4.5]癸烷-8-醇。
將8-(5-溴吡啶-2-基)-1，4-二氧雜螺[4.5]癸烷-8-醇(168.5g，0.5363mol)的THF(2000mL)溶液用氮脫氣30分鐘。在室溫下歷經(jīng)70min向上述溶液滴加2.0M異丙基氯化鎂的THF溶液(563mL)。將反應(yīng)混合物(淺褐色)在25℃下攪拌180分鐘。向另一燒瓶裝入THF(500mL)，用氮脫氣10min。在氮沖洗下向其中加入乙酰丙酮化鎳(6.9g，0.027mol)和1，2-雙(二苯膦基)-乙烷(11g，0.027mol)，10分鐘后加入2-碘嘧啶(113g，0.536mol)。在25℃下攪拌30分鐘后，將所得淺綠色懸液轉(zhuǎn)移至上述溶液中。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過(guò)夜，借助HPLC發(fā)現(xiàn)反應(yīng)是完全的。所需產(chǎn)物的LC-MS實(shí)測(cè)(M+H)314.20。反應(yīng)混合物直接用于下一反應(yīng)。
步驟B 4-羥基-4-(5-嘧啶-2-基吡啶-2-基)環(huán)己烷酮。
在減壓下蒸發(fā)除去來(lái)自步驟A的反應(yīng)混合物中的約一半THF。向剩余反應(yīng)混合物加入4.00M HCl水溶液(900mL)。攪拌1小時(shí)后，將混合物用1000mL水稀釋，用固體Na2CO3中和至pH8～9。有大量黃色固體沉淀出來(lái)。濾出固體，用含有1％NH4OH水溶液的乙酸乙酯(約2000mL)洗滌，直至用TLC檢測(cè)沒(méi)有所需產(chǎn)物。使濾液分配，水層用乙酸乙酯萃取(1200mL×3)。合并有機(jī)層，用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥，濃縮至一半體積。將沉淀出來(lái)的固體過(guò)濾，溶于二氯甲烷(600mL)。將所得溶液加熱至回流達(dá)30分鐘，過(guò)濾。在冰浴中冷卻濾液。過(guò)濾收集沉淀出來(lái)的固體，得到30g純產(chǎn)物。合并兩次結(jié)晶的母液，蒸發(fā)。將殘余物溶于乙腈(500mL)。將所得溶液加熱至回流，直至全部固體溶解。一旦濾出不溶物，就使濾液放置在室溫下，有固體沉淀出來(lái)。將固體過(guò)濾，懸浮在二氯甲烷(700mL)中。加熱至回流后，將溶液過(guò)濾，蒸發(fā)至一半體積，在冰浴中冷卻。過(guò)濾收集沉淀出來(lái)的淺褐色固體，得到第二批固體(58g)。MS(M+H)270.2。
步驟C N-[2-((3S)-3-{[4-羥基-4-(5-嘧啶-2-基吡啶-2-基)環(huán)己基]氨基}吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺。
向N-{2-[(3S)-3-氨基吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基}-3-(三氟甲基)苯甲酰胺鹽酸鹽(22.10g，47.1mmol)與4-羥基-4-(5-嘧啶-2-基吡啶-2-基)環(huán)己烷酮(12.7g，47.1mmol)的異丁醇(80.0mL)溶液加入三乙胺(19.7mL，141mmol)。將反應(yīng)混合物在冰浴中冷卻，攪拌30分鐘。向其中逐份加入三乙酰氧基硼氫化鈉(11.0g，51.8mmol)。在室溫下攪拌4小時(shí)后，在減壓下蒸發(fā)除去溶劑。加入飽和NaHCO3水溶液，溶液用乙酸乙酯萃取(150mL×3)。合并萃取液，用鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，過(guò)濾，濃縮。殘余物上硅膠柱，用乙酸乙酯(1％NH4OH水溶液)/甲醇(95/5至80/20)洗脫。合并適當(dāng)?shù)募?jí)分，濃縮，得到標(biāo)題化合物，為白色粉末(17.77g)。MS(M+H)569。
按照相似的方式制備下列實(shí)施例。
實(shí)施例39 N-(2-{(3S)-3-[(4-{5-[3-(氨基羰基)苯基]吡啶-2-基}-4-羥基環(huán)己基)-氨基]吡咯烷-1-基}-2-氧代乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺。MS(M+H)+610。
實(shí)施例40 N-(2-{(3S)-3-[(4-{5-[2-(氨基羰基)苯基]吡啶-2-基}-4-羥基環(huán)己基)氨基]吡咯烷-1-基}-2-氧代乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺。MS(M+H)+610。
實(shí)施例41 N-{2-[(3S)-3-({4-[5-(3-乙酰基苯基)吡啶-2-基]-4-羥基環(huán)己基}氨基)-吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基}-3-(三氟甲基)苯甲酰胺。MS(M+H)+609。
實(shí)施例42 3-[6-(1-羥基-4-{[(3S)-1-({[3-(三氟甲基)苯甲酰基]氨基}乙?；?-吡咯烷-3-基]氨基}環(huán)己基)吡啶-3-基]苯甲酸。MS(M+H)+611。
實(shí)施例43 N-(2-{(3S)-3-[(4-羥基-4-{5-[3-(羥基甲基)苯基]吡啶-2-基}環(huán)己基)氨基]吡咯烷-1-基}-2-氧代乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺。MS(M+H)+597。
實(shí)施例44 N-[2-((3S)-3-{[4-羥基-4-(5-嘧啶-5-基吡啶-2-基)環(huán)己基]氨基}-吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺。MS(M+H)+569。
實(shí)施例45
N-[2-((3S)-3-{[4-(3，3′-聯(lián)吡啶-6-基)-4-羥基環(huán)己基]氨基}吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺。MS(M+H)+568。
實(shí)施例46 N-[2-((3S)-3-{[4-(3，4′-聯(lián)吡啶-6-基)-4-羥基環(huán)己基]氨基}吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺。MS(M+H)+568。
實(shí)施例47 N-[2-((3S)-3-{[4-羥基-4-(5-吡嗪-2-基吡啶-2-基)環(huán)己基]氨基}吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺。MS(M+H)+569。
實(shí)施例48 N-[2-((3S)-3-{[4-羥基-4-(4-異唑-4-基苯基)環(huán)己基]氨基}吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺。MS(M+H)+557。
實(shí)施例49
N-{2-[(3S)-3-({4-羥基-4-[4-(1H-咪唑-1-基)苯基]環(huán)己基}氨基)吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基}-3-(三氟甲基)苯甲酰胺。MS(M+H)+556。
實(shí)施例50 4′-(1-羥基-4-{[(3S)-1-({[3-(三氟甲基)苯甲酰基]氨基}乙?；?吡咯烷-3-基]氨基}環(huán)己基)聯(lián)苯-2-酰胺。MS(M+H)+609。
實(shí)施例51 N-[2-((3S)-3-{[4-(2′-甲酰基聯(lián)苯-4-基)-4-羥基環(huán)己基]氨基}-吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺。MS(M+H)+594。
實(shí)施例52 N-{2-[(3S)-3-({4-羥基-4-[2′-(羥基甲基)聯(lián)苯-4-基]環(huán)己基}氨基)-吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基}-3-(三氟甲基)苯甲酰胺。MS(M+H)+596。
實(shí)施例53
N-{2-[(3S)-3-({4-[5-(3，5-二甲基異唑-4-基)吡啶-2-基]-4-羥基環(huán)己基}-氨基)吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基}-3-(三氟甲基)苯甲酰胺。MS(M+H)+586。
實(shí)施例54 N-{2-[(3S)-3-({4-羥基-4-[5-(1，3-唑-2-基)吡啶-2-基]環(huán)己基}氨基)吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基}-3-(三氟甲基)苯甲酰胺。MS(M+H)+574。
實(shí)施例55步驟A 3-(三氟甲基)苯甲醛肟。向含有3-氟苯甲醛(1.74g，10mmol)與鹽酸羥胺(0.76g，11mmol)的甲醇(25mL)溶液的燒瓶加入TEA(0.65g，11mmol)。將反應(yīng)混合物加熱至回流達(dá)3hr，中和至pH6.0，用乙酸乙酯萃取(3×20mL)。合并有機(jī)萃取液，用鹽水溶液(20mL)洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，在真空中濃縮，得到肟(1.9g)，為無(wú)色的油。LCMS(M+H)+190.2。
步驟B 3-(三氟甲基)苯甲醛肟。在0℃下，向含有3-(三氟甲基)苯甲醛肟(1.89g，10mmol)的亞甲基氯(100mL)溶液的燒瓶緩慢加入N-氯琥珀酰亞胺(1.40g，10.5mmol)。將反應(yīng)混合物升溫至45℃達(dá)2hr，倒在冰上，用H2O(20mL)稀釋，用EtOAc(100mL)萃取。將有機(jī)相用H2O(2×25mL)和鹽水溶液(25mL)洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，在真空中濃縮，得到肟(2g，90％)。LCMS(M+H)+224.4。
步驟C 3-[3-(三氟甲基)苯基]-4，5-二氫異唑-5-羧酸甲酯。在0℃惰性氣氛下，向含有N-羥基-3-(三氟甲基)苯亞氨代甲酰氯(benzenecarboximidoyl chloride)(2.0g，8.9mmol)與丙烯酸甲酯(0.7g，8mmol)的亞甲基氯(100mL)溶液的燒瓶加入TEA(0.90g，8.8mmol)。將反應(yīng)混合物緩慢升溫至環(huán)境溫度，攪拌20hr，用水(30mL)猝滅，用亞甲基氯萃取(2×50mL)。合并有機(jī)萃取液，用鹽水溶液(50mL)洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，在真空中濃縮，經(jīng)過(guò)硅膠色譜處理，用亞甲基氯/甲醇(100/1至95/5)洗脫。合并適當(dāng)?shù)募?jí)分，在真空中濃縮，得到標(biāo)題化合物(2.3g，100％)LCMS(M+H)+274.2。1H NMR(CDCl3)δ8.03(s，1H)，7.92(d，1H)，7.71(d，1H)，7.59(dd，1H)，5.28(dd，1H)，3.86(s，3H)，3.71(dd，2H)。
步驟D 3-[3-(三氟甲基)苯基]-4，5-二氫異唑-5-羧酸。在0℃下，向3-[3-(三氟甲基)苯基]-4，5-二氫異唑-5-羧酸甲酯(2.3g，8.4mmol)的THF(10mL)溶液加入2M氫氧化鈉水溶液(10mL)。將反應(yīng)混合物緩慢升溫至環(huán)境溫度，攪拌2hr，用2N HCl中和至pH7，用乙酸乙酯萃取(2×50mL)。合并有機(jī)萃取液，用鹽水溶液(50mL)洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，在真空中濃縮。殘余物經(jīng)過(guò)硅膠色譜處理，用亞甲基氯/甲醇(95/5至80/20)洗脫。合并適當(dāng)?shù)募?jí)分，在真空中濃縮，得到標(biāo)題化合物(2.18g，100％)，為白色結(jié)晶性固體。LCMS(M-H)-258.2。
步驟E [(3S)-1-(3-[3-(三氟甲基)苯基]-4，5-二氫異唑-5-基羰基)吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯。在0℃下，向3-[3-(三氟甲基)苯基]-4，5-二氫異唑-5-羧酸(259mg，1mmol)與(3S)-吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯(186mg，1mmol)的DMF(0.5mL)與亞甲基氯(5mL)溶液加入三乙胺(120mg，1.2mmol)和苯并三唑-1-基氧基三(二甲氨基)-六氟磷酸鹽(442mg，1mmol)。使混合物歷經(jīng)1hr升溫至室溫，在室溫下攪拌1hr。在真空中濃縮混合物，殘余物經(jīng)過(guò)硅膠色譜處理，用1％NH4OH的乙酸乙酯溶液洗脫，得到所需偶聯(lián)中間體(410mg)，為白色固體。LCMS(M+H)+428.4。
步驟F (3S)-1-(3-[3-(三氟甲基)苯基]-4，5-二氫異唑-5-基羰基)-吡咯烷-3-胺鹽酸鹽。向步驟E中間體的亞甲基氯(5mL)溶液加入4M HCl的二烷溶液(5mL)。在室溫下攪拌2hr后，在真空中濃縮所得溶液，得到胺的HCl鹽(350mg)，為白色固體。LCMS(M+H)+364.4。
步驟G 1-吡啶-2-基-4-[(3S)-1-(3-[3-(三氟甲基)苯基]-4，5-二氫異唑-5-基羰基)吡咯烷-3-基]氨基環(huán)己烷醇。向(3S)-1-(3-[3-(三氟甲基)苯基]-4，5-二氫異唑-5-基羰基)吡咯烷-3-胺鹽酸鹽(178mg，0.489mmol)與4-羥基-4-吡啶-2-基-環(huán)己烷酮(95.1mg，0.498mmol)的亞甲基氯(6mL)溶液加入三乙胺(50.3mg，0.498mmol)，再加入NaBH(OAc)3(120mg，0.54mmol)。在室溫下攪拌2hr后，將反應(yīng)混合物用1N NaOH中和至pH7，用乙酸乙酯萃取(2×25mL)。合并有機(jī)萃取液，用鹽水溶液(20ml)洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，在真空中濃縮，經(jīng)過(guò)硅膠色譜處理，用1％NH4OH的乙酸乙酯/甲醇溶液洗脫(95/5至80/20)。合并適當(dāng)?shù)募?jí)分，在真空中濃縮，得到所需化合物的兩個(gè)級(jí)分峰1(100mg)和峰2(85mg)。兩個(gè)級(jí)分進(jìn)一步經(jīng)過(guò)C18柱HPLC純化，用1％NH4OH的水/乙腈溶液洗脫，得到峰1(68mg)和峰2(65mg)，為白色固體。兩種化合物都具有LCMS(M+H)+503.3。峰1在手性分析柱中顯示兩個(gè)峰，比例為1∶1。峰2在手性分析柱中顯示兩個(gè)峰，比例為1∶10。
按照與實(shí)施例55相似的方式制備下列實(shí)施例56-58。
實(shí)施例56 1-(5-嘧啶-2-基吡啶-2-基)-4-{[(3S)-1-({3-[3-(三氟甲基)苯基]-4，5-二氫異唑-5-基}羰基)吡咯烷-3-基]氨基}環(huán)己烷醇。MS(M+H)+581。
實(shí)施例57 1-{5-[(二甲氨基)甲基]吡啶-2-基}-4-{[(3S)-1-({3-[3-(三氟甲基)苯基]-4，5-二氫異唑-5-基}羰基)吡咯烷-3-基]氨基}環(huán)己烷醇。MS(M+H)+560。
實(shí)施例58
1-[5-(1，3-唑-2-基)吡啶-2-基]-4-{[(3S)-1-({3-[3-(三氟甲基)苯基]-4，5-二氫異唑-5-基}羰基)吡咯烷-3-基]氨基}環(huán)己烷醇。MS(M+H)570.3。
實(shí)施例59步驟A (2S，4R)-N-叔丁氧羰基-4-羥基-2-吡咯烷羧酸甲酯。將L-反式-4-羥基脯氨酸甲酯鹽酸鹽(25.00g，138.0mmol)溶于二氯甲烷(300mL)和三乙胺(58.0mL，413mmol)。將溶液冷卻至0℃，然后分小份加入二碳酸二叔丁酯(33.00g，151.0mmol)。在室溫下攪拌過(guò)夜后，濃縮混合物至粘性白色泥狀物。將殘余物溶于乙酸乙酯，有機(jī)層連續(xù)用NH4Cl/H2O、NaHCO3/H2O和鹽水洗滌。將有機(jī)萃取液經(jīng)MgSO4干燥，過(guò)濾，濃縮，得到33.0g(99％)所需產(chǎn)物，為無(wú)色的油。LC/MS(M+Na)+m/z＝267.9。1H NMR(CDCl3).δ4.50(m，1H)，4.40(m，1H)，3.75(s，3H)，3.43-3.68(m，2H)，2.30(m，1H)，1.95-2.15(m，2H)，1.42和1.45(s，9H)。
步驟B 2-甲基(2S，4R)-4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}吡咯烷-1，2-二羧酸1-叔丁酯。在氮下，將(2S，4R)-N-叔丁氧羰基-4-羥基-2-吡咯烷羧酸甲酯(22.1g，82.6mmol)溶于無(wú)水DMF(100mL)。加入咪唑(16.8g，248mmol)，將混合物冷卻至0℃。分小份加入叔丁基二甲基甲硅烷基氯(13.1g，86.7mmol)，然后使混合物升溫至室溫。攪拌過(guò)夜后，將混合物用300mL乙酸乙酯稀釋，用水洗滌三次(500mL，200mL，200mL)。將有機(jī)萃取液用鹽水洗滌最后一次，然后經(jīng)MgSO4干燥，過(guò)濾，濃縮，得到29.5g(99％)所需產(chǎn)物，為無(wú)色的油。LC/MS(M-Boc+H)+m/z＝260.2。1H NMR(CDCl3)δ4.30-4.47(m，2H)，3.73和3.75(s，3H)，3.60(m，1H)，3.28-3.45(m，1H)，2.18(m，1H)，2.03(m，1H)，1.42和1.47(s，9H)，0.87(s，9H)，0.06(s，6H)。
步驟C (2S，4R)-4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(羥基甲基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯。在氮下，將2-甲基(2S，4R)-4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]-氧基}吡咯烷-1，2-二羧酸1-叔丁酯(5.00g，13.91mmol)溶于無(wú)水THF(50mL)，冷卻至-78℃。歷經(jīng)30分鐘滴加二異丁基氫化鋁溶液(31.0mL，31.0mmol，1.0M甲苯溶液)。攪拌10分鐘后，使混合物緩慢升溫至室溫，此時(shí)TLC表明完全轉(zhuǎn)化?；旌衔镉靡宜嵋阴?200mL)和飽和酒石酸鉀鈉水溶液(200mL)稀釋。將混合物劇烈攪拌30分鐘直至明顯有兩相。然后水層用乙酸乙酯萃取兩次，用鹽水洗滌。將有機(jī)層經(jīng)MgSO4干燥，過(guò)濾，濃縮，得到4.91g粗的醇，為淡黃色油。LC/MS(M-Boc+H)+m/z＝232.2。1H NMR(CDCl3)。δ4.88(d，1H)，4.27(bs，1H)，4.14(m，1H)，3.69(t，1H)，3.54(m，1H)，3.42(d，1H)，3.34(dd，1H)，1.96(m，1H)，1.58(m，1H)，1.47(s，9H)，0.87(s，9H)，0.06(s，6H)。
步驟D (2S，4R)-4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-({[(4-甲基苯基)-磺酰基]-氧基}甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯。在氮下，將(2S，4R)-4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(羥基甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(4.91g，14.8mmol)溶于二氯甲烷(70mL)。加入三乙胺(5.8mL，41.7mmol)繼之以對(duì)-甲苯磺酰氯(3.18g，16.7mmol)，將混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。TLC揭示約有一半轉(zhuǎn)化。向混合物加入吡啶(3.4mL，41mmol)，20分鐘后變?yōu)樯畛壬Ｔ龠^(guò)兩天后，將混合物用乙酸乙酯稀釋，有機(jī)層連續(xù)用NaHCO3/H2O、NH4Cl/H2O、水和鹽水洗滌。將有機(jī)萃取液經(jīng)MgSO4干燥，過(guò)濾，濃縮至紅色的油，經(jīng)過(guò)硅膠色譜處理(10％至20％乙酸乙酯/己烷)。合并純的級(jí)分，得到甲苯磺酸酯，為黃色的油，6.32g(93％，2步)。1H NMR(CDCl3)δ7.77(d，2H)，7.34(t，2H)，4.30(m，2H)，4.10(m，2H)，3.30(m，2H)，2.45(s，3H)，1.97(m，2H)，1.41和1.37(s，9H)，0.85(s，9H)，0.06(s，6H)。
