專(zhuān)利名稱(chēng)：高濃縮可傾倒的布洛芬鉀水溶液及其制備和用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及認(rèn)為是至少部分溶解化和/或至少部分離子化和/或至少被絡(luò)合的2-(4-異丁苯基)丙酸鉀的新型高濃縮的水性液體組合物。因此，相信該組合物可以包含至少一些鉀陽(yáng)離子和2-(4-異丁苯基)丙酸陰離子。如果人們從這些組合物中去除所有的液體，所得的固體將包含至少優(yōu)勢(shì)量的2-(4-異丁苯基)丙酸鉀。
因此，為了方便并只是為了方便，在本文件中經(jīng)常使用與布洛芬鉀有關(guān)的術(shù)語(yǔ)“溶解”。該術(shù)語(yǔ)以其普通意思來(lái)使用，用以說(shuō)明一定量的布洛芬鉀已經(jīng)進(jìn)入溶液。該術(shù)語(yǔ)并不試圖代表在液體組合物中的確實(shí)是這樣的2-(4-異丁苯基)丙酸。而是，該術(shù)語(yǔ)用于說(shuō)明通過(guò)從濃縮液體組合物中去除所有液體，2-(4-異丁苯基)丙酸鉀將以固相存在，而在濃縮液體組合物中，它將是部分或全部的溶解形式和/或離子化形式和/或絡(luò)合形式和/或一些其它的溶解或可溶的形式。簡(jiǎn)而言之，已溶解的布洛芬鉀的量并不以在視覺(jué)上可觀察到的單獨(dú)相(例如固相或凝膠相)中的形式。
背景技術(shù)：
美國(guó)專(zhuān)利No.4,859,704和4,861,797描述了某些液體布洛芬組合物的形成及其應(yīng)用，其中每5ml水溶液中含有約25mg至400mg的布洛芬組合物。這些數(shù)值相當(dāng)于0.5～8重量％溶液。甲基纖維素組合物(例如羧甲基纖維素鈉含或不含蔗糖)用作這些溶液中的組分。根據(jù)后一個(gè)專(zhuān)利，“甲基纖維素組合物使得布洛芬在水性介質(zhì)中可溶”。
美國(guó)專(zhuān)利No.6,387,400描述了增加藥用活性成分濃度的方法，例如布洛芬溶液在用作劑量形式地溶液中如軟明膠膠囊。該方法包括分子量為約200至約100,000道爾頓的聚乙二醇用作溶劑，以便原位形成藥學(xué)活性成分的鈉或鉀鹽。當(dāng)按照上述專(zhuān)利的方法得到濃度高于約8重量％的溶液時(shí)，遺憾的是溶解型布洛芬鉀的最大濃度顯示為約24.2重量％，并且這是通過(guò)低于約50％的布洛芬轉(zhuǎn)化為鉀鹽而實(shí)現(xiàn)的。由于嘗試在更高濃度下反應(yīng)導(dǎo)致與聚乙二醇溶劑發(fā)生不期望的反應(yīng)，完全轉(zhuǎn)化為這些成分的鈉鹽或鉀鹽也不能實(shí)現(xiàn)。為了使不期望的副反應(yīng)最小化，該方法中使用了復(fù)雜的處理步驟。
美國(guó)專(zhuān)利No.5,912,011公開(kāi)了溶解于聚氧乙烯山梨糖脂肪酸酯并用KOH處理的布洛芬組合物。從該專(zhuān)利權(quán)利要求1和5給出的比例，在含有48重量％脂肪酸酯和3.6重量％水的系統(tǒng)中，溶解型布洛芬鉀的最大理論濃度為48.4重量％。在該專(zhuān)利所提供的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)(表1)中，在也由35.2重量％布洛芬、33.3重量％聚乙二醇(PEG600)和7.3重量％水組成的系統(tǒng)中，溶解型布洛芬鉀的濃度為24.2重量％。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明尤其提供了可傾倒的液體組合物，其在水性液體介質(zhì)中含有至少50重量％的溶解型布洛芬鉀，優(yōu)選至少60重量％，更優(yōu)選至少約70重量％，還更優(yōu)選80重量％，該水性介質(zhì)不要求使用長(zhǎng)鏈有機(jī)化合物如聚乙二醇或聚氧乙烯山梨糖脂肪酸酯。優(yōu)選在這些可傾倒液體組合物中所使用的溶劑系統(tǒng)由水和至少一種C1-4烷醇的混合物組成，該烷醇至少在25℃可與水互溶。短語(yǔ)“至少在25℃可與水互溶”是指處于液態(tài)的烷醇在25℃可與液體水互溶，以及當(dāng)溫度低于或高于25℃時(shí)烷醇和水處于液態(tài)，液態(tài)烷醇也可(但不必需)與水互溶。
在優(yōu)選實(shí)施方案中，新組合物是濃縮可傾倒布洛芬鉀液體組合物，其包含(i)布洛芬鉀，(ii)水；和(iii)乙醇、1-丙醇或2-丙醇或它們?nèi)我鈨煞N或所有三種的混合物，其中布洛芬鉀為溶解型并且其中溶解型布洛芬的量為約60重量％-約90重量％，其中組合物中(i)、(ii)和(iii)的總重量百分比為至少約95重量％，并且組合物至少在25℃可傾倒。更優(yōu)選(iii)基本由乙醇組成，最優(yōu)選為乙醇。
在其另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供的方法包括a)形成(任選通過(guò)攪拌)來(lái)自由布洛芬、堿性鉀(potassium base)、水和任選下文所述的烷醇組成的組分的無(wú)微黃色混合物，其中在形成的所述混合物中堿性鉀與布洛芬的當(dāng)量比為約0.80∶1至約1.05∶1；b)加熱并攪拌在a)中形成的混合物，以及任選加入下文所述的烷醇，以提供由布洛芬鉀組成的液體組合物；以及c)濃縮來(lái)自b)的組合物，并任選至少在所述的濃縮前或期間，加入下文所述的烷醇，這樣形成了這種可傾倒?jié)饪s液體組合物(1)至少在25℃下可傾倒，(2)由布洛芬鉀、水和下文所述的烷醇組成，以及(3)含有至少約60重量％的溶解型布洛芬鉀。
其中在此所述a)、b)和c)中提到的所述的烷醇加入a)、b)和c)中的至少一步，條件是如果所述的烷醇僅加入c)中，則在所述濃縮前或期間加入所加烷醇的至少基本部分；以及其中在此所述a)、b)和c)中提到的所述烷醇獨(dú)立地選自甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、1，1-二甲基乙醇和它們?nèi)我鈨煞N或多種的組合。優(yōu)選，在c)中進(jìn)行的濃縮操作包括通過(guò)蒸發(fā)(例如通過(guò)蒸餾、急驟蒸發(fā)、共沸蒸餾、真空蒸餾等)從來(lái)自b)的組合物中去除液體，其在達(dá)到約80℃的溫度下進(jìn)行，盡管在任意溫度下進(jìn)行并不導(dǎo)致產(chǎn)品明顯的顏色形成或分解。
本發(fā)明的其它實(shí)施方案和特征將由隨后的說(shuō)明書(shū)和附加權(quán)利要求書(shū)而進(jìn)一步的顯而易見(jiàn)。
發(fā)明的進(jìn)一步詳述盡管它們的高濃度，本發(fā)明的濃縮液體組合物是可傾倒的液體，其易于操作并用于涉及藥用劑量形式制備的操作過(guò)程。如此處所用的術(shù)語(yǔ)“可傾倒”是指本發(fā)明的液體組合物，至少當(dāng)溫度為25℃時(shí)，能夠引起流動(dòng)或下落如從一個(gè)容器到另一個(gè)容器，并不使用除了重力(因?yàn)橹辽僭诘厍蚝Ｆ矫娲嬖?以外的任何特殊力量來(lái)進(jìn)入、覆蓋某物或在某物之上。換句話說(shuō)，如此處所用的短語(yǔ)“至少在25℃可傾倒”是指處于液態(tài)的組合物在25℃不使用除了重力(因?yàn)橹辽僭诘厍蚝Ｆ矫娲嬖?以外的任何特殊力量下是可傾倒的，并且當(dāng)組合物處于液態(tài)時(shí)，當(dāng)溫度低于或高于25℃時(shí)，不使用除了重力(如至少在地球海平面存在)以外的任何特殊力量下也是(但不必需)可傾倒的。當(dāng)用于藥用制劑的生產(chǎn)時(shí)，本發(fā)明的液體組合物適合于內(nèi)服或外用，組合物中烷醇以用于人內(nèi)服的藥學(xué)可接受純度的乙醇存在，其中本發(fā)明組合物中烷醇是以(A)非用于人內(nèi)服的藥學(xué)可接受純度的乙醇，和/或(B)甲醇、1-丙醇、2-丙醇、1，1-二甲基乙醇或任意上述兩種或多種的組合，以及含或不含乙醇，不打算如直接用于人內(nèi)服，但更適合用于其它用途如外用局部皮膚制劑等的生產(chǎn)。
