專利名稱：新的二氮雜螺烷及其在治療ccr8介導(dǎo)的疾病中的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及二氮雜螺化合物，制備方法和在它們的制備中所用的中間體，含有它們的藥物組合物以及它們在治療中的用途。
疾病的初期階段以及長期的組織改變和肌肉退化依賴于白細(xì)胞向炎性損害的募集。白細(xì)胞募集包括白細(xì)胞由血管向患病的組織中的遷移以及它們的活化，導(dǎo)致疾病的進(jìn)展。此募集的潛在機理(趨化性)與典型定義的免疫介導(dǎo)的病理性疾病(即過敏性和自身免疫性疾病)以及其它疾病(即動脈粥樣硬化和帕金森病)是相似的。因此，白細(xì)胞向炎性靶組織募集的介入構(gòu)成了新的吸引人的治療原理。
趨化因子是一個大的家族(＞50成員)，其包括具有控制白細(xì)胞運輸和活化基本功能的小的8-至15-kDa分泌性肝素結(jié)合多肽。在共有結(jié)構(gòu)相似性的基礎(chǔ)上，它們不同于典型的化學(xué)引誘物(即細(xì)菌衍生的N-甲?；?、補體成分、脂質(zhì)分子和血小板活化因子)。所有的趨化因子具有形成二硫化鍵的四個保守的半胱氨酸殘基，其對于3-D結(jié)構(gòu)是關(guān)鍵性的。該趨化因子根據(jù)前兩個半胱氨酸的位置可進(jìn)一步被再細(xì)分。兩個主要的亞類為CC-趨化因子(具有鄰近的半胱氨酸)和CXC-細(xì)胞因子(具有被一個氨基酸分離的半胱氨酸)。另外兩個家族，C和CX3C趨化因子小得多并且只包括一個或幾個成員。
趨化因子的特異性生物效應(yīng)包括白細(xì)胞募集，是通過與七-跨膜G-蛋白偶聯(lián)受體(GPCRs)的家族相互作用來介導(dǎo)的。該趨化因子受體在長度上為～350氨基酸，并由短的細(xì)胞外N-端、七跨膜片段以及細(xì)胞內(nèi)C-端構(gòu)成。該七跨膜結(jié)構(gòu)域為α-螺旋狀以及存在于結(jié)構(gòu)域間的3個細(xì)胞內(nèi)和3個細(xì)胞外環(huán)。
到目前為止，已鑒定了18種人趨化因子受體。其中有11種CC趨化因子受體，5種CXC受體，1種CX3C受體和1種C受體。通常，CC趨化因子是單核細(xì)胞和淋巴細(xì)胞的有效化學(xué)引誘物，但是是中性白細(xì)胞的弱活化劑。一些受體結(jié)合多種趨化因子，例如CCR1結(jié)合CCL3、CCL5、CCL7和CCL8，然而其它趨化因子受體具有更受限的結(jié)合模式。這種配體特異性以及趨化因子受體在特定白細(xì)胞亞型上的表達(dá)模式，解釋了細(xì)胞向炎性損害的調(diào)節(jié)的、受限且特異性的運輸。炎癥細(xì)胞朝向趨化因子梯度的趨化性是通過趨化因子受體的胞質(zhì)內(nèi)尾部介導(dǎo)的信號來引發(fā)的。該下游信號包括PI3Kγ、MAPK和PKC途徑。
變應(yīng)原刺激后6-48小時內(nèi)發(fā)生過敏性炎癥位置上的免疫細(xì)胞的集聚，并且是變應(yīng)性疾病的標(biāo)志。研究顯示在暴露于變應(yīng)原后在哮喘患者的肺組織中檢測到抗原-特異性CD4+T細(xì)胞。盡管與嗜酸性細(xì)胞相比浸潤T細(xì)胞在數(shù)量上相對很少，但令人信服的證據(jù)已證明T細(xì)胞在發(fā)展人哮喘的炎癥性過程中起重要的作用。在人類中由T細(xì)胞所引起的TH2細(xì)胞因子水平、IgE的血清水平和哮喘患病率之間存在密切的關(guān)系。
已顯示人CCR8受體與人趨化因子CCL1(I-309)相互作用。該趨化因子是有效的嗜曙紅細(xì)胞、T細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞化學(xué)引誘物。已顯示在共刺激信號(即CD28)存在下，在最佳的TCR交聯(lián)后，該受體在極化的TH2細(xì)胞上短暫地上調(diào)?？乖碳ず蟮幕罨疶細(xì)胞上CCR8的協(xié)調(diào)的上調(diào)表明其有助于活化的T細(xì)胞向表達(dá)CCL1的炎癥組織中的炎性灶的重新分布。事實上，使用缺乏CCR8表達(dá)的小鼠的過敏性氣道炎癥的體內(nèi)模型顯示出效應(yīng)器T細(xì)胞向炎性肺組織的募集以及TH2細(xì)胞因子產(chǎn)生的完全阻斷。此外，已顯示在變應(yīng)原刺激過程中浸潤人氣道上皮的T細(xì)胞為CCR8陽性。重要地，已顯示變應(yīng)原刺激之后遷移到氣道粘膜下層的CCR8陽性細(xì)胞的數(shù)目與FEV1的減少相關(guān)。
考慮到CCR8在TH2細(xì)胞趨化性中所起的重要作用，以及TH2細(xì)胞在過敏性病癥如哮喘中的重要性，CCR8代表一類治療哮喘的藥物研制的良好靶標(biāo)。
現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)了一系列的在CCR8受體上具有活性的二氮雜螺十一烷。
因此本發(fā)明提供了式(I)化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或N-氧化物 其中
w、x、y和z獨立地為1、2或3；A為苯基，芐基，烷基，C3-6飽和或部分不飽和的環(huán)烷基，含1或2個選自O(shè)或N的雜原子的6-員-雜環(huán)烷基環(huán)，烷基-芳基，萘基，含1至3個雜原子的5-至7-員雜芳環(huán)，含1至4個雜原子的9-或10-員二環(huán)雜芳環(huán)，含至少一個選自O(shè)、S或N的雜原子的苯基-稠合的-5至6-員雜環(huán)烷基，或吡啶酮；A任選被一個或多個選自下列的基團所取代鹵素、氰基、CF3、OCF3、C1-6烷氧基、羥基、C1-6烷基、C1-6烷硫基、SO2C1-6烷基、NR2R3、酰胺、C1-6烷氧基羰基、-NO2、C1-6?；被?CO2H、C1-6羧基烷基、嗎啉；任選被一個或多個選自鹵素、C1-6烷氧基、C1-6烷基的基團所取代的苯氧基；苯基或聯(lián)苯基(diphenyl)，所述苯基和聯(lián)苯基獨立地任選被一個或多個獨立地選自鹵素、C1-6烷氧基、C1-6烷基或-COOH的基團所取代；任選被一個或多個選自鹵素、C1-6烷氧基、C1-6烷基的基團所取代的芐氧基；或含1至4個選自O(shè)、S或N雜原子的5至7員雜芳環(huán)，其任選被一個或多個獨立地選自鹵素、C1-6烷氧基、C1-6烷基的基團所取代；R2和R3獨立地為C1-6烷基，或R2和R3與它們相連的氮一起形成任選含有另外的雜原子的6-員飽和環(huán)；B為基團R4-R5，其中R4為化學(xué)鍵、-N(R6)-、-R7-N(R8)-、-N(R9)-R10-、O、任選被N(R11)或O中斷的C1-4烷基、C2-4鏈烯基或1，3-丁二烯基或-SO2-N(R12)-；R5為C＝O或SO2；R6、R8、R11和R12每個獨立地為H或C1-6烷基；R9為H、C1-6烷基或C1-6羧基烷基；R7和R10獨立地為C1-4烷基或C3-5環(huán)烷基；D為C1-4烷基；E為苯基或含一個或兩個雜原子的5-或6-員芳環(huán)；每個R1獨立地代表任選被一個或多個鹵素所取代的C1-6烷氧基、C4-6環(huán)烷基烷氧基、C2-6鏈烯氧基、鹵素、OCH2CN、COC1-6烷基、OR11、OCH2R11或-S-R12；R11為苯基或含一個或兩個雜原子的5-或6-員飽和的或芳香的環(huán)，并且每個基團任選被一個或多個選自C1-6烷基、鹵素、C1-6烷氧基、CF3或氰基的基團所取代；R12為C1-6烷基或R12為任選被一個或多個鹵素取代的苯基，和n為0、1、2、3或4；條件是當(dāng)E為苯基，w+x大于2并且n為1的時候，則R1在苯環(huán)E的間位上不是苯氧基，并且條件是當(dāng)A-B為乙?；?、甲苯磺酰基或叔丁氧基-羰基(t-boc)的時候，則D-E-(R1)n不是芐基。
本發(fā)明還提供了式(I’)化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或N-氧化物 其中w、x、y、z、A、B、D、E、R1和n如式(I)中所定義，但條件是當(dāng)E為苯基并且n為1的時候，R1在苯環(huán)E的間位上不是苯氧基，并且條件是當(dāng)A-B為乙?；⒓妆交酋；蚴宥⊙趸?羰基(t-boc)的時候，則D-E-(R1)n不是芐基。
除非說明書的上下文有相反的描述，下文中所涉及的化學(xué)基團實例或優(yōu)選的化學(xué)基團適用于式(I)和式(I’)以及式(I”)化合物(參見如下)，因為后者落入式(I)和(I’)范圍內(nèi)。
若術(shù)語“雜原子”在其所使用的上下文中沒有被進(jìn)一步定義，則該術(shù)語表示O、S或N(或當(dāng)以復(fù)數(shù)形式使用的時候，相應(yīng)于所涉及的雜原子數(shù)的O、S或N的任何獨立的組合)。
單獨或作為另外基團的一部分使用的術(shù)語烷基包括直鏈和支鏈烷基。含1至3個雜原子的5-至7-員雜芳環(huán)的實例包括噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、三嗪基、唑基、噻唑基、異唑基、吡唑基、二唑基、噻二唑基、三唑基和四唑基。二環(huán)9-或10-員環(huán)的實例包括吲哚、異吲哚、二氫吲哚、苯并呋喃、苯并噻吩、苯并咪唑、苯并噻唑、嘌呤、喹啉、異喹啉、噌啉、喹唑啉、喹喔啉、1.8-二氮雜萘。任何環(huán)上的取代基可存在于任何合適的環(huán)位置包括在氮原子上的合適的取代基。芳基指的是苯基或萘基。
w、x、y和z獨立地為1、2或3。在一個實施方案中，w+x不大于4，并且y+z不大于4。
w+x以及y+z的組合的實例如下
當(dāng)w+x等于4的時候，則w和x都可等于2?；蛘?，w和x之一可為1，并且另一個w或x等于3。
當(dāng)y+z等于4的時候，則y和z都可等于2。或者，y和z之一可為1，并且另一個y或z等于3。
當(dāng)w+x等于3的時候，則w和x之一可為1，并且另一個w或x等于2。
當(dāng)y+z等于3的時候，則y和z之一可為1，并且另一個y或z等于2。
在本發(fā)明的一個實施方案中，w和x是相同的，并且y和z是相同的，并且x和y獨立地為1或2。
在本發(fā)明的另一個實施方案中，w、x、y和z等于2。
w、x、y和z的組合包括w、x、y和z每個等于2；或w和x每個等于2，y和z之一等于2，并且y和z中的另一個等于1；或y和z每個等于2，w和x之一等于2，并且w和x中的另一個等于1；或w和x每個等于1，并且y和z每個等于2。
A代表苯基，芐基，烷基(如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正戊基或正己基)，C3-6飽和或部分不飽和的環(huán)烷基(如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基)，含1或2個獨立地選自O(shè)或N的雜原子的6-員-雜環(huán)烷基環(huán)(如四氫吡喃或嗎啉)，烷基-芳基，萘基，含1至3個雜原子的5-至7-員雜芳環(huán)(如噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、三嗪基、唑基、噻唑基、異唑基、吡唑基、二唑基、噻二唑基、三唑基和四唑基)，含1至4個雜原子的9或10-員二環(huán)雜芳環(huán)(如吲哚、異吲哚、二氫吲哚、苯并呋喃、苯并噻吩、苯并咪唑、苯并噻唑、嘌呤、喹啉、異喹啉、噌啉、喹唑啉、喹喔啉或1.8-二氮雜萘)，苯基-稠合的-5至6-員雜環(huán)烷基，其含有至少一個選自O(shè)、S或N的雜原子，優(yōu)選含有1至3個雜原子，更優(yōu)選含有1或2個雜原子(如苯并二烷基、3，4-二氫-2H-1，3-苯并嗪基、1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯基或2，3二氫-苯并呋喃基)，吡啶酮或吡啶-N-氧化物。當(dāng)A為含至少一個選自O(shè)、S或N的雜原子的苯基-稠合的-5至6-員雜環(huán)烷基的時候，A優(yōu)選通過苯基與B相連。
A可任選被一個或多個選自下列的基團所取代鹵素(如氯或氟)、氰基、CF3、OCF3、C1-6烷氧基(如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基或叔丁氧基)、羥基、C1-6烷基(如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、戊基和己基)、苯氧基、C1-6烷硫基(如甲硫基-、乙硫基-、丙硫基-或丁硫基-)、SO2C1-6烷基(如甲基磺?；蛞一酋；?、NR2R3、酰胺、C1-6烷氧基羰基(如甲氧基羰基或乙氧基羰基)、-NO2、C1-6?；被?如-NHCOCH3)、-CO2H、C1-6羧基烷基(如-(CH2)n-COOH，其中n為1、2、3、4或5)、苯基或聯(lián)苯基(所述苯基和聯(lián)苯基獨立地任選被一個或多個選自下列的基團所取代鹵素如氯或氟、C1-6烷氧基如甲氧基、C1-6烷基如甲基或-COOH)、芐氧基(任選被一個或多個獨立地選自下列的基團所取代鹵素如氯或氟、C1-6烷氧基如甲氧基、C1-6烷基如甲基)、嗎啉、或含1至4個獨立地選自O(shè)、S或N的雜原子的5至7員雜芳環(huán)(如唑基、異唑基、三唑基、四唑基、咪唑基或呋喃基)，其任選被一個或多個獨立地選自下列的基團所取代鹵素如氯或氟、C1-6烷氧基如甲氧基、C1-6烷基如甲基。
R2和R3獨立地為C1-6烷基(如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正戊基或正己基)、或R2和R3與它們相連的氮一起形成任選含有另外的獨立地選自O(shè)、S或N雜原子的6-員飽和環(huán)。