步驟E (2R，4R)-4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-甲基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯。在氮下，將(2S，4R)-4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-({[(4-甲基苯基)-磺酰基]-氧基}甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(6.32g，13.01mmol)溶于THF(50mL)，冷卻至0℃。滴加三乙基硼氫化鋰溶液(Super Hydride，14.3mL，1.0M THF溶液)，然后使混合物緩慢升溫至室溫。2小時(shí)后，TLC揭示有一半轉(zhuǎn)化。加入更多的三乙基硼氫化鋰溶液(12.0mL)，將溶液在室溫下攪拌過(guò)夜。用NaHCO3/H2O稀釋，用乙酸乙酯萃取兩次。用NH4Cl/H2O和鹽水洗滌有機(jī)層。經(jīng)MgSO4干燥有機(jī)萃取液，過(guò)濾，濃縮，得到無(wú)色的油。經(jīng)過(guò)硅膠色譜處理，用10％乙酸乙酯/己烷洗脫。合并純的級(jí)分，得到所需產(chǎn)物，為無(wú)色的油，3.74g(91％)。LC/MS(M+Na)+m/z＝338.2。1H NMR(CDCl3)δ4.34(m，1H)，3.95(m，1H)，3.35(m，2H)，1.98(m，1H)，1.65(m，1H)，1.47(s，9H)，1.20(bs，3H)，0.87(s，9H)，0.06(s，6H)。
步驟F
(3R，5R)-5-甲基吡咯烷-3-醇鹽酸鹽。在氮下，將(2R，4R)-4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-甲基吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(3.74g，11.85mmol)溶于無(wú)水THF(20mL)。加入氯化氫溶液(40mL，4.0M 1，4-二烷溶液)，將混合物在室溫下攪拌4小時(shí)。在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器上濃縮溶液至油，與甲苯共沸，在真空下泵送，得到鹽酸鹽，為灰白色固體，1.80g(100％)，無(wú)需進(jìn)一步純化即可用于下一步。1H NMR(CD3OD)δ4.54(m，1H)，3.95(m，1H)，3.44(dd，1H)，3.18(d，1H)，2.19(dd，1H)，1.76(m，1H)，1.44(d，3H)。
步驟G N-{2-[(2R，4R)-4-羥基-2-甲基吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基}-3-(三氟-甲基)苯甲酰胺。在氮下，將(3R，5R)-5-甲基吡咯烷-3-醇鹽酸鹽(1.80g，13mmol)溶于二氯甲烷(50mL)和二異丙基乙胺(2.1mL，12.0mmol)。加入(3-三氟甲基-苯甲酰氨基)-乙酸(2.93g，11.85mmol)繼之以EDC(3.41g，17.8mmol)，將混合物在室溫下攪拌4小時(shí)。將混合物用NH4Cl/H2O稀釋，用乙酸乙酯萃取兩次。合并萃取液，用NaHCO3/H2O和鹽水洗滌，經(jīng)MgSO4干燥，過(guò)濾，濃縮，得到深橙色油。經(jīng)過(guò)硅膠色譜處理，用乙酸乙酯至5％甲醇/乙酸乙酯洗脫，得到偶聯(lián)產(chǎn)物，為淡橙色固體，3.19g(81％，2步)。LC/MS(M+H)+m/z＝331.1。1H NMR(CDCl3，主要的旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)δ8.12(s，1H)，8.01(d，1H)，7.76(d，1H)，7.57(t，1H)，7.50(m，1H)，4.56(m，1H)，4.34(m，1H)，4.23(m，1H)，4.11(m，1H)，3.61(dd，1H)，3.51(d，1H)，2.71(d，1H)，2.17(m，1H)，1.81(m，1H)，1.32(d，3H)。
步驟H
(3R，5R)-5-甲基-1-({[3-(三氟甲基)苯甲?；鵠氨基}乙?；?吡咯烷-3-基甲磺酸酯。在0℃氮下，向N-{2-[(2R，4R)-4-羥基-2-甲基吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基}-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(1.50g，4.54mmol)的二氯甲烷(30mL)與吡啶(1.83mL，22.7mmol)溶液滴加甲磺酰氯(0.42mL，5.45mmol)。在0℃下攪拌2小時(shí)后，使反應(yīng)緩慢升溫至室溫，攪拌過(guò)夜。將混合物用NaHCO3/H2O稀釋，用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層用NH4Cl/H2O和鹽水洗滌，經(jīng)MgSO4干燥，過(guò)濾，濃縮，得到甲磺酸酯，為褐色的油，1.87g(100％)。LC/MS(M+H)+m/z＝409.0。1H NMR(CDCl3，主要的旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)δ8.12(s，1H)，8.01(d，1H)，7.78(d，1H)，7.59(t，1H)，7.29(bs，1H)，5.33(m，1H)，4.37(m，1H)，4.18(m，2H)，3.86(d，1H)，3.76(dd，1H)，3.08(s，3H)，2.51(m，1H)，1.94(m，1H)，1.38(d，3H)。
步驟I N-{2-[(2R，4S)-4-疊氮基-2-甲基吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基}-3-(三氟甲基)苯甲酰胺。向粗甲磺酸酯(1.87g)的無(wú)水DMF(20mL)溶液加入疊氮化鈉(1.50g，22.7mmol)。將混合物在60-65℃下攪拌5小時(shí)，然后在50℃下攪拌20小時(shí)。加入乙酸乙酯。分離有機(jī)層，用水洗滌兩次，再用鹽水洗滌，經(jīng)MgSO4干燥，過(guò)濾，濃縮至橙色的油。經(jīng)過(guò)硅膠色譜處理，用80％乙酸乙酯/己烷洗脫，得到疊氮化物，為黃色的油，1.33g(82％)。LC/MS(M+H)+m/z＝356.1。1H NMR(CDCl3，主要的旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)δ8.12(s，1H)，8.00(t，1H)，7.77(d，1H)，7.58(t，1H)，7.37(bs，1H)，4.35(m，2H)，4.17(m，2H)，3.73(dd，1H)，3.50(d，1H)，2.39(m，1H)，1.87(d，1H)，1.43(d，3H)。
步驟J N-{2-[(2R，4S)-4-氨基-2-甲基吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基}-3-(三氟甲基)苯甲酰胺。將N-{2-[(2R，4S)-4-疊氮基-2-甲基吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基}-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(1.33g，3.74mmol)溶于乙醇(50mL)，然后向該溶液加入10％Pd-C(130mg)。將燒瓶用氫凈化，然后利用氣囊在氫氣氛下攪拌4小時(shí)，此時(shí)TLC表明原料完全消耗。然后將反應(yīng)用氮沖洗，在玻璃料(glass frit)上通過(guò)C鹽過(guò)濾，用甲醇洗滌。濃縮濾液，得到所需的胺，為深褐色油，1.21g(98％)。LC/MS(M+H)+m/z＝330.1。1H NMR(CDCl3)δ8.12(s，1H)，8.02(d，1H)，7.77(d，1H)，7.58(t，1H)，7.37(bs，1H)，4.16(m，3H)，3.72(m，1H)，3.61(m，1H)，3.15(m，1H)，2.44(m，1H)，1.70-1.20(m，3H)，1.43(d，3H)；19F NMR(CDCl3)δ-63.12(s)。
步驟K N-(2-{(2R，4S)-4-[(4-羥基-4-吡啶-2-基環(huán)己基)氨基]-2-甲基-吡咯烷-1-基}-2-氧代乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺。將N-{2-[(2R，4S)-4-氨基-2-甲基吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基}-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(200mg，0.607mmol)和4-羥基-4-吡啶-2-基-環(huán)己烷酮(116mg，0.607mmol)溶于2-丙醇(10mL)。攪拌30分鐘后，加入三乙酰氧基硼氫化鈉(257mg，1.21mmol)，將混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。TLC表明完全轉(zhuǎn)化為所需產(chǎn)物，兩種異構(gòu)體的比例約1∶1。反應(yīng)混合物經(jīng)過(guò)硅膠色譜處理，用二氯甲烷至10％甲醇/二氯甲烷/0.5％氫氧化銨洗脫，得到229mg(75％)，為異構(gòu)體的混合物。1H NMR(CDCl3，異構(gòu)體的混合物)δ8.53(m，1H)，8.13(bs，1H)，8.02(d，1H)，7.75(m，2H)，7.58(t，1H)，7.40(m，2H)，7.22(m，1H)，4.05-4.38(m，3H)，3.80(m，1H)，3.56(m，1H)，3.42(m，1H)，3.19(m，1H)，3.04(m，1H)，2.65(m，1H)，2.47(m，1H)，2.16(m，2H)，1.40-2.00(m，7H)，1.43(d，3H).LCMS(M+H)+較高Rf異構(gòu)體m/z＝505.2；較低Rf異構(gòu)體m/z＝505.2。
實(shí)施例60步驟A (2S，4R)-4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(甲氧基甲基)-吡咯烷-1-羧酸叔丁酯。在氮下，將碘代甲烷(0.85mL，13.6mmol)加入到(2S，4R)-4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(羥基甲基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(1.50g，4.52mmol)的無(wú)水DMF(15mL)溶液中。逐份加入氫化鈉(0.22g，5.42mmol，60％礦物油分散體)，將混合物在室溫下攪拌過(guò)夜?；旌衔镉靡宜嵋阴ハ♂?。分離有機(jī)層，用水洗滌兩次，再用鹽水洗滌，經(jīng)MgSO4干燥，過(guò)濾，濃縮，得到1.51g(96％)甲基醚，為黃色的油。LC/MS(M-Boc+H)+m/z＝246.2。1H NMR(CDCl3)δ4.38(m，1H)，4.05(m，1H)，3.50(m，2H)，3.25-3.45(m，2H)，3.34(s，3H)，1.87-2.06(m，2H)，1.47(s，9H)，0.87(s，9H)，0.06(s，6H)。
步驟B N-{2-[(2S，4S)-4-[(4-羥基-4-吡啶-2-基環(huán)己基)氨基]-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基}-3-(三氟甲基)苯甲酰胺。遵照實(shí)施例59所述工藝，從步驟A的中間體制備標(biāo)題化合物。較高Rf異構(gòu)體LCMS m/z＝535.2(M+H)；1H NMR(CDCl3)δ8.53(d，1H)，8.12(s，1H)，8.03(d，1H)，7.77(m，1H)，7.72(m，1H)，7.58(t，1H)，7.47(m，1H)，7.34(m，1H)，7.21(m，1H)，4.90(m，1H)，4.12-4.47(m，4H)，3.89(dd，1H)，3.79(dd，1H)，3.54(m，2H)，3.38(s，3H)，3.03(m，1H)，2.40(m，1H)，2.18(m，3H)，1.90(m，1H)，1.75(m，1H)，1.60(m，2H)，1.50(m，2H)；19F NMR(CDCl3)δ-63.11(s)。較低Rf異構(gòu)體LCMS(M+H)+m/z＝535.2；1H NMR(CDCl3)δ8.53(d，1H)，8.12(s，1H)，8.02(d，1H)，7.78(m，1H)，7.72(m，1H)，7.58(t，1H)，7.42(m，1H)，7.34(m，1H)，7.21(m，1H)，4.12-4.48(m，4H)，3.83(m，2H)，3.68(m，1H)，3.56(m，1H)，3.38(s，3H)，2.72(m，1H)，2.38(m，1H)，1.60-2.20(m，10H)；19F NMR(CDCl3)δ-63.12(s)。
實(shí)施例61 N-(2-{(2S，4S)-2-(乙氧基甲基)-4-[(4-羥基-4-吡啶-2-基環(huán)己基)-氨基]吡咯烷-1-基}-2-氧代乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺。遵照實(shí)施例60所述工藝制備標(biāo)題化合物。較高Rf異構(gòu)體LCMS(M+H)+m/z＝549.1；1H NMR(CDCl3)δ8.51(m，1H)，8.10(m，1H)，7.99(m，1H)，7.70(m，2H)，7.32-7.60(m，3H)，7.18(m，1H)，4.03-4.47(m，3H)，3.22-3.91(m，5H)，3.04(m，1H)，1.70-2.47(m，7H)，1.51(m，4H)，1.21(m，4H)。較低Rf異構(gòu)體LCMS(M+H)+m/z＝549.1；1H NMR(CDCl3)δ8.52(m，1H)，8.11(m，1H)，8.00(m，1H)，7.73(m，2H)，7.55(m，1H)，7.39(m，2H)，7.20(m，1H)，4.11-4.48(m，3H)，3.46-3.88(m，5H)，3.21(m，1H)，2.63(m，1H)，2.38(m，1H)，1.55-1.98(m，10H)，1.20(m，3H)。
實(shí)施例62
步驟A (2S，4R)-4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(1-羥基-1-甲基乙基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯。在0℃下，向2-甲基(2S，4R)-4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}吡咯烷-1，2-二羧酸1-叔丁酯(1.00g，2.78mmol)的無(wú)水THF(20mL)溶液歷經(jīng)5分鐘滴加甲基溴化鎂溶液(2.0mL，6.0mmol，3.0M醚溶液)。攪拌4小時(shí)后，使混合物升溫至室溫，用NH4Cl/H2O猝滅，用乙酸乙酯萃取兩次。將有機(jī)萃取液經(jīng)MgSO4干燥，過(guò)濾，濃縮，得到1.00g(100％)標(biāo)題化合物，為白色固體。1H NMR(CDCl3)δ5.85(s，1H)，4.25(s，1H)，4.08(t，1H)，3.67(d，1H)，3.18(d，1H)，1.94(m，1H)，1.60(m，1H)，1.45(s，9H)，1.15(s，3H)，1.05(s，3H)，0.87(s，9H)，0.06(s，6H)。
步驟B N-(2-{(2S，4R)-2-(1-羥基-1-甲基乙基)-4-[(反式-4-羥基-4-吡啶-2-基環(huán)己基)氨基]吡咯烷-1-基}-2-氧代乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺。遵照實(shí)施例59所述工藝，從步驟A的醇制備標(biāo)題化合物。較高Rf異構(gòu)體LCMS(M+H)+m/z＝549.3；1H NMR(CDCl3)δ8.53(m，1H)，8.13(s，1H)，8.01(d，1H)，7.78(d，1H)，7.74(t，1H)，7.59(t，1H)，7.48(d，1H)，7.32(m，1H)，7.22(m，1H)，4.19-4.40(m，3H)，3.98(dd，1H)，3.49(m，2H)，3.29(m，1H)，3.08(m，1H)，2.10-2.45(m，8H)，1.71(m，2H)，1.24(s，3H)，1.21(s，3H)；19F NMR(CDCl3)δ-63.12(s)。較低Rf異構(gòu)體LCMS(M+H)+m/z＝549.3；1H NMR(CDCl3)δ8.52(d，1H)，8.12(s，1H)，8.01(d，1H)，7.77(d，1H)，7.73(m，1H)，7.59(t，1H)，7.40(d，1H)，7.37(m，1H)，7.22(m，1H)，5.14(bs，1H)，4.39(m，1H)，4.33(m，1H)，4.20(m，1H)，3.97(m，1H)，3.72(m，1H)，3.40(m，1H)，2.74(m，1H)，1.70-2.35(m，12H)，1.24(s，3H)，1.21(s，3H)；19F NMR(CDCl3)δ-63.12(s)。
實(shí)施例63 N-(2-{(2S，4S)-2-[1-羥基乙基]-4-[(4-羥基-4-吡啶-2-基環(huán)己基)-氨基]吡咯烷-1-基}-2-氧代乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺。按照與實(shí)施例62相似的方式制備標(biāo)題化合物。MS(M+H)+535。
實(shí)施例64 N-{2-[(2S，4S)-4-[(4-羥基-4-吡啶-2-基環(huán)己基)氨基]-2-(1-甲氧基-1-甲基乙基)吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基}-3-(三氟甲基)苯甲酰胺。遵照實(shí)施例60所述工藝，從(2S，4R)-4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-(1-羥基-1-甲基乙基)吡咯烷-1-羧酸叔丁酯開(kāi)始制備標(biāo)題化合物。較高Rf異構(gòu)體LC/MS(M+H)+m/z＝563.3；1H NMR(CDCl3)δ8.55(m，1H)，8.14(m，1H)，8.04(m，1H)，7.74(m，2H)，7.38-7.63(m，3H)，7.22(m，1H)，5.42-5.80(bs，1H)，4.84(bs，1H)，4.15-4.43(m，3H)，3.96(m，1H)，3.42(m，1H)，3.22(m，4H)，3.02(m，1H)，1.89-2.34(m，6H)，1.46-1.67(m，4H)，1.22(m，6H).較低Rf異構(gòu)體LC/MS(M+H)+m/z＝563.3；1H NMR(CDCl3)δ8.53(m，1H)，8.15(m，1H)，8.03(m，1H)，7.74(m，2H)，7.35-7.61(m，3H)，7.22(m，1H)，3.87-4.43(m，4H)，3.50(m，1H)，3.21(m，4H)，2.64(m，1H)，2.27(m，1H)，1.67-1.98(m，9H)，1.22(m，6H)。
實(shí)施例65 N-(2-{(2S，4S)-4-[(4-羥基-4-吡啶-2-基環(huán)己基)氨基]-2-[(1S)-1-甲氧基乙基]吡咯烷-1-基}-2-氧代乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺。按照與實(shí)施例64相似的方式制備標(biāo)題化合物。MS(M+H)+549。
實(shí)施例66步驟A 2-甲基(4R)-4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-甲基吡咯烷-1，2-二羧酸1-叔丁酯。在-78℃下，向2-甲基(2S，4R)-4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}吡咯烷-1，2-二羧酸1-叔丁酯(5.11g，14.2mmol)的無(wú)水THF(60mL)溶液滴加雙-三甲基甲硅烷基氨基鋰(17.0mL，17.0mmol，1.0M THF溶液)。攪拌30分鐘后，加入碘代甲烷(1.77mL，28.4mmol)。將混合物在-78℃下攪拌1小時(shí)，升溫至0℃達(dá)1小時(shí)，最后用NaHCO3/H2O猝滅。所得混合物用乙酸乙酯萃取兩次。合并萃取液，經(jīng)MgSO4干燥，過(guò)濾，濃縮。殘余物經(jīng)硅膠色譜處理，用己烷至5％乙酸乙酯/己烷洗脫，得到2.66g(50％)產(chǎn)物異構(gòu)體的混合物，為無(wú)色的油。LC/MS(M-Boc+H)+m/z＝274.1。1H NMR(CDCl3)δ4.38(m，1H)，3.71(m，4H)，3.36(m，1H)，1.84-2.35(m，2H)，1.61(m，3H)，1.44(m，9H)，0.88(m，9H)，0.07(m，6H)。