除了上述應(yīng)用的考慮，本發(fā)明的液體組合物分為兩類(lèi)。在一類(lèi)中液體組合物是澄清單相液體組合物(換句話說(shuō)，組合物是透明無(wú)固體僅有單一液相的溶液)。在優(yōu)選的該類(lèi)實(shí)施方案中，澄清單相液體組合物是穩(wěn)定的意思是迅速制備后當(dāng)在無(wú)光密閉容器中且溫度5-70℃下儲(chǔ)存時(shí)，組合物保持澄清單一相組合物至少400小時(shí)。為了評(píng)估本發(fā)明高濃度液體組合物的穩(wěn)定性以觀察其是否落入優(yōu)選類(lèi)別中，不需要在5-70℃的范圍內(nèi)的多種溫度下進(jìn)行測(cè)試。合適的測(cè)試程序是制備后迅速將澄清單相樣本置于無(wú)光密閉容器中且溫度5-70℃下儲(chǔ)存400小時(shí)。如果迅速儲(chǔ)存后在可見(jiàn)光波長(zhǎng)范圍內(nèi)通過(guò)裸眼觀察樣品中組合物而看不見(jiàn)分離地固體或分離的液相，樣品認(rèn)為是穩(wěn)定的。不必在高于5℃的任意溫度下進(jìn)行相同的儲(chǔ)存測(cè)試，因?yàn)槿绻麡悠吩?℃通過(guò)上述測(cè)試，試驗(yàn)顯示它將通過(guò)5-70℃范圍內(nèi)更高溫度下的測(cè)試。
因此，本發(fā)明的澄清單相液體組合物，其中烷醇是以用于人內(nèi)服的藥學(xué)可接受純度的乙醇存在(尤其當(dāng)它們也是上面討論的穩(wěn)定組合物)，非常適合用于種種藥用劑量形式的制備，例如填充的軟膠囊和糖漿、酏劑、懸浮液和其它藥用劑量形式包括固體劑量形式如片劑、膠囊藥片和填充的凝膠膠囊。由于他們?cè)谘杆僦苽浜笾辽俜€(wěn)定400小時(shí)，則只要這些組合物不面臨破壞性高溫或一些其它對(duì)穩(wěn)定性不利的情況，它們?cè)谙嗤姆€(wěn)定條件下將保持甚至更長(zhǎng)的時(shí)間。
本發(fā)明的澄清單相液體組合物，其中烷醇是用于人內(nèi)服的除乙醇外藥用可接受純度的一種或多種與水互溶C1-4烷醇(尤其當(dāng)它們也是上面討論的穩(wěn)定組合物)，非常適合用于外用藥用劑量形式的制備，例如油膏劑、乳劑、軟膏劑、洗劑、局部應(yīng)用液體等形式。
在(1)本發(fā)明的澄清單相液體組合物，其中烷醇僅是用于人內(nèi)服的藥學(xué)可接受純度的乙醇，尤其當(dāng)這些組合物也是穩(wěn)定組合物和(2)本發(fā)明的澄清單相液體組合物，其中烷醇是除乙醇外用于人內(nèi)服的藥學(xué)可接受純度的一種或多種與水互溶C1-4烷醇，尤其當(dāng)這些組合物也是穩(wěn)定組合物，優(yōu)選(1)的組合物，這是因?yàn)樗哂懈鼘挼氖褂妙I(lǐng)域。
本發(fā)明液體組合物的第二種類(lèi)型是那些外觀混濁、渾濁或混濁和/或在約80℃含有可被適當(dāng)物理方法(如真空過(guò)濾或離心分離)去除的顆粒，并且仍包含至少60重量％溶解型布洛芬鉀。倘若渾濁和/或顆粒不能被去除，這些組合物，盡管不是優(yōu)選，用于藥用劑量形式的制備，例如人外用的產(chǎn)品如懸浮液、油膏劑、乳劑和洗劑。如果這些組合物中存在的烷醇僅是藥用可接受純度的乙醇，如果期望的話，組合物也可用于人內(nèi)服懸浮液的制備。
優(yōu)選本發(fā)明可傾倒?jié)饪s液體組合物包含至少約70重量％溶解型布洛芬鉀，更優(yōu)選至少約80重量％溶解型布洛芬鉀，最優(yōu)選至少約85重量％溶解型布洛芬鉀。
不要求使用除布洛芬鉀、水和甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、1，1-二甲基乙醇或它們?nèi)我鈨煞N或多種的混合物(下文中有時(shí)總稱(chēng)作“與水互溶的C1-4烷醇”)外任意成分來(lái)生產(chǎn)本發(fā)明的濃縮液體組合物。因此，組分如羧甲基纖維素組合物和/或蔗糖增溶劑、乙二醇如聚乙二醇或聚氧乙烯山梨糖脂肪酸酯和/或丙二醇并沒(méi)有被要求。然而，如果期望的話，少量的一種或多種額外的有機(jī)液體添加劑如甘油、聚乙二醇、聚氧乙烯山梨糖脂肪酸酯和/或丙二醇可包含于本發(fā)明的組合物中，條件是(A)當(dāng)本發(fā)明組合物中溶解型布洛芬鉀的濃度為約60重量％-約70重量％，這些添加劑的量可達(dá)到但不超過(guò)組合物總重的5重量％；(B)當(dāng)本發(fā)明組合物中溶解型布洛芬鉀的濃度為約70重量％-約80重量％，這些添加劑的量可達(dá)到但不超過(guò)組合物總重的約3重量％；以及(C)當(dāng)本發(fā)明組合物中溶解型布洛芬鉀的濃度為約80重量％-約90重量％，基于組合物總重這些添加劑的量可達(dá)到但不超過(guò)約2重量％。優(yōu)選本發(fā)明組合物除了一種或多種與水互溶的C1-4烷醇不含有有機(jī)溶劑或有機(jī)增溶劑。優(yōu)選與水互溶的C1-4烷醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇或它們?nèi)我鈨煞N或三種的混合物是本發(fā)明實(shí)際應(yīng)用的烷醇。更優(yōu)選乙醇，并且最優(yōu)選藥用可接受純度的乙醇。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中提供了濃縮可傾倒穩(wěn)定布洛芬鉀液體組合物，其包含(i)布洛芬鉀、(ii)水和(iii)乙醇，優(yōu)選藥用可接受純度的乙醇，其中溶解型布洛芬鉀的量為約60重量％-約90重量％，其中組合物中(i)、(ii)和(iii)的總重量百分比為至少約95重量％；并且其中乙醇與水的比例為約0.25∶1至4.0∶1。更優(yōu)選，組合物中溶解型布洛芬鉀的范圍是約70重量％-約90重量％，并且乙醇與水的重量比為約0.30∶1至約1∶1。還更優(yōu)選，組合物中溶解型布洛芬鉀的范圍為約80-約90重量％，并且乙醇與水的重量比為約0.30∶1至約0.8∶1。甚至更優(yōu)選，組合物中溶解型布洛芬鉀的范圍是約85重量％-約90重量％，并且乙醇與水的比例為約0.30∶1至約0.60∶1。在本發(fā)明實(shí)施方案的最優(yōu)選組合物中，除了任意存在的過(guò)量未反應(yīng)布洛芬或未反應(yīng)堿性鉀(其中堿性鉀與布洛芬的當(dāng)量比為約0.80∶1至約1.05∶1，但不是1∶1)，并且除了存在任意痕量的一種或多種雜質(zhì)和/或制造副產(chǎn)物，組合物僅由(i)、(ii)和(iii)組成。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，提供了適合于外部藥用的濃縮可傾倒穩(wěn)定布洛芬鉀液體組合物，如作為或在局部應(yīng)用藥用制劑，所述的液體組合物包含(i)布洛芬鉀，(ii)水；和(iii)一種或多種與水互溶C1-4烷醇，其中溶解型布洛芬鉀的量為約60-約90％，其中組合物中(i)、(ii)和(iii)的總重量百分比為至少約95重量％；并且其中(iii)與水的重量比為約0.25∶1至約4.0∶1。在本發(fā)明實(shí)施方案的最優(yōu)選組合物中，除了任意存在的過(guò)量未反應(yīng)布洛芬或未反應(yīng)堿性鉀(其中堿性鉀與布洛芬的當(dāng)量比范圍為約0.80∶1至約1.05∶1，但不是1∶1)，并且除了任意存在痕量的一種或多種雜質(zhì)和/或制造中副產(chǎn)物，組合物僅由(i)、(ii)和(iii)組成。在本發(fā)明的這些實(shí)施方案中，不必須使用藥學(xué)可接受純度乙醇，并且因此缺少藥學(xué)可接受純度乙醇的組合物不昂貴。
本發(fā)明的特征是該高濃度，其特征在于本發(fā)明的組合物是通過(guò)使用布洛芬鉀達(dá)到的，其中至少80％的布洛芬已被堿性鉀中和。因此，調(diào)整所得濃縮組合物的pH值是可能的，這樣其更適合由多種材料組成的膠囊的使用。在這種聯(lián)系中，如美國(guó)專(zhuān)利No.5,071,643所述的與填充液體的聯(lián)系應(yīng)用于軟凝膠膠囊，填充液體的pH值將不能夠低于2.5或高于7.5，并且當(dāng)pH低于2.5時(shí)，明膠會(huì)水解引起泄漏。
上述本發(fā)明的高濃縮含乙醇液體組合物(即那些缺少甲醇、1-丙醇、2-丙醇、1，1-二甲基乙醇的組合物，其中乙醇為藥用可接受純度)尤其應(yīng)用于多種藥學(xué)應(yīng)用(i)組合物可用作那些填充的膠囊，包括軟膠囊，(ii)組合物可應(yīng)用于液體劑量形式的調(diào)配以便用于填充膠囊，包括軟膠囊；和(iii)組合物可用于糖漿劑、懸浮液、酏劑或用于內(nèi)服或外用的其它劑量形式的制備。此外，本發(fā)明的這些含乙醇組合物，除藥學(xué)可接受純度乙醇外其不含任何與水互溶C1-4烷醇，可用于固體藥用劑量形式的成形，例如吸收到或吸附入合適的固體形式中的輔料或載體。這些除藥學(xué)可接受純度乙醇外不含有任何與水互溶C1-4烷醇的組合物適合于內(nèi)服或外用以提供無(wú)其它組分，這些組分將從內(nèi)服劑量形式中排除。如上所述，當(dāng)用于生產(chǎn)藥用制劑時(shí)，除藥學(xué)可接受純度乙醇外高濃縮與水互溶C1-4烷醇，是那些僅打算外用的，如局部應(yīng)用皮膚制劑。如果組合物中存在的所有的甲醇、1-丙醇、2-丙醇或1，1-二甲基丙醇或它們中的一種或多種混合物，隨后被一種或多種藥學(xué)可接受液體替換，并且如果組合物中所有存在的乙醇為藥學(xué)可接受純度，那么所得組合物可應(yīng)用于內(nèi)服。