R4為化學(xué)鍵、-N(R6)-、-R7-N(R8)-、-N(R9)-R10-、O、任選被N(R11)或O中斷的C1-4烷基(如-甲基、-乙基、-丙基、-丁基)、C2-4鏈烯基(如-乙烯基、-丙烯基)或1，3-丁二烯基或-SO2-N(R12)-。
R5為C＝O或SO2。
R6、R8、R11和R12每個獨立地為H或C1-6烷基(如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正戊基或正己基)。優(yōu)選地，R6、R8、R11和R12為H。
R9為H、C1-6烷基(如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正戊基或正己基)或C1-6羧基烷基(如-(CH2)n-COOH，其中n為1、2、3、4或5)。
R7和R10獨立地為C1-4烷基(如甲基、乙基、丙基、丁基)或C3-5環(huán)亞烷基(如-環(huán)丙基)。
D為C1-4烷基(如-甲基、-乙基、-丙基或-丁基)。
E為苯基、含一個或兩個雜原子的5-或6-員芳環(huán)(如吡啶、嘧啶、噻吩、呋喃和吡咯)。
R1為任選被一個或多個鹵素(如氯或氟，優(yōu)選氟)所取代的C1-6烷氧基(如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基或叔丁氧基)，或R1為C4-6環(huán)烷基烷氧基(如環(huán)丙基甲氧基)、C2-6鏈烯氧基(如烯丙氧基、丁烯氧基、戊烯氧基)、鹵素(如氯或氟)、OCH2CN、COC1-6烷基、OR11、OCH2R11或-S-R12。
R11為苯基或含一個或兩個雜原子的5-或6-員飽和的或芳香的環(huán)(如異唑基、噻唑基四氫呋喃基、四氫吡喃基、唑基、異噻唑基、咪唑基、吡唑基、吡咯啉基、吡咯基、噻吩基和呋喃基)，并且每個基團任選被一個或多個(優(yōu)選1或2個基團)獨立地選自C1-6烷基(如甲基或乙基，優(yōu)選甲基)、鹵素(如氯或氟)、C1-6烷氧基(如甲氧基)、CF3或氰基的基團所取代。
R12為C1-6烷基(如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正戊基或正己基)或R12為任選被一個或多個鹵素(如氯或氟)取代的苯基。
當(dāng)R2和R3與它們相連的氮一起形成任選含有另外的雜原子的6-員飽和環(huán)，該環(huán)的實例包括嗎啉和哌啶環(huán)。
優(yōu)選地環(huán)A為苯基、萘基、喹啉基、吡啶基或嘧啶基，每個基團任選如上所定義地被取代。甚至更優(yōu)選地，環(huán)A為苯基或吡啶基。優(yōu)選的取代基包括氟、氯、甲氧基、甲基、NMe2、NEt2、苯氧基、乙基、丙基、叔丁基、甲硫基(thiomethyl)、三氟甲基、氰基、丁氧基、乙氧基、丙氧基、嗎啉、SO2Me或C＝OMe。在本發(fā)明的一個實施方案中，A為被COOH或-CH2-COOH所取代的苯基。優(yōu)選單個取代基或兩個取代基存在于環(huán)A上。
優(yōu)選地，B為基團R4-R5，其中R4為化學(xué)鍵或-CH2-，并且R5為C＝O。
優(yōu)選地，D為-CH2-基團。
當(dāng)E為含一個或兩個雜原子的5-或6-員芳環(huán)的時候，其實例包括吡啶、嘧啶、噻吩、呋喃和吡咯。優(yōu)選地E為苯基或吡啶基。最優(yōu)選地，E為苯基。
當(dāng)R1為OR11或OCH2R11，其中R11為含一個或兩個雜原子的5-或6-員飽和的或芳香的環(huán)，并且任選被一個或多個C1-6烷基所取代的時候，合適的環(huán)的實例包括四氫呋喃、四氫吡喃、唑、異唑噻唑、異噻唑、咪唑、吡唑、吡咯啉、吡咯、噻吩和呋喃。
在一個實施方案中，每個R1獨立地代表其任選被一個或多個鹵素所取代的C1-6烷氧基、C4-6環(huán)烷基烷氧基、C2-6鏈烯氧基、鹵素、OCH2CN、COC1-6烷基、OR11、OCH2R11或-S-R12；其中R11為含一個或兩個雜原子的5-或6-員飽和的或芳香的環(huán)，并且每個基團任選被一個或多個選自C1-6烷基、鹵素、C1-6烷氧基、CF3或氰基的基團所取代；并且R12為C1-6烷基或R12為任選被一個或多個鹵素取代的苯基。
在一個實施方案中R1包括-OCH2CH＝CH2，丁氧基(優(yōu)選異丁氧基)，丙氧基，環(huán)丙基甲氧基，芐氧基，乙氧基，溴，甲基，氯，OCH2CN，氟，甲氧基，CF3或OCH2R11，其中R11為苯基、四氫呋喃、四氫吡喃、氯代噻唑或二甲基唑，或其中R11為苯基的OR11。
優(yōu)選地n為1或2，更優(yōu)選n為1。
在一個實施方案中，在式(I)、(I’)和(I”)中，當(dāng)E為苯基或含1或2個雜原子的6-員芳環(huán)的時候，R1基團存在于相對于D的環(huán)E的鄰位(即2-位)上。
在另一實施方案中，在式(I)、(I’)和(I”)中，當(dāng)E為苯基或含1或2個雜原子的6-員芳環(huán)的時候，并且R1基團為苯氧基，該苯氧基存在于相對于D的環(huán)E的鄰位上。
在一個實施方案中，在式(I)、(I’)和(I”)中，當(dāng)E為苯基或含1或2個雜原子的6-員芳環(huán)的時候，R1基團存在于相對于B的環(huán)E的鄰位上，并且R1基團不存在于相對于D的環(huán)E的間位上。
在一個實施方案中，在式(I)、(I’)和(I”)中，當(dāng)E為苯基或含1或2個雜原子的6-員芳環(huán)的時候，R1基團存在于相對于D的環(huán)E的間位上(條件是在式(I)中當(dāng)E為苯基，w+x大于2并且n為1的時候，則R1在苯環(huán)E的間位上不是苯氧基，并且條件是在式(I’)和(I”)中當(dāng)E為苯基，并且n為1的時候，則R1在苯環(huán)E的間位上不是苯氧基)。
在另一實施方案中，在式(I)中，當(dāng)w+x小于4(例如當(dāng)w和x都等于1時)，并且當(dāng)E為苯基或6-員雜芳環(huán)的時候，R1基團在相對于D的環(huán)E的鄰位上。
在另一實施方案中，在式(I)中，當(dāng)w+x小于4(例如當(dāng)w和x都等于1時)，并且當(dāng)E為苯基或含1或2個雜原子的6-員芳環(huán)的時候，R1基團在相對于D的環(huán)E的間位上。
在本發(fā)明的一個實施方案中，式(I)和(I’)中的A為苯基或吡啶基，其任選被一個或兩個任選選自下列的基團所取代氟、氯、甲氧基、甲基、NMe2、NEt2、苯氧基、乙基、丙基、叔丁基、甲硫基、三氟甲基、氰基、丁氧基、乙氧基、丙氧基、嗎啉、SO2Me、C＝OMe、COOH或-CH2-COOH；w、x、y和z獨立地為1、2或3，并且w+x不大于4并且y+z大于4；B為-CH2-C(＝O)-或-C(＝O)-；D為-CH2-；E為苯基或吡啶基；并且一個R1為甲氧基、異丁氧基、苯氧基或環(huán)丙基甲氧基。
在本發(fā)明的另一實施方案中，式(I)和(I’)中的A為苯基或吡啶基，其任選被一個或兩個任選選自下列的基團所取代氟、氯、甲氧基、甲基、NMe2、NEt2、苯氧基、乙基、丙基、叔丁基、甲硫基、三氟甲基、氰基、丁氧基、乙氧基、丙氧基、嗎啉、SO2Me、C＝OMe、COOH或-CH2-COOH；w、x、y和z獨立地為1、2或3，并且w+x不大于4并且y+z不大于4；B為-CH2-C(＝O)-或-C(＝O)-；D為-CH2-；E為苯基或吡啶基；并且在環(huán)E的鄰位上一個R1為甲氧基、異丁氧基、苯氧基或環(huán)丙基甲氧基。
在本發(fā)明的另一實施方案中，式(I)和(I’)中的A為苯基或吡啶基，其任選被一個或兩個任選選自下列的基團所取代氟、氯、甲氧基、甲基、NMe2、NEt2、苯氧基、乙基、丙基、叔丁基、甲硫基、三氟甲基、氰基、丁氧基、乙氧基、丙氧基、嗎啉、SO2Me、C＝OMe、COOH或-CH2-COOH；w、x、y和z獨立地為1、2或3，并且w+x不大于4并且y+z不大于4；B為-CH2-C(＝O)-或-C(＝O)-；D為-CH2-；E為苯基或吡啶基；并且在環(huán)E的間位上一個R1為甲氧基、異丁氧基或環(huán)丙基甲氧基。
在本發(fā)明的另一方面，式(I)和(I’)中的A為苯基或吡啶基，其任選被一個或兩個選自下列的基團所取代氟、氯、甲氧基、甲基、NMe2、NEt2、苯氧基、乙基、丙基、叔丁基、甲硫基、三氟甲基、氰基、丁氧基、乙氧基、丙氧基、嗎啉、SO2Me、C＝OMe、COOH或-CH2-COOH；w、x、y和z獨立地為1、2或3，并且w+x不大于4并且y+z不大于4；B為-CH2-C(＝O)-或-C(＝O)-；D為-CH2-；E為苯基或吡啶基；并且在環(huán)E的鄰位上一個R1為異丁氧基或苯氧基。
本發(fā)明還提供了式(I”)化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或N-氧化物 其中x和y獨立地為1或2，A為苯基、芐基、烷基、C3-6飽和或部分不飽和的環(huán)烷基、烷基-芳基、萘基、含1至3個雜原子的5-至7-員雜芳環(huán)或含1至4個雜原子的9-或10-員二環(huán)雜芳環(huán)，每個基團任選被一個或多個選自鹵素、氰基、CF3、OCF3、C1-6烷氧基、C1-6烷基、苯氧基、C1-6烷硫基、SO2C1-6烷基或NR2R3的基團所取代，R2和R3獨立地為鹵素或C1-6烷基，或R2和R3與它們相連的氮一起形成任選含有另外的雜原子的6-員飽和環(huán)；B為基團R4-R5，其中R4為化學(xué)鍵、NH、O或任選被NH或O中斷的C1-4烷基，并且R5為C＝O或SO2，D為C1-4烷基，
E為苯基或含一個或兩個雜原子的5-或6-員芳環(huán)；R1為C1-6烷氧基、C2-6鏈烯氧基、苯氧基、芐氧基、鹵素、OCH2CN、COC1-6烷基、OR11或OCH2R11，其中R11為苯基或含一個或兩個雜原子的5-或6-員飽和的或芳香的環(huán)，并且任選被一個或多個C1-6烷基所取代；和n為0、1、2、3或4。
條件是當(dāng)E為苯基并且n為1的時候，則R1在苯環(huán)E的間位上不是苯氧基。
在一個實施方案中，當(dāng)A-B為乙?；?、甲苯磺?；蚴宥⊙趸?羰基(t-boc)的時候，則D-E-(R1)n不是芐基。
就式(I”)中的基團A(及其取代基)、R2、R3、R4、R5、D、E、R1、R11和n而言，它們與式(I)和(I’)中定義的相同，則上面所涉及的關(guān)于式(I)和(I’)的相應(yīng)優(yōu)選基團和實例基團也適用于式(I”)。
在式(I”)中，單獨或作為另外基團的一部分使用的術(shù)語烷基包括直鏈和支鏈烷基。含1至3個雜原子的5-至7-員雜芳環(huán)的實例包括噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、三嗪基、唑基、噻唑基、異唑基、吡唑基、二唑基、噻二唑基、三唑基和四唑基。二環(huán)9-或10-員環(huán)的實例包括吲哚、異吲哚、二氫吲哚、苯并呋喃、苯并噻吩、苯并咪唑、苯并噻唑、嘌呤、喹啉、異喹啉、噌啉、喹唑啉、喹喔啉、1.8-二氮雜萘。任何環(huán)上的取代基可存在于任何合適的環(huán)位置包括在氮原子上的合適的取代基。芳基指的是苯基或萘基。
在式(I”)中，當(dāng)R2和R3與它們相連的氮一起形成任選含有另外的雜原子的6-員飽和環(huán)的時候，該環(huán)的實例包括嗎啉和哌啶環(huán)。
在式(I”)中，優(yōu)選地環(huán)A為苯基、萘基、喹啉基或吡啶基，每個基團任選如上所定義被取代。優(yōu)選的取代基包括氯、甲氧基、甲基、NMe2、NEt2、苯氧基、乙基、丙基、叔丁基、甲硫基、三氟甲基、氰基、丁氧基、乙氧基、丙氧基、嗎啉、SO2Me或C＝OMe。優(yōu)選單個取代基或兩個取代基存在于環(huán)A上。
在式(I”)中，優(yōu)選地B為基團R4-R5，其中R4為化學(xué)鍵并且R5為C＝O。
在式(I”)中，優(yōu)選地D為CH2基團。
在式(I”)中，當(dāng)E為含一個或兩個雜原子5-或6-員芳環(huán)的時候，其實例包括吡啶、嘧啶、噻吩、呋喃和吡咯。優(yōu)選地E為苯基。
在式(I”)中，當(dāng)R1為OCH2B，其中B為含一個或兩個雜原子的5-或6-員飽和的或芳香的環(huán)，并且任選被一個或多個C1-6烷基所取代，合適的環(huán)的實例包括四氫呋喃、四氫吡喃、唑、異唑噻唑、異噻唑、咪唑、吡唑、吡咯啉、吡咯、噻吩和呋喃。
在式(I”)中，R1的優(yōu)選基團包括OCH2CH＝CH2、丁氧基、丙氧基、芐氧基、乙氧基、溴、甲基、氯、OCH2CN、氟、甲氧基、CF3或OCH2R5，其中R5為四氫呋喃、四氫吡喃或二甲基唑。
在式(I”)中，優(yōu)選地n為1或2，更優(yōu)選地n為1。
式(I)、(I’)和(I”)的某些化合物能以立體異構(gòu)形式存在。應(yīng)當(dāng)理解本發(fā)明包括式(I)、(I’)和(I”)化合物的所有幾何異構(gòu)體和旋光異構(gòu)體及其混合物包括外消旋物。互變異構(gòu)體及其混合物也形成了本發(fā)明的一個方面。