步驟B N-(2-{(4S)-4-[(4-羥基-4-吡啶-2-基環(huán)己基)氨基]-2，2-二甲基-吡咯烷-1-基}-2-氧代乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺。遵照實(shí)施例59所述工藝，從2-甲基(4R)-4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-甲基吡咯烷-1，2-二羧酸1-叔丁酯制備標(biāo)題化合物。較高Rf異構(gòu)體LC/MS(M+H)+m/z＝519.2；1H NMR(CD3OD，雙-三氟乙酸鹽)δ8.51(m，1H)，8.18(m，2H)，7.63-7.90(m，4H)，7.27(m，1H)，4.15(dd，2H)，3.98(m，1H)，3.55(m，1H)，3.28(m，2H)，2.92(m，1H)，2.38(m，2H)，1.96-2.20(m，3H)，1.50-1.79(m，7H)，1.42(s，3H)。較低Rf異構(gòu)體LC/MS(M+H)+m/z＝519.2；1H NMR(CD3OD，雙-三氟乙酸鹽)δ8.49(m，1H)，8.21(m，1H)，8.14(m，1H)，7.65-7.90(m，4H)，7.25(m，1H)，4.10(m，3H)，3.72(m，1H)，3.28(m，2H)，2.73(m，1H)，2.10(m，3H)，1.82(m，2H)，1.73(m，4H)，1.58(s，3H)，1.45(s，3H)。
實(shí)施例67步驟A 2-甲基(2S，4R)-4-羥基吡咯烷-1，2-二羧酸1-芐基酯。將L-反式-4-羥基脯氨酸甲基酯鹽酸鹽(9.70g，54.0mmol)溶于無(wú)水THF(180mL)和三乙胺(7.53mL，54.0mmol)。向該溶液緩慢加入N-(芐氧基碳酰氧基)琥珀酰亞胺(13.5g，54.0mmol)的THF(70mL)溶液。在室溫下攪拌過(guò)夜后，將混合物用乙酸乙酯稀釋，有機(jī)層連續(xù)用水和鹽水洗滌。將有機(jī)萃取液經(jīng)Na2SO4干燥，過(guò)濾，濃縮。殘余物經(jīng)過(guò)硅膠色譜處理(30％至70％乙酸乙酯/己烷)，得到12.8g(85％)所需產(chǎn)物，為無(wú)色的油。LC/MS(M+H)+m/z＝280.0；1H NMR(CDCl3)δ7.33(m，5H)，5.00-5.25(m，2H)，4.52(m，2H)，3.69(m，2H)，3.56和3.78(s，3H)，2.05-2.40(m，2H)。
步驟B 2-甲基(2S，4R)-4-(芐氧基)吡咯烷-1，2-二羧酸1-芐基酯。將2-甲基(2S，4R)-4-羥基吡咯烷-1，2-二羧酸1-芐基酯(6.60g，23.6mmol)溶于無(wú)水THF(100mL)，在氮下冷卻至0℃。逐份加入氫化鈉(1.04g，26.0mmol，60％礦物油分散體)，將混合物攪拌15分鐘。加入四正丁基碘化銨(0.40g，1.0mmol)和芐基溴(3.15mL，26.0mmol)，將混合物在0℃下攪拌1小時(shí)，然后在室溫下攪拌1小時(shí)。混合物用乙酸乙酯稀釋。將有機(jī)層用水、再用鹽水洗滌，經(jīng)MgSO4干燥，過(guò)濾，濃縮。殘余物經(jīng)過(guò)硅膠色譜處理(20％至50％乙酸乙酯/己烷)，得到4.21g(48％)芐基醚。LC/MS(M+H)+m/z＝370.2；1H NMR(CDCl3)δ7.34(m，10H)，5.13(m，2H)，4.51(m，3H)，4.20(m，1H)，3.68(m，2H)，3.54和3.78(s，3H)，2.45(m，1H)，2.11(m，1H)。
步驟C (2S，4R)-4-(芐氧基)-2-(1-羥基-1-甲基乙基)吡咯烷-1-羧酸芐基酯。在氮下，將2-甲基(2S，4R)-4-(芐氧基)吡咯烷-1，2-二羧酸1-芐基酯(4.21g，11.4mmol)溶于無(wú)水THF(20mL)，冷卻至0℃。滴加甲基溴化鎂溶液(8.4mL，25mmol，3.0M醚溶液)。在0℃下攪拌12小時(shí)后，將混合物升溫至室溫，用NH4Cl/H2O猝滅，用乙酸乙酯萃取兩次。將有機(jī)萃取液用鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過(guò)濾，濃縮。殘余物經(jīng)過(guò)硅膠色譜處理(20％至30％乙酸乙酯/己烷)，得到2.47g(59％)醇，為粘性的油。LC/MS(M+H)+m/z＝370.1；1H NMR(CDCl3)δ7.33(m，10H)，5.55(bs，1H)，5.20(s，2H)，4.50(s，2H)，4.19(m，1H)，4.05(m，2H)，3.31(m，1H)，2.27(m，1H)，1.73(m，1H)，1.21(s，3H)，1.13(s，3H)。
步驟D (2S，4R)-4-(芐氧基)-2-異丙烯基吡咯烷-1-羧酸芐基酯。在氮下，將(2S，4R)-4-(芐氧基)-2-(1-羥基-1-甲基乙基)吡咯烷-1-羧酸芐基酯(2.22g，6.01mmol)溶于甲苯(40mL)和三乙胺(10.0mL，72mmol)。將混合物冷卻至-50℃，滴加亞硫酰氯(0.44mL，6.0mmol)。在-30℃下攪拌3小時(shí)后，加入水猝滅混合物。將所得混合物用乙酸乙酯萃取兩次，有機(jī)萃取液用鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，過(guò)濾，濃縮。殘余物經(jīng)過(guò)硅膠色譜處理(10％至20％乙酸乙酯/己烷)，得到1.10g(52％)烯烴，為淡黃色油。LC/MS(M+H)+m/z＝352.2；1H NMR(CDCl3)δ7.35(m，10H)，5.16(m，2H)，4.84(m，2H)，4.52(m，3H)，4.16(m，1H)，3.87(m，1H)，3.58(m，1H)，2.29(m，1H)，1.94(m，1H)，1.69(m，3H)。
步驟E (2S，4R)-4-(芐氧基)-2-異丙基吡咯烷。將(2S，4R)-4-(芐氧基)-2-異丙烯基吡咯烷-1-羧酸芐基酯(1.00g，2.84mmol)溶于乙醇(40mL)，然后向該溶液加入5％Pd-C(100mg)。將燒瓶用氫凈化，然后在53psi氫氣氛下、在Parr上振蕩17小時(shí)。然后將反應(yīng)用氮沖洗，在玻璃料上通過(guò)C鹽過(guò)濾，用甲醇洗滌。濃縮濾液，經(jīng)過(guò)硅膠色譜處理(1％三乙胺/10％甲醇/89％乙酸乙酯)，得到胺，為淡黃色油，0.53g(85％)。LC/MS(M+H)+m/z ＝220.2；1H NMR(CDCl3)δ7.33(m，5H)，4.49(m，2H)，4.12(m，1H)，3.19(dd，1H)，3.00(m，2H)，2.05(m，1H)，1.96(bs，1H)，1.49(m，2H)，1.00(d，3H)，0.91(d，3H)。
步驟F N-{2-[(2S，4R)-4-芐氧基-2-異丙基吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基}-3-(三氟甲基)苯甲酰胺。在氮下，將(2S，4R)-4-(芐氧基)-2-異丙基吡咯烷(0.410g，1.90mmol)溶于二氯甲烷(30mL)。加入(3-三氟甲基-苯甲酰氨基)-乙酸(0.462g，1.90mmol)繼之以EDC(0.394g，2.06mmol)，將混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。LC/MS揭示反應(yīng)尚不完全。加入更多的(3-三氟甲基-苯甲酰氨基)-乙酸(0.12g，0.48mmol)和更多的EDC(0.30g，1.6mmol)，繼續(xù)在室溫下攪拌3小時(shí)，然后在回流下攪拌1.5小時(shí)。混合物經(jīng)過(guò)硅膠色譜處理，用30％乙酸乙酯/己烷洗脫，得到0.66g(79％)偶聯(lián)產(chǎn)物，為無(wú)色的油。LC/MS(M+H)+m/z＝449.2；1H NMR(CDCl3)δ8.03(m，1H)，7.76(m，1H)，7.58(m，2H)，7.34(m，5H)，4.52(m，2H)，4.03-4.34(m，4H)，3.65(m，1H)，3.48(m，1H)，2.54(m，1H)，2.12(m，1H)，1.92(m，1H)，0.92(d，3H)，0.77(d，3H)。
步驟G N-{2-[(2S，4R)-4-羥基-2-異丙基吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基}-3-(三氟甲基)苯甲酰胺。將N-{2-[(2S，4R)-4-芐氧基-2-異丙基吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基}-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(0.630g，1.40mmol)溶于甲醇(60mL)，然后向該溶液加入氫氧化鈀(90mg)。將燒瓶用氫凈化，然后利用氣囊在氫氣氛下攪拌。3小時(shí)后，TLC表明原料完全消耗。然后將反應(yīng)用氮凈化，在玻璃料上通過(guò)C鹽過(guò)濾，用甲醇洗滌。濃縮濾液，得到所需的醇，為白色固體，0.52g(100％)。LC/MS(M+H)+m/z＝359.2；1H NMR(CDCl3)δ8.11(m，2H)，7.53-7.82(m，3H)，4.04-4.52(m，4H)，3.63(m，1H)，3.43(m，1H)，2.50(m，1H)，1.86-2.25(m，2H)，0.89(d，3H)，0.78(d，3H)。
步驟H N-(2-{(2S，4R)-4-[(4-羥基-4-吡啶-2-基環(huán)己基)氨基]-2-異丙基-吡咯烷-1-基}-2-氧代乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺。遵照實(shí)施例59所述工藝，從上述中間體制備標(biāo)題化合物。較高Rf異構(gòu)體LC/MS(M+H)+m/z＝533.3；1H NMR(CD3OD，雙-三氟乙酸鹽)δ8.66(m，1H)，8.20(m，3H)，7.94(m，2H)，7.74(m，1H)，7.59(m，1H)，4.36(m，2H)，4.06-4.27(m，2H)，4.00(m，1H)，3.63(m，1H)，3.46(m，1H)，2.63(m，1H)，2.50(m，1H)，2.34(m，4H)，1.76-2.05(m，5H)，0.96(d，3H)，0.93(d，3H)；較低Rf異構(gòu)體LC/MS(M+H)+m/z＝533.2；1H NMR(CD3OD，雙-三氟乙酸鹽)δ8.66(m，1H)，8.24(m，3H)，7.96(m，2H)，7.72(m，2H)，4.00-4.42(m，5H)，3.45(m，2H)，2.65(m，1H)，2.49(m，1H)，2.22(m，4H)，1.95(m，5H)，0.96(d，3H)，0.91(d，3H)。
按照與實(shí)施例67相似的方式制備下列實(shí)施例68-71。
實(shí)施例68 N-{2-[(2S，4S)-4-({4-羥基-4-[5-(甲氧基甲基)吡啶-2-基]環(huán)己基}-氨基)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基}-3-(三氟甲基)苯甲酰胺。MS(M+H)+579。
實(shí)施例69 N-{2-[(2S，4S)-4-[(4-{5-[(二甲氨基)甲基]吡啶-2-基}-4-羥基-環(huán)己基)氨基]-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基}-3-(三氟甲基)苯甲酰胺。MS(M+H)+592。
實(shí)施例70 N-{2-[(2S，4S)-4-[(4-羥基-4-吡啶-2-基環(huán)己基)氨基]-2-(異丙氧基-甲基)吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基}-3-(三氟甲基)苯甲酰胺。MS(M+H)+563。
實(shí)施例71 N-{2-[(2S，4S)-4-{[4-羥基-4-(5-嘧啶-2-基吡啶-2-基)環(huán)己基]氨基}-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基}-3-(三氟甲基)苯甲酰胺。MS(M+H)613.3。
實(shí)施例72
N-(2-{(3S)-3-[[4-羥基-4-(5-吡嗪-2-基吡啶-2-基)環(huán)己基](甲基)氨基]吡咯烷-1-基}-2-氧代乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺。將N-[2-((3S)-3-{[4-羥基-4-(5-吡嗪-2-基吡啶-2-基)環(huán)己基]氨基}吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(29.0mg，0.051mmol)和37％甲醛水溶液(21μL，0.26mmol)溶于THF(1.0mL)。將混合物蒸發(fā)至干。然后將殘余物溶于THF(1mL)，加入三乙酰氧基硼氫化鈉(24mg，0.11mmol)。在室溫下攪拌過(guò)夜后，混合物經(jīng)過(guò)HPLC純化，得到標(biāo)題化合物(5.9mg)。MS(M+H)583.3。
實(shí)施例73 N-(2-{(3S)-3-[{4-羥基-4-[5-(1，3-唑-2-基)吡啶-2-基]環(huán)己基}(甲基)氨基]吡咯烷-1-基}-2-氧代乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺。將N-{2-[(3S)-3-({4-羥基-4-[5-(1，3-唑-2-基)吡啶-2-基]環(huán)己基}氨基)吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基}-3-(三氟甲基)苯甲酰胺(45mg，0.081mmol)和37％甲醛水溶液(30mg，1.0mmol)溶于亞甲基氯(5.6mL)。將混合物蒸發(fā)至干。然后將殘余物溶于THF(1mL)，加入三乙酰氧基硼氫化鈉(38mg，0.18mmol)。在室溫下攪拌過(guò)夜后，混合物經(jīng)過(guò)HPLC純化，得到標(biāo)題化合物(27mg)。MS(M+H)572.3。
實(shí)施例74步驟A
1-[3-(三氟甲基)苯基]哌啶-4-羧酸甲基酯。在氮下，向哌啶-4-羧酸甲基酯(2.0g，14mmol)、1-溴-3-(三氟甲基)苯(1.5g，6.8mmol)與叔丁醇鉀(0.76g，6.8mmol)在甲苯(20mL)與DMF(4mL)的混合溶劑中的溶液加入[1，1′-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II)與二氯甲烷的配合物(1∶1)(0.3g，0.4mmol)。將混合物在130℃油浴中加熱過(guò)夜。冷卻至室溫后，將混合物通過(guò)C鹽過(guò)濾，用EtOAc稀釋。所得溶液用飽和NaHCO3洗滌。水層用EtOAc萃取兩次。合并有機(jī)層，干燥(MgSO4)，濃縮，經(jīng)過(guò)快速色譜處理，用EtOAc/己烷(20％至40％)洗脫，得到0.90g產(chǎn)物。MS(M+H)288.2。
步驟B 1-[3-(三氟甲基)苯基]哌啶-4-羧酸。將1-[3-(三氟甲基)苯基]哌啶-4-羧酸甲基酯(0.9g，3mmol)用2M氫氧化鈉水溶液(10mL)、THF(10mL)與甲醇(10mL)的混合物在50℃下處理1hr。用濃HCl中和(pH＝3)后，濃縮溶液。將所得殘余物用甲苯共沸處理三次，得到標(biāo)題化合物，無(wú)需純化即可用于下一反應(yīng)。MS(M+H)274.1。
步驟C [(3S)-1-({1-[3-(三氟甲基)苯基]哌啶-4-基}羰基)吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁基酯。將(3S)-吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁基酯(0.65g，3.5mmol)、1-[3-(三氟甲基)苯基]哌啶-4-羧酸(0.80g，2.9mmol)、三乙胺(0.82mL，5.8mmol)和苯并三唑-1-基氧基三(二甲氨基)六氟磷酸鹽(1.4g，3.2mmol)混合在無(wú)水亞甲基氯(10mL)中。攪拌過(guò)夜后，將反應(yīng)混合物用EtOAc稀釋，用飽和NaHCO3洗滌。水層用EtOAc萃取三次。合并有機(jī)層，干燥(MgSO4)，濃縮，經(jīng)過(guò)快速色譜處理(20％EtOAc/己烷至40％EtOAc/己烷)，得到0.975g所需產(chǎn)物。MS(M+H)442.1。
步驟D (3S)-1-({1-[3-(三氟甲基)苯基]哌啶-4-基}羰基)吡咯烷-3-胺雙(三氟乙酸鹽)。將[(3S)-1-({1-[3-(三氟甲基)苯基]哌啶-4-基}羰基)吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁基酯(0.975g，2.21mmol)用三氟乙酸(5mL)和亞甲基氯(5mL)在室溫下處理1hr。濃縮溶液，得到1.75g產(chǎn)物，無(wú)需純化即可用于下一步。
步驟E 1-吡啶-2-基-4-{[(3S)-1-({1-[3-(三氟甲基)苯基]哌啶-4-基}羰基)吡咯烷-3-基]氨基}環(huán)己烷醇。將(3S)-1-({1-[3-(三氟甲基)苯基]哌啶-4-基}羰基)吡咯烷-3-胺雙(三氟乙酸鹽)(110mg，0.20mmol)、4-羥基-4-吡啶-2-基-環(huán)己烷酮(45mg，0.24mmol)、三乙胺(0.082mL，0.59mmol)和三乙酰氧基硼氫化鈉(83mg，0.39mmol)混合在二氯甲烷(6mL)中。攪拌過(guò)夜后，將反應(yīng)混合物用EtOAc稀釋，用飽和Na2CO3洗滌。水層用EtOAc萃取三次。合并有機(jī)層，干燥(MgSO4)，濃縮，經(jīng)過(guò)硅膠柱純化(EtOAc至1％Et3N/EtOAc至5％Et3N/EtOAc)，得到標(biāo)題化合物。LCMS(M+H)＝517.2。
實(shí)施例75 1-(5-嘧啶-2-基吡啶-2-基)-4-{[(3S)-1-({1-[3-(三氟甲基)苯基]哌啶-4-基}羰基)吡咯烷-3-基]氨基}環(huán)己烷醇。按照類似于實(shí)施例74所述方式制備標(biāo)題化合物。MS(M+H)595.2。
實(shí)施例76 1-(5-嘧啶-2-基吡啶-2-基)-4-{[(3S)-1-({1-[3-(三氟甲基)苯基]吡咯烷-3-基}羰基)吡咯烷-3-基]氨基}環(huán)己烷醇。按照類似于實(shí)施例74所述方式制備標(biāo)題化合物。MS(M+H)581.2。
實(shí)施例77 1-(5-嘧啶-2-基吡啶-2-基)-4-{[(3S)-1-({1-[3-(三氟甲基)苯基]氮雜環(huán)丁烷-3-基}羰基)吡咯烷-3-基]氨基}環(huán)己烷醇。按照類似于實(shí)施例74所述方式制備標(biāo)題化合物。MS(M+H)567.2。
實(shí)施例78步驟A 1-[(芐氧基)羰基]哌啶-4-羧酸。在冰水浴中，將三乙胺(8.1mL，58mmol)加入到哌啶-4-羧酸(5g，40mmol)與氯甲酸芐基酯(7.9g，46mmol)的二氯甲烷(100mL)溶液中。攪拌過(guò)夜后，將溶液用濃HCl和鹽水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，濃縮。經(jīng)過(guò)硅膠色譜處理，得到標(biāo)題化合物(10g)，為油。MS(M+H)264.2。
步驟B 4-({(3S)-3-[(叔丁氧羰基)氨基]吡咯烷-1-基}羰基)哌啶-1-羧酸芐基酯。將1-[(芐氧基)羰基]哌啶-4-羧酸(5g，20mmol)、(3S)-吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁基酯(3.9g，21mmol)、苯并三唑-1-基氧基三(二甲氨基)六氟磷酸鹽(9.2g，21mmol)與三乙胺(3.8g，38mmol)在二氯甲烷(100mL)中的混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)溶液用水洗滌，經(jīng)Na2SO4干燥，濃縮。殘余物經(jīng)過(guò)硅膠色譜處理，得到7.5g產(chǎn)物。MS(M+H)432.2。
步驟C [(3S)-1-(哌啶-4-基羰基)吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁基酯。將4-({(3S)-3-[(叔丁氧羰基)氨基]吡咯烷-1-基}羰基)哌啶-1-羧酸芐基酯(7.5g，17mmol)與披鈀碳(800mg，8mmol)在甲醇(100mL)中的混合物在50psi氫下振蕩過(guò)夜。將混合物通過(guò)C鹽過(guò)濾，濃縮濾液，得到5.1g產(chǎn)物，為白色固體。MS(M+H)298.2。
步驟D [(3S)-1-({1-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌啶-4-基}羰基)吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁基酯。將2-氯-6-(三氟甲基)吡啶(1.8g，9.9mmol)、[(3S)-1-(哌啶-4-基羰基)吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁基酯(2.97g，10.0mmol)與三乙胺(4.1mL，30mmol)的DMF(50mL)溶液在100℃下加熱4hr。冷卻下來(lái)后，加入乙酸乙酯。將所得溶液用鹽水洗滌若干次，經(jīng)Na2SO4干燥，濃縮。殘余物經(jīng)過(guò)硅膠色譜處理，得到標(biāo)題化合物(1.3g)，為黃色固體。MS(M+H)443.2。