本發(fā)明也提供了用于生產(chǎn)上述高濃縮物并最終有用組合物的產(chǎn)率高達(dá)100％的新方法技術(shù)。例如，在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的濃縮布洛芬鉀液體組合物通過(guò)下列步驟產(chǎn)生，其包括a)形成(任選通過(guò)攪拌)來(lái)自由布洛芬、堿性鉀、水和任選下文所述的烷醇組成的組分的無(wú)微黃色混合物，其中在形成的所述混合物中堿性鉀與布洛芬的當(dāng)量比為約0.80∶1至約1.05∶1；b)熱并攪拌在a)中形成的混合物，以及任選加入下文所述的烷醇，以提供由布洛芬鉀組成的液體組合物；以及c)濃縮來(lái)自b)的組合物，并任選在所述的濃縮前或期間，加入下文所述的烷醇，這樣形成了這種可傾倒?jié)饪s液體組合物(1)至少在25℃下可傾倒，(2)由布洛芬鉀、水和下文所述的烷醇組成；(3)含有至少約60重量％的溶解型布洛芬鉀。
其中在此a)、b)和c)中提到的所述的烷醇加入a)、b)和c)中的至少一步，條件是所述的烷醇僅加入c)中，待加烷醇的至少基本部分在所述濃縮前或期間加入，以及其中在此a)、b)和c)中提到的所述烷醇獨(dú)立地選自甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、1，1-二甲基乙醇和它們?nèi)我鈨煞N或多種的組合(即這些烷烷醇至少是一種與水互溶的C1-4烷醇)。當(dāng)烷醇僅加于c)中時(shí)，至少基本部分的待加烷醇在所述濃縮前或期間加入，這樣足夠的烷醇存在使得本發(fā)明可傾倒?jié)饪s液體組合物形成。在這些情形下，也可在濃縮操作完成后加入一些額外的烷醇。
在優(yōu)選實(shí)施方案中，在進(jìn)行上述方法中，與水形成共沸混合物并且除甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、1，1-二甲基丙醇或它們?nèi)我鈨煞N或多種的組合外的惰性有機(jī)溶劑在所述的濃縮前或期間加于(A)至少在a)中的所述混合物；或B)至少在b)中的所述混合物；或C)至少在c)中的所述混合物。優(yōu)選，進(jìn)行濃縮，使得依照本發(fā)明的濃縮液體組合物基本不含惰性有機(jī)溶劑。至于“基本不含”惰性有機(jī)溶劑是指在本發(fā)明最終組合物中痕量或多于痕量的存在提供了惰性有機(jī)溶劑殘留量是在特定藥學(xué)操作中藥學(xué)可接受的量，其在最終組合物中引入。一般來(lái)說(shuō)，若有的話，在本發(fā)明最終組合物中殘留有機(jī)溶劑量越低，效果越好。重要的是，應(yīng)當(dāng)指出在c)中的濃縮不需要在一個(gè)操作中進(jìn)行。如果期望的話，c)的濃縮操作可分階段進(jìn)行，以及在不同位置和/或不同的時(shí)間生產(chǎn)本發(fā)明組合物。本發(fā)明最終組合物的組成如本文別處的描述。
為了方便，術(shù)語(yǔ)“共沸點(diǎn)溶劑”有時(shí)用于下文中是指惰性有機(jī)溶劑，該溶劑除一種或多種與水互溶C1-4烷醇外并且在大氣壓或低于大氣壓下與水形成沸點(diǎn)低于80℃的共沸混合物。
當(dāng)進(jìn)行本發(fā)明的任何程序時(shí)，優(yōu)選生產(chǎn)的產(chǎn)品，其中組合物的溶解型布洛芬鉀范圍約70-約90重量％并且與水互溶C1-4烷醇與水的重量比范圍是約0.30∶1-約1∶1。還更優(yōu)選，組合物中溶解型布洛芬鉀的范圍是約80-約90重量％并且乙醇與水的比例為約0.30∶1至約0.80∶1。甚至更優(yōu)選，組合物中溶解型布洛芬鉀的范圍是約85重量％-約90重量％，以及乙醇與水的比例為約0.30∶1至約0.6∶1。如下文實(shí)施例中可看出，本發(fā)明可傾倒液體組合物在水和乙醇的混合物中將形成含有高達(dá)約89.8重量％溶解型布洛芬鉀。
因此，加于上述步驟a)、b)、c)中一步或多步中的至少一種與水互溶C1-4烷醇的量是本發(fā)明濃縮液體組合物成形過(guò)程中達(dá)到此處規(guī)定的與水互溶C1-4烷醇與水重量比的量。應(yīng)當(dāng)指出，當(dāng)進(jìn)行方法中c)步的濃縮操作時(shí)，去除了一些與水互溶C1-4烷醇。因此如果先于步驟c)加入與水互溶C1-4烷醇，則在由布洛芬、堿性鉀、水和至少一種與水互溶C1-4烷醇(和任選的共沸點(diǎn)溶劑)形成的混合物中與水互溶C1-4烷醇存在量將導(dǎo)致步驟c)前與水互溶C1-4烷醇與水的重量比高于此處規(guī)定的比例。例如，如果在步驟c)前加入所有的與水互溶C1-4烷醇，所加入的一種或多種與水互溶C1-4烷醇的量相對(duì)于以重量記每1份存在的水將以重量記高達(dá)約10份重量。優(yōu)選，在上面的步驟a)中加入至少一種與水互溶C1-4烷醇的一些或全部。其優(yōu)點(diǎn)在于除了增加布洛芬在水中鉀的溶解度，所用與水互溶C1-4烷醇幫助控制在a)中酸-堿反應(yīng)期間泡沫形成量。在步驟a)中至少一種與水互溶C1-4烷醇的存在也有助于布洛芬的溶解，并促進(jìn)布洛芬鉀的原位形成。而且，在步驟a)的操作中，期望避免使用過(guò)量的水，因?yàn)槭褂酶倭康乃畬p少步驟c)中需去除的水的量。然而，使用少量的水，步驟a)中的反應(yīng)混合物將變得難于攪拌，并因此在步驟a)中加入至少一種與水互溶C1-4烷醇是進(jìn)一步的優(yōu)點(diǎn)，即通過(guò)降低粘度便利攪拌。在任意步驟a)、b)和/或c)中至少一個(gè)步驟中與水互溶C1-4烷醇的使用還將給該方法提供其它優(yōu)點(diǎn)。尤其是，由于與水互溶C1-4烷醇與水形成共沸點(diǎn)混合物，這使得在步驟c)更有效的去除水。仍進(jìn)一步的是，共沸點(diǎn)混合物中的水和與水互溶C1-4烷醇可在步驟a)中循環(huán)，并因此提供所用水和與水互溶C1-4烷醇更有效的利用。
在步驟a)中的組分布洛芬、堿性鉀、水以及至少一種與水互溶C1-4烷醇(如果在步驟a)中使用的話)，可用多種方法集合并排序。例如，這些組分可以以任意順序單獨(dú)地補(bǔ)給到血管中，或當(dāng)也補(bǔ)給一種或多種其它組分時(shí)，它們中的兩個(gè)或多個(gè)再次以任意順序同時(shí)單獨(dú)地補(bǔ)給。可選擇的是，補(bǔ)給涉及多種預(yù)先形成的亞組合(subcombinations)的使用。因此，例如可通過(guò)補(bǔ)給到合適量的預(yù)先形成的布洛芬鉀粉末或顆粒取代堿性鉀和布洛芬來(lái)提供總量的布洛芬和堿性鉀。如果期望的話，在那些預(yù)先形成的布洛芬鉀被補(bǔ)給之前、同時(shí)和/或之后，通過(guò)補(bǔ)給一些堿性鉀和/或布洛芬來(lái)提供布洛芬和堿性鉀的總量。同樣地，如果在步驟a)中使用至少一種與水互溶C1-4烷醇，可將水和與水互溶C1-4烷醇預(yù)混合并加入，如任選地分別加多次加入它們中的一個(gè)或兩個(gè)。還存在并能被使用的其它使這些組分進(jìn)入血管的方法。盡管關(guān)于方法的步驟a)中的組分是如何集合并不重要，優(yōu)選當(dāng)攪拌混合物時(shí)，分別或組合或一起將堿性鉀和水逐漸增加地加于布洛芬。
在進(jìn)行方法的步驟a)中，可使用任意能形成布洛芬鉀鹽的堿性鉀。然而對(duì)方法中所使用的藥用堿性鉀必須不能提供藥學(xué)不可接受的成分。合適堿的非限定性實(shí)例包括例如碳酸鉀、碳酸氫鉀、氫氧化鉀、硅酸鉀、氧化鉀、一種或多種含磷無(wú)機(jī)酸的水溶性鉀鹽，以及前述的任意兩種或多種混合物。優(yōu)選使用碳酸鉀或氫氧化鉀或這些的組合作為堿。
典型地，步驟a)中堿性鉀的比例為布洛芬與堿性鉀的當(dāng)量比范圍為約0.80∶1至約1.05∶1，優(yōu)選約0.90∶1至約1∶1，最優(yōu)選約0.95∶1至約0.98∶1。當(dāng)然，應(yīng)當(dāng)理解在與布洛芬的反應(yīng)中，每分子(如KOH)具有1個(gè)鉀原子的1當(dāng)量堿性鉀是其1摩爾。在另一方面，每分子具有2個(gè)鉀原子的1當(dāng)量堿性鉀，如碳酸鉀(K2CO3)，是其0.5摩爾。所以，應(yīng)當(dāng)理解本發(fā)明組合物中布洛芬鉀具有鉀與布洛芬摩爾比范圍為約0.8∶1至約1.05∶1，優(yōu)選約0.90∶1至約1∶1。最優(yōu)選本發(fā)明組合物中鉀與布洛芬摩爾比范圍為約0.98∶1。