本發(fā)明優(yōu)選的化合物包括3-苯甲?；?9-(2-乙氧基芐基)-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷，3-(2-乙氧基芐基)-9-(4-乙基苯甲?；?-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷，3-[(6-氯吡啶-3-基)羰基]-9-(2-乙氧基芐基)-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷，(4-{[9-(2-乙氧基芐基)-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]羰基}苯基)二甲基胺，3-(2-乙氧基芐基)-9-[2-甲氧基-4-(甲硫基)苯甲?；鵠-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷，3-(4-丁氧基苯甲酰基)-9-(2-乙氧基芐基)-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷，1-(4-{[9-(2-乙氧基芐基)-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]羰基}苯基)乙酮，3-(2-乙氧基芐基)-9-(喹啉-2-基羰基)-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷，3-(2-乙氧基芐基)-9-(3-苯氧基苯甲?；?-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷，3-(4-叔丁基苯甲?；?-9-(2-乙氧基芐基)-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷，4-{[9-(2-乙氧基芐基)-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]羰基}芐腈，3-(2-乙氧基芐基)-9-(6-甲氧基-2-萘甲?；?-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷，3-(2，3-二氯苯甲?；?-9-(2-乙氧基芐基)-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷，3-(2-乙氧基芐基)-9-(3-甲氧基苯甲?；?-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷，3-(2，3-二甲基苯甲?；?-9-(2-乙氧基芐基)-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷，
3-(4-氯苯甲?；?-9-(2-乙氧基芐基)-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷，3-(2-乙氧基芐基)-9-(4-甲基苯甲酰基)-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷，3-(3，4-二氯苯甲?；?-9-(2-乙氧基芐基)-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷，3-(3，4-二甲氧基苯甲酰基)-9-(2-乙氧基芐基)-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷，3-(2，4-二氯苯甲?；?-9-(2-乙氧基芐基)-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷，3-(2-乙氧基芐基)-9-(4-異丙氧基苯甲?；?-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷，3-(2-乙氧基芐基)-9-(4-苯氧基苯甲?；?-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷，3-(2-乙氧基芐基)-9-(2-萘甲酰基)-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷，3-(2-氯苯甲?；?-9-(2-乙氧基芐基)-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷，3-(2，3-二甲氧基苯甲?；?-9-(2-乙氧基芐基)-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷，3-(2-乙氧基芐基)-9-(1-萘甲?；?-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷，(3-{[9-(2-乙氧基芐基)-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]羰基}苯基)二甲基胺，3-(2-乙氧基芐基)-9-[3-(甲基磺酰基)苯甲?；鵠-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷，3-(2-乙氧基芐基)-9-(4-甲氧基苯甲?；?-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷，(4-{[9-(2-乙氧基芐基)-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]羰基}苯基)二乙基胺，3-(2-乙氧基芐基)-9-(4-丙基苯甲?；?-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷，3-(2-氯異煙酰基)-9-(2-乙氧基芐基)-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷，3-(2-乙氧基芐基)-9-[3-(三氟甲基)苯甲?；鵠-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷，3-(2-乙氧基芐基)-9-[4-(三氟甲基)苯甲?；鵠-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷，3-(2-乙氧基芐基)-9-(喹啉-4-基羰基)-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷，3-(3-氯-2-甲基苯甲?；?-9-(2-乙氧基芐基)-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷，3-[2-(芐氧基)芐基]-9-[(6-氯吡啶-3-基)羰基]-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷，[4-({9-[2-(芐氧基)芐基]-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)苯基]二甲基胺，3-[2-(芐氧基)芐基]-9-[2-甲氧基-4-(甲硫基)苯甲?；鵠-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷，1-[4-({9-[2-(芐氧基)芐基]-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)苯基]乙酮
3-[2-(芐氧基)芐基]-9-(4-乙基苯甲酰基)-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷，3-[2-(芐氧基)芐基]-9-(喹啉-2-基羰基)-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷，3-[2-(芐氧基)芐基]-9-(4-氯-2-甲氧基苯甲?；?-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷，3-({9-[2-(芐氧基)芐基]-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)芐腈，3-[2-(芐氧基)芐基]-9-(4-叔丁基苯甲?；?-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷，4-({9-[2-(芐氧基)芐基]-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)芐腈，3-[2-(芐氧基)芐基]-9-(4-嗎啉-4-基苯甲?；?-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷，3-[2-(芐氧基)芐基]-9-(2，3-二氯苯甲?；?-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷，3-[2-(芐氧基)芐基]-9-(3-甲氧基苯甲?；?-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷，3-[2-(芐氧基)芐基]-9-(2，3-二甲基苯甲?；?-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷，3-[2-(芐氧基)芐基]-9-(4-氯苯甲?；?-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷，3-[2-(芐氧基)芐基]-9-(4-甲基苯甲?；?-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷，3-[2-(芐氧基)芐基]-9-(3，4-二甲氧基苯甲?；?-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷，3-[2-(芐氧基)芐基]-9-(4-異丙氧基苯甲?；?-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷，3-[2-(芐氧基)芐基]-9-(4-苯氧基苯甲?；?-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷，3-[2-(芐氧基)芐基]-9-(2-萘甲?；?-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷，3-[2-(芐氧基)芐基]-9-(2-氯苯甲?；?-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷，3-[2-(芐氧基)芐基]-9-(2，3-二甲氧基苯甲?；?-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷，3-[2-(芐氧基)芐基]-9-(1-萘甲?；?-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷，[3-({9-[2-(芐氧基)芐基]-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)苯基]二甲基胺，3-[2-(芐氧基)芐基]-9-(4-甲氧基苯甲?；?-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷，[4-({9-[2-(芐氧基)芐基]-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)苯基]-二乙基胺，3-[2-(芐氧基)芐基]-9-(2-氯異煙?；?-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷，3-[2-(芐氧基)芐基]-9-[3-(三氟甲基)苯甲酰基]-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷，3-[2-(芐氧基)芐基]-9-[4-(三氟甲基)苯甲?；鵠-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷，3-[2-(芐氧基)芐基]-9-(喹啉-4-基羰基)-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷，3-苯甲酰基-9-(2-丙氧基芐基)-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷，3-苯甲?；?9-[2-(四氫呋喃-2-基甲氧基)芐基]-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷，3-(2-丙氧基芐基)-9-(吡啶-3-基羰基)-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷，3-(2-異丁氧基芐基)-9-(吡啶-4-基羰基)-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷，3-(4-氯苯甲酰基)-9-[2-(吡啶-2-基甲氧基)芐基]-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷，3-{[9-(2-異丁氧基芐基)-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]羰基}芐腈，3-(2-異丁氧基芐基)-9-(吡嗪-2-基羰基)-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷，3-(2-異丁氧基芐基)-9-(嘧啶-2-基羰基)-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷，3-(2-異丁氧基芐基)-9-(嘧啶-4-基羰基)-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷，3-(2-異丁氧基芐基)-9-(嘧啶-5-基羰基)-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷，3-(4-氯苯甲酰基)-9-[(6-異丁氧基吡啶-2-基)甲基]-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷，2-(4-氯苯甲?