步驟E (3S)-1-({1-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌啶-4-基}羰基)吡咯烷-3-胺。將[(3S)-1-({1-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌啶-4-基}羰基)吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁基酯(1.3g，2.9mmol)溶于4M HCl的1，4-二烷溶液(10mL)。在室溫下攪拌1hr后，濃縮溶液，得到所需產(chǎn)物，為HCl鹽(0.6g)。MS(M+H)343.1。
步驟F 1-(5-嘧啶-2-基吡啶-2-基)-4-{[(3S)-1-({1-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌啶-4-基}羰基)吡咯烷-3-基]氨基}環(huán)己烷醇。將(3S)-1-({1-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌啶-4-基}羰基)吡咯烷-3-胺(40mg，0.1mmol)、4-羥基-4-(5-嘧啶-2-基吡啶-2-基)環(huán)己烷酮(47mg，0.18mmol)、三乙酰氧基硼氫化鈉(50mg，0.23mmol)與三乙胺(35mg，0.35mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液在室溫下攪拌過(guò)夜。使反應(yīng)混合物穿過(guò)硅膠墊。將濾液濃縮，經(jīng)過(guò)HPLC純化，得到順式-和反式-異構(gòu)體。兩種異構(gòu)體的MS(M+H)596.2。
按照類似于實(shí)施例78的方式制備下列實(shí)施例。
實(shí)施例79 1-吡啶-2-基-4-{[(3S)-1-({1-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌啶-4-基}羰基)吡咯烷-3-基]氨基}環(huán)己烷醇。MS(M+H)518.2。
實(shí)施例80 1-(6-嘧啶-2-基吡啶-3-基)-4-{[(3S)-1-({1-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]哌啶-4-基}羰基)吡咯烷-3-基]氨基}環(huán)己烷醇。MS(M+H)597.3。
實(shí)施例81 1-吡啶-2-基-4-{[(3S)-1-({1-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]哌啶-4-基}羰基)吡咯烷-3-基]氨基}環(huán)己烷醇。MS(M+H)51.9.2。
實(shí)施例82 1-吡啶-2-基-4-{[(3S)-1-({1-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌啶-4-基}羰基)吡咯烷-3-基]氨基}環(huán)己烷醇。MS(M+H)518.2。
實(shí)施例83 1-(5-嘧啶-2-基吡啶-2-基)-4-{[(3S)-1-({1-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌啶-4-基}羰基)吡咯烷-3-基]氨基}環(huán)己烷醇。MS(M+H)596.2。
實(shí)施例84
1-[5-(1，3-唑-2-基)吡啶-2-基]-4-{[(3S)-1-({1-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌啶-4-基}羰基)吡咯烷-3-基]氨基}環(huán)己烷醇。MS(M+H)584.2。
實(shí)施例85 1-(5-吡嗪-2-基吡啶-2-基)-4-{[(3S)-1-({1-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌啶-4-基}羰基)吡咯烷-3-基]氨基}環(huán)己烷醇。MS(M+H)596.2。
實(shí)施例86 1-(5-甲基吡啶-2-基)-4-{[(3S)-1-({1-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌啶-4-基}羰基)吡咯烷-3-基]氨基}環(huán)己烷醇。MS(M+H)532.2。
實(shí)施例87 1-(3，3′-聯(lián)吡啶-6-基)-4-{[(3S)-1-({1-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌啶-4-基}羰基)吡咯烷-3-基]氨基}環(huán)己烷醇。MS(M+H)595.3。
實(shí)施例88
1-(3，4′-聯(lián)吡啶-6-基)-4-{[(3S)-1-({1-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌啶-4-基}羰基)吡咯烷-3-基]氨基}環(huán)己烷醇。MS(M+H)595.3。
實(shí)施例89 1-(5-甲氧基吡啶-2-基)-4-{[(3S)-1-({1-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌啶-4-基}羰基)吡咯烷-3-基]氨基}環(huán)己烷醇。MS(M+H)548.2。
實(shí)施例90 1-[5-(甲氧基甲基)吡啶-2-基]-4-{[(3S)-1-({1-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌啶-4-基}羰基)吡咯烷-3-基]氨基}環(huán)己烷醇。MS(M+H)562.2。
實(shí)施例91 6-(1-羥基-4-{[(3S)-1-({1-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌啶-4-基}羰基)吡咯烷-3-基]氨基}環(huán)己基)煙酰胺。MS(M+H)561.3。
實(shí)施例92
6-(1-羥基-4-{[(3S)-1-({1-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌啶-4-基}羰基)吡咯烷-3-基]氨基}環(huán)己基)-N-甲基煙酰胺。MS(M+H)575.3。
實(shí)施例93 1-(5-嘧啶-2-基吡啶-2-基)-4-{[(3S)-1-({1-[4-(三氟甲基)嘧啶-2-基]哌啶-4-基}羰基)吡咯烷-3-基]氨基}環(huán)己烷醇。MS(M+H)597.4。
實(shí)施例94 1-(5-嘧啶-2-基吡啶-2-基)-4-{[(3S)-1-({1-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]吡咯烷-3-基}羰基)吡咯烷-3-基]氨基}環(huán)己烷醇。MS(M+H)582.2。
實(shí)施例95 1-(5-嘧啶-2-基吡啶-2-基)-4-{[(3S)-1-({1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]吡咯烷-3-基}羰基)吡咯烷-3-基]氨基}環(huán)己烷醇。MS(M+H)582.3。
實(shí)施例96 1-(5-嘧啶-2-基吡啶-2-基)-4-{[(3S)-1-({1-[4-(三氟甲基)嘧啶-2-基]吡咯烷-3-基}羰基)吡咯烷-3-基]氨基}環(huán)己烷醇。MS(M+H)583.3。
實(shí)施例97 1-(5-嘧啶-2-基吡啶-2-基)-4-{[(3S)-1-({(3R)-1-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌啶-3-基}羰基)吡咯烷-3-基]氨基}環(huán)己烷醇。MS(M+H)596.4。
實(shí)施例98 1-(5-嘧啶-2-基吡啶-2-基)-4-{[(3S)-1-({(3S)-1-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌啶-3-基}羰基)吡咯烷-3-基]氨基}環(huán)己烷醇。MS(M+H)596.4。
實(shí)施例99 1-(5-嘧啶-2-基吡啶-2-基)-4-{[(3S)-1-({1-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氮雜環(huán)丁烷-3-基}羰基)吡咯烷-3-基]氨基}環(huán)己烷醇。MS(M+H)568.1。
實(shí)施例100步驟A 1-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-咪唑-4-羧酸乙基酯。向1H-咪唑-4-羧酸甲酯(417mg，3.3mmol)的DMF(10mL)溶液加入氫化鈉(130mg，3.3mmol)。在室溫下攪拌1hr后，加入2-氯-4-(三氟甲基)吡啶(500mg，2.8mmol)。將混合物在80℃下攪拌過(guò)夜。冷卻至室溫后，加入乙酸乙酯。將溶液用鹽水洗滌若干次，干燥(MgSO4)，濃縮。經(jīng)過(guò)硅膠色譜處理，用EtOAc/己烷(1∶1)洗脫，得到標(biāo)題化合物(120mg)。MS(M+H)272.1。
步驟B 1-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-咪唑-4-羧酸。向1-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-咪唑-4-羧酸甲基酯(120mg，0.44mmol)的甲醇(2.5mL)溶液加入5M氫氧化鈉水溶液(2.5mL)，將混合物在室溫下攪拌1hr。在真空下除去甲醇后，將所得溶液用濃HCl酸化(pH＝5)，濃縮。將殘余物溶于丙酮，濾出不溶物。蒸發(fā)濾液，得到標(biāo)題化合物(120mg)。MS(M+H)258.2。
步驟C [(3S)-1-({1-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-咪唑-4-基}羰基)吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁酯。向1-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-咪唑-4-羧酸(120mg，0.47mmol)與(3S)-吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁基酯(87mg，0.47mmol)的DMF(3mL)溶液加入苯并三唑-1-基氧基三(二甲氨基)六氟磷酸鹽(210mg，0.47mmol)繼之以三乙胺(0.20mL，1.4mmol)。將反應(yīng)在室溫下攪拌過(guò)夜，經(jīng)過(guò)HPLC純化，得到標(biāo)題化合物。MS(M+H)426.3。
步驟D 1-({(3S)-1-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-咪唑-4-基}羰基)吡咯烷-3-胺。向[(3S)-1-({1-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-咪唑-4-基}羰基)吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁基酯(120mg，0.28mmol)的甲醇(2mL)溶液加入4.0M HCl的1，4-二烷溶液(3.0mL)。攪拌0.5hr后，在真空下濃縮溶液，得到標(biāo)題化合物。MS(M+H)326.2。
步驟E 1-(6-嘧啶-2-基吡啶-3-基)-4-{[(3S)-1-({1-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-咪唑-4-基}羰基)吡咯烷-3-基]氨基}環(huán)己烷醇。向(3S)-1-({1-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-咪唑-4-基}羰基)吡咯烷-3-胺(50mg，0.15mmol)與4-羥基-4-(6-嘧啶-2-基吡啶-3-基)環(huán)己烷酮(41mg，0.15mmol)的亞甲基氯(3mL)溶液加入三乙酰氧基硼氫化鈉(36mg，0.17mmol)繼之以三乙胺(0.086mL，0.61mmol)。在室溫下攪拌2hr后，加入EtOAc(50mL)。將溶液用NaHCO3溶液和水洗滌，干燥(MgSO4)，濃縮。經(jīng)過(guò)HPLC純化，得到兩種異構(gòu)體。兩種異構(gòu)體的MS(M+H)579.3。
實(shí)施例101
步驟A 2-甲基-4-(三氟甲基)吡啶1-氧化物。向2-甲基-4-(三氟甲基)吡啶(3.9g，24mmol)的亞甲基氯(50mL)溶液加入間-氯過(guò)苯甲酸(7.0g，31mmol)。在室溫下攪拌過(guò)夜后，將溶液用50mL 1N NaOH洗滌。水相用亞甲基氯反萃取。合并有機(jī)相，經(jīng)Na2SO4干燥，在真空下濃縮，得到標(biāo)題化合物。MS(M+H)178.1。
步驟B 乙酸[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基酯。在120℃下，將2-甲基-4-(三氟甲基)吡啶1-氧化物(4.0g，22mmol)加入到乙酸酐(12mL)中。使混合物回流1hr。向其中小心地加入10mL乙醇。繼續(xù)回流10min。將混合物倒入冰中，用NaHCO3中和，用Et2O萃取。將有機(jī)層干燥(MgSO4)，濃縮。經(jīng)過(guò)硅膠色譜處理(5∶2己烷/EtOAc)，得到產(chǎn)物(3.4g)，為褐色的油。MS(M+H)220.1。
步驟C [4-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲醇。向乙酸[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基酯(1.0g，3.2mmol)的甲醇(10mL)溶液加入1.0M氫氧化鈉水溶液(10mL)。在室溫下攪拌過(guò)夜后，將溶液用20mL水稀釋，用EtOAc萃取兩次。合并有機(jī)層，干燥(MgSO4)，在真空下濃縮。經(jīng)過(guò)硅膠色譜處理，用己烷/EtOAc(1∶1)洗脫，得到標(biāo)題化合物(0.34g)，為澄清的油。MS(M+H)178.1.
步驟D {[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲氧基}乙酸。向[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲醇(340mg，1.9mmol)的DMF(10mL)溶液加入氫化鈉(150mg，3.8mmol)。在室溫下攪拌5min后，加入溴乙酸1，1-二甲基乙基酯(0.28mL，1.9mmol)。繼續(xù)在室溫下攪拌1hr。加入水(20mL)，所得溶液用EtOAc萃取。將水層用HCl中和至pH＝5，用EtOAc萃取兩次。合并有機(jī)層，干燥(MgSO4)，在真空下濃縮，得到標(biāo)題化合物，無(wú)需純化即可用于下一反應(yīng)。MS(M+H)292.2。
步驟E [(3S)-1-({[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲氧基}乙?；?吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁基酯。向{[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲氧基}乙酸(450mg，1.9mmol)與(3S)-吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁基酯(360mg，1.9mmol)的DMF(10mL)溶液加入苯并三唑-1-基氧基三(二甲氨基)六氟磷酸鹽(880mg，2.0mmol)繼之以三乙胺(0.80mL，5.7mmol)。在室溫下攪拌過(guò)夜后，加入乙酸乙酯。溶液用1N NaOH和水洗滌。經(jīng)過(guò)硅膠柱純化，用EtOAc洗脫，得到標(biāo)題化合物(300mg)，為澄清的油。MS(M+H)404.3。
步驟F 1-({[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲氧基}乙?；?吡咯烷-3-胺。向[(3S)-1-({[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲氧基}乙?；?吡咯烷-3-基]氨基甲酸叔丁基酯(300mg，0.74mmol)的甲醇(3mL)溶液加入4.0M HCl的1，4-二烷溶液(6mL)。在室溫下攪拌0.5hr后，在真空下濃縮溶液，得到標(biāo)題化合物。MS(M+H)304.2。
步驟G
1-(5-嘧啶-2-基吡啶-2-基)-4-{[(3S)-1-({[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲氧基}乙?；?吡咯烷-3-基]氨基}環(huán)己烷醇。向(3S)-1-({[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲氧基}乙?；?吡咯烷-3-胺(47mg，0.15mmol)與4-羥基-4-(5-嘧啶-2-基吡啶-2-基)環(huán)己烷酮(41mg，0.15mmol)的甲醇(2mL)與異丙醇(2mL)溶液加入三乙酰氧基硼氫化鈉(36mg，0.17mmol)。在室溫下攪拌過(guò)夜后，加入EtOAc。將溶液用NaHCO3溶液和水洗滌，干燥(MgSO4)，濃縮。經(jīng)過(guò)HPLC純化，得到標(biāo)題化合物的兩種異構(gòu)體。兩種異構(gòu)體的MS(M+H)557.2。
實(shí)施例102 1-(5-嘧啶-2-基吡啶-2-基)-4-{[(3S)-1-({[4-(三氟甲基)2-苯基]甲氧基}乙?；?吡咯烷-3-基]氨基}環(huán)己烷醇。按照類似于實(shí)施例101的方式制備標(biāo)題化合物。MS(M+H)556.3。
本發(fā)明化合物的藥物應(yīng)用利用適合的篩選法(例如高通量測(cè)定法)可以測(cè)定本發(fā)明的新穎化合物拮抗CCR2功能的能力。例如，可以在細(xì)胞外酸化測(cè)定法、鈣流量測(cè)定法、配體結(jié)合測(cè)定法或趨化性測(cè)定法中測(cè)試藥劑(例如參見(jiàn)Hesselgesser et al.，J Biol.Chem.273(25)15687-15692(1998)；WO 00/05265和WO 98/02151)。
在實(shí)際的測(cè)定法中，使用經(jīng)過(guò)分離的或重組衍生的CCR2蛋白，它具有至少一種哺乳動(dòng)物CCR2蛋白的性質(zhì)、活性或功能特征。具體的性質(zhì)可以是結(jié)合性質(zhì)(例如與配體或抑制劑)、信號(hào)發(fā)送活性(例如哺乳動(dòng)物G蛋白的活化、胞質(zhì)游離鈣濃度[Ca++]i的迅速短暫增加的誘導(dǎo))、細(xì)胞應(yīng)答功能(例如趨化性的刺激或白細(xì)胞的炎性介質(zhì)釋放)等。
在一種實(shí)施方式中，在適合于結(jié)合的條件下維持含有CCR2蛋白或其變體的組合物。使CCR2受體與所要測(cè)試的化合物接觸，并檢測(cè)或測(cè)量結(jié)合作用。
在替代的實(shí)施方式中，測(cè)定法是一種基于細(xì)胞的測(cè)定法，使用穩(wěn)定或瞬時(shí)轉(zhuǎn)染了具有編碼CCR2受體的核酸序列的載體或表達(dá)盒的細(xì)胞。在適合于受體表達(dá)的條件下維持細(xì)胞，在適合于發(fā)生結(jié)合的條件下與藥物接觸?？梢岳脴?biāo)準(zhǔn)技術(shù)檢測(cè)結(jié)合，例如，可以相對(duì)于適合的對(duì)照來(lái)測(cè)定結(jié)合的程度。而且，可以使用含有受體的細(xì)胞級(jí)分、例如膜級(jí)分代替全細(xì)胞。
可以直接或間接檢測(cè)結(jié)合或復(fù)合物生成。例如，可以將藥物用適合的標(biāo)記(例如熒光標(biāo)記、標(biāo)記、同位素標(biāo)記、酶標(biāo)記等)進(jìn)行標(biāo)記，通過(guò)檢測(cè)標(biāo)記來(lái)測(cè)定結(jié)合。借助競(jìng)爭(zhēng)或置換研究，使用未標(biāo)記的藥物或配體作為競(jìng)爭(zhēng)劑，可以評(píng)估特異性和/或競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合。
供試藥物(例如本發(fā)明的式I或II 3-環(huán)烷基氨基吡咯烷化合物)的CCR2拮抗劑活性可以被報(bào)道為在受體結(jié)合測(cè)定法中抑制50％特異性結(jié)合所需的抑制劑濃度(IC50值)，在所述測(cè)定法中，使用125I-標(biāo)記的MCP-1作為配體，經(jīng)由密度梯度離心從正常人全血制備的外周血單核細(xì)胞(PBMC)。特異性結(jié)合優(yōu)選地被定義為總結(jié)合(例如濾器上的總cpm)減去非特異性結(jié)合。非特異性結(jié)合被定義為在過(guò)量的未標(biāo)記競(jìng)爭(zhēng)劑(例如MCP-1)的存在下仍然檢測(cè)到的cpm量。