根據(jù)嚴(yán)格的化學(xué)理論，2-(4-異丁苯基)丙酸鉀是由每布洛芬分子中1個(gè)鉀原子組成的，其中通過(guò)所用的堿性鉀，布洛芬被離子化。但如果反應(yīng)沒(méi)有進(jìn)行完全，在本發(fā)明布洛芬鉀組合物中存在未反應(yīng)的堿性鉀或未反應(yīng)的布洛芬。此外，在本發(fā)明布洛芬鉀組合物中存在一些游離堿性鉀或一些游離布洛芬，由于按照剛才前面的段落規(guī)定的布洛芬與堿性鉀的當(dāng)量比來(lái)使用，其中一些反應(yīng)物以超過(guò)精確的鉀布洛芬化學(xué)計(jì)量比1∶1的量存在。因此為了方便，當(dāng)此處作為參考，包括權(quán)利要求書(shū)，本發(fā)明組合物中布洛芬鉀具有鉀與布洛芬的摩爾比為所說(shuō)的約0.80∶1至約1.05∶1，這意味著如果分析濃縮的澄清或渾濁、混濁或混濁布洛芬液體組合物樣品，該分析如果嚴(yán)格操作，將顯示組合物中鉀與布洛芬的比例在指定的范圍內(nèi)。這些比例的使用并不認(rèn)為當(dāng)為固體時(shí)，2-(4-異丁苯基)丙酸鉀的實(shí)際分子結(jié)構(gòu)有任何變化。相反，這些比例的使用應(yīng)當(dāng)被理解為意味著2-(4-異丁苯基)丙酸鉀無(wú)論以何種化學(xué)形式存在，而在本發(fā)明液體組合物，以及如果從組合物中去除所有的液體，干燥殘留物將含有2-(4-異丁苯基)丙酸鉀和任選的至少一些游離布洛芬或一些游離堿性鉀。
在進(jìn)行步驟a)時(shí)期望使用最小量的水。因此，盡管水與布洛芬的重量比可變化很大(如1∶0.1或更多)，過(guò)程步驟c)中去除的水量將不必要的變大。因此，作為實(shí)際內(nèi)容，人們應(yīng)當(dāng)使用當(dāng)完成反應(yīng)后不要求過(guò)多水量去除的水量。在任何給定情況下選擇所使用的水與布洛芬的重量比，也應(yīng)當(dāng)考慮待用堿性鉀的水溶解性。因此當(dāng)使用如堿氫氧化鉀和氧化鉀的堿時(shí)，其比碳酸氫鉀具有更高的水溶解性，所用水量比當(dāng)使用低溶解性的堿如碳酸氫鉀時(shí)的要少。一般來(lái)說(shuō)，常規(guī)使用的水與布洛芬的重量比范圍是約0.2∶1至約0.8∶1，優(yōu)選范圍是約0.25∶1至約0.40∶1。
過(guò)程中的a)步驟通常在室溫下進(jìn)行，但如果期望的話，可在低溫(如低至約10℃)或高溫(如高至約60℃)下進(jìn)行。簡(jiǎn)而言之，任何不給組分的混合帶來(lái)過(guò)度困難的溫度均可使用于步驟a)。
過(guò)程中的b)步驟中，在產(chǎn)品組合物成形中在不導(dǎo)致視覺(jué)可觀察顏色形成情況下加熱混合物?；旌衔锛訜岬臏囟瓤梢允菑纳鲜鍪覝刂粮哌_(dá)80℃的任意一處。由于操作時(shí)間與溫度成反比，期望混合物在溫度至少約40℃加熱更長(zhǎng)時(shí)間，盡管操作可在室溫至40℃間的溫度下進(jìn)行。因此，只要溫度不超過(guò)約80℃，進(jìn)行操作的溫度是基本選擇項(xiàng)。
在進(jìn)行步驟b)時(shí)，對(duì)游離氧的暴露應(yīng)保持最小，尤其是當(dāng)在約70-約80℃溫度內(nèi)操作時(shí)。因此期望在惰性氣體下操作，如氮?dú)?、氬氣、氖氣、氪氣等，或在部分真空下操作。甚至在更低的溫度下如約40-約70℃，在惰性氣體下或在部分真空中慎重地在具有相對(duì)少的加熱空間的密閉系統(tǒng)中操作，但只要組合物中顏色的形成沒(méi)有發(fā)生，這些不是必須的。因此，可以看出步驟b)期望在基本無(wú)氧環(huán)境中進(jìn)行。至于“基本無(wú)氧”是指不含游離氧或含有在待形成的產(chǎn)物組合物中不引起視覺(jué)可觀察顏色形成的游離氧的量。而論及步驟b)中所使用的條件，應(yīng)當(dāng)指出的是當(dāng)使用碳酸鉀(或任何其它低溶解性堿性鉀)并且使用的水與碳酸鉀的重量比例小于1時(shí)，期望所使用的溫度為約60-約80℃，以便于碳酸鉀溶于相對(duì)少量的所使用的水性溶液介質(zhì)中。
在上面步驟a)、b)、c)的任意或全部步驟中，加入共沸點(diǎn)溶劑使得在步驟c)中濃縮所得組合物形成不含這些共沸點(diǎn)溶劑的濃縮液體組合物。合適共沸點(diǎn)溶劑的非限定性實(shí)例包括甲苯、正己烷、正庚烷、乙醇、乙苯、乙酸乙酯等。目前優(yōu)選的共沸點(diǎn)溶劑是甲苯和正己烷。
為有效的濃縮步驟c)中的組合物，b)中形成的組合物的全部或一部分將經(jīng)歷從組合物中急驟蒸發(fā)或蒸餾去除水和與水互溶C1-4烷醇。這些溶劑的蒸發(fā)可使用常規(guī)設(shè)備來(lái)進(jìn)行如擦揩型膜蒸發(fā)器或噴霧干燥器。步驟c)的濃縮操作通常在減壓和高溫下進(jìn)行，足以去除一些水和與水互溶C1-4烷醇，并因此產(chǎn)生濃縮可傾倒布洛芬鉀液體組合物，該組合物在主要由水和至少一種與水互溶C1-4烷醇組成的液體介質(zhì)中含有至少約60重量％溶解型布洛芬和高達(dá)約90重量％溶解型布洛芬。很多情況下，步驟c)中形成的本發(fā)明可傾倒組合物是澄清并均一的。然而，在某些情況下步驟c)中形成的本發(fā)明可傾倒組合物是混濁的，尤其是當(dāng)液體處于室溫或低于室溫。至于“混濁”是指組合物外觀是混濁或渾濁的，并可能含有可被常規(guī)物理固/液分離技術(shù)(如離心或移注)去除的顆?；虺恋怼Ｔ诒景l(fā)明的可傾倒澄清均一組合物和本發(fā)明可傾倒混濁組合物之間，優(yōu)選本發(fā)明的可傾倒澄清均一組合物。如果期望的話，通過(guò)使用常規(guī)物理固/液分離技術(shù)(如離心或移注)或通過(guò)調(diào)整組合物中烷醇與水的比例，通常能將本發(fā)明可傾倒混濁組合物轉(zhuǎn)化為本發(fā)明可傾倒澄清均一組合物。
本發(fā)明濃縮液體組合物的其它制備方法是獲得或預(yù)先形成用作原料的布洛芬鉀。這些布洛芬鉀可含有過(guò)量的未反應(yīng)布洛芬或未反應(yīng)堿性鉀，但布洛芬部分與鉀的摩爾比為約0.80∶1至約1.05∶1，選約0.90∶1至約1∶1，最優(yōu)選約0.95∶1至約0.98∶1。在這種操作模式中，布洛芬鉀與水和過(guò)量的至少一種與水互溶C1-4烷醇混合，并加熱所得混合物，優(yōu)選用攪拌，來(lái)通過(guò)急驟蒸發(fā)、蒸餾、真空蒸餾等蒸發(fā)烷醇-水混合物，并因此在一個(gè)或多個(gè)階段形成本發(fā)明組合物。在該操作模式中，使用共沸點(diǎn)溶劑是非必須的。
如果期望的話，少量(如高達(dá)約5重量％)的藥學(xué)可接受賦形劑、防腐劑、甜味劑等可包含于本發(fā)明組合物中。這些物質(zhì)的實(shí)例包括甘油、羥苯甲酯和山梨糖醇。然而優(yōu)選，本發(fā)明組合物只從水、至少一種與水互溶C1-4烷醇(最優(yōu)選只有乙醇)、布洛芬、和堿性鉀(或預(yù)先形成的布洛芬鉀作為布洛芬和堿性鉀的部分或全部取代)來(lái)制備。因此，最優(yōu)選本發(fā)明組合物含有除布洛芬鉀外(當(dāng)在本發(fā)明濃縮可傾倒布洛芬鉀液體組合物中時(shí)，其以任意化學(xué)形式存在)，只有水、至少一種與水互溶C1-4烷醇以及任選的未反應(yīng)布洛芬或堿性鉀和可能的雜質(zhì)，這些雜質(zhì)可在用于制備本發(fā)明組合物的材料中和/或由形成本發(fā)明組合物所使用的制備操作中產(chǎn)生。
在單獨(dú)的藥用劑量形式中提供濃縮可傾倒布洛芬鉀液體組合物的方法還構(gòu)成了本發(fā)明的額外的實(shí)施方案。一般而言，這些方法包括使用在其它合適材料(如由變性淀粉和ι-角叉膠組成的組合物)組成的明膠殼或軟殼內(nèi)，封裝這些組合物的單獨(dú)藥用劑量部分。其可通過(guò)多種技術(shù)來(lái)完成，例如封裝技術(shù)類(lèi)型如描述于美國(guó)專(zhuān)利申請(qǐng)No.2,234,479、5,209,978、6,340,473、6,569,363、6,589,536的實(shí)施例；于1998年10月1日公布的國(guó)際申請(qǐng)WO 98/42294；TheTheory and Practice oflfadustrial Pharmacy，Leon Lachman，Herbert A.Liebennan和Joseph L.Kanig主編，第3版，1986，Lea & Febiger，Philadelphia，PA，Publishers，以及Ebert，Soft Elastic Gelatin Capsules.AUnique Dosage Form，藥用技術(shù)(Pharmaceutical Technology)，1977年10月。在這些參考文獻(xiàn)中描述的封裝技術(shù)在此處引作對(duì)技術(shù)描述的參考，這些技術(shù)能用于產(chǎn)生本發(fā)明的單獨(dú)藥用劑量形式。因此應(yīng)用由所有本領(lǐng)域公知的旋轉(zhuǎn)沖模封裝法、往復(fù)沖模封裝法、同軸圓筒法和包衣膜法組成。這些包封方法，目前優(yōu)選旋轉(zhuǎn)沖模封裝法用于本發(fā)明該實(shí)施方案的實(shí)踐。