；?-7-(3-苯氧基芐基)-2，7-二氮雜螺[3.5]壬烷，2-苯甲?；?7-(3-苯氧基芐基)-2，7-二氮雜螺[3.5]壬烷，3-(2-異丁氧基芐基)-9-(噠嗪-3-基羰基)-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷，3-(2-異丁氧基芐基)-9-(噠嗪-4-基羰基)-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷，3-(2-異丁氧基芐基)-9-(吡啶-2-基羰基)-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷，3-(2-異丁氧基芐基)-9-(吡啶-3-基羰基)-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷，3-(4-氯苯甲?；?-9-[3-(吡啶-2-基甲氧基)芐基]-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷，3-(4-氯苯甲?；?-9-[3-(吡啶-3-基甲氧基)芐基]-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷，3-(3-糠?；?-9-(2-異丁氧基芐基)-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷，3-(2-異丁氧基芐基)-9-(3-噻吩基羰基)-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷，3-(4-氯苯甲?；?-9-(2-異丁氧基芐基)-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷，3-苯甲?；?9-(2-異丁氧基芐基)-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷，2-(3-糠?；?-8-(2-異丁氧基芐基)-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷，
2-{[8-(2-異丁氧基芐基)-2，8-二氮雜螺[4.5]癸-2-基]羰基}喹啉，2-2{[2-(2-異丁氧基芐基)-2，8-二氮雜螺[4.5]癸-8-基]羰基}喹啉，8-(2-異丁氧基芐基)-2-(吡啶-2-基乙?；?-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷，2-(4-氯苯甲?；?-7-(2-異丁氧基芐基)-2，7-二氮雜螺[3.5]壬烷，2-(4-氯苯甲?；?-7-(2-苯氧基芐基)-2，7-二氮雜螺[3.5]壬烷，3-[(5-氯-2-噻吩基)羰基]-9-(2-異丁氧基芐基)-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷，3-(2-異丁氧基芐基)-9-(1H-吡咯-2-基羰基)-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷，3-(2-異丁氧基芐基)-9-[4-(1，3-唑-5-基)苯甲?；鵠-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷，3-(2-異丁氧基芐基)-9-[4-(1H-1，2，4-三唑-1-基)苯甲?；鵠-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷，3-(4-氯苯甲?；?-9-(3-異丁氧基芐基)-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷，3-(2-異丁氧基芐基)-9-[(5-甲基-2-噻吩基)羰基]-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷，3-(4-氯苯甲酰基)-9-[(3-苯氧基-2-噻吩基)甲基]-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷，3-(2-異丁氧基芐基)-9-[4-(三氟甲基)苯甲酰基]-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷，3-[(6-氯吡啶-2-基)羰基]-9-(2-異丁氧基芐基)-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷，3-(2-異丁氧基芐基)-9-[(6-甲基吡啶-3-基)羰基]-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷，3-[(6-氯吡啶-3-基)羰基]-9-(2-異丁氧基芐基)-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷，3-(2-氯異煙?；?-9-(2-異丁氧基芐基)-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷，3-(2-異丁氧基芐基)-9-(喹啉-2-基羰基)-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷，2-[3-(4-氯苯基)丙酰基]-7-(2-苯氧基芐基)-2，7-二氮雜螺[3.5]壬烷，3-(2-異丁氧基芐基)-9-[(1-氧化(oxido)吡啶-3-基)羰基]-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷，3-[3-(吡啶-4-基甲氧基)芐基]-9-(嘧啶-4-基羰基)-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷，2-(4-氯苯甲?；?-9-(2-異丁氧基芐基)-2，9-二氮雜螺[5.5]十一烷，9-(2-異丁氧基芐基)-2-異煙?；?2，9-二氮雜螺[5.5]十一烷，
2-(3-糠酰基)-9-(2-異丁氧基芐基)-2，9-二氮雜螺[5.5]十一烷，9-(2-異丁氧基芐基)-2-(喹啉-2-基羰基)-2，9-二氮雜螺[5.5]十一烷，9-(2-異丁氧基芐基)-2-(吡啶-4-基乙酰基)-2，9-二氮雜螺[5.5]十一烷，7-(4-氯苯甲酰基)-2-(2-異丁氧基芐基)-2，7-二氮雜螺[4.5]癸烷，2-(2-異丁氧基芐基)-7-異煙?；?2，7-二氮雜螺[4.5]癸烷，7-(3-糠?；?-2-(2-異丁氧基芐基)-2，7-二氮雜螺[4.5]癸烷，2-{[2-(2-異丁氧基芐基)-2，7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基]羰基}喹啉，2-(2-異丁氧基芐基)-7-(吡啶-4-基乙?；?-2，7-二氮雜螺[4.5]癸烷，2-(4-氯苯甲?；?-7-(2-異丁氧基芐基)-2，7-二氮雜螺[4.4]壬烷，2-(2-異丁氧基芐基)-7-異煙?；?2，7-二氮雜螺[4.4]壬烷，2-(3-糠酰基)-7-(2-異丁氧基芐基)-2，7-二氮雜螺[4.4]壬烷，2-{[7-(2-異丁氧基芐基)-2，7-二氮雜螺[4.4]壬-2-基]羰基}喹啉，2-(2-異丁氧基芐基)-7-(吡啶-4-基乙?；?-2，7-二氮雜螺[4.4]壬烷，2-[(4-氯苯基)乙酰基]-7-(2-異丁氧基芐基)-2，7-二氮雜螺[3.5]壬烷，2-[3-(4-氯苯基)丙?；鵠-7-(3-苯氧基芐基)-2，7-二氮雜螺[3.5]壬烷，2-[3-(4-氯苯基)丙?；鵠-7-(2-異丁氧基芐基)-2，7-二氮雜螺[3.5]壬烷，2-[(4-氯苯基)乙?；鵠-7-(2-異丁氧基芐基)-2，7-二氮雜螺[3.5]壬烷，2-(4-氯苯甲?；?-7-(3-異丁氧基芐基)-2，7-二氮雜螺[4.4]壬烷，2-(4-氯苯甲?；?-7-(2-苯氧基芐基)-2，7-二氮雜螺[4.4]壬烷，2-[2-(芐氧基)芐基]-7-(4-氯苯甲?；?-2，7-二氮雜螺[4.4]壬烷，3-(2-異丁氧基芐基)-9-(喹啉-3-基羰基)-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷，3-(2-異丁氧基芐基)-9-(吡啶-4-基乙酰基)-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷，8-(2-異丁氧基芐基)-2-(吡啶-3-基乙?；?-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷，8-(2-異丁氧基芐基)-2-(吡啶-4-基乙?；?-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷，7-(2-異丁氧基芐基)-2-(吡啶-2-基乙酰基)-2，7-二氮雜螺[3.5]壬烷，7-(2-異丁氧基芐基)-2-(吡啶-3-基乙酰基)-2，7-二氮雜螺[3.5]壬烷，8-(2-異丁氧基芐基)-2-(吡啶-3-基羰基)-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷，8-(2-異丁氧基芐基)-2-異煙?；?2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷，7-(2-異丁氧基芐基)-2-(吡啶-4-基乙?；?-2，7-二氮雜螺[3.5]壬烷，8-(2-異丁氧基芐基)-2-(吡啶-2-基羰基)-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷，3-(2-異丁氧基芐基)-9-(吡啶-2-基乙酰基)-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷，
3-(2-異丁氧基芐基)-9-(吡啶-3-基乙酰基)-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷，3-(2-異丁氧基芐基)-9-[4-(2H-四唑-5-基)苯甲?；鵠-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷，7-(2-異丁氧基芐基)-2-(吡啶-2-基羰基)-2，7-二氮雜螺[3.5]壬烷，7-(2-異丁氧基芐基)-2-(吡啶-3-基羰基)-2，7-二氮雜螺[3.5]壬烷，7-(2-異丁氧基芐基)-2-異煙?；?2，7-二氮雜螺[3.5]壬烷，3-(2-異丁氧基芐基)-9-(1-氧化異煙酰基)-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷，3-(2-異丁氧基芐基)-9-(喹喔啉-2-基羰基)-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷，3-[4-(1H-咪唑-1-基)苯甲?；鵠-9-(2-異丁氧基芐基)-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷，5-{[9-(2-異丁氧基芐基)-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]羰基}吡啶-2(1H)-酮，3-{[9-(2-異丁氧基芐基)-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]羰基}吡啶-2(1H)-酮，3-(2-異丁氧基芐基)-9-[3-(2H-四唑-5-基)苯甲?；鵠-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷，3-(2-異丁氧基芐基)-9-(2-甲基異煙?；?-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷，3-[2-(環(huán)丙基甲氧基)芐基]-9-異煙?；?3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷，3-[1-(2-異丁氧基苯基)乙基]-9-異煙?；?3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷，3-[(6-異丁氧基吡啶-2-基)甲基]-9-異煙酰基-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷，3-[(6-異丁氧基吡啶-2-基)甲基]-9-(嘧啶-4-基羰基)-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷，3-異煙?；?9-{2-[(2-甲基丙-2-烯-1-基)氧基]芐基}-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷，3-異煙?；?9-(2-苯氧基芐基)-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷，3-(2-異丁氧基芐基)-9-[2-(2H-四唑-5-基)苯甲酰基]-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷，3-異煙酰基-9-[2-(1，1，2，2-四氟乙氧基)芐基]-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷，4-{[9-(2-異丁氧基芐基)-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]羰基}苯磺酰胺，8-(2-異丁氧基芐基)-2-(吡啶-2-基乙?