在適合的結(jié)合測(cè)定法中可以使用上述人PBMC。例如，可以將200,000至500,000個(gè)細(xì)胞與0.1至0.2nM125I-標(biāo)記的MCP-1溫育，其中含有或沒(méi)有未標(biāo)記的競(jìng)爭(zhēng)劑(10nM MCP-1)或者不同濃度的供試化合物。125I-標(biāo)記的MCP-1可以借助適合的方法制備或者從供應(yīng)商購(gòu)買(Perkin Elmer，Boston MA)。在室溫下，結(jié)合反應(yīng)可以在50至250μL由1M HEPES pH7.2和0.1％BSA(牛血清白蛋白)組成的結(jié)合緩沖液中進(jìn)行30min。迅速通過(guò)玻璃纖維濾器(Perkin Elmer)過(guò)濾收獲膜，可以終止結(jié)合反應(yīng)，所述濾器預(yù)先浸泡在0.3％聚乙烯亞胺或磷酸鹽緩沖鹽水(PBS)中。可以將濾器用大約600μL含有0.5M NaCl或PBS的結(jié)合緩沖液沖洗，然后干燥，通過(guò)在Gamma計(jì)數(shù)器(Perkin Elmer)上計(jì)數(shù)可以測(cè)定所結(jié)合的放射性量。
使用適合的細(xì)胞，也可以在白細(xì)胞趨化性測(cè)定法中測(cè)定化合物拮抗CCR2功能的能力。適合的細(xì)胞例如包括細(xì)胞系、重組細(xì)胞或分離的細(xì)胞，它們表達(dá)CCR2，并且經(jīng)歷CCR2配體誘導(dǎo)的(例如MCP-1)趨化性。該測(cè)定法采用人外周血單核細(xì)胞，和經(jīng)過(guò)改動(dòng)的Boyden室(NeuroProbe)。在含有或沒(méi)有抑制劑的無(wú)血清DMEM培養(yǎng)基(In Vitrogen)中溫育500,000個(gè)細(xì)胞，升溫至37℃。趨化性室(Neuro Probe)也被預(yù)先升溫。向底部室中所有小孔加入400μL溫?zé)岬?0nM MCP-1，但陰性對(duì)照中是加入DMEM。將8微米膜濾器(Neuro Probe)置于頂部，蓋上蓋子。然后向蓋子中的孔加入細(xì)胞，與濾膜下方的小孔連通。將整個(gè)室在37℃、5％CO2下溫育30分鐘。然后抽吸細(xì)胞，打開(kāi)蓋子，小心地除去濾器。將濾器頂部用PBS洗滌三次，底部不動(dòng)。將濾器風(fēng)干，用Wright Geimsa染劑(Sigma)染色。借助顯微鏡檢查計(jì)數(shù)濾器。陰性對(duì)照小孔充當(dāng)背景，從所有數(shù)值中扣除。通過(guò)比較含有拮抗劑的小孔中移行至底部室的細(xì)胞數(shù)與MCP-1對(duì)照小孔中移行至底部室的細(xì)胞數(shù)，可以測(cè)定拮抗劑的效力。
在使用結(jié)合測(cè)定法方案時(shí)，本發(fā)明化合物的IC50在約0.01至約500(nM)范圍內(nèi)。在趨化性測(cè)定法中，本發(fā)明化合物的IC50在約1至約3000(nM)范圍內(nèi)。
調(diào)控趨化因子受體活性的方法包括使所述趨化因子受體與權(quán)利要求化合物接觸。本發(fā)明化合物結(jié)合和/或調(diào)控的趨化因子受體包括任何趨化因子受體。在有些實(shí)施方式中，趨化因子受體屬于CC家族趨化因子，例如包括CCR1、CCR2、CCR3、CCR4、CCR5、CCR6、CCR7和CCR8。在有些實(shí)施方式中，趨化因子受體是CCR2。在有些實(shí)施方式中，趨化因子受體是CCR5。在有些實(shí)施方式中，趨化因子受體結(jié)合和/或調(diào)控CCR2和CCR5。
本文所用的術(shù)語(yǔ)“接觸”表示使所示實(shí)體在體外系統(tǒng)中或者在體內(nèi)系統(tǒng)中在一起。例如，趨化因子受體與本發(fā)明化合物“接觸”包括本發(fā)明化合物對(duì)具有趨化因子受體的個(gè)體或患者、例如人給藥，以及例如向含有含趨化因子受體的細(xì)胞或純化制備物的樣品引入本發(fā)明化合物。
本發(fā)明化合物可以是選擇性的?！斑x擇性”意味著化合物在結(jié)合或抑制趨化因子受體時(shí)，與至少一種其他趨化因子受體相比，或者優(yōu)選地與同一種類中的所有其他趨化因子受體(例如所有其他CC型受體)相比，分別具有更大的親和性或效力。在有些實(shí)施方式中，本發(fā)明化合物對(duì)CCR2或CCR5具有結(jié)合或抑制選擇性，優(yōu)于任何其他趨化因子受體。選擇性可以是至少約10倍、至少約20倍、至少約50倍、至少約100倍、至少約200倍、至少約500倍或至少約1000倍。結(jié)合親和性和抑制劑效力可以按照本領(lǐng)域的慣用方法加以測(cè)量，例如按照本文提供的測(cè)定法。
本發(fā)明進(jìn)一步提供在個(gè)體(例如患者)中治療與趨化因子受體有關(guān)的疾病或障礙的方法，該方法對(duì)需要這類治療的個(gè)體給予治療有效量或劑量的本發(fā)明化合物或其藥物組合物。與趨化因子受體有關(guān)的疾病可以包括任何這樣的疾病、障礙或病癥，它與趨化因子受體的表達(dá)或活性有直接或間接聯(lián)系。與趨化因子受體有關(guān)的疾病也可以包括任何這樣的疾病、障礙或病癥，它們能夠通過(guò)調(diào)控趨化因子受體活性而得到預(yù)防、改善或治愈。與趨化因子受體有關(guān)的疾病可以進(jìn)一步包括任何這樣的疾病、障礙或病癥，它以感染性因素、例如病毒或病毒蛋白與趨化因子受體的結(jié)合為特征。在有些實(shí)施方式中，與趨化因子受體有關(guān)的疾病是與CCR5有關(guān)的疾病，例如HIV感染。
本文所用的術(shù)語(yǔ)“個(gè)體”或“患者”可互換使用，表示任何動(dòng)物，包括哺乳動(dòng)物，優(yōu)選小鼠、大鼠、其他嚙齒動(dòng)物、兔、狗、貓、豬、牛、綿羊、馬或靈長(zhǎng)類，最優(yōu)選人類。本發(fā)明化合物可以對(duì)哺乳動(dòng)物給藥，例如人，但是也可以是其他哺乳動(dòng)物，例如需要獸醫(yī)處置的動(dòng)物，例如家養(yǎng)動(dòng)物(例如狗、貓等)、農(nóng)場(chǎng)動(dòng)物(例如牛、綿羊、豬、馬等)和實(shí)驗(yàn)室動(dòng)物(例如大鼠、小鼠、豚鼠等)。在本發(fā)明方法中被處置的哺乳動(dòng)物是需要調(diào)控趨化因子受體活性的哺乳動(dòng)物，可以是雄性或雌性。術(shù)語(yǔ)調(diào)控打算涵蓋拮抗性(例如抑制作用)、激動(dòng)性、部分拮抗性和/或部分激動(dòng)性。在有些實(shí)施方式中，本發(fā)明化合物是趨化因子受體的拮抗劑(例如抑制劑)。
本說(shuō)明書(shū)中，術(shù)語(yǔ)“治療有效量”表示主題化合物將引發(fā)組織、系統(tǒng)、動(dòng)物或人的生物或醫(yī)學(xué)反應(yīng)的量，所述反應(yīng)是研究人員、獸醫(yī)、內(nèi)科醫(yī)生或其他臨床醫(yī)師所要尋求的。
本發(fā)明化合物是以治療有效量給藥的，以治療某種疾病，例如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎?；衔锏闹委熡行Я渴窃诨加信c異常白細(xì)胞募集和/或活化有關(guān)的疾病的受治療者中導(dǎo)致一種或多種由趨化因子與受體、例如CCR2結(jié)合所介導(dǎo)的過(guò)程被抑制的量。這類過(guò)程的典型實(shí)例包括白細(xì)胞移行、整聯(lián)蛋白活化、細(xì)胞內(nèi)游離鈣濃度[Ca2+]i的短暫增加和促炎性介質(zhì)的顆粒釋放。作為替代選擇，化合物的治療有效量是實(shí)現(xiàn)所需治療和/或預(yù)防效果所需的量，例如導(dǎo)致與異常白細(xì)胞募集和/或活化有關(guān)的疾病有關(guān)癥狀得到預(yù)防或減少的量。
可以用本發(fā)明趨化因子受體功能抑制劑或調(diào)控劑治療的人或其他動(dòng)物品種的其他疾病或病癥包括但不限于炎性或變應(yīng)性疾病和病癥，包括呼吸變應(yīng)性疾病，例如哮喘、變應(yīng)性鼻炎、過(guò)敏性肺疾病、過(guò)敏性肺炎、嗜曙紅細(xì)胞性蜂窩織炎(例如韋爾斯綜合征)、嗜曙紅細(xì)胞性肺炎(例如Loeffler氏綜合征、慢性嗜曙紅細(xì)胞性肺炎)、嗜曙紅細(xì)胞增多性肌膜炎(例如Shulman氏綜合征)、遲發(fā)型過(guò)敏、間質(zhì)性肺疾病(ILD)(例如特發(fā)性肺纖維變性，或者與下列疾病有關(guān)的ILD類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、強(qiáng)硬性脊柱炎、系統(tǒng)性硬化、斯耶格倫氏綜合征、多肌炎或皮膚肌炎)；系統(tǒng)性過(guò)敏癥或過(guò)敏反應(yīng)、藥物變態(tài)反應(yīng)(例如對(duì)青霉素、頭孢菌素)、由被污染的色氨酸攝入引起的嗜曙紅細(xì)胞增多性肌痛綜合征、昆蟲(chóng)叮咬變態(tài)反應(yīng)；自體免疫疾病，例如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、牛皮癬性關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、重癥肌無(wú)力、青少年糖尿??；腎小球性腎炎、自體免疫性甲狀腺炎、貝切特氏病、移植物排斥(例如在移植術(shù)中)，包括同種異體移植物排斥或移植物抗宿主疾?。谎仔阅c疾病，例如克羅恩氏病和潰瘍性結(jié)腸炎；脊椎關(guān)節(jié)病；硬皮?。慌Ｆぐ_(包括T細(xì)胞介導(dǎo)的牛皮癬)和炎性皮膚病，例如皮炎、濕疹、特應(yīng)性皮炎、變應(yīng)性接觸性皮炎、蕁麻疹；脈管炎(例如壞死性、皮膚性和過(guò)敏性脈管炎)；嗜曙紅細(xì)胞性肌炎、嗜曙紅細(xì)胞增多性肌膜炎；伴有皮膚或器官白細(xì)胞浸潤(rùn)的癌癥。其他需要抑制不可取的炎性反應(yīng)的疾病或病癥包括但不限于再灌注損傷、動(dòng)脈粥樣硬化、再狹窄、某些血液學(xué)惡性腫瘤、細(xì)胞因子誘導(dǎo)的毒性(例如膿毒性休克、內(nèi)毒素性休克)、多肌炎、皮肌炎。
在有些實(shí)施方式中，與趨化因子受體有關(guān)的疾病、障礙和病癥包括炎癥與炎性疾病、免疫障礙、癌癥和病毒感染。炎性疾病的實(shí)例包括具有炎性要素的疾病，例如哮喘、變應(yīng)性鼻炎、再狹窄、動(dòng)脈粥樣硬化、多發(fā)性硬化、克羅恩氏病、潰瘍性結(jié)腸炎、過(guò)敏性肺疾病、神經(jīng)病性疼痛、過(guò)敏性肺炎、嗜曙紅細(xì)胞性肺炎、遲發(fā)型過(guò)敏、哮喘、間質(zhì)性肺疾病(ILD)(例如特發(fā)性肺纖維變性，或者與下列疾病有關(guān)的ILD類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、強(qiáng)硬性脊柱炎、系統(tǒng)性硬化、斯耶格倫氏綜合征、多肌炎或皮肌炎)、眼部障礙(例如視網(wǎng)膜神經(jīng)變性、脈絡(luò)膜新血管化等)、肥胖等。免疫障礙的實(shí)例包括類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、牛皮癬性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、重癥肌無(wú)力、糖尿病(例如青少年糖尿病)、胰島素抵抗；腎小球性腎炎、自體免疫性甲狀腺炎、器官移植排斥(包括同種異體移植物排斥和移植物抗宿主疾病)。癌癥的實(shí)例包括乳腺癌、卵巢癌、多發(fā)性骨髓瘤等，它們以巨噬細(xì)胞(例如與腫瘤有關(guān)的巨噬細(xì)胞TAM)浸潤(rùn)到腫瘤或患病組織中為特征。病毒感染的實(shí)例包括HIV感染。
一種或多種附加藥物成分、例如抗體、抗炎劑、免疫抑制劑、化學(xué)治療劑可以與本發(fā)明化合物聯(lián)合用于治療與趨化因子受體有關(guān)的疾病、障礙或病癥。這些藥物可以與本發(fā)明化合物組合在單一的劑型中，或者這些藥物可以作為單獨(dú)的劑型同時(shí)或先后給藥。
一種或多種附加藥物成分、例如抗病毒劑、抗體、抗炎劑和/或免疫抑制劑可以與本發(fā)明化合物聯(lián)合用于治療與趨化因子受體有關(guān)的疾病、障礙或病癥。這些藥物可以與本發(fā)明化合物組合在單一的劑型中，或者這些藥物可以作為單獨(dú)的劑型同時(shí)或先后給藥。
適合與本發(fā)明化合物組合使用的抗病毒劑可以包含核苷與核苷酸逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(NRTI)、非核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(NNRTI)、蛋白酶抑制劑和其他抗病毒藥。
適合的NRTI實(shí)例包括齊多夫定(AZT)、去羥肌苷(didanosine，dd1)、扎西他濱(ddC)、斯他夫定(d4T)、拉米夫定(3TC)、阿巴卡韋(1592U89)、阿德福韋二匹伏酯[雙(POM)-PMEA]、洛布卡韋(BMS-180194)、BCH-10652、恩曲他濱[(-)-FTC]、β-L-FD4(也稱β-L-D4C和β-L-2′，3′-dicleoxy-5-氟-cytidene)、DAPD((-)-β-D-2，6，-二氨基-嘌呤二氧戊環(huán))和洛德腺苷(lodenosine，F(xiàn)ddA)。
典型適合的NNRTI包括奈韋拉平(BI-RG-587)、delaviradine(BHAP，U-90152)、依法韋侖(DMP-266)、PNU-142721、AG-1549、MKC-442(1-(乙氧基-甲基)-5-(1-甲基乙基)-6-(苯基甲基)-(2，4(1H，3H)-嘧啶二酮)、和(+)-calanolide A(NSC-675451)與B。
典型適合的蛋白酶抑制劑包括沙奎那韋(Ro 31-8959)、利托那韋(ABT-538)、茚地那韋(MK-639)、nelfnavir(AG-1343)、氨普那韋(141W94)、拉西那韋(BMS-234475)、DMP-450、BMS-2322623、ABT-378和AG-1 549。
其他抗病毒劑包括羥基脲、利巴韋林、IL-2、IL-12、噴他夫西和Yissum Project No.11607。
在有些實(shí)施方式中，預(yù)計(jì)可以與本發(fā)明化合物組合使用的抗炎或止痛劑例如可以包含阿片激動(dòng)劑、脂加氧酶抑制劑(例如5-脂加氧酶抑制劑)、環(huán)加氧酶抑制劑(例如環(huán)加氧酶-2抑制劑)、白介素抑制劑(例如白介素-I抑制劑)、NNMA拮抗劑、一氧化氮抑制劑或一氧化氮合成抑制劑、非甾族抗炎劑，或者細(xì)胞因子抑制性抗炎劑，例如對(duì)乙酰氨基酚、阿司匹林、可待因、芬太尼、布洛芬、吲哚美辛、酮咯酸、嗎啡、萘普生、非那西汀、吡羅昔康、甾族止痛劑、舒芬太尼、舒林酸、替尼達(dá)普等。與之相似，本發(fā)明化合物可以與下列藥物一起給藥疼痛緩解劑；強(qiáng)化劑，例如咖啡因；H2-拮抗劑，例如西甲硅油、鋁或鎂的氫氧化物；減充血?jiǎng)绫礁Ａ?、苯丙醇胺、偽麻黃堿、羥甲唑啉、ephinephrine、萘甲唑啉、賽洛唑啉、丙己君或左旋脫氧麻黃堿；antfitussive，例如可待因、氫可酮、卡拉米芬、噴托維林或右美沙芬(dextramethorphan)；利尿劑；和鎮(zhèn)靜或非鎮(zhèn)靜性抗組胺劑。
在有些實(shí)施方式中，預(yù)計(jì)可以與本發(fā)明化合物組合使用的藥物成分可以包含(a)VLA-4拮抗劑，例如US 5,510,332、WO 95/15973、WO 96/01644、WO 96/06108、WO 96/20216、WO 96/229661、WO 96/31206、WO 96/4078、WO 97/030941、WO 97/022897、WO 98/426567、WO98/53814、WO 98/53817、WO 98/538185、WO 98/54207和WO 98/58902所述那些；(b)甾類，例如倍氯米松、甲潑尼龍、倍他米松、潑尼松、地塞米松和氫化可的松；(c)免疫抑制劑，例如環(huán)孢菌素、他克莫司、雷帕霉素和其他FK506型免疫抑制劑；(d)抗組胺劑(H1-組胺拮抗劑)，例如溴苯那敏、氯苯那敏、右氯苯那敏、曲普利啶、氯馬斯汀、苯海拉明、二苯拉林、曲吡那敏、羥嗪、甲地嗪、普魯米近、阿利馬嗪、阿扎他定、賽庚啶、安他唑啉、非尼拉敏、美吡拉敏(pyrilarnine)、阿司米唑、特非那定、氯雷他定、西替利嗪、非索非那定(fexofenadine)、去乙酯基氯雷他定(desearboethoxyloratadine)等；(e)非甾族抗哮喘劑，例如特布他林、奧西那林、非諾特羅、異他林、沙丁胺醇、比托特羅、吡布特羅、茶堿、色甘酸鈉、阿托品、異丙托溴銨、白三烯拮抗劑(例如扎魯司特、孟魯司特、普侖司特、伊拉司特、泊比司特、SKB-106，203)、白三烯生物合成抑制劑(例如齊留通、BAY-1005)；(f)非甾族抗炎劑(NSAID)，例如丙酸衍生物(例如阿明洛芬、苯洛芬、布氯酸、卡洛芬、芬布芬、非諾洛芬、氟洛芬、氟比洛芬、布洛芬、吲哚洛芬、酮洛芬、咪洛芬、萘普生、奧沙普秦、吡洛芬、普拉洛芬、舒洛芬、噻洛芬酸和硫洛芬)、乙酸衍生物(例如吲哚美辛、阿西美辛、阿氯芬酸、環(huán)氯茚酸、二氯芬酸、芬氯酸、芬克洛酸、芬替酸、呋洛芬酸、異丁芬酸、伊索克酸、氧平酸(oxipinac)、舒林酸、硫平酸、托美丁、齊多美辛和佐美酸)、芬那酸衍生物(氟芬那酸、甲氯芬那酸、甲芬那酸、尼氟酸和托芬那酸)、聯(lián)苯羧酸衍生物(二氟尼柳和氟苯柳)、昔康類(伊索昔康、吡洛昔康、舒多昔康和替諾昔康)、水楊酸類(乙酰水楊酸、柳氮磺吡啶)和吡唑酮類(阿扎丙宗、bezpiperylon、非普拉宗、莫非布宗、羥布宗、保泰松)；(g)環(huán)加氧酶-2(COX-2)抑制劑；(h)磷酸二酯酶IV型(PDE-IV)抑制劑；(i)其他趨化因子受體、尤其是CXCR-4、CCR1、CCR2、CCR3和CCR5的拮抗劑；(j)膽固醇降低劑，例如HMG-CoA還原酶抑制劑(洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀和其他他汀類)、螯合劑(考來(lái)烯胺和考來(lái)替泊)、煙酸、非諾貝特酸衍生物(吉非貝齊、氯貝特、非諾貝特和苯扎貝特)和普羅布考；(k)抗糖尿病劑，例如胰島素、磺酰脲、雙胍(甲福明)、u-糖苷酶抑制劑(阿卡波糖)和格列酮類(曲格列酮和吡格列酮)；(l)干擾素β制備物(干擾素β-1α、干擾素β-1β)；(m)其他化合物，例如氨基水楊酸，抗代謝產(chǎn)物，例如硫唑嘌呤和6-巰基嘌呤，和細(xì)胞毒性癌癥化療劑。本發(fā)明化合物與第二活性成分的重量比可以因每一成分的有效劑量而異。
用疾病緩和劑(甲氨蝶呤、抗瘧劑、金、青霉胺、柳氮磺胺吡啶、氨苯砜、來(lái)氟米特或生物制品)攻擊性治療的類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA)患者可以實(shí)現(xiàn)不同程度的疾病控制，包括完全消退。這些臨床反應(yīng)與標(biāo)準(zhǔn)化疾病活動(dòng)評(píng)分的提高有關(guān)，具體為ACR標(biāo)準(zhǔn)，它包括疼痛、功能、觸痛關(guān)節(jié)的數(shù)量、腫脹關(guān)節(jié)的數(shù)量、患者總體評(píng)估、醫(yī)師總體評(píng)估、炎癥的實(shí)驗(yàn)室測(cè)量(CRP和ESR)和關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)損傷的放射學(xué)評(píng)估。目前的疾病緩和藥(DMARD)需要持續(xù)給藥以維持最佳益處。這些藥物的長(zhǎng)期服用與顯著的毒性和宿主防御受損有關(guān)。另外，患者經(jīng)常變得不應(yīng)于特定療法，需要替代的方案。出于這些原因，新穎、有效的允許撤銷標(biāo)準(zhǔn)DMARD的療法將是臨床上的重要進(jìn)步。
已經(jīng)實(shí)現(xiàn)了疾病的臨床消退的、對(duì)抗TNF療法(infliximab，etanercept，adalimumab)、抗-IL-1療法(kinaret)或其他疾病改善性抗風(fēng)濕藥(DMARD)(包括但不限于甲氨蝶呤、環(huán)孢菌素、金鹽、抗瘧劑、青霉胺或來(lái)氟米特)有顯著反應(yīng)的患者可以用抑制CCR2表達(dá)和/或活性的物質(zhì)來(lái)治療，例如核酸類(例如反義或siRNA分子)、蛋白質(zhì)(例如抗-CCR2抗體)、小分子抑制劑(例如本文公開(kāi)的化合物和本領(lǐng)域已知的其他趨化因子受體抑制劑)。
在有些實(shí)施方式中，抑制CCR2表達(dá)和/或活性的物質(zhì)是小分子CCR2抑制劑(或拮抗劑)。CCR2拮抗劑可以口服一天四次(q.d.)或一天兩次(b.i.d.)，劑量不超過(guò)約500mg每天?；颊呖梢詮漠?dāng)前療法中撤出或者減少劑量，并堅(jiān)持用CCR2拮抗劑治療。用CCR2拮抗劑與當(dāng)前療法的組合治療患者例如可以進(jìn)行約一至約兩天，然后中斷DMARD或者減少其劑量，繼續(xù)CCR2拮抗劑治療。