此處涉及的用于生產(chǎn)軟膠囊機(jī)器的類(lèi)型是可從多個(gè)制造商獲得的。例如可利用由Vanguard Pharmaceutical Machinery，Inc.生產(chǎn)的VSG-172A型軟凝膠生產(chǎn)線，其包含高級(jí)設(shè)計(jì)旋轉(zhuǎn)沖模封裝法和多種相關(guān)設(shè)備。用于生產(chǎn)軟膠囊的其它商業(yè)可獲得設(shè)備是得自Daesung公司的CS-M3型和ModelCS-J1型軟凝膠機(jī)、Daesung B/D 3F，9-1，Yangpyongl-dong，Youngdeungpo-ku，Seoul，150-101 Korea和得自Technophar Equipment and Service Limited，1370 ArgylRoad，Windsor，Ontario，N8Y3K7，Canada.的SGM-1000和SGM-2000型機(jī)器。因此，依據(jù)本發(fā)明的實(shí)施方案提供了在單獨(dú)的藥用劑量形式中提供布洛芬鉀的方法，該方法包含在明膠殼內(nèi)封裝單獨(dú)藥用劑量的濃縮可傾倒布洛芬鉀液體組合物部分。優(yōu)選在進(jìn)行該方法中，通過(guò)在所述的濃縮可傾倒布洛芬鉀液體組合物的單獨(dú)劑量部分周?chē)黄鸱庋b明膠帶來(lái)形成明膠殼，并因此封裝所述的劑量部分。更優(yōu)選在這些方法中形成的明膠殼是軟明膠殼。在特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，使用本發(fā)明濃縮可傾倒布洛芬鉀液體組合物來(lái)實(shí)踐前面的方法，其中在所述組合物中溶解型布洛芬鉀具有可分析的鉀與布洛芬的摩爾比為約0.95∶1至約0.98∶1，并且最特別的是其中這些組合物中溶解型布洛芬鉀的量約80-約90重量％，以及乙醇和水處于乙醇與水的重量比為約0.30∶1至約0.80∶1。
通過(guò)本發(fā)明也提供了制造物品，其包含至少一種限定在內(nèi)部空間封閉的藥用膠囊，所述膠囊的大小和形狀適合口服，以及該物品在所述的空間內(nèi)包含定量的濃縮可傾倒布洛芬鉀液體組合物，該液體組合物包含(i)布洛芬鉀、(ii)水和(iii)乙醇，其中組合物含有溶解型布洛芬鉀的范圍是約60-約90重量％，其中組合物中(i)、(ii)和(iii)的總重量百分比為至少約95重量％，并且組合物在25℃是可傾倒的。優(yōu)選這些物品是軟明膠膠囊、尤其是無(wú)縫軟明膠膠囊或包含變性淀粉和ι-角叉膠的軟膠囊(參見(jiàn)美國(guó)專(zhuān)利第6,340，473號(hào)實(shí)施例)。在這些物品中優(yōu)選封裝組合物中溶解型布洛芬鉀具有可分析的鉀與布洛芬的摩爾比范圍是約0.95∶1至約0.98∶1，尤其是這些組合物中溶解型布洛芬鉀的量約80-約90重量％，以及其中乙醇和水處于乙醇與水的重量比為約0.30∶1至約0.80∶1。
如此處以及包括權(quán)利要求書(shū)所用的術(shù)語(yǔ)“可分析的鉀與布洛芬的摩爾比”是指如果所提到的液體組合物經(jīng)過(guò)分析，分析的結(jié)果將顯示組合物具有處于規(guī)定范圍內(nèi)的鉀與布洛芬的摩爾比。該術(shù)語(yǔ)并不意味著組合物必須被分析，相反只意味著如果選擇分析組合物，分析結(jié)果將顯示規(guī)定的摩爾比范圍將得到遵守。同樣按照暗示或其它，該術(shù)語(yǔ)并不構(gòu)成對(duì)化學(xué)形態(tài)的描述；當(dāng)布洛芬溶解于組合物中時(shí)，布洛芬鉀以化學(xué)形態(tài)存在。如上文中所指出，布洛芬鉀在組合物中保持溶解的期間可以以任何化學(xué)形式存在。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案是藥用產(chǎn)物，根據(jù)本發(fā)明該產(chǎn)物是由組成液體組合物的至少一種組分形成的。本發(fā)明的藥用產(chǎn)物可以是液體、固體或液體和固體的組合(如凝膠封裝)。仍有本發(fā)明的其它實(shí)施方案是對(duì)顯示至少一種對(duì)止痛治療(如疼痛、發(fā)燒、腫脹等)癥狀反應(yīng)的哺乳動(dòng)物的施用方法、藥用有效量的本發(fā)明藥用產(chǎn)品。本發(fā)明的藥用產(chǎn)品可包括額外的組分，通常以常規(guī)的液體、固體和/或封裝藥用產(chǎn)物存在。這些其它組分的合適非限定性實(shí)例包括粘度調(diào)節(jié)劑、調(diào)味品，、甜味劑、色素、穩(wěn)定劑或其它防腐劑等。該產(chǎn)物通?？诜．?dāng)施用該產(chǎn)物時(shí)，所使用的藥用有效量可變化，但應(yīng)足以擊發(fā)可識(shí)別的止痛癥狀反應(yīng)。在大多數(shù)案例中，藥用有效量是給哺乳動(dòng)物足以提供酸性布洛芬原位量約20-約500mg，因?yàn)槭┯煤蟛悸宸意泴⑼ǔ＾D(zhuǎn)化為酸性形式。
本發(fā)明的實(shí)踐和優(yōu)點(diǎn)將通過(guò)下列的實(shí)施例來(lái)說(shuō)明，其中所有的百分比以重量記。
實(shí)施例1在不銹鋼混合缽中稱(chēng)量碳酸鉀(69.1克)。向其加75克去離子水，將缽置于裝備有高減切分散葉輪的勻漿器中(Dispermat CV by VMA-Getzmann)并隨即混合。K2CO3基本溶于水后，通過(guò)持續(xù)混合將206克布洛芬(AlbemarleCorporation)粉末加于混合缽中。然后向混合物加入80克無(wú)水乙醇并另外持續(xù)混合30分鐘。中止混合后，另外使用220克無(wú)水乙醇沖洗混合缽，并將缽中內(nèi)容物定量轉(zhuǎn)移至2升圓底燒瓶中。將燒瓶安裝于Rotavapor RE11(由Buchi制造)并在旋轉(zhuǎn)下加熱至70℃，直至混合物變得澄清(或至少輕度渾濁或混濁)。燒瓶?jī)?nèi)容物變得澄清后(或至少輕度渾濁或混濁)，使用由吸氣泵提供的真空來(lái)去除溶劑(水和乙醇)?；玖康娜軇┍蝗コ?，一般得到澄清穩(wěn)定布洛芬鉀液體組合物，其冷卻至室溫并在少光和恒溫5℃的密閉容器中保存400小時(shí)后仍保持澄清和穩(wěn)定。NMR分析顯示以這種方式生產(chǎn)的液體組合物樣品含有約83.9重量％的布洛芬鉀、約9.7重量％的水和約6.3重量％的乙醇。乙醇與水的重量比約0.65∶1。
實(shí)施例2以基本相同的方式重復(fù)實(shí)施例1的操作。一般，澄清、穩(wěn)定液體組合物，通過(guò)NMR分析顯示含有約83.2重量％的布洛芬鉀、約10.8重量％的水和約6.0重量％的乙醇。這種情況下，乙醇與水的重量比約0.65∶1。
實(shí)施例3除了在Hobart混合器中進(jìn)行攪拌和通過(guò)吸氣泵去除溶劑的量比實(shí)施例1少一些外，以基本相同的方式重復(fù)實(shí)施例1的操作。一般，所形成的澄清、穩(wěn)定液體組合物，通過(guò)NMR分析顯示，含有約81.7重量％的布洛芬鉀、約11.3重量％的水和約7.1重量％的乙醇。乙醇與水的重量比約0.65∶1。
實(shí)施例4在Hobart不銹鋼混合缽中稱(chēng)量碳酸鉀(69.1克)。向其中加入80克去離子水，用Hobart混合器使混合物受到混合。K2CO3基本溶于水后，通過(guò)持續(xù)混合將206克布洛芬(Albemarle Corporation)粉末加于混合缽中。然后向混合物加入80克無(wú)水乙醇并另外持續(xù)混合30分鐘。中止混合后，另外使用175克無(wú)水乙醇沖洗混合缽，并將缽中內(nèi)容物定量轉(zhuǎn)移至2升圓底燒瓶。燒瓶安裝于Rotavapor RE11(由Buchi制造)并在旋轉(zhuǎn)下加熱至70℃，直至混合物變得澄清。燒瓶?jī)?nèi)容物變得澄清后，使用由吸氣泵提供的真空來(lái)去除溶劑(水和乙醇)。基本量的溶劑被去除后，一般得到澄清穩(wěn)定布洛芬鉀液體組合物，其冷卻至室溫并在少光和恒溫5℃的密閉容器中保存400小時(shí)后仍保持澄清和穩(wěn)定。NMR分析顯示以這種方式生產(chǎn)的液體組合物樣品包含約82.8重量％的布洛芬鉀、約12.2重量％的水和約5.0重量％的乙醇。乙醇與水的重量比約0.41∶1。