；?-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷，3-(4-氯苯甲酰基)-9-[(2-異丁氧基吡啶-3-基)甲基]-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷，3-[(2-異丁氧基吡啶-3-基)甲基]-9-異煙?；?3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷，3-[(2-異丁氧基吡啶-3-基)甲基]-9-(嘧啶-4-基羰基)-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷，9-(2-異丁氧基芐基)-N-3-噻吩基-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-甲酰胺，N-(4-氯苯基)-9-(2-異丁氧基芐基)-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-甲酰胺，9-(2-異丁氧基芐基)-N-(2-苯基乙基)-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-甲酰胺，9-(2-異丁氧基芐基)-N-[2-(2-噻吩基)乙基]-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-甲酰胺，9-(2-異丁氧基芐基)-N-2-噻吩基-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-甲酰胺，N-(2，3-二氫-1-苯并呋喃-6-基)-9-(2-異丁氧基芐基)-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-甲酰胺，N-(2，3-二氫-1，4-苯并二氧雜環(huán)己烯-6-基)-9-(2-異丁氧基芐基)-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-甲酰胺，9-(2-異丁氧基芐基)-N-(5-甲基-3-苯基異唑-4-基)-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-甲酰胺，9-(2-異丁氧基芐基)-N-(3-甲基-5-苯基異唑-4-基)-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-甲酰胺，N-(2，6-二氯吡啶-4-基)-9-(2-異丁氧基芐基)-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-甲酰胺，N-2，1，3-苯并噻二唑-4-基-9-(2-異丁氧基芐基)-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-甲酰胺，9-(2-異丁氧基芐基)-N-(4-苯氧基苯基)-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-甲酰胺，9-(2-異丁氧基芐基)-N-(2-苯基環(huán)丙基)-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-甲酰胺，9-(2-異丁氧基芐基)-N-(四氫-2H-吡喃-2-基)-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-甲酰胺，9-(2-異丁氧基芐基)-N-(苯基)-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-甲酰胺，N-芐基-9-(2-異丁氧基芐基)-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-甲酰胺，
N-環(huán)己基-9-(2-異丁氧基芐基)-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-甲酰胺，N-(叔丁基)-9-(2-異丁氧基芐基)-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-甲酰胺，N-{[9-(2-異丁氧基芐基)-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]羰基}甘氨酸乙酯，N-環(huán)戊基-9-(2-異丁氧基芐基)-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-甲酰胺，N-(2，4-二氯芐基)-9-(2-異丁氧基芐基)-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-甲酰胺，9-(2-異丁氧基芐基)-N-(2-甲氧基苯基)-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-甲酰胺，9-(2-異丁氧基芐基)-N-(4-甲氧基苯基)-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-甲酰胺，4-({[9-(2-異丁氧基芐基)-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]羰基}氨基)苯甲酸乙酯，3-({[9-(2-異丁氧基芐基)-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]羰基}氨基)苯甲酸乙酯，N-(3-氯苯基)-9-(2-異丁氧基芐基)-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-甲酰胺，9-(2-異丁氧基芐基)-N-(4-甲氧基芐基)-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-甲酰胺，N-[2-(4-乙基苯基)乙基]-9-(2-異丁氧基芐基)-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-甲酰胺，9-(2-異丁氧基芐基)-N-(4-異丙基苯基)-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-甲酰胺，N-(3-氰基苯基)-9-(2-異丁氧基芐基)-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-甲酰胺，9-(2-異丁氧基芐基)-N-(2-甲基苯基)-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-甲酰胺，9-(2-異丁氧基芐基)-N-(3-甲基苯基)-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-甲酰胺，9-(2-異丁氧基芐基)-N-(4-甲基苯基)-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-甲酰胺，N-(2，6-二氯苯基)-9-(2-異丁氧基芐基)-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-甲酰胺，N-(3，4-二氯苯基)-9-(2-異丁氧基芐基)-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-甲酰胺，N-(3，5-二氯苯基)-9-(2-異丁氧基芐基)-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-甲酰胺，N-(4-氯苯基)-9-(2-異丁氧基芐基)-2，9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-甲酰胺，N-(4-氯苯基)-2-(2-異丁氧基芐基)-2，7-二氮雜螺[4.5]癸烷-7-甲酰胺，N-(4-氯苯基)-7-(2-異丁氧基芐基)-2，7-二氮雜螺[4.4]壬烷-2-甲酰胺，N-(4-氯苯基)-7-(2-異丁氧基芐基)-2，7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲酰胺，9-(2-異丁氧基芐基)-N-[(4-甲基苯基)磺酰基]-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-甲酰胺，N-[(4-氯苯基)磺?；鵠-9-(2-異丁氧基芐基)-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-甲酰胺，9-(2-異丁氧基芐基)-N-[(2-甲基苯基)磺酰基]-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-甲酰胺，N-[(4-氯苯基)磺?；鵠-9-(2-異丁氧基芐基)-2，9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-甲酰胺，3-(2-異丁氧基芐基)-9-(2-噻吩基磺?；?-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷，3-(2-異丁氧基芐基)-9-(苯基磺?；?-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷，3-(2-異丁氧基芐基)-9-(丙基磺?；?-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷，3-(2-異丁氧基芐基)-9-[(3-甲基苯基)磺?；鵠-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷，3-(芐基磺?；?-9-(2-異丁氧基芐基)-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷，3-(2-異丁氧基芐基)-9-(異丙基磺?；?-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷，3-(2-異丁氧基芐基)-9-(3-噻吩基磺?；?-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷，3-[(2，5-二甲基-3-呋喃基)磺酰基]-9-(2-異丁氧基芐基)-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷，3-[(3，5-二甲基異唑-4-基)磺?；鵠-9-(2-異丁氧基芐基)-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷，2-{[9-(2-異丁氧基芐基)-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]磺?；鶀芐腈，4-{[9-(2-異丁氧基芐基)-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]磺?；鶀芐腈，3-[(2，5-二甲氧基苯基)磺?；鵠-9-(2-異丁氧基芐基)-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷，3-(2-異丁氧基芐基)-9-[(4-甲氧基苯基)磺?；鵠-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷，3-(2-異丁氧基芐基)-9-[(3-硝基苯基)磺酰基]-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷，3-[(2-氯苯基)磺?；鵠-9-(2-異丁氧基芐基)-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷，3-[(4-氯苯基)磺?；鵠-9-(2-異丁氧基芐基)-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷，3-[(2，4-二甲基-1，3-噻唑-5-基)磺?；鵠-9-(2-異丁氧基芐基)-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷，3-(2，1，3-苯并二唑-4-基磺?；?-9-(2-異丁氧基芐基)-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷，2-[(4-氯苯基)磺酰基]-9-(2-異丁氧基芐基)-2，9-二氮雜螺[5.5]十一烷，7-[(4-氯苯基)磺?；鵠-2-(2-異丁氧基芐基)-2，7-二氮雜螺[4.5]癸烷，2-[(4-氯苯基)磺酰基]-7-(2-異丁氧基芐基)-2，7-二氮雜螺[4.4]壬烷，2-[(4-氯苯基)磺酰基]-7-(2-異丁氧基芐基)-2，7-二氮雜螺[3.5]壬烷，3-(2-異丁氧基芐基)-9-[(4-異丙基苯基)磺酰基]-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷，4-{[9-(2-異丁氧基芐基)-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]磺?；鶀苯甲酸，3-(2-異丁氧基芐基)-9-(喹啉-8-基磺?；?