用CCR2拮抗劑取代傳統(tǒng)DMARD的優(yōu)點(diǎn)有很多。傳統(tǒng)DMARD具有嚴(yán)重的蓄積劑量限制性副作用，最常見(jiàn)的是肝損傷以及免疫抑制作用。CCR2拮抗性預(yù)期具有提高了的長(zhǎng)期安全性，將不具有與傳統(tǒng)DMARD有關(guān)的相似免疫抑制傾向。另外，生物制品的半衰期通常為數(shù)天或數(shù)周，在對(duì)付不良反應(yīng)時(shí)這是一個(gè)問(wèn)題?？诜锟衫玫腃CR2拮抗劑的半衰期預(yù)期在數(shù)小時(shí)的級(jí)別，因此與生物試劑相比在不良事件后持續(xù)暴露于藥物的風(fēng)險(xiǎn)是非常微小的。而且，目前的生物試劑(infliximab，etanercept，adalimumab，kinaret)通常是靜脈內(nèi)或皮下給予的，需要醫(yī)生給予或者患者自我注射。這引起輸注反應(yīng)或注射部位反應(yīng)的可能性。使用口服給藥的CCR2拮抗劑可避免這些問(wèn)題。
本發(fā)明化合物可以在口服劑型中給藥，例如片劑、膠囊劑(各自包括持續(xù)釋放或定時(shí)釋放制劑)、丸劑、粉劑、顆粒劑、酏劑、酊劑、懸液、糖漿和乳劑。它們也可以按照靜脈內(nèi)(大丸劑或輸液)、腹膜內(nèi)、皮下或肌內(nèi)方式給藥，都使用藥學(xué)領(lǐng)域普通技術(shù)人員熟知的劑型。它們可以單獨(dú)給藥，或者一般將與藥物載體一起給藥，他們依所選擇的給藥途徑和標(biāo)準(zhǔn)藥學(xué)實(shí)踐進(jìn)行選擇。
本發(fā)明化合物的劑量方案當(dāng)然將因已知因素而異，例如特定成分的藥效特征及其給藥方式和途徑；代謝穩(wěn)定性、排泄速率、藥物組合和該化合物的作用長(zhǎng)短；接受者的品種、年齡、性別、健康、醫(yī)學(xué)狀況和體重；癥狀的屬性和程度；并行治療的種類；治療的頻率；具體給藥途徑；患者的腎和肝功能；和所需的效果。醫(yī)師或獸醫(yī)能夠確定預(yù)防、逆轉(zhuǎn)或阻止有必要治療的具體障礙進(jìn)展所需藥物的有效量，并開(kāi)出處方。
一般而言，每一活性成分的每日口服劑量在用于所示效果時(shí)將在約0.0001至1000mg/kg體重之間，優(yōu)選在約0.001至100mg/kg體重每天之間，最優(yōu)選在約0.1至20mg/kg/天之間。就靜脈內(nèi)使用而言，最優(yōu)選的劑量將從約0.1至約10mg/kg/分鐘，以恒定速率輸注。就口服給藥而言，優(yōu)選地以片劑形式提供組合物，其中含有1.0至1000毫克活性成分，特別是1.0，5.0，10.0，15.0.20.0，25.0，50.0，75.0，100.0，150.0，200.0，250.0，300.0，400.0，500.0，600.0，750.0，800.0，900.0和1000.0毫克活性成分，根據(jù)所治療患者的癥狀調(diào)節(jié)劑量?；衔锟梢园凑彰刻?至4次的方案給藥，優(yōu)選每天一次或兩次。
本發(fā)明化合物也可以按照鼻內(nèi)方式給藥，經(jīng)由適合的鼻內(nèi)載體的局部使用，或者經(jīng)由透皮途徑，例如使用透皮皮膚貼劑。在以透皮遞送系統(tǒng)形式給藥時(shí)，劑量給予在整個(gè)劑量方案中能夠是連續(xù)性的而非間歇性的。
本發(fā)明化合物通常是與適合的藥物稀釋劑、賦形劑或載體(本文統(tǒng)稱為藥物載體)混合給藥的(根據(jù)預(yù)定的給藥方式適當(dāng)?shù)剡x擇載體)，也就是口服片劑、膠囊劑、酏劑、糖漿等，并且與常規(guī)的藥學(xué)實(shí)踐一致。
例如，就以片劑或膠囊劑形式口服給藥而言，可以將活性藥物組分與口服無(wú)毒的、藥學(xué)上可接受的惰性載體組合，例如乳糖、淀粉、蔗糖、葡萄糖、甲基纖維素、硬脂酸鎂、磷酸二鈣、硫酸鈣、甘露糖醇、山梨糖醇等。就以液體形式口服給藥而言，可以將口服藥物組分與任何口服無(wú)毒的、藥學(xué)上可接受的惰性載體組合，例如乙醇、甘油、水等。另外，若需要或必要的話，也可以向混合物摻入適合的粘合劑、潤(rùn)滑劑、崩解劑和著色劑。適合的粘合劑包括淀粉、明膠、天然糖類(例如葡萄糖或β-乳糖)、玉米甜味劑、天然與合成樹(shù)膠(例如阿拉伯膠、黃蓍膠或藻酸鈉)、羧甲基纖維素、聚乙二醇、蠟類等。用在這些劑型中的潤(rùn)滑劑包括油酸鈉、硬脂酸鈉、硬脂酸鎂、苯甲酸鈉、乙酸鈉、氯化鈉等。崩解劑非限制性地包括淀粉、甲基纖維素、瓊脂、膨潤(rùn)土、黃原膠等。
本發(fā)明化合物也可以以脂質(zhì)體遞送系統(tǒng)的形式提供給患者，例如小型單層囊泡、大型單層囊泡和多層囊泡。脂質(zhì)體可以從多種磷脂生成，例如膽固醇、硬脂胺或磷脂酰膽堿。
本發(fā)明化合物也可以與適合作為可靶向藥物載體的可溶性聚合物偶聯(lián)。這類聚合物可以包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、聚羥丙基異丁烯酰胺-酚、聚羥乙基天冬酰胺酚或者被棕櫚酰殘基取代的聚氧乙烯-聚賴氨酸。此外，本發(fā)明化合物可以與一類可用于實(shí)現(xiàn)藥物控制釋放的生物可降解性聚合物偶聯(lián)，例如聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳酸與聚乙醇酸的共聚物、聚ε己內(nèi)酯、聚羥基丁酸、聚原酸酯、聚縮醛、聚二氫吡喃和水凝膠的交聯(lián)或兩親嵌段共聚物。
適合于給藥的本發(fā)明化合物劑型可以含有約0.1毫克至約100毫克活性成分每劑量單元。在這些藥物組合物中，活性成分的含量一般將是約0.5-95重量％，基于組合物的總重量而言。
也可以使用明膠膠囊作為劑型，其中可以含有活性成分和粉碎的載體，例如乳糖、淀粉、纖維素衍生物、硬脂酸鎂、硬脂酸等?？梢允褂孟嗨频南♂寗┲苽鋲褐破瑒?。片劑和膠囊劑都可以被制造成持續(xù)釋放產(chǎn)品，以提供歷經(jīng)數(shù)小時(shí)的連續(xù)藥物釋放。壓制片劑可以是糖包衣或膜包衣的，以掩蓋任何令人不快的味道，保護(hù)藥片免受大氣影響，或者是腸溶衣的，供在胃腸道中選擇性崩解。
在使用液體劑型進(jìn)行口服給藥時(shí)，它們可以含有著色劑和矯味劑，以增加患者的接受性。
一般而言，水、適合的油、鹽水、含水葡萄糖及相關(guān)糖溶液和二醇類(例如丙二醇或聚乙二醇)是適合于腸胃外溶液的載體。腸胃外給藥溶液優(yōu)選地含有活性成分的水溶性鹽、適合的穩(wěn)定劑，如果必要的話還有緩沖物質(zhì)?？寡趸瘎┦沁m合的穩(wěn)定劑，例如亞硫酸氫鈉、亞硫酸鈉或抗壞血酸，單獨(dú)或者組合使用。也使用檸檬酸及其鹽和EDTA鈉。另外，腸胃外溶液可以含有防腐劑，例如苯扎氯銨、對(duì)羥基苯甲酸甲酯或丙酯和氯丁醇。適合的藥物載體參見(jiàn)Remington′sPharmaceutical Sciences，Mack Publishing Company，這是藥學(xué)領(lǐng)域的標(biāo)準(zhǔn)參考書(shū)。
本發(fā)明的藥物組合物也可以是水包油型乳劑的形式。油相可以是植物油，例如橄欖油或花生油，或者礦物油，例如液體石蠟，或者這些的混合物。適合的乳化劑可以是天然存在的樹(shù)膠，例如阿拉伯膠或黃蓍膠，天然存在的磷脂，例如大豆磷脂、卵磷脂，和從脂肪酸與己糖醇酐衍生的酯或偏酯，例如脫水山梨醇單油酸酯，和所述偏酯與氧化乙烯的縮合產(chǎn)物，例如聚氧乙烯脫水山梨醇單油酸酯。乳劑也可以含有甜味劑和矯味劑。
本發(fā)明化合物也可以以栓劑的形式給藥，供藥物的直腸給藥。這些組合物可以這樣制備，即將藥物與適合的無(wú)刺激型賦形劑混合，所述賦形劑在常溫下是固體，但是在直腸溫度下是液體，因此將在直腸中融化，釋放出藥物。這類材料有可可脂和聚乙二醇。
就局部使用而言，采用含有本發(fā)明化合物的霜?jiǎng)④浉?、膠凍、溶液或懸液等。本文所用的局部應(yīng)用也意味著包括漱口劑和含漱劑的使用。
本發(fā)明的藥物組合物和方法可以進(jìn)一步包含其他通常用于治療上述病理?xiàng)l件的治療活性化合物。
可用于本發(fā)明化合物給藥的代表性藥物劑型可以闡述如下膠囊劑大量單元膠囊可以這樣制備，即向每粒標(biāo)準(zhǔn)兩段硬明膠膠囊填充50毫克粉碎的活性成分、100毫克乳糖、25毫克纖維素和3毫克硬脂酸鎂。
軟明膠膠囊劑可以制備活性成分在可消化油例如大豆油、棉籽油或橄欖油中的混合物，借助陽(yáng)性置換泵注射到明膠內(nèi)，形成含有75毫克活性成分的軟明膠膠囊。膠囊應(yīng)當(dāng)洗滌和干燥。
片劑片劑可以借助常規(guī)工藝制備，以便劑量單元為75毫克活性成分、0.15毫克膠體二氧化硅、4毫克硬脂酸鎂、250毫克微晶纖維素、9毫克淀粉和75毫克乳糖。可以涂以本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的適當(dāng)包衣，以增加可口性或者延遲吸收。
注射劑適合于注射給藥的腸胃外組合物可以這樣制備，即在8體積％丙二醇和水中攪拌1.0重量％活性成分。該溶液應(yīng)當(dāng)用氯化鈉調(diào)至等滲，并且滅菌。
懸液可以制備水懸液供口服給藥，以便每5mL含有75mg微細(xì)粉碎的活性成分、150mg羧甲基纖維素鈉、3.75mg苯甲酸鈉、0.75g山梨糖醇溶液U.S.P.和0.015mL香蘭醛。
實(shí)施例A本例描述評(píng)價(jià)CCR2拮抗劑治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的功效。
通過(guò)注射含有II型膠原的精選佐劑，可以在嚙齒動(dòng)物中誘發(fā)類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的動(dòng)物模型。在第0和21天，向三個(gè)系列嚙齒動(dòng)物皮下或真皮內(nèi)注射乳化在完全弗氏佐劑中的II型膠原，每組由15只遺傳上易感的小鼠或大鼠組成。第一系列嚙齒動(dòng)物在初始敏化時(shí)另外接受磷酸鹽緩沖鹽水(PBS)和吐溫0.5％i.p.，之后接受不同的服藥方案。第二系列由接受不同劑量CCR2拮抗劑的嚙齒動(dòng)物組組成，在初始敏化時(shí)由腹膜內(nèi)、靜脈內(nèi)、皮下、肌內(nèi)、口服或者經(jīng)由任何其他給藥方式給藥，之后接受不同的服藥方案。第三系列嚙齒動(dòng)物充當(dāng)陽(yáng)性對(duì)照，在初始敏化時(shí)用小鼠IL-10i.p.或抗-TNF抗體i.p.處理，之后接受不同的服藥方案。
監(jiān)測(cè)動(dòng)物的腫脹關(guān)節(jié)或爪發(fā)展達(dá)3至8周，根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)疾病嚴(yán)重性等級(jí)評(píng)級(jí)。借助關(guān)節(jié)的組織學(xué)分析確認(rèn)疾病嚴(yán)重性。
本發(fā)明的另一方面涉及放射性標(biāo)記的本發(fā)明化合物，它將不僅可用于放射成像，也可用于測(cè)定法，體外和體內(nèi)均可，用于定位和量化組織樣品(包括人類)中的趨化因子受體，用于通過(guò)抑制放射性標(biāo)記化合物的結(jié)合來(lái)鑒別趨化因子受體配體。因此，本發(fā)明包括含有這類放射性標(biāo)記化合物的趨化因子受體測(cè)定法。
本發(fā)明進(jìn)一步包括同位素標(biāo)記的本發(fā)明化合物。“同位素”或“放射性標(biāo)記”化合物是這樣一種本發(fā)明化合物，其中一個(gè)或多個(gè)原子被原子質(zhì)量或質(zhì)量數(shù)不同于自然界常見(jiàn)(也就是天然存在)的原子質(zhì)量或質(zhì)量數(shù)的原子所代替或取代。可以摻入在本發(fā)明化合物中的適合放射性核素包括但不限于2H(也寫(xiě)為D或氘)、3H(也寫(xiě)為T或氚)、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、18F、35S、36Cl、82Br、75Br、76Br、77Br、123I、124I、125I和131I。摻入在本發(fā)明放射性標(biāo)記化合物中的放射性核素將依賴于該放射性標(biāo)記化合物的具體應(yīng)用。例如，就體外趨化因子受體標(biāo)記和競(jìng)爭(zhēng)測(cè)定而言，摻入有3H、14C、82Br、125I、131I、35S的化合物一般將是非常有用的。就放射成像應(yīng)用而言，11C、18F、125I、123I、124I、131I、75Br、76Br或77Br一般將是非常有用的。
不言而喻，“放射性標(biāo)記”或“標(biāo)記”的化合物是摻入有至少一種放射性核素的化合物。在有些實(shí)施方式中，該放射性核素選自由3H、14C、125I、35S和82Br組成的組。
向有機(jī)化合物中摻入放射性同位素的合成方法可用于本發(fā)明化合物，并且是本領(lǐng)域熟知的。
放射性標(biāo)記的本發(fā)明化合物可以在篩選測(cè)定法中用于鑒別/評(píng)價(jià)化合物。在一般意義上，可以評(píng)價(jià)新合成或鑒別的化合物(也就是供試化合物)減少放射性標(biāo)記的本發(fā)明化合物與趨化因子受體結(jié)合的能力。因此，供試化合物與放射性標(biāo)記的化合物競(jìng)爭(zhēng)與趨化因子受體的結(jié)合的能力直接與其結(jié)合親和性相關(guān)。
本發(fā)明也包括藥盒，例如可用于治療或預(yù)防與趨化因子有關(guān)的疾病，該藥盒包括一個(gè)或多個(gè)含有藥物組合物的容器，該藥物組合物包含治療有效量的式I化合物。如果需要的話，這類藥盒可以進(jìn)一步包括一種或多種各種常規(guī)藥盒組分，例如含有一種或多種藥學(xué)上可接受的載體的容器、另外的容器等，正如將為本領(lǐng)域技術(shù)人員所顯而易見(jiàn)的。在藥盒中也可以包括說(shuō)明書(shū)，作為插件或者作為標(biāo)簽，說(shuō)明組分的給藥量、給藥的指導(dǎo)和/或混合各組分的指導(dǎo)。
出于所有目的，所有出版物、專利和專利申請(qǐng)、包括其中引用的所有技術(shù)與書(shū)目文獻(xiàn)都全文結(jié)合在此作為參考。
盡管本文公開(kāi)的很多發(fā)明形式構(gòu)成當(dāng)前優(yōu)選的實(shí)施方式，不過(guò)很多其他方式也是可能的，優(yōu)選實(shí)施方式和其他可能實(shí)施方式的進(jìn)一步細(xì)節(jié)不被解釋為限制。不言而喻，本文所用的術(shù)語(yǔ)僅僅是描述性的而非限制性的，并且可以進(jìn)行很多等價(jià)替換，而不背離所要求保護(hù)的發(fā)明的精神或范圍。
權(quán)利要求
1.式I化合物 其前藥或藥學(xué)上可接受的鹽，其中X選自由一條鍵、芳基、單或多取代的芳基、雜環(huán)、單或多取代的雜環(huán)、雜芳基、單或多取代的雜芳基、碳環(huán)、單或多取代的碳環(huán)和(CR8R9)n組成的組，其中n＝0-5；Y是一條鍵，或者選自由氧、硫、氮、酰胺鍵、硫代酰胺鍵、磺酰胺、酮、-CHOH-、-CHO-烷基-、-烷基-O-烷基、肟和脲組成的組；Z選自由碳環(huán)、芳基、雜環(huán)和雜芳基組成的組，各自具有0-3個(gè)R10取代基，其中R10獨(dú)立地選自由下列基團(tuán)組成的組鹵素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、環(huán)狀烷氧基、雜環(huán)烷氧基、烷氧基烷基、環(huán)狀烷氧基烷基、雜環(huán)烷氧基烷基、烷硫基烷基、環(huán)狀烷硫基烷基、雜環(huán)烷硫基烷基、硫代烷基、單-、二-或三-鹵代烷基、單-、二-或三-鹵代烷氧基、硝基、氨基、單-或二-取代的氨基、單-或二-取代的氨基烷基、羧基、酯化羧基、酰氨基、單-或二-取代的酰氨基、氨基甲酸酯、單-或二-取代的氨基甲酸酯、磺酰胺、單-或二-取代的磺酰胺、烷基磺?；?、環(huán)狀烷基磺?；?、雜環(huán)烷基磺?；⒎蓟酋；㈦s芳基磺?；⑼榛驶?、環(huán)狀烷基羰基、雜環(huán)烷基羰基、芳基羰基、雜芳基羰基、硫代酰氨基、氰基、R10a-碳環(huán)、R10a-雜環(huán)、R10a-芳基和R10a-雜芳基，其中R10a是H、鹵素、OH、氨基、單-或二-取代的氨基、單-、二-或三-鹵代烷基、烷氧基、單-、二-或三-鹵代烷氧基、酰胺、磺酰胺、氨基甲酸酯、脲或氰基；R1獨(dú)立地選自由下列基團(tuán)組成的組碳環(huán)、雜環(huán)、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、芳基烯基、雜芳基烯基、芳基炔基、雜芳基炔基、芳基氨基羰基、雜芳基氨基羰基、芳基酰氨基、雜芳基酰氨基、芳基脲基、雜芳基脲基、芳氧基、雜芳氧基、芳基烷氧基、雜芳基烷氧基、芳基氨基和雜芳基氨基，其中所述碳環(huán)、雜環(huán)、芳基或雜芳基被0-3個(gè)R1a取代，其中R1a獨(dú)立地選自由下列基團(tuán)組成的組鹵素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、環(huán)狀烷氧基、雜環(huán)烷氧基、烷氧基烷基、環(huán)狀烷氧基烷基、雜環(huán)烷氧基烷基、烷硫基烷基、環(huán)狀烷硫基烷基、雜環(huán)烷硫基烷基、羥基烷基、單-、二-或三-鹵代烷基、單-、二-或三-鹵代烷氧基、硝基、氨基、單-或二-取代的氨基、單-或二-取代的氨基烷基、氨基羰基、單-或二-取代的氨基羰基、環(huán)狀氨基羰基、氨基磺?；?或二-取代的氨基磺?；⑼榛驶?、環(huán)狀烷基羰基、雜環(huán)烷基羰基、芳基羰基、雜芳基羰基、甲?；⑼榛酋；?、環(huán)狀烷基磺酰基、雜環(huán)烷基磺酰基、芳基磺?；?、雜芳基磺?；?、羧酸、酯化羧酸、烷基碳酰氨基、環(huán)狀烷基碳酰氨基、雜環(huán)烷基碳酰氨基、芳基碳酰氨基、雜芳基碳酰氨基、氰基、芳基烷基、雜芳基烷基、芳氧基烷基、雜芳氧基烷基、芳基硫代烷基、雜芳基硫代烷基、氨基甲酸酯、單-或二-取代的氨基甲酸酯、R1b-碳環(huán)、R1b-雜環(huán)、R1b-芳基和R1b-雜芳基，其中R1b是H、鹵素、OH、氨基、單-或二-取代的氨基、單-、二-或三-鹵代烷基、烷氧基、單-、二-或三-鹵代烷氧基、羥基烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、單-或二-取代的氨基烷基、酰胺、磺酰胺、氨基甲酸酯、脲或氰基；R2獨(dú)立地選自由下列基團(tuán)組成的組H、氨基、單-或二-取代的氨基、OH、羧基、酯化羧基、酰胺、N-單取代的酰胺與N，N-二取代的酰胺、氰基、烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、烷氧基、硫代烷基、單-、二-或三-鹵代烷基、鹵素、芳基和雜芳基；可選地R1和R2可以彼此鍵合構(gòu)成螺環(huán)；R3和R4獨(dú)立地選自由下列基團(tuán)組成的組H、氨基、OH、烷基、鹵代烷基、二鹵代烷基、三鹵代烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、烷氧基和硫代烷基；可選地R3和R4可以占據(jù)環(huán)烷基環(huán)中的多個(gè)位置；可選地R1和R3可以環(huán)化構(gòu)成具有0-3個(gè)Ra取代基的碳環(huán)或雜環(huán)，其中Ra選自由鹵素、烷基、烷氧基、硫代烷基、單-、二-或三-鹵代烷基、單-、二-或三-鹵代烷氧基、硝基、氨基、羧基、酯化羧基、酰氨基、硫代酰氨基、氰基、單-、二-或多-取代的芳基或者單-、二-或多-取代的雜環(huán)組成的組，可選地，其中所述取代的芳基和取代的雜環(huán)被0-3個(gè)Rb取代，其中Rb選自由鹵素、烷基、烷氧基、硫代烷基、單-、二-或三-鹵代烷基、單-、二-或三-鹵代烷氧基、硝基、氨基、羧基、酯化羧基、酰氨基、硫代酰氨基和氰基組成的組；可選地R3和R4可以環(huán)化構(gòu)成橋連的二環(huán)系統(tǒng)，其具有亞甲基或亞乙基或者選自N、O和S的雜原子；可選地R3和R4可以環(huán)化構(gòu)成螺環(huán)；R5獨(dú)立地選自由氫、烷基和甲?；M成的組；并且當(dāng)R5是烷基時(shí)，該氮可以可選地是N-氧化物形式；R6和R7各自獨(dú)立地選自由下列基團(tuán)組成的組H；C1-C10烷基，其中所述C1-C10烷基可以可選地被氧、氮或硫所中斷；碳環(huán)；雜環(huán)；烷氧基；環(huán)烷氧基；雜環(huán)烷氧基；單-、二-或三-鹵代烷基；單-、二-或三-鹵代烷氧基；芳氧基；雜芳氧基；芳基烷氧基；雜芳基烷氧基；芳氧基烷基；雜芳氧基烷基；芳基烷氧基烷基；雜芳基烷氧基烷基；芳基；雜芳基；芳基烷基；雜芳基烷基；羥基烷基；烷氧基烷基；環(huán)烷氧基烷基；雜環(huán)烷氧基烷基；氨基烷基；單-或二-取代的氨基烷基；芳基氨基烷基；雜芳基氨基烷基；烷硫基烷基；環(huán)烷硫基烷基；雜環(huán)烷硫基烷基；芳硫基烷基；雜芳硫基烷基；烷基磺?；榛画h(huán)烷基磺?；榛?；雜環(huán)烷基磺酰基烷基；芳基磺酰基烷基；雜芳基磺?；榛话被驶?；單-或二-取代的氨基羰基；氨基羰基烷基；單-或二-取代的氨基羰基烷基；烷基羰基烷基；環(huán)烷基羰基烷基；雜環(huán)烷基羰基烷基；烷基碳酰氨基烷基；環(huán)烷基碳酰氨基烷基；雜環(huán)烷基碳酰氨基烷基；芳基碳酰氨基烷基；雜芳基碳酰氨基烷基；芳基磺酰氨基烷基；和雜芳基磺酰氨基烷基；可選地，R6和R7可以環(huán)化構(gòu)成碳環(huán)或雜環(huán)，或者螺環(huán)或螺雜環(huán)；R8和R9獨(dú)立地選自由H、OH、氨基、烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、芳基、雜芳基、烷氧基、烯基、炔基、烷氧基烷基、單-或二-取代的氨基、碳環(huán)和雜環(huán)組成的組；可選地R8和R9可以環(huán)化構(gòu)成3-7元碳環(huán)或雜環(huán)；r＝0-3。