實(shí)施例5在300mL燒杯中將69.1克碳酸鉀溶于75克去離子水中形成溶液。在Hobart的不銹鋼缽中，206克布洛芬和300克無(wú)水乙醇形成溶液。燒杯內(nèi)容物傾倒于不銹鋼缽中，并且所得混合物用Hobart混合器攪拌1小時(shí)。中止混合后，將缽中內(nèi)容物定量轉(zhuǎn)移至2升圓底燒瓶。將燒瓶安裝于Rotavapor RE11(由Buchi制造)并在旋轉(zhuǎn)下加熱至70℃，直至混合物變得澄清。燒瓶?jī)?nèi)容物變得澄清后，使用由吸氣泵提供的真空來(lái)去除溶劑(水和乙醇)?；玖康娜軇┍蝗コ螅话愕玫匠吻宸€(wěn)定布洛芬鉀液體組合物，其冷卻至室溫并在少光和恒溫5℃的密閉容器中保存400小時(shí)后仍保持澄清和穩(wěn)定。NMR分析顯示以這種方式生產(chǎn)的液體組合物樣品含有約80.6重量％的布洛芬鉀、約13.4重量％的水和約6.0重量％的乙醇。乙醇與水的重量比約0.45∶1。
實(shí)施例6攪拌下碳酸鉀(69.1克)和60克去離子水加于Hobart不銹鋼混合缽中。停止攪拌器后，向混合缽中加入布洛芬粉末(206克)并用Hobart混合器繼續(xù)混合32分鐘。然后向混合物中加入80克無(wú)水乙醇，并繼續(xù)另外混合60分鐘。中止混合后，另外使用220克無(wú)水乙醇沖洗混合缽，并將缽中內(nèi)容物定量轉(zhuǎn)移至2升圓底燒瓶。將燒瓶安裝于Rotavapor RE11(由Buchi制造)并在旋轉(zhuǎn)下加熱至70℃，直至混合物變得澄清。燒瓶?jī)?nèi)容物變得澄清后，使用由吸氣泵提供的真空來(lái)去除溶劑(水和乙醇)?；玖康娜軇┍蝗コ螅话愕玫匠吻宸€(wěn)定布洛芬鉀液體組合物，其冷卻至室溫并在少光和恒溫5℃的密閉容器中保存400小時(shí)后仍保持澄清和穩(wěn)定。NMR分析顯示液體組合物樣品含有約84.2重量％的布洛芬鉀、約11.5重量％的水和約4.4重量％的乙醇。乙醇與水的重量比約0.38∶1。
實(shí)施例7攪拌下向Hobart不銹鋼混合缽中加入300克無(wú)水乙醇和206克布洛芬粉末。然后1摩爾50w/v％氫氧化鉀溶液在攪拌下遞增地加于混合缽中。加入KOH溶液后，另外持續(xù)混合30分鐘。中止混合后，另外使用250克無(wú)水乙醇沖洗混合缽，并將缽中內(nèi)容物定量轉(zhuǎn)移至2升圓底燒瓶。將燒瓶安裝于Rotavapor RE11(由Buchi制造)并在旋轉(zhuǎn)下加熱至70℃，直至混合物變得澄清。燒瓶?jī)?nèi)容物變得澄清后，使用由吸氣泵提供的真空來(lái)去除溶劑(水和乙醇)?；玖康娜軇┍蝗コ螅话愕玫匠吻宸€(wěn)定布洛芬鉀液體組合物，其冷卻至室溫并在少光和恒溫5℃的密閉容器中保存400小時(shí)后仍保持澄清和穩(wěn)定。NMR分析顯示液體組合物樣品含有約87.0重量％的布洛芬鉀、約9.5重量％的水和約3.4重量％的乙醇。乙醇與水的重量比約0.36∶1。
實(shí)施例8基本按照實(shí)施例7列出的步驟，除了使用高量的水和低量的無(wú)水乙醇外，可獲得渾濁的布洛芬鉀溶液。盡管實(shí)施上在這樣的溶液中包含高濃度的布洛芬鉀，可能將渾濁溶液轉(zhuǎn)化為澄清溶液。因此，用渾濁溶液，其N(xiāo)MR分析顯示渾濁樣品組合物含有約84.9重量％的布洛芬鉀、約11.49重量％的水和約3.35重量％的乙醇，在2升燒瓶中額外量的無(wú)水乙醇加于渾濁組合物。燒瓶安裝于Rotavapor RE11并在旋轉(zhuǎn)下加熱至70℃。使用由吸氣泵提供的真空來(lái)去除溶劑(水和乙醇)?；玖康娜軇┍蝗コ?，一般得到澄清穩(wěn)定布洛芬鉀液體組合物，其冷卻至室溫并在少光和恒溫5℃的密閉容器中保存400小時(shí)后仍保持澄清和穩(wěn)定。NMR分析顯示液體組合物樣品含有約84.5重量％的布洛芬鉀、約8.9重量％的水和約4.84重量％的乙醇。乙醇與水的重量比約0.54∶1。
實(shí)施例9在Hobart不銹鋼混合缽中將206克布洛芬溶于200克無(wú)水乙醇。在500mL燒杯中，69.1克碳酸鉀溶于75克去離子水中。然后燒杯內(nèi)容物傾倒于混合缽中并用Hobart混合器混合1小時(shí)。混合結(jié)束時(shí)，缽中內(nèi)容物轉(zhuǎn)移至2升圓底燒瓶中。轉(zhuǎn)移中使用額外的100克乙醇來(lái)沖洗缽。然后將燒瓶安裝于RotavaporRE11(由Buchi制造)并在旋轉(zhuǎn)下加熱至70℃，直至混合物變得澄清。燒瓶?jī)?nèi)容物變得澄清后，使用由吸氣泵提供的真空來(lái)去除溶劑(水和乙醇)?；玖康娜軇┍蝗コ?，缽中內(nèi)容物傾倒于玻璃瓶中。冷卻至室溫后，布洛芬鉀組合物變得渾濁。加熱至70℃組合物變得澄清和均一，但冷卻至室溫后再次變得渾濁。NMR分析顯示液體組合物樣品含有約83.0重量％的布洛芬鉀、約13.1重量％的水和約3.9重量％的乙醇。乙醇與水的重量比略微小于約0.3∶1。
實(shí)施例10以基本相同的方式除了去除更多的溶劑，重復(fù)實(shí)施例6的程序。當(dāng)冷卻至室溫，液體組合物變得渾濁。加熱至70℃組合物再次變得澄清和均一，但然后冷卻至室溫后變得渾濁。NMR分析顯示液體組合物樣品包含約85.5重量％的布洛芬鉀、約11.3重量％的水和約3.2重量％的乙醇。乙醇與水的重量比約0.28∶1。
基于根據(jù)實(shí)施例8所實(shí)現(xiàn)的結(jié)果，可能認(rèn)為向?qū)嵤├?和10中的高度濃縮產(chǎn)物加入一些額外的乙醇，將導(dǎo)致形成澄清、穩(wěn)定產(chǎn)物。
對(duì)照實(shí)施例本實(shí)施例表明根據(jù)本發(fā)明需要使用在本發(fā)明說(shuō)明書(shū)中指定的烷醇。因此在Hobart混合器的不銹鋼混合缽中加入206克布洛芬粉末和69.1克碳酸鉀?；旌蠒r(shí)，向缽中的混合物加入235.1克去離子水?；旌纤俣瓤刂圃诒苊饫徶袃?nèi)容物的溢出?；旌铣掷m(xù)1小時(shí)至缽中形成均一糊狀物。然后糊狀物轉(zhuǎn)移至2升圓底燒瓶中。將燒瓶安裝于Rotavapor RE11并在旋轉(zhuǎn)下加熱至70℃，直至混合物變得透明。燒瓶?jī)?nèi)容物變得透明后，使用由吸氣泵提供的真空來(lái)去除水?；玖康乃蝗コ?，缽中內(nèi)容物傾倒于玻璃瓶中。冷卻至室溫后，混合物變成透明固體。NMR分析顯示相對(duì)于100重量％主要是水的物質(zhì)，固體產(chǎn)物的樣品具有58.5重量％的布洛芬鉀濃度。因此，在這種情況下沒(méi)有C2-3烷醇與水的重量比。
在上述的實(shí)施例中，與所得產(chǎn)品組成相關(guān)的數(shù)值之前加上單詞“約”，因?yàn)槌鲇诜奖闶褂脕?lái)自J.T.Baker Inc.(Mallinckrodt Baker，Inc.的分公司)的無(wú)水乙醇進(jìn)行這些實(shí)施例所基于的實(shí)際試驗(yàn)。該乙醇的標(biāo)簽顯示用5.3％(v/v)的異丙醇使產(chǎn)物變性，且該產(chǎn)物由Specially Denatured Alcohol 3A制成，其由5體積甲醇和100體積200度乙醇組成。這些變性醇得使用認(rèn)為完全適合于進(jìn)行與本發(fā)明相關(guān)的實(shí)驗(yàn)室試驗(yàn)。當(dāng)在實(shí)際商業(yè)實(shí)踐中使用無(wú)水乙醇時(shí)，這些實(shí)踐與待人內(nèi)服的產(chǎn)品相關(guān)，人們應(yīng)當(dāng)使用更純級(jí)別的乙醇，例如若有的話純200度乙醇其包含痕量的任意其它醇，。
按照化學(xué)名或分子式在此處所指的組分，無(wú)論提到單數(shù)或復(fù)數(shù)，都視為相同，當(dāng)它們?cè)讷@得與其它用化學(xué)名或化學(xué)類(lèi)型(如其它的組分或溶劑)提及的物質(zhì)接觸之前存在時(shí)。甚至盡管下文中的權(quán)利要求書(shū)也用現(xiàn)在時(shí)(如“包含(copmprises)”或“是(is)”)提及物質(zhì)、組分和/或成分，參考物質(zhì)、組分或成分，它們?cè)诟鶕?jù)本公開(kāi)內(nèi)容其第一次與一種或多種其它物質(zhì)、組分和/或成分接觸、混合或混和之前存在時(shí)。