-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷，3-[(5-氯-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基]-9-(2-異丁氧基芐基)-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷，3-[(4-叔丁基苯基)磺酰基]-9-(2-異丁氧基芐基)-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷，N-(4-{[9-(2-異丁氧基芐基)-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]磺酰基}苯基)乙酰胺，3-(2，1，3-苯并噻二唑-4-基磺?；?-9-(2-異丁氧基芐基)-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷，2-羥基-5-{[9-(2-異丁氧基芐基)-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]磺?；鶀苯甲酸，3-{[9-(2-異丁氧基芐基)-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]磺?；鶀噻吩-2-羧酸甲酯，3-{[4-(2-呋喃基)苯基]磺酰基}-9-(2-異丁氧基芐基)-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷，3-(2-異丁氧基芐基)-9-[(4-甲基-3，4-二氫-2H-1，4-苯并嗪-7-基)磺酰基]-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷，3-(2-異丁氧基芐基)-9-[(5-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)磺?；鵠-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷，3-(2-異丁氧基芐基)-9-[(6-嗎啉-4-基吡啶-3-基)磺?；鵠-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷，3-(2，3-二氫-1-苯并呋喃-5-基磺?；?-9-(2-異丁氧基芐基)-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷，3-{[9-(2-異丁氧基芐基)-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]羰基}苯甲酸，4-{2-[9-(2-異丁氧基芐基)-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-氧代乙基}苯甲酸，2-{[9-(2-異丁氧基芐基)-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]羰基}苯甲酸，(2-{[9-(2-異丁氧基芐基)-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]羰基}苯基)乙酸，(3-{[9-(2-異丁氧基芐基)-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]羰基}苯基)乙酸，[{2-[9-(2-異丁氧基芐基)-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-氧代乙基}(苯基)氨基]乙酸，5-{[9-(2-異丁氧基芐基)-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]羰基}噻吩-2-羧酸，(2E，4E)-6-[9-(2-異丁氧基芐基)-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-6-氧代己-2，4-二烯酸，6-[9-(2-異丁氧基芐基)-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-6-氧代己酸，4’-{[9-(2-異丁氧基芐基)-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]羰基}聯(lián)苯-4-羧酸，(3-{2-[9-(2-異丁氧基芐基)-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-氧代乙基}苯基)乙酸，3-{[9-(2-異丁氧基芐基)-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]羰基}-1H-吡唑-5-羧酸，{2-[9-(2-異丁氧基芐基)-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-氧代乙氧基}乙酸，3-(4-氯苯甲?；?-9-{2-[(2，6-二氯芐基)氧基]芐基}-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷，3-(4-氯苯甲?；?-9-[2-(2-甲氧基苯氧基)芐基]-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷，3-[2-(叔丁基硫基)芐基]-9-(4-氯苯甲?；?-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷，3-(4-氯苯甲酰基)-9-[3-(吡啶-2-基氧基)芐基]-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷，3-(4-氯苯甲?；?-9-[(3，5-二乙氧基吡啶-4-基)甲基]-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷，2-(2-{[9-(4-氯苯甲?；?-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]甲基}苯氧基)芐腈，3-[2-(烯丙氧基)芐基]-9-(4-氯苯甲?；?-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷，3-[3-(芐氧基)芐基]-9-(4-氯苯甲酰基)-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷，3-(4-氯苯甲?；?-9-(4-苯氧基芐基)-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷，3-(4-氯苯甲?；?-9-[2-(4-甲基苯氧基)芐基]-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷，3-[2-(4-叔丁基苯氧基)芐基]-9-(4-氯苯甲?；?-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷，3-(4-氯苯甲?；?-9-[2-(3-氯苯氧基)芐基]-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷，3-(4-氯苯甲?；?-9-[2-(4-氟苯氧基)芐基]-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷，3-(4-氯苯甲?；?-9-{2-[3-(三氟甲基)苯氧基]芐基}-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷，3-(4-氯苯甲酰基)-9-[2-(2，4-二氯苯氧基)芐基]-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷，3-(4-氯苯甲?；?-9-{2-[(2-氟苯基)硫基]芐基}-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷，3-(4-氯苯甲酰基)-9-(4-氟-3-苯氧基芐基)-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷，3-(4-氯苯甲?；?-9-(2-異丁氧基芐基)-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷，2-[2-(烯丙氧基)芐基]-7-(4-氯苯甲?；?-2，7-二氮雜螺[3.5]壬烷，7-(4-氯苯甲?；?-2-[2-(3-氯苯氧基)芐基]-2，7-二氮雜螺[3.5]壬烷，7-(4-氯苯甲?；?-2-[2-(4-氟苯氧基)芐基]-2，7-二氮雜螺[3.5]壬烷，7-(4-氯苯甲?；?-2-{2-[3-(三氟甲基)苯氧基]芐基}-2，7-二氮雜螺[3.5]壬烷，2-(2-{[7-(4-氯苯甲?；?-2，7-二氮雜螺[3.5]壬-2-基]甲基}苯氧基)芐腈，7-(4-氯苯甲?；?-2-[2-(吡啶-3-基氧基)芐基]-2，7-二氮雜螺[3.5]壬烷，7-(4-氯苯甲?；?-2-(4-氟-3-苯氧基芐基)-2，7-二氮雜螺[3.5]壬烷，7-(4-氯苯甲?；?-2-(2-異丁氧基芐基)-2，7-二氮雜螺[3.5]壬烷，7-[2-(烯丙氧基)芐基]-2-(4-氯苯甲?；?-2，7-二氮雜螺[3.5]壬烷，7-[3-(芐氧基)芐基]-2-(4-氯苯甲?；?-2，7-二氮雜螺[3.5]壬烷，2-(4-氯苯甲?；?-7-[2-(3-氯苯氧基)芐基]-2，7-二氮雜螺[3.5]壬烷，2-(4-氯苯甲?；?-7-[2-(4-氟苯氧基)芐基]-2，7-二氮雜螺[3.5]壬烷，2-(4-氯苯甲?；?-7-{2-[3-(三氟甲基)苯氧基]芐基}-2，7-二氮雜螺[3.5]壬烷，2-(2-{[2-(4-氯苯甲?；?-2，7-二氮雜螺[3.5]壬-7-基]甲基}苯氧基)芐腈，2-(4-氯苯甲?；?-7-[2-(吡啶-3-基氧基)芐基]-2，7-二氮雜螺[3.5]壬烷，2-(4-氯苯甲?；?-7-(4-氟-3-苯氧基芐基)-2，7-二氮雜螺[3.5]壬烷，2-(4-氯苯甲?；?-7-(2-異丁氧基芐基)-2，7-二氮雜螺[3.5]壬烷，8-[2-(烯丙氧基)芐基]-2-(4-氯苯甲?；?-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷，8-[3-(芐氧基)芐基]-2-(4-氯苯甲酰基)-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷，2-(4-氯苯甲?；?-8-(4-苯氧基芐基)-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷，2-(4-氯苯甲酰基)-8-[2-(3-氯苯氧基)芐基]-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷，2-(4-氯苯甲?；?-8-[2-(4-氟苯氧基)芐基]-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷，2-(4-氯苯甲酰基)-8-{2-[3-(三氟甲基)苯氧基]芐基}-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷，2-(4-氯苯甲?；?-8-[2-(2，4-二氯苯氧基)芐基]-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷，2-(2-{[2-(4-氯苯甲?；?-2，8-二氮雜螺[4.5]癸-8-基]甲基}苯氧基)芐腈，2-(4-氯苯甲?；?-8-(4-氟-3-苯氧基芐基)-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷，2-(4-氯苯甲?；?-8-(2-異丁氧基芐基)-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷，2-[2-(烯丙氧基)芐基]-8-(4-氯苯甲?；?-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷，2-[3-(芐氧基)芐基]-8-(4-氯苯甲酰基)-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷，8-(4-氯苯甲?；?-2-[2-(3-氯苯氧基)芐基]-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷，8-(4-氯苯甲?；?-2-[2-(4-氟苯氧基)芐基]-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷，8-(4-氯苯甲酰基)-2-{2-[3-(三氟甲基)苯氧基]芐基}-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷，2-(2-{[8-(4-氯苯甲酰基)-2，8-二氮雜螺[4.5]癸-2-基]甲基}苯氧基)芐腈，8-(4-氯苯甲?；?-2-{2-[(2-氯-1，3-噻唑-5-基)甲氧基]芐基}-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷，8-(4-氯苯甲?；?-2-(4-氟-3-苯氧基芐基)-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷，8-(4-氯苯甲?；?-2-(2-異丁氧基芐基)-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷，3-(4-氯苯甲酰基)-9-[2-(3-甲基丁氧基)芐基]-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷，3-(2-乙氧基芐基)-9-(4-氟苯甲?；?