2.式II化合物 其前藥或藥學(xué)上可接受的鹽，其中X選自由一條鍵、芳基、單或多取代的芳基、雜環(huán)、單或多取代的雜環(huán)、雜芳基、單或多取代的雜芳基、碳環(huán)、單或多取代的碳環(huán)和(CR8R9)n組成的組，其中n＝0-5；Y是一條鍵，或者選自由氧、硫、氮、酰胺鍵、硫代酰胺鍵、磺酰胺、酮、-CHOH-、-CHO-烷基-、-烷基-O-烷基、肟和脲組成的組；Z選自由碳環(huán)、芳基、雜環(huán)和雜芳基組成的組，各自具有0-3個(gè)R10取代基，其中R10獨(dú)立地選自由下列基團(tuán)組成的組鹵素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、環(huán)狀烷氧基、雜環(huán)烷氧基、烷氧基烷基、環(huán)狀烷氧基烷基、雜環(huán)烷氧基烷基、烷硫基烷基、環(huán)狀烷硫基烷基、雜環(huán)烷硫基烷基、硫代烷基、單-、二-或三-鹵代烷基、單-、二-或三-鹵代烷氧基、硝基、氨基、單-或二-取代的氨基、單-或二-取代的氨基烷基、羧基、酯化羧基、酰氨基、單-或二-取代的酰氨基、氨基甲酸酯、單-或二-取代的氨基甲酸酯、磺酰胺、單-或二-取代的磺酰胺、烷基磺?；?、環(huán)狀烷基磺?；?、雜環(huán)烷基磺酰基、芳基磺?；?、雜芳基磺?；⑼榛驶?、環(huán)狀烷基羰基、雜環(huán)烷基羰基、芳基羰基、雜芳基羰基、硫代酰氨基、氰基、R10a-碳環(huán)、R10a-雜環(huán)、R10a-芳基和R10a-雜芳基，其中R10a是H、鹵素、OH、氨基、單-或二-取代的氨基、單-、二-或三-鹵代烷基、烷氧基、單-、二-或三-鹵代烷氧基、酰胺、磺酰胺、氨基甲酸酯、脲或氰基；R1獨(dú)立地選自由下列基團(tuán)組成的組碳環(huán)、雜環(huán)、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、芳基烯基、雜芳基烯基、芳基炔基、雜芳基炔基、芳基氨基羰基、雜芳基氨基羰基、芳基酰氨基、雜芳基酰氨基、芳基脲基、雜芳基脲基、芳氧基、雜芳氧基、芳基烷氧基、雜芳基烷氧基、芳基氨基和雜芳基氨基，其中所述碳環(huán)、雜環(huán)、芳基或雜芳基被0-3個(gè)R1a取代，其中R1a獨(dú)立地選自由下列基團(tuán)組成的組鹵素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、環(huán)狀烷氧基、雜環(huán)烷氧基、烷氧基烷基、環(huán)狀烷氧基烷基、雜環(huán)烷氧基烷基、烷硫基烷基、環(huán)狀烷硫基烷基、雜環(huán)烷硫基烷基、羥基烷基、單-、二-或三-鹵代烷基、單-、二-或三-鹵代烷氧基、硝基、氨基、單-或二-取代的氨基、單-或二-取代的氨基烷基、氨基羰基、單-或二-取代的氨基羰基、環(huán)狀氨基羰基、雜環(huán)氨基羰基、氨基磺?；?或二-取代的氨基磺?；?、烷基羰基、環(huán)狀烷基羰基、雜環(huán)烷基羰基、芳基羰基、雜芳基羰基、甲酰基、烷基磺酰基、環(huán)狀烷基磺酰基、雜環(huán)烷基磺?；?、芳基磺?；?、雜芳基磺?；?、羧酸、酯化羧酸、烷基碳酰氨基、環(huán)狀烷基碳酰氨基、雜環(huán)烷基碳酰氨基、芳基碳酰氨基、雜芳基碳酰氨基、氰基、芳基烷基、雜芳基烷基、芳氧基烷基、雜芳氧基烷基、芳基硫代烷基、雜芳基硫代烷基、氨基甲酸酯、單-或二-取代的氨基甲酸酯、R1b-碳環(huán)、R1b-雜環(huán)、R1b-芳基和R1b-雜芳基，其中R1b是H、鹵素、OH、氨基、單-或二-取代的氨基、單-、二-或三-鹵代烷基、烷氧基、單-、二-或三-鹵代烷氧基、羥基烷基、烷氧基烷基、氨基烷基、單-或二-取代的氨基烷基、酰胺、磺酰胺、氨基甲酸酯、脲或氰基；R2獨(dú)立地選自由下列基團(tuán)組成的組H、氨基、單-或二-取代的氨基、OH、羧基、酯化羧基、酰胺、N-單取代的酰胺與N，N-二取代的酰胺、氰基、烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、烷氧基、硫代烷基、單-、二-或三-鹵代烷基、鹵素、芳基和雜芳基；可選地R1和R2可以彼此鍵合構(gòu)成螺環(huán)；R3和R4獨(dú)立地選自由下列基團(tuán)組成的組H、氨基、OH、烷基、鹵代烷基、二鹵代烷基、三鹵代烷基、烯基、炔基、芳基、雜芳基、芳基烷基、雜芳基烷基、烷氧基和硫代烷基；可選地R3和R4可以占據(jù)環(huán)烷基環(huán)中的多個(gè)位置；可選地R1和R3可以環(huán)化構(gòu)成具有0-3個(gè)Ra取代基的碳環(huán)或雜環(huán)，其中Ra選自由鹵素、烷基、烷氧基、硫代烷基、單-、二-或三-鹵代烷基、單-、二-或三-鹵代烷氧基、硝基、氨基、羧基、酯化羧基、酰氨基、硫代酰氨基、氰基、單-、二-或多-取代的芳基或者單-、二-或多-取代的雜環(huán)組成的組，可選地，其中所述取代的芳基和取代的雜環(huán)被0-3個(gè)Rb取代，其中Rb選自由鹵素、烷基、烷氧基、硫代烷基、單-、二-或三-鹵代烷基、單-、二-或三-鹵代烷氧基、硝基、氨基、羧基、酯化羧基、酰氨基、硫代酰氨基和氰基組成的組；可選地R3和R4可以環(huán)化構(gòu)成橋連的二環(huán)系統(tǒng)，其具有亞甲基或亞乙基或者選自N、O和S的雜原子；可選地R3和R4可以環(huán)化構(gòu)成螺環(huán)；R5獨(dú)立地選自由氫、烷基和甲?；M成的組；并且當(dāng)R5是烷基時(shí)，該氮可以可選地是N-氧化物形式；R6和R7各自獨(dú)立地選自由下列基團(tuán)組成的組H；C1-C10烷基，其中所述C1-C10烷基可以可選地被氧、氮或硫所中斷；碳環(huán)；雜環(huán)；烷氧基；環(huán)烷氧基；雜環(huán)烷氧基；單-、二-或三-鹵代烷基；單-、二-或三-鹵代烷氧基；芳氧基；雜芳氧基；芳基烷氧基；雜芳基烷氧基；芳氧基烷基；雜芳氧基烷基；芳基烷氧基烷基；雜芳基烷氧基烷基；芳基；雜芳基；芳基烷基；雜芳基烷基；羥基烷基；烷氧基烷基；環(huán)烷氧基烷基；雜環(huán)烷氧基烷基；氨基烷基；單-或二-取代的氨基烷基；芳基氨基烷基；雜芳基氨基烷基；烷硫基烷基；環(huán)烷硫基烷基；雜環(huán)烷硫基烷基；芳硫基烷基；雜芳硫基烷基；烷基磺?；榛?；環(huán)烷基磺酰基烷基；雜環(huán)烷基磺酰基烷基；芳基磺酰基烷基；雜芳基磺酰基烷基；氨基羰基；單-或二-取代的氨基羰基；氨基羰基烷基；單-或二-取代的氨基羰基烷基；烷基羰基烷基；環(huán)烷基羰基烷基；雜環(huán)烷基羰基烷基；烷基碳酰氨基烷基；環(huán)烷基碳酰氨基烷基；雜環(huán)烷基碳酰氨基烷基；芳基碳酰氨基烷基；雜芳基碳酰氨基烷基；芳基磺酰氨基烷基；和雜芳基磺酰氨基烷基；可選地，R6和R7可以環(huán)化構(gòu)成碳環(huán)或雜環(huán)，或者螺環(huán)或螺雜環(huán)；R8和R9獨(dú)立地選自由H、OH、氨基、烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、芳基、雜芳基、烷氧基、烯基、炔基、烷氧基烷基、單-或二-取代的氨基、碳環(huán)和雜環(huán)組成的組；可選地R8和R9可以環(huán)化構(gòu)成3-7元碳環(huán)或雜環(huán)。
3.權(quán)利要求1或2的化合物，其中X是一條鍵、雜環(huán)、單或多取代的雜環(huán)、雜芳基、單或多取代的雜芳基或(CR8R9)n，其中n＝0-3。
4.權(quán)利要求1或2的化合物，其中X是雜環(huán)、單或多取代的雜環(huán)、雜芳基或者單或多取代的雜芳基。
5.權(quán)利要求1或2的化合物，其中X是(CR8R9)n，其中n＝0-3。
6.權(quán)利要求1或2的化合物，其中X是CH2。
7.權(quán)利要求1或2的化合物，其中Y是一條鍵或-烷基-O-烷基-。
8.權(quán)利要求1或2的化合物，其中-X-Y-是-(CR8R9)n-NH-CO-、-烷基-O-烷基-、雜環(huán)或雜芳基。
9.權(quán)利要求1或2的化合物，其中-X-Y-是-CH2-NH-CO-、-CH2-O-CH2-、氮雜環(huán)丁烷、吡咯烷、哌啶、咪唑或4，5-二氫異唑。
10.權(quán)利要求1或2的化合物，其中-X-Y-是-CH2-NH-CO-。
11.權(quán)利要求1或2的化合物，其中Z是芳基或雜芳基，各自被0-3個(gè)R10取代基取代。
12.權(quán)利要求1或2的化合物，其中Z是6-元芳基或6-元雜芳基，各自被0-3個(gè)R10取代基取代。
13.權(quán)利要求1或2的化合物，其中Z是苯基、吡啶基或嘧啶基，各自被0-3個(gè)R10取代基取代。
14.權(quán)利要求1或2的化合物，其中Z是苯基、吡啶基或嘧啶基，各自被至少一個(gè)單-、二-或三-鹵代烷基取代。
15.權(quán)利要求1或2的化合物，其中Z是
16.權(quán)利要求1或2的化合物，其中Z是
17.權(quán)利要求1或2的化合物，其中R1是芳基或雜芳基，各自被0-3個(gè)R1a取代。
18.權(quán)利要求1或2的化合物，其中R1是苯基、吡啶基、嘧啶基、噠嗪基或噻唑基，各自被0-3個(gè)R1a取代。
19.權(quán)利要求1或2的化合物，其中R1是芳基或雜芳基，各自被0-3個(gè)R1a烷基、烷氧基、烷氧基烷基、羥基烷基、單-或二-取代的氨基烷基、氨基羰基、單-或二-取代的氨基羰基、環(huán)狀氨基羰基，烷基羰基、甲?；?、羧酸、氨基甲酸酯、單-或二-取代的氨基甲酸酯、R1b-芳基或R1b-雜芳基取代。
20.權(quán)利要求1或2的化合物，其中R1是芳基或雜芳基，各自被0-1個(gè)R1b-芳基或R1b-雜芳基取代。
21.權(quán)利要求1或2的化合物，其中R1是芳基或雜芳基，各自被苯基、吡啶基、嘧啶基、唑基、噻唑基或咪唑基取代。
22.權(quán)利要求1或2的化合物，其中R1是被苯基、吡啶基、嘧啶基、唑基、噻唑基或咪唑基取代的雜芳基。
23.權(quán)利要求1或2的化合物，其中R2是H或OH。
24.權(quán)利要求1或2的化合物，其中R2是OH。
25.權(quán)利要求1或2的化合物，其中R1是芳基或雜芳基，各自被0-1個(gè)R1b-芳基或R1b-雜芳基取代，R2是OH。
26.權(quán)利要求1或2的化合物，其中R3和R4都是H。
27.權(quán)利要求1或2的化合物，其中R5是H。
28.權(quán)利要求1或2的化合物，其中R6和R7獨(dú)立地選自H、C1-C10烷基、羥基烷基和烷氧基烷基。
29.權(quán)利要求1或2的化合物，其中R6和R7之一是H，另一個(gè)是H、C1-C10烷基、羥基烷基或烷氧基烷基。
30.權(quán)利要求1或2的化合物，其中R6和R7都是H。
31.權(quán)利要求1的化合物，其中r是1。
32.權(quán)利要求1的化合物，其中X是一條鍵、雜環(huán)、單或多取代的雜環(huán)、雜芳基、單或多取代的雜芳基或(CR8R9)n，其中n＝0-3；Y是一條鍵或-烷基-O-烷基-；Z是芳基或雜芳基，各自被0-3個(gè)R1b取代基取代；R1是芳基或雜芳基，各自被0-3個(gè)R1a取代；R2是H或OH；R3和R4都是H；R5是氫，烷基或甲?；籖6和R7是H，C1-C10烷基、羥基烷基或烷氧基烷基；R8和R9都是H；r是1。
33.權(quán)利要求1的化合物，其中-X-Y-是-(CR8R9)n-NH-CO-、-烷基-O-烷基-、雜環(huán)或雜芳基；Z是芳基或雜芳基，各自被0-3個(gè)R10取代基取代；R1是芳基或雜芳基，各自被0-3個(gè)R1a取代；R2是H或OH；R3和R4都是H；R5是氫；R6和R7都是H；R8和R9都是H；r是1。
34.權(quán)利要求1的化合物，其中-X-Y-是-CH2-NH-CO-；Z是苯基、吡啶基或嘧啶基，各自被至少一個(gè)單-、二-或三-鹵代烷基取代；R1是芳基或雜芳基，各自被苯基、吡啶基、嘧啶基、唑基、噻唑基或咪唑基取代；R2是OH；R3和R4都是H；R5是氫；R6和R7都是H；R8和R9都是H；r是1。
35.權(quán)利要求1的化合物，其中-X-Y-是-CH2-NH-CO-；Z是被至少一個(gè)單-、二-或三-鹵代烷基取代的苯基；R1是被吡啶基、嘧啶基、唑基、噻唑基或咪唑基取代的雜芳基；R2是OH；R3和R4都是H；R5是氫；R6和R7都是H；R8和R9都是H；r是1。
36.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其選自下組N-(2-{(3S)-3-[(4-羥基-4-苯基環(huán)己基)氨基]吡咯烷-1-基}-2-氧代乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺，N-(2-{(3S)-3-[(4-羥基-4-吡啶-2-基環(huán)己基)氨基]吡咯烷-1-基}-2-氧代乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺，N-(2-{(3S)-3-[(4-羥基-4-吡啶-2-基環(huán)己基)(甲基)氨基]吡咯烷-1-基}-2-氧代乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺，N-{2-[(3S)-3-({4-羥基-4-[5-(甲氧基甲基)吡啶-2-基]環(huán)己基}氨基)-吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基}-3-(三氟甲基)苯甲酰胺，N-(2-{(3S)-3-[(4-{5-[(二甲氨基)甲基]吡啶-2-基}-4-羥基環(huán)己基)-氨基]吡咯烷-1-基}-2-氧代乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺，N-[2-((3S)-3-{[4-羥基-4-(4-甲基苯基)環(huán)己基]氨基}吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺，N-(2-{(3S)-3-[(4-羥基-4-吡啶-3-基環(huán)己基)氨基]吡咯烷-1-基}-2-氧代乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺，N-(2-{(3S)-3-[(4-羥基-4-吡啶-4-基環(huán)己基)氨基]吡咯烷-1-基}-2-氧代乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺，N-[2-((3S)-3-{[4-羥基-4-(5-甲基吡啶-2-基)環(huán)己基]氨基}吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺，N-[2-((3S)-3-{[4-羥基-4-(4-甲基吡啶-2-基)環(huán)己基]氨基}吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺，N-[2-((3S)-3-{[4-羥基-4-(6-甲基吡啶-2-基)環(huán)己基]氨基}吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺，N-[2-((3S)-3-{[4-羥基-4-(6-甲氧基吡啶-2-基)環(huán)己基]氨基}吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺，N-[2-((3S)-3-{[4-羥基-4-(6-甲氧基吡啶-3-基)環(huán)己基]氨基}吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺，3-(三氟甲基)-N-[2-((3S)-3-{[4-羥基-4-(5-甲基-1，3-噻唑-2-基)環(huán)己基]-氨基}吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基]苯甲酰胺，3-(三氟甲基)-N-{2-[(3S)-3-({4-羥基-4-[5-(1-羥基-1-甲基乙基)-1，3-噻唑-2-基]環(huán)己基}氨基)吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基}苯甲酰胺，3-(三氟甲基)-N-{2-[(3S)-3-({4-羥基-4-[5-(甲氧基甲基)-1，3-噻唑-2-基]環(huán)己基}氨基)吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基}苯甲酰胺，2-(1-羥基-4-{[(3S)-1-({[3-(三氟甲基)苯甲?；鵠氨基}乙?；?吡咯烷-3-基]氨基}環(huán)己基)-N-甲基-1，3-噻唑-5-酰胺，N-乙基-2-(1-羥基-4-{[(3S)-1-({[3-(三氟甲基)苯甲?；鵠氨基}乙酰基)吡咯烷-3-基]氨基}環(huán)己基)-1，3-噻唑-5-酰胺，N-{2-[(3S)-3-({4-羥基-4-[5-(吡咯烷-1-基羰基)-1，3-噻唑-2-基]環(huán)己基}-氨基)吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基}-3-(三氟甲基)苯甲酰胺，3-(三氟甲基)-N-{2-[(3S)-3-({4-羥基-4-[2-(甲氧基甲基)-1，3-噻唑-5-基]環(huán)己基}氨基)吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基}苯甲酰胺，3-(三氟甲基)-N-[2-((3S)-3-{[4-羥基-4-(2-甲基-1，3-噻唑-5-基)環(huán)己基]-氨基}吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基]苯甲酰胺，3-(三氟甲基)-N-[2-((3S)-3-{[4-(2-乙基-1，3-噻唑-5-基)-4-羥基環(huán)己基]-氨基}吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基]苯甲酰胺，N-[2-((3S)-3-{[4-羥基-4-(2-異丙基-1，3-噻唑-5-基)環(huán)己基]氨基}吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺，N-[2-(3S)-(3-{[4-羥基-4-(5-吡啶-3-基-1，3-噻唑-2-基)環(huán)己基]甲基}-吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺，N-[2-({(3S)-1-[4-羥基-4-(5-吡啶-2-基-1，3-噻唑-2-基)環(huán)己基]吡咯烷-3-基}氨基)-2-氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺，N-(2-{(3S)-3-[(4-羥基-4-噠嗪-3-基環(huán)己基)氨基]吡咯烷-1-基}-2-氧代乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺，N-(2-{(3S)-3-[(4-羥基-4-吡嗪-2-基環(huán)己基)氨基]吡咯烷-1-基}-2-氧代乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺，N-(2-{(3S)-3-[(4-羥基-4-嘧啶-2-基環(huán)己基)氨基]吡咯烷-1-基}-2-氧代乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺，6-(1-羥基-4-{[(3S)-1-({[3-(三氟甲基)苯甲?；鵠氨基}乙酰基)吡咯烷-3-基]氨基}環(huán)己基)-N-甲基煙酰胺，6-(1-羥基-4-{[(3S)-1-({[3-(三氟甲基)苯甲?；鵠氨基}乙?；?吡咯烷-3-基]氨基}環(huán)己基)-N，N-二甲基煙酰胺，N-{2-[(3S)-3-({4-羥基-4-[5-(吡咯烷-1-基羰基)吡啶-2-基]環(huán)己基}-氨基)吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基}-3-(三氟甲基)苯甲酰胺，N-[2-((3S)-3-[4-(5-溴吡啶-2-基)-4-羥基環(huán)己基]氨基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺，N-{2-[(3S)-3-({4-[5-(2-甲?