除非由于清楚的其它說(shuō)明，冠詞“a”或“an”如果和如此處所用不意味著限定，并應(yīng)當(dāng)不構(gòu)成將權(quán)利要求限定為該條所引用的單一元素。相反，冠詞“a”或“an”如果或用作用于此處，試圖包括一種或多種要素，除非文中另有明白地說(shuō)明。
在附加權(quán)利要求書(shū)的原理和范圍內(nèi)，本發(fā)明易于發(fā)生相當(dāng)變化。
權(quán)利要求
1.一種液體組合物，其含有至少50重量％的溶解型布洛芬鉀，所述的組合物在25℃可傾倒。
2.如權(quán)利要求1的組合物，其中所述的組合物含有至少60重量％的溶解型布洛芬鉀。
3.如權(quán)利要求1的組合物，其中所述的組合物含有至少70重量％的溶解型布洛芬鉀。
4.如權(quán)利要求1的組合物，其中所述的組合物含有至少80重量％的溶解型布洛芬鉀。
5.如權(quán)利要求1的組合物，其中所述的組合物含有至少85重量％的溶解型布洛芬鉀。
6.如權(quán)利要求1-5中任意一項(xiàng)的組合物，其中所述的組合物基本由溶解型布洛芬鉀、水和至少一種液體烷醇組成，該烷醇至少在25℃與水是互溶的。
7.如權(quán)利要求6的組合物，其中所述的液體烷醇是乙醇、1-丙醇、2-丙醇、2-甲基-1-丙醇或上述烷醇的任意兩種或多種混合物。
8.如權(quán)利要求6的組合物，其中所述的液體烷醇是乙醇、1-丙醇、2-丙醇、或上述烷醇的任意兩種或多種混合物。
9.如權(quán)利要求6的組合物，其中所述的液體烷醇基本由乙醇組成。
10.一種濃縮可傾倒布洛芬鉀液體組合物，其包含(i)布洛芬鉀、(ii)水和(iii)甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、1，1-二甲基乙醇或它們?nèi)我鈨煞N或多種的混合物，其中組合物含有溶解型布洛芬鉀的量約50重量％-約90重量％，其中組合物中(i)、(ii)和(iii)的總重量百分比為至少約95重量％，并且其中組合物在25℃可傾倒。
11.如權(quán)利要求10的組合物，其中(iii)是乙醇、1-丙醇或2-丙醇或它們?nèi)我鈨煞N或所有三種的混合物。
12.如權(quán)利要求11的組合物，其中所述的溶解型布洛芬鉀的量是約60-約90％。
13.如權(quán)利要求10的組合物，其中(iii)是乙醇。
14.如權(quán)利要求13的組合物，其中乙醇為藥用可接受純度
15.如權(quán)利要求10的組合物，其中所述的組合物是澄清單相液體組合物。
16.如權(quán)利要求15的組合物，其中當(dāng)在少光且溫度5-70℃的密閉容器中儲(chǔ)存時(shí)，所述的澄清單相液體組合物穩(wěn)定至少400小時(shí)。
17.如權(quán)利要求13的組合物，其中乙醇和水處于乙醇和水的重量比為約0.30∶1至約4.0∶1。
18.如權(quán)利要求13、14或17中任意一項(xiàng)的組合物，其中在所述的組合物中溶解型布洛芬鉀的量為約70重量％-約90重量％，并且乙醇和水處于乙醇和水的重量比為約0.30∶1至約1∶1。
19.如權(quán)利要求13、14或17中任意一項(xiàng)的組合物，其中在所述的組合物中溶解型布洛芬鉀的量為約80重量％-約90重量％，并且乙醇和水處于乙醇和水的重量比為約0.30∶1至約0.80∶1。
20.如權(quán)利要求10的組合物，其中基于組合物總重，(a)甘油、(b)聚乙二醇、(c)聚氧乙烯山梨糖脂肪酸酯、(d)丙二醇或(e)(a)、(b)、(c)和(d)中任意兩種或多種的混合物包含于可達(dá)約5重量％的量中。
21.如權(quán)利要求13、14或17中任意一項(xiàng)的組合物，其中在所述組合物中溶解型布洛芬鉀的量約60-約70重量％，并且其中基于組合物總重，(a)甘油、(b)聚乙二醇、(c)聚氧乙烯山梨糖脂肪酸酯、(d)丙二醇或(e)(a)、(b)、(c)和(d)任意兩種或多種的混合物包含于可達(dá)約5重量％的量中。
22.如權(quán)利要求13、14或17中任意一項(xiàng)的組合物，其中在所述組合物中溶解型布洛芬鉀的量約70重量％-約80重量％，并且其中基于組合物總重，(a)甘油、(b)聚乙二醇、(c)聚氧乙烯山梨糖脂肪酸酯、(d)丙二醇或(e)(a)(b)(c)和(d)中任意兩種或多種的混合物包含于可達(dá)約3重量％的量中。
23.如權(quán)利要求13、14或17中任意一項(xiàng)的組合物，其中在所述組合物中溶解型布洛芬鉀的量約80-約90重量％，并且其中基于組合物總重，(a)甘油、(b)聚乙二醇、(c)聚氧乙烯山梨糖脂肪酸酯、(d)丙二醇或(e)(a)(b)(c)和(d)任意兩種或多種的混合物包含于可達(dá)約2重量％的量中。
24.如權(quán)利要求10或11的組合物，其中除任意存在的過(guò)量未反應(yīng)布洛芬或未反應(yīng)堿性鉀外，以及除任意存在的痕量一種或多種雜質(zhì)和/或制造副產(chǎn)品外，所述的組合物只含有(i)、(ii)和(iii)。
25.如權(quán)利要求13、14或17中任意一項(xiàng)的組合物，其中除任意存在的過(guò)量未反應(yīng)布洛芬或未反應(yīng)堿性鉀外，以及除任意存在的痕量一種或多種雜質(zhì)和/或制造副產(chǎn)品，所述的組合物只含有(i)、(ii)和(iii)。
26.如權(quán)利要求13、14或17中任意一項(xiàng)的組合物，其中在所述的組合物中溶解型布洛芬鉀具有可分析的鉀與布洛芬摩爾比為約0.80∶1至約1.05∶1。
27.如權(quán)利要求13、14或17中任意一項(xiàng)的組合物，其中在所述的組合物中溶解型布洛芬鉀具有可分析的鉀與布洛芬摩爾比為約0.90∶1至約1∶1。
28.如權(quán)利要求13、14或17中任意一項(xiàng)的組合物，其中在所述的組合物中溶解型布洛芬鉀具有可分析的鉀與布洛芬摩爾比為約0.95∶1至約0.98∶1。
29.如權(quán)利要求13、14或17中任意一項(xiàng)的組合物，其中在所述的組合物中溶解型布洛芬鉀具有可分析的鉀與布洛芬摩爾比為約0.95∶1至約0.98∶1，并且乙醇和水處于乙醇和水的重量比為約0.30∶1至約0.80∶1。
30.如權(quán)利要求12的組合物，其中當(dāng)在少光且溫度5-70℃的密閉容器中儲(chǔ)存時(shí)，所述的澄清單相液體組合物穩(wěn)定至少400小時(shí)。
31.如權(quán)利要求30的組合物，其中除任意存在的過(guò)量未反應(yīng)布洛芬或未反應(yīng)堿性鉀外，以及除任意存在的痕量一種或多種雜質(zhì)和/或制造副產(chǎn)品，所述的組合物只含有(i)、(ii)和(iii)。
32.一種方法，其包含a)任選通過(guò)攪拌，形成來(lái)自由布洛芬、堿性鉀、水和任選地下文所述的醇組成的組分的無(wú)微黃色混合物，其中在形成的所述混合物中堿性鉀與布洛芬的當(dāng)量比為約0.80∶1至約1.05∶1b)加熱并攪拌在a)中形成的混合物，以及任選加入下文所述的醇，以提供由布洛芬鉀組成的液體組合物；以及c)濃縮來(lái)自b)的組合物，并任選在少在所述的濃縮前或期間，加入下文所述的醇，這樣形成了這種可傾倒?jié)饪s液體組合物(1)至少在25℃下灌入，(2)由布洛芬鉀、水和下文所述的醇組成；(3)包含至少約60重量％的溶解型布洛芬鉀；其中在本文a)、b)和c)中提到的所述的醇加入a)、b)和c)中的至少一個(gè)，條件是當(dāng)所述的醇僅加入到c)中時(shí)，待加所述醇的至少基本部分在所述濃縮前或期間加入，以及其中在這里a)、b)和c)中提到的所述醇是獨(dú)立地一種液體烷醇，該烷醇在25℃可與水互溶。
33.如權(quán)利要求32的方法，其中所用的所述烷醇是乙醇、1-丙醇、2-丙醇、2-甲基-1-丙醇、或上述烷醇任意兩種或多種的組合。
34.如權(quán)利要求32的方法，其中所用的所述烷醇是乙醇、1-丙醇、2-丙醇或它們?nèi)我鈨煞N或所有三種的組合。
35.如權(quán)利要求32的方法，其中所用的所述烷醇是乙醇。
36.如權(quán)利要求32的方法，其中至少一種惰性有機(jī)溶劑，其除烷醇外并與水形成在大氣壓或低氣壓下沸點(diǎn)低于80℃的共沸點(diǎn)混合物，加于a)、b)或c)至少一種，條件是如果當(dāng)至少一種惰性有機(jī)溶劑僅加于c)時(shí)，在所述的濃縮前或期間加入待加的至少一種惰性有機(jī)溶劑的至少基本部分。
37.如權(quán)利要求36的方法，其中進(jìn)行濃縮，這樣所述的濃縮液體組合物基本不含所述的至少一種惰性有機(jī)溶劑。
38.如權(quán)利要求36或37的方法，其中所用的所述烷醇是乙醇。
39.如權(quán)利要求36或37的方法，其中所用的所述至少一種惰性有機(jī)溶劑是正己烷。