-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷，3-(2-乙氧基芐基)-9-(4-硝基苯甲酰基)-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷，3-(4-氯苯甲酰基)-9-(2-異丁氧基芐基)-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷，3-(2-異丁氧基芐基)-9-(4-硝基苯甲?；?-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷，3-(4-氟苯甲?；?-9-(2-異丁氧基芐基)-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷，2-氯-5-{[9-(2-異丁氧基芐基)-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]羰基}苯磺酰胺，3-(2-異丁氧基芐基)-9-(1H-吡咯-3-基羰基)-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷，8-(2-異丁氧基芐基)-2-[2-(甲基磺?；?苯甲?；鵠-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷，2-[4-氯-2-(甲基磺?；?苯甲?；鵠-8-(2-異丁氧基芐基)-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷，2-{[8-(2-異丁氧基芐基)-2，8-二氮雜螺[4.5]癸-2-基]羰基}煙酰胺，8-(2-異丁氧基芐基)-2-[(2-嗎啉-4-基吡啶-3-基)羰基]-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷，2-[(2，6-二甲氧基吡啶-3-基)羰基]-8-(2-異丁氧基芐基)-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷，2-(2，4-二甲氧基苯甲?；?-8-(2-異丁氧基芐基)-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷，3-[(4-氯芐基)磺?；鵠-9-(2-乙氧基芐基)-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷，8-(2-異丁氧基芐基)-2-[4-(甲基磺?；?苯甲?；鵠-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷，8-(2-異丁氧基芐基)-2-[2-甲氧基-4-(甲硫基)苯甲酰基]-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷，2-(4-丁氧基苯甲酰基)-8-(2-異丁氧基芐基)-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷，
1-(4-{[8-(2-異丁氧基芐基)-2，8-二氮雜螺[4.5]癸-2-基]羰基}苯基)乙酮，2-(4-乙基苯甲?；?-8-(2-異丁氧基芐基)-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷，2-{[8-(2-異丁氧基芐基)-2，8-二氮雜螺[4.5]癸-2-基]羰基}喹啉，2-(4-氯-2-甲氧基苯甲?；?-8-(2-異丁氧基芐基)-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷，8-(2-異丁氧基芐基)-2-(4-嗎啉-4-基苯甲酰基)-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷，8-(2-異丁氧基芐基)-2-(6-甲氧基-2-萘甲?；?-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷，2-(2，3-二氯苯甲?；?-8-(2-異丁氧基芐基)-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷，8-(2-異丁氧基芐基)-2-(3-甲氧基苯甲?；?-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷，2-(2，3-二甲基苯甲?；?-8-(2-異丁氧基芐基)-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷，8-(2-異丁氧基芐基)-2-(4-甲基苯甲酰基)-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷，2-(3，4-二氯苯甲?；?-8-(2-異丁氧基芐基)-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷，2-(2，4-二氯苯甲?；?-8-(2-異丁氧基芐基)-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷，8-(2-異丁氧基芐基)-2-(4-異丙氧基苯甲?；?-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷，8-(2-異丁氧基芐基)-2-(4-苯氧基苯甲?；?-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷，8-(2-異丁氧基芐基)-2-(2-萘甲?；?-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷，2-(2-氯苯甲酰基)-8-(2-異丁氧基芐基)-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷，2-(2，3-二甲氧基苯甲酰基)-8-(2-異丁氧基芐基)-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷，8-(2-異丁氧基芐基)-2-(1-萘甲?；?-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷，8-(2-異丁氧基芐基)-2-(4-甲氧基苯甲?；?-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷，N，N-二乙基-4-{[8-(2-異丁氧基芐基)-2，8-二氮雜螺[4.5]癸-2-基]羰基}苯胺，8-(2-異丁氧基芐基)-2-(4-丙基苯甲?；?-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷，8-(2-異丁氧基芐基)-2-[3-(三氟甲基)苯甲?；鵠-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷，8-(2-異丁氧基芐基)-2-[4-(三氟甲基)苯甲?；鵠-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷，4-{[8-(2-異丁氧基芐基)-2，8-二氮雜螺[4.5]癸-2-基]羰基}喹啉，2-(3-氯-2-甲基苯甲?；?-8-(2-異丁氧基芐基)-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷，(4-{2-[8-(2-異丁氧基芐基)-2，8-二氮雜螺[4.5]癸-2-基]-2-氧代乙基}苯基)二甲基胺，2-[(2-氟苯基)乙?；鵠-8-(2-異丁氧基芐基)-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷，8-(2-異丁氧基芐基)-2-[(3-硝基苯基)乙?；鵠-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷，
8-(2-異丁氧基芐基)-2-[(4-硝基苯基)乙?；鵠-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷，8-(2-異丁氧基芐基)-2-[(2-硝基苯基)乙?；鵠-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷，2-[(3，4-二甲氧基苯基)乙?；鵠-8-(2-異丁氧基芐基)-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷，2-(3-糠?；?-8-(2-異丁氧基芐基)-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷，2-[(4-氯苯基)乙?；鵠-8-(2-異丁氧基芐基)-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷，8-(2-異丁氧基芐基)-2-(1，2，3-噻二唑-4-基羰基)-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷，8-(2-異丁氧基芐基)-2-[(5-甲基-1H-吡唑-3-基)羰基]-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷，2-[(1，5-二甲基-1H-吡唑-3-基)羰基]-8-(2-異丁氧基芐基)-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷，2-[(4-丁氧基苯基)乙?；鵠-8-(2-異丁氧基芐基)-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷，2-[(3，5-二氟苯基)乙?；鵠-8-(2-異丁氧基芐基)-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷，2-[(2，4-二氯苯基)乙?；鵠-8-(2-異丁氧基芐基)-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷，2-[(2，4-二氟苯基)乙?；鵠-8-(2-異丁氧基芐基)-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷，8-(2-異丁氧基芐基)-2-[(3-甲基異唑-4-基)羰基]-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷，8-(2-異丁氧基芐基)-2-(2-甲基-3-糠?；?-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷，8-(2-異丁氧基芐基)-2-[(5-甲基異唑-4-基)羰基]-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷，2-(1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基乙酰基)-8-(2-異丁氧基芐基)-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷，2-[(3，5-二甲基異唑-4-基)羰基]-8-(2-異丁氧基芐基)-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷，8-(2-異丁氧基芐基)-2-[(1，2，5-三甲基-1H-吡咯-3-基)羰基]-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷，8-(2-異丁氧基芐基)-2-[(5-硝基-1H-吡唑-3-基)羰基]-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷，2-[(2，5-二氟苯基)乙?；鵠-8-(2-異丁氧基芐基)-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷，2-{[4-(芐氧基)-3-甲氧基苯基]乙?；鶀-8-(2-異丁氧基芐基)-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷，