；交?吡啶-2-基]-4-羥基環(huán)己基}氨基)-吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基}-3-(三氟甲基)苯甲酰胺，N-(2-(3S)-3-[(4-羥基-4-5-[2-(羥基甲基)苯基]吡啶-2-基環(huán)己基)-氨基]吡咯烷-1-基-2-氧代乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺雙(三氟乙酸鹽)，N-[2-((3S)-3-[4-羥基-4-(4-嘧啶-2-基苯基)環(huán)己基]氨基吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺雙(三氟乙酸鹽)，N-[2-((3S)-3-{[4-羥基-4-(5-苯基吡啶-2-基)環(huán)己基]氨基}吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺，N-{2-[(3S)-3-({4-羥基-4-[5-(1，3-噻唑-2-基)吡啶-2-基]環(huán)己基}氨基)-吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基}-3-(三氟甲基)苯甲酰胺，N-[2-((3S)-3-{[4-羥基-4-(5-嘧啶-2-基吡啶-2-基)環(huán)己基]氨基}-吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺，N-(2-{(3S)-3-[(4-{5-[3-(氨基羰基)苯基]吡啶-2-基}-4-羥基環(huán)己基)-氨基]吡咯烷-1-基}-2-氧代乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺，N-(2-{(3S)-3-[(4-{5-[2-(氨基羰基)苯基]吡啶-2-基}-4-羥基環(huán)己基)-氨基]吡咯烷-1-基}-2-氧代乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺，N-{2-[(3S)-3-({4-[5-(3-乙酰基苯基)吡啶-2-基]-4-羥基環(huán)己基}氨基)-吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基}-3-(三氟甲基)苯甲酰胺，3-[6-(1-羥基-4-{[(3S)-1-({[3-(三氟甲基)苯甲?；鵠氨基}乙?；?吡咯烷-3-基]氨基}環(huán)己基)吡啶-3-基]苯甲酸，N-(2-{(3S)-3-[(4-羥基-4-{5-[3-(羥基甲基)苯基]吡啶-2-基}環(huán)己基)氨基]吡咯烷-1-基}-2-氧代乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺，N-[2-((3S)-3-{[4-羥基-4-(5-嘧啶-5-基吡啶-2-基)環(huán)己基]氨基}-吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺，N-[2-((3S)-3-{[4-(3，3′-聯(lián)吡啶-6-基)-4-羥基環(huán)己基]氨基}吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺，N-[2-((3S)-3-{[4-(3，4′-聯(lián)吡啶-6-基)-4-羥基環(huán)己基]氨基}吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺，N-[2-((3S)-3-{[4-羥基-4-(5-吡嗪-2-基吡啶-2-基)環(huán)己基]氨基}吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺，N-[2-((3S)-3-{[4-羥基-4-(4-異唑-4-基苯基)環(huán)己基]氨基}吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺，N-{2-[(3S)-3-({4-羥基-4-[4-(1H-咪唑-1-基)苯基]環(huán)己基}氨基)吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基}-3-(三氟甲基)苯甲酰胺，4′-(1-羥基-4-{[(3S)-1-({[3-(三氟甲基)苯甲?；鵠氨基}乙?；?吡咯烷-3-基]氨基}環(huán)己基)聯(lián)苯-2-酰胺，N-[2-((3S)-3-{[4-(2′-甲酰基聯(lián)苯-4-基)-4-羥基環(huán)己基]氨基}吡咯烷-1-基)-2-氧代乙基]-3-(三氟甲基)苯甲酰胺，N-{2-[(3S)-3-({4-羥基-4-[2′-(羥基甲基)聯(lián)苯-4-基]環(huán)己基}氨基)-吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基}-3-(三氟甲基)苯甲酰胺，N-{2-[(3S)-3-({4-[5-(3，5-二甲基異唑-4-基)吡啶-2-基]-4-羥基環(huán)己基}-氨基)吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基}-3-(三氟甲基)苯甲酰胺，N-{2-[(3S)-3-({4-羥基-4-[5-(1，3-唑-2-基)吡啶-2-基]環(huán)己基}氨基)-吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基}-3-(三氟甲基)苯甲酰胺，1-吡啶-2-基-4-[(3S)-1-(3-[3-(三氟甲基)苯基]-4，5-二氫異唑-5-基羰基)吡咯烷-3-基]氨基環(huán)己烷醇，1-[5-(1，3-唑-2-基)吡啶-2-基]-4-{[(3S)-1-({3-[3-(三氟甲基)苯基]-4，5-二氫異唑-5-基)羰基)吡咯烷-3-基]氨基}環(huán)己烷醇，1-{5-[(二甲氨基)甲基]吡啶-2-基}-4-{[(3S)-1-({3-[3-(三氟甲基)苯基]-4，5-二氫異唑-5-基}羰基)吡咯烷-3-基]氨基}環(huán)己烷醇，1-(5-嘧啶-2-基吡啶-2-基)-4-{[(3S)-1-({3-[3-(三氟甲基)苯基]-4，5-二氫異唑-5-基}羰基)吡咯烷-3-基]氨基}環(huán)己烷醇，N-(2-{(2R，4S)-4-[(4-羥基-4-吡啶-2-基環(huán)己基)氨基]-2-甲基吡咯烷-1-基}-2-氧代乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺，N-{2-[(2S，4S)-4-[(4-羥基-4-吡啶-2-基環(huán)己基)氨基]-2-(甲氧基甲基)-吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基}-3-(三氟甲基)苯甲酰胺，N-(2-{(2S，4S)-2-(乙氧基甲基)-4-[(4-羥基-4-吡啶-2-基環(huán)己基)氨基]-吡咯烷-1-基}-2-氧代乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺，N-(2-{(2S，4S)-2-(1-羥基-1-甲基乙基)-4-[(反式-4-羥基-4-吡啶-2-基環(huán)己基)-氨基]吡咯烷-1-基}-2-氧代乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺，N-(2-{(2S，4S)-2-[1-羥基乙基]-4-[(4-羥基-4-吡啶-2-基環(huán)己基)氨基]-吡咯烷-1-基}-2-氧代乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺，N-{2-[(2S，4S)-4-[(4-羥基-4-吡啶-2-基環(huán)己基)氨基]-2-(1-甲氧基-1-甲基-乙基)吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基}-3-(三氟甲基)苯甲酰胺，N-(2-{(2S，4S)-4-[(4-羥基-4-吡啶-2-基環(huán)己基)氨基]-2-[(1S)-1-甲氧基乙基]-吡咯烷-1-基}-2-氧代乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺，N-(2-{(4S)-4-[(4-羥基-4-吡啶-2-基環(huán)己基)氨基]-2，2-二甲基吡咯烷-1-基}-2-氧代乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺，N-(2-{(2S，4S)-4-[(4-羥基-4-吡啶-2-基環(huán)己基)氨基]-2-異丙基吡咯烷-1-基}-2-氧代乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺，N-{2-[(2S，4S)-4-({4-羥基-4-[5-(甲氧基甲基)吡啶-2-基]環(huán)己基}氨基)-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基}-3-(三氟甲基)苯甲酰胺，N-{2-[(2S，4S)-4-[(4-{5-[(二甲氨基)甲基]吡啶-2-基}-4-羥基環(huán)己基)-氨基]-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基}-3-(三氟甲基)苯甲酰胺，和N-{2-[(2S，4S)-4-[(4-羥基-4-吡啶-2-基環(huán)己基)氨基]-2-(異丙氧基甲基)-吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基}-3-(三氟甲基)苯甲酰胺。
37.權(quán)利要求1的化合物，其選自N-{2-[(2S，4S)-4-{[4-羥基-4-(5-嘧啶-2-基吡啶-2-基)環(huán)己基]氨基}-2-(甲氧基甲基)吡咯烷-1-基]-2-氧代乙基}-3-(三氟甲基)苯甲酰胺；N-(2-{(3S)-3-[[4-羥基-4-(5-吡嗪-2-基吡啶-2-基)環(huán)己基](甲基)氨基]吡咯烷-1-基}-2-氧代乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺；N-(2-{(3S)-3-[{4-羥基-4-[5-(1，3-唑-2-基)吡啶-2-基]環(huán)己基}(甲基)氨基]吡咯烷-1-基}-2-氧代乙基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺；1-吡啶-2-基-4-{[(3S)-1-({1-[3-(三氟甲基)苯基]哌啶-4-基}羰基)吡咯烷-3-基]氨基}環(huán)己烷醇；1-(5-嘧啶-2-基吡啶-2-基)-4-{[(3S)-1-({1-[3-(三氟甲基)苯基]哌啶-4-基}羰基)吡咯烷-3-基]氨基}環(huán)己烷醇；1-(5-嘧啶-2-基吡啶-2-基)-4-{[(3S)-1-({1-[3-(三氟甲基)苯基]吡咯烷-3-基}羰基)吡咯烷-3-基]氨基}環(huán)己烷醇；1-(5-嘧啶-2-基吡啶-2-基)-4-{[(3S)-1-({1-[3-(三氟甲基)苯基]氮雜環(huán)丁烷-3-基}羰基)吡咯烷-3-基]氨基}環(huán)己烷醇；1-(5-嘧啶-2-基吡啶-2-基)-4-{[(3S)-1-({1-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌啶-4-基}羰基)吡咯烷-3-基]氨基}環(huán)己烷醇；1-吡啶-2-基-4-{[(3S)-1-({1-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌啶-4-基}羰基)吡咯烷-3-基]氨基}環(huán)己烷醇；1-(6-嘧啶-2-基吡啶-3-基)-4-{[(3S)-1-({1-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]哌啶-4-基}羰基)吡咯烷-3-基]氨基}環(huán)己烷醇；1-吡啶-2-基-4-{[(3S)-1-({1-[6-(三氟甲基)嘧啶-4-基]哌啶-4-基}羰基)吡咯烷-3-基]氨基}環(huán)己烷醇；1-吡啶-2-基-4-{[(3S)-1-({1-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌啶-4-基}羰基)吡咯烷-3-基]氨基}環(huán)己烷醇；1-(5-嘧啶-2-基吡啶-2-基)-4-{[(3S)-1-({1-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌啶-4-基}羰基)吡咯烷-3-基]氨基}環(huán)己烷醇；1-[5-(1，3-唑-2-基)吡啶-2-基]-4-{[(3S)-1-({1-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌啶-4-基}羰基)吡咯烷-3-基]氨基}環(huán)己烷醇；1-(5-吡嗪-2-基吡啶-2-基)-4-{[(3S)-1-({1-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌啶-4-基}羰基)吡咯烷-3-基]氨基}環(huán)己烷醇；1-(5-甲基吡啶-2-基)-4-{[(3S)-1-({1-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌啶-4-基}羰基)吡咯烷-3-基]氨基}環(huán)己烷醇；1-(3，3′-聯(lián)吡啶-6-基)-4-{[(3S)-1-({1-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌啶-4-基}羰基)吡咯烷-3-基]氨基}環(huán)己烷醇；1-(3，4′-聯(lián)吡啶-6-基)-4-{[(3S)-1-({1-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌啶-4-基}羰基)吡咯烷-3-基]氨基}環(huán)己烷醇；1-(5-甲氧基吡啶-2-基)-4-{[(S)-1-({1-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌啶-4-基}羰基)吡咯烷-3-基]氨基}環(huán)己烷醇；1-[5-(甲氧基甲基)吡啶-2-基]-4-{[(3S)-1-({1-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌啶-4-基}羰基)吡咯烷-3-基]氨基}環(huán)己烷醇；6-(1-羥基-4-{[(3S)-1-({1-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌啶-4-基}羰基)吡咯烷-3-基]氨基}環(huán)己基)煙酰胺；6-(1-羥基-4-{[(3S)-1-({1-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌啶-4-基}羰基)吡咯烷-3-基]氨基}環(huán)己基)-N-甲基煙酰胺；1-(5-嘧啶-2-基吡啶-2-基)-4-{[(3S)-1-({1-[4-(三氟甲基)嘧啶-2-基]哌啶-4-基}羰基)吡咯烷-3-基]氨基}環(huán)己烷醇；1-(5-嘧啶-2-基吡啶-2-基)-4-{[(3S)-1-({1-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]吡咯烷-3-基}羰基)吡咯烷-3-基]氨基}環(huán)己烷醇；1-(5-嘧啶-2-基吡啶-2-基)-4-{[(3S)-1-({1-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]吡咯烷-3-基}羰基)吡咯烷-3-基]氨基}環(huán)己烷醇；1-(5-嘧啶-2-基吡啶-2-基)-4-{[(3S)-1-({1-[4-(三氟甲基)嘧啶-2-基]吡咯烷-3-基}羰基)吡咯烷-3-基]氨基}環(huán)己烷醇；1-(5-嘧啶-2-基吡啶-2-基)-4-{[(3S)-1-({(3R)-1-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌啶-3-基}羰基)吡咯烷-3-基]氨基}環(huán)己烷醇；1-(5-嘧啶-2-基吡啶-2-基)-4-{[(3S)-1-({(3S)-1-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]哌啶-3-基}羰基)吡咯烷-3-基]氨基}環(huán)己烷醇；1-(5-嘧啶-2-基吡啶-2-基)-4-{[(3S)-1-({1-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]氮雜環(huán)丁烷-3-基}羰基)吡咯烷-3-基]氨基}環(huán)己烷醇；1-(6-嘧啶-2-基吡啶-3-基)-4-{[(3S)-1-({1-[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-咪唑-4-基}羰基)吡咯烷-3-基]氨基}環(huán)己烷醇；1-(5-嘧啶-2-基吡啶-2-基)-4-{[(3S)-1-({[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲氧基}乙?；?吡咯烷-3-基]氨基}環(huán)己烷醇；和1-(5-嘧啶-2-基吡啶-2-基)-4-{[(3S)-1-({[4-(三氟甲基)2-苯基]甲氧基}乙酰基)吡咯烷-3-基]氨基}環(huán)己烷醇。
38.組合物，其中包含權(quán)利要求1的化合物和藥學(xué)上可接受的載體。
39.在有需要的哺乳動(dòng)物中治療炎癥、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、動(dòng)脈粥樣硬化、神經(jīng)病性疼痛、狼瘡、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、再狹窄、免疫障礙和移植物排斥的方法，包括對(duì)這類哺乳動(dòng)物給予治療有效量的權(quán)利要求1所述化合物。
40.調(diào)控哺乳動(dòng)物中趨化因子受體活性的方法，包括給予有效量的根據(jù)權(quán)利要求1所述化合物。
41.治療受治療者中CCR2介導(dǎo)的病癥或疾病的方法，所述方法包括對(duì)需要這類治療的受治療者給予治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1所述化合物。
42.治療受治療者中CCR5介導(dǎo)的病癥或疾病的方法，所述方法包括對(duì)需要這類治療的受治療者給予治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1所述化合物。
43.調(diào)控趨化因子受體活性的方法，包括使所述趨化因子受體與權(quán)利要求1所述化合物接觸。
44.權(quán)利要求43的方法，其中所述趨化因子受體是CCR2或CCR5。
45.權(quán)利要求43的方法，其中所述調(diào)控是抑制。
46.治療患者中與趨化因子受體的表達(dá)或活性有關(guān)的疾病的方法，包括對(duì)所述患者給予治療有效量的權(quán)利要求1所述化合物。
47.權(quán)利要求46的方法，其中所述趨化因子受體是CCR2或CCR5。
48.權(quán)利要求46的方法，其中所述疾病是炎性疾病。
49.權(quán)利要求46的方法，其中所述疾病是免疫障礙。
50.權(quán)利要求46的方法，其中所述疾病是類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、動(dòng)脈粥樣硬化、狼瘡、多發(fā)性硬化、神經(jīng)病性疼痛、移植物排斥、糖尿病或肥胖。
51.權(quán)利要求46的方法，其中所述疾病是癌癥。
52.權(quán)利要求51的方法，其中所述癌癥是以與腫瘤有關(guān)的巨噬細(xì)胞為特征的。
53.權(quán)利要求51的方法，其中所述癌癥是乳腺癌、卵巢癌或多發(fā)性骨髓瘤。
54.權(quán)利要求46的方法，其中所述疾病或病癥是病毒感染。
55.權(quán)利要求54的方法，其中所述病毒感染是HIV感染。
56.治療患者中HIV感染的方法，其中包括對(duì)所述患者給予治療有效量的權(quán)利要求1所述化合物。
57.權(quán)利要求56的方法，其中進(jìn)一步包括同時(shí)或先后給予至少一種抗病毒劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及式I的3－環(huán)烷基氨基吡咯烷衍生物(其中R
文檔編號(hào)A61K31/4025GK1893945SQ200480037737
公開(kāi)日2007年1月10日 申請(qǐng)日期2004年12月16日 優(yōu)先權(quán)日2003年12月18日
發(fā)明者薛楚標(biāo), B·邁特卡夫, A·Q·韓, D·J·羅賓遜, 鄭長(zhǎng)勝, 王安來(lái), 張迎新 申請(qǐng)人:因賽特公司