40.如權(quán)利要求36或37的方法，其中c)中濃縮包含使用加熱或任選減壓從b)組合物中蒸發(fā)液體，這樣沒(méi)有出現(xiàn)組合物的顏色形成或分解。
41.如權(quán)利要求40的方法，其中可傾倒?jié)饪s液體組合物含有至少約70重量％的溶解型布洛芬鉀。
42.如權(quán)利要求40的方法，其中可傾倒?jié)饪s液體組合物含有至少約80重量％的溶解型布洛芬鉀。
43.如權(quán)利要求36的方法，其中所用的所述烷醇加于至少a)或b)中且是乙醇，以及其中所述的可傾倒?jié)饪s液體組合物含有至少約70重量％的溶解型布洛芬鉀。
44.如權(quán)利要求43所述的方法，其中所述的可傾倒?jié)饪s液體組合物含有至少約80重量％的溶解型布洛芬鉀。
45.權(quán)利要求32、36或37中任意一項(xiàng)的方法，其中所用的所述烷醇加于至少a)或b)中且是(a)1-丙醇或(b)2-丙醇或(c)1-丙醇和2-丙醇的混合物、或(d)乙醇和1-丙醇的混合物或(e)乙醇和2-丙醇的混合物、或(f)乙醇、1-丙醇和2-丙醇的混合物。
46.權(quán)利要求32、35或36中任意一項(xiàng)的方法，其中在a)中水和布洛芬以水與布洛芬重量比約0.2∶1至約0.8∶1來(lái)使用。
47.權(quán)利要求46的方法，其中所述的水與布洛芬的重量比為約0.25∶1至約0.40∶1。
48.權(quán)利要求32、35或36中任意一項(xiàng)所述的方法，其中所述的堿性鉀與布洛芬的當(dāng)量比為約0.95∶1至約0.98∶1。
49.權(quán)利要求32、35或36中任意一項(xiàng)的方法，其中在a)中水和布洛芬以水與布洛芬重量比約0.25∶1至約0.40∶1來(lái)使用，其中所用的所述烷醇加于至少a)或b)中且是乙醇，以及其中所述的可傾倒?jié)饪s液體組合物含有至少約70重量％的溶解型布洛芬鉀。
50.如權(quán)利要求49的方法，其中所述的堿性鉀是氫氧化鉀或碳酸鉀或氫氧化鉀和碳酸鉀的組合。
51.如權(quán)利要求32的方法，其中當(dāng)攪拌所得混合物時(shí)，在a)中堿性鉀和水遞增地、分離或以組合，加于布洛芬。
52.一種方法，其包含形成布洛芬鉀、水和乙醇、1-丙醇、2-丙醇或它們?nèi)我鈨煞N或所有三種的混合物，并對(duì)所得液體混合物使用加熱或任選的減壓來(lái)蒸發(fā)液體，并因此在至少一個(gè)階段形成濃縮可傾倒布洛芬鉀液體組合物，其包含(i)布洛芬鉀、(ii)水和(iii)乙醇、1-丙醇或2-丙醇或它們?nèi)我鈨煞N或所有三種的混合物，其中組合物含有溶解型布洛芬鉀的量為約50重量％-約90重量％，其中組合物中(i)、(ii)和(iii)的總重量百分比為至少約95重量％，以及其中組合物在25℃可傾倒。
53.以單獨(dú)藥用劑量的形式提供布洛芬鉀的方法，該方法包含用明膠殼來(lái)封裝濃縮可傾倒布洛芬鉀液體組合物的單獨(dú)藥用劑量部分，所述的濃縮可傾倒布洛芬鉀液體組合物包含(i)布洛芬鉀、(ii)水和(iii)乙醇，其中該組合物含有溶解型布洛芬鉀的量為約50重量％-約90重量％，其中組合物中(i)、(ii)和(iii)的總重量百分比為至少約95重量％，以及其中組合物在25℃可傾倒。
54.如權(quán)利要求53的方法，其中通過(guò)在所述的濃縮可傾倒布洛芬鉀液體組合物的單獨(dú)劑量部分周?chē)黄鹈芊饷髂z帶，因此封裝劑量部分，形成明膠殼。
55.如權(quán)利要求53的方法，其中所述的明膠殼是軟明膠殼。
56.權(quán)利要求53-55中任意一項(xiàng)的方法，其中在所述的組合物中溶解型布洛芬鉀具有鉀與布洛芬的摩爾比為約0.95∶1至約0.98∶1。
57.如權(quán)利要求56的方法，其中在所述的組合物中溶解型布洛芬鉀范圍是約80-約90重量％，并且乙醇和水以乙醇和水的重量比為約0.30∶1至約0.80∶1。
58.一種制造物品，其包含至少一種限定在內(nèi)部封閉空間的藥用膠囊，所述的膠囊尺寸和形狀適合口服并且在所述的空間中包含一定量的濃縮可傾倒布洛芬鉀液體組合物，該組合物包含(i)布洛芬鉀、(ii)水和(iii)乙醇，其中該組合物含有溶解型布洛芬鉀的量為約50重量％-約90重量％，其中組合物中(i)、(ii)和(iii)的總重量百分比為至少約95重量％，以及其中組合物在25℃可傾倒。
59.如權(quán)利要求58的物品，其中所述的膠囊是軟明膠膠囊。
60.如權(quán)利要求59的物品，其中在所述的組合物中溶解型布洛芬鉀具有可分析的鉀與布洛芬的摩爾比為約0.95∶1至約0.98∶1。
61.如權(quán)利要求60的物品，其中在所述的組合物中溶解型布洛芬鉀的量約80重量％-約90重量％，并且乙醇和水以乙醇和水的重量比為約0.30∶1至約0.80∶1。
62.一種方法，其包括形成布洛芬鉀、水和乙醇、1-丙醇、2-丙醇或它們?nèi)我鈨蓚€(gè)或所有三個(gè)的液體混合物，并對(duì)所得液體混合物使用加熱或任選的減壓來(lái)蒸發(fā)液體，并因此在至少一個(gè)階段形成濃縮可傾倒布洛芬鉀液體組合物，其中組合物含有溶解型布洛芬鉀的量至少為約50重量％，并且其中組合物在25℃可傾倒。
63.以單獨(dú)藥用劑量的形式提供布洛芬鉀的方法，該方法包含用明膠殼封裝濃縮可傾倒布洛芬鉀液體組合物的單獨(dú)藥用劑量部分，所述的濃縮可傾倒布洛芬鉀液體組合物含有至少50重量％的溶解型布洛芬鉀，所述的組合物在25℃可傾倒。
64.一種制造物品，其包含至少一種限定在內(nèi)部封閉空間的藥用膠囊，所述的膠囊尺寸和形狀適合口服并且在所述的空間中包含一定量的濃縮可傾倒布洛芬鉀液體組合物，該組合物含有至少50％的溶解型布洛芬鉀，所述的組合物在25℃可傾倒。
65.一種藥用產(chǎn)品，其由至少一種組分構(gòu)成，該組分由根據(jù)權(quán)利要求1的液體組合物組成。
66.根據(jù)權(quán)利要求65的藥用產(chǎn)品，其中產(chǎn)品至少是部分液體形式。
67.一種藥用產(chǎn)品，其由至少一種組分構(gòu)成，該組分由根據(jù)權(quán)利要求10的液體組合物組成。
68.根據(jù)權(quán)利要求67的藥用產(chǎn)品，其中產(chǎn)品至少是部分液體形式。
69.一種方法，包括給顯示至少一種對(duì)止痛治療反應(yīng)癥狀的哺乳動(dòng)物施用根據(jù)權(quán)利要求65或67藥用有效量的產(chǎn)品。
70.權(quán)利要求69的方法，其中藥用有效量是足以原位給哺乳動(dòng)物提供約20-約800mg的酸性形式布洛芬。
71.以單獨(dú)藥用劑量的形式提供布洛芬鉀的方法，該方法包括在單獨(dú)的藥用明膠殼中引入布洛芬鉀液體組合物，所述的布洛芬鉀液體組合物在引入時(shí)含有至少50重量％的溶解型布洛芬鉀，并在在25℃可傾倒。
72.如權(quán)利要求71的方法，其中所述的布洛芬鉀液體組合物在引入時(shí)含有至少70重量％的溶解型布洛芬鉀。
73.如權(quán)利要求71的方法，其中所述的布洛芬鉀液體組合物在引入時(shí)含有至少85重量％的溶解型布洛芬鉀。
74.如權(quán)利要求71-73中任意一項(xiàng)的方法，其中所述的布洛芬鉀液體組合物另外含有水和乙醇。
75.一種制造物品，其包含至少一種藥用明膠殼，該殼已引入布洛芬鉀液體組合物，所述的布洛芬鉀液體組合物在引入時(shí)含有至少50重量％的溶解型布洛芬鉀，并在在25℃可傾倒。
76.如權(quán)利要求75所述的制造物品，其中布洛芬鉀液體組合物在引入時(shí)含有至少70重量％的溶解型布洛芬鉀。
77.如權(quán)利要求75所述的制造物品，其中布洛芬鉀液體組合物在引入時(shí)含有至少85重量％的溶解型布洛芬鉀。
78.如權(quán)利要求75-77中任意一項(xiàng)的方法，其中所述的布洛芬鉀液體組合物另外至少含有水和乙醇。
全文摘要
描述了濃縮可傾倒布洛芬鉀液體組合物以及它們的制備。它們由(i)布洛芬鉀、(ii)水，和(iii)甲醇、乙醇、1－丙醇、2－丙醇、1，1－二甲基乙醇或它們?nèi)我鈨煞N或多種的混合物組成。組合物中溶解型布洛芬鉀的量為約60重量％－約90重量％。這些組合物適合用于藥用劑量形式的制備，例如填充液體的軟明膠膠囊、糖漿、酏劑、懸浮液，固體劑量形式例如片劑或小膠囊劑，和局部應(yīng)用產(chǎn)品如洗劑、乳劑或軟膏劑。
文檔編號(hào)A61K31/185GK1897925SQ200480038266
公開(kāi)日2007年1月17日 申請(qǐng)日期2004年12月13日 優(yōu)先權(quán)日2003年12月22日
發(fā)明者帕特里克·C.·胡, 格雷戈里·H.·蘭貝思, 阿西里奧·J.·馬爾科姆 申請(qǐng)人:雅寶公司