8-(2-異丁氧基芐基)-2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]乙?；鶀-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷，2-(2，5-二甲基-3-糠?；?-8-(2-異丁氧基芐基)-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷，8-(2-異丁氧基芐基)-2-[(4-甲基苯基)乙?；鵠-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷，8-(2-異丁氧基芐基)-2-[(4-異丙基苯基)乙?；鵠-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷，8-(2-異丁氧基芐基)-2-{[4-(甲基磺?；?苯基]乙酰基}-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷，8-(2-異丁氧基芐基)-2-(1H-吡唑-4-基羰基)-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷，8-(2-異丁氧基芐基)-2-[(4-硝基-1H-吡唑-3-基)羰基]-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷，(2-{[8-(2-異丁氧基芐基)-2，8-二氮雜螺[4.5]癸-2-基]羰基}苯基)二甲基胺，2-[(3，5-二甲基苯基)乙?；鵠-8-(2-異丁氧基芐基)-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷，2-(3-氯-4-甲基苯甲?；?-8-(2-異丁氧基芐基)-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷，8-(2-異丁氧基芐基)-2-[(4-甲氧基-3-噻吩基)羰基]-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷，8-(2-異丁氧基芐基)-2-{[3-(三氟甲基)苯基]乙?；鶀-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷，8-[(6-氯吡啶-3-基)羰基]-2-(2-異丁氧基芐基)-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷，(4-{[2-(2-異丁氧基芐基)-2，8-二氮雜螺[4.5]癸-8-基]羰基}苯基)二甲基胺，2-(2-異丁氧基芐基)-8-[4-(甲基磺酰基)苯甲?；鵠-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷，8-(4-丁氧基苯甲酰基)-2-(2-異丁氧基芐基)-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷，1-(4-{[2-(2-異丁氧基芐基)-2，8-二氮雜螺[4.5]癸-8-基]羰基}苯基)乙酮，8-(4-乙基苯甲?；?-2-(2-異丁氧基芐基)-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷，2-{[2-(2-異丁氧基芐基)-2，8-二氮雜螺[4.5]癸-8-基]羰基}喹啉，8-(4-氯-2-甲氧基苯甲酰基)-2-(2-異丁氧基芐基)-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷，3-{[2-(2-異丁氧基芐基)-2，8-二氮雜螺[4.5]癸-8-基]羰基}芐腈，
2-(2-異丁氧基芐基)-8-(3-苯氧基苯甲酰基)-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷，8-(4-叔丁基苯甲酰基)-2-(2-異丁氧基芐基)-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷，4-{[2-(2-異丁氧基芐基)-2，8-二氮雜螺[4.5]癸-8-基]羰基}芐腈，2-(2-異丁氧基芐基)-8-(4-嗎啉-4-基苯甲?；?-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷，2-(2-異丁氧基芐基)-8-(6-甲氧基-2-萘甲?；?-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷，8-(2，3-二氯苯甲酰基)-2-(2-異丁氧基芐基)-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷，2-(2-異丁氧基芐基)-8-(3-甲氧基苯甲?；?-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷，8-(2，3-二甲基苯甲酰基)-2-(2-異丁氧基芐基)-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷，2-(2-異丁氧基芐基)-8-(4-甲基苯甲?；?-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷，8-(3，4-二氯苯甲酰基)-2-(2-異丁氧基芐基)-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷，8-(3，4-二甲氧基苯甲酰基)-2-(2-異丁氧基芐基)-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷，8-(2，4-二氯苯甲?；?-2-(2-異丁氧基芐基)-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷，2-(2-異丁氧基芐基)-8-(4-異丙氧基苯甲?；?-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷，2-(2-異丁氧基芐基)-8-(2-萘甲酰基)-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷，8-(2-氯苯甲?；?-2-(2-異丁氧基芐基)-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷，8-(2，3-二甲氧基苯甲酰基)-2-(2-異丁氧基芐基)-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷，2-(2-異丁氧基芐基)-8-(1-萘甲?；?-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷，(3-{[2-(2-異丁氧基芐基)-2，8-二氮雜螺[4.5]癸-8-基]羰基}苯基)二甲基胺，2-(2-異丁氧基芐基)-8-(4-甲氧基苯甲?；?-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷，N，N-二乙基-4-{[2-(2-異丁氧基芐基)-2，8-二氮雜螺[4.5]癸-8-基]羰基}苯胺，2-(2-異丁氧基芐基)-8-(4-丙基苯甲酰基)-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷，8-(2-氯異煙?；?-2-(2-異丁氧基芐基)-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷，2-(2-異丁氧基芐基)-8-[3-(三氟甲基)苯甲?；鵠-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷，2-(2-異丁氧基芐基)-8-[4-(三氟甲基)苯甲?；鵠-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷，4-{[2-(2-異丁氧基芐基)-2，8-二氮雜螺[4.5]癸-8-基]羰基}喹啉，8-(3-氯-2-甲基苯甲?；?-2-(2-異丁氧基芐基)-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷，(4-{2-[2-(2-異丁氧基芐基)-2，8-二氮雜螺[4.5]癸-8-基]-2-氧代乙基}苯基)二甲基胺，8-[(2-氟苯基)乙?；鵠-2-(2-異丁氧基芐基)-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷，
2-(2-異丁氧基芐基)-8-[(3-硝基苯基)乙?；鵠-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷，2-(2-異丁氧基芐基)-8-[(4-硝基苯基)乙?；鵠-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷，2-(2-異丁氧基芐基)-8-[(2-硝基苯基)乙?；鵠-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷，8-[(3，4-二甲氧基苯基)乙?；鵠-2-(2-異丁氧基芐基)-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷，8-(3-糠?；?-2-(2-異丁氧基芐基)-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷，8-[(4-氯苯基)乙?；鵠-2-(2-異丁氧基芐基)-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷，2-(2-異丁氧基芐基)-8-(1，2，3-噻二唑-4-基羰基)-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷，2-(2-異丁氧基芐基)-8-[(5-甲基-1H-吡唑-3-基)羰基]-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷，8-[(1，5-二甲基-1H-吡唑-3-基)羰基]-2-(2-異丁氧基芐基)-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷，8-[(4-丁氧基苯基)乙?；鵠-2-(2-異丁氧基芐基)-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷，8-[(3，5-二氟苯基)乙?；鵠-2-(2-異丁氧基芐基)-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷，8-[(2，4-二氯苯基)乙?；鵠-2-(2-異丁氧基芐基)-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷，8-[(2，4-二氟苯基)乙酰基]-2-(2-異丁氧基芐基)-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷，2-(2-異丁氧基芐基)-8-[(3-甲基異唑-4-基)羰基]-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷，2-(2-異丁氧基芐基)-8-(2-甲基-3-糠酰基)-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷，2-(2-異丁氧基芐基)-8-[(5-甲基異唑-4-基)羰基]-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷，8-(1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基乙?；?-2-(2-異丁氧基芐基)-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷，2-(2-異丁氧基芐基)-8-[(1，2，5-三甲基-1H-吡咯-3-基)羰基]-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷，2-(2-異丁氧基芐基)-8-[(5-硝基-1H-吡唑-3-基)羰基]-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷，8-[(2，5-二氟苯基)乙?；鵠-2-(2-異丁氧基芐基)-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷，8-{[4-(芐氧基)-3-甲氧基苯基]乙?；鶀-2-(2-異丁氧基芐基)-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷，2-(2-異丁氧基芐基)-8-{[4-(三氟甲氧基)苯基]乙?；鶀-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷，8-(2，5-二甲基-3-糠?；?-2-(2-異丁氧基芐基)-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷，2-(2-異丁氧基芐基)-8-[(4-甲基苯基)乙酰基]-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷，2-(2-異丁氧基芐基)-8-(3-噻吩基羰基)-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷，2-(2-異丁氧基芐基)-8-(吡啶-4-基乙?；?-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷，2-(2-異丁氧基芐基)-8-(吡啶-2-基乙酰基)-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷，2-(2-異丁氧基芐基)-8-[(4-異丙基苯基)乙?；鵠-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷，2-(2-異丁氧基芐基)-8-{[4-(甲基磺?；?苯基]乙?；鶀-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷，2-(2-異丁氧基芐基)-8-(1H-吡唑-4-基羰基)-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷，2-(2-異丁氧基芐基)-8-[(4-硝基-1H-吡唑-3-基)羰基]-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷，(2-{[2-(2-異丁氧基芐基)-2，8-二氮雜螺[4.5]癸-8-基]羰基}苯基)二甲基胺，及其藥學(xué)上可接受的鹽和溶劑合物。
根據(jù)本發(fā)明，還提供了一種制備式(I)、(I’)和(I”)化合物的方法，所述方法包括(a)使式(II)化合物或其保護(hù)的衍生物， 其中R1、n、D、E、w、x、y和z如式(I)或(I’)中所定義，或式(II’)化合物或其保護(hù)的衍生物，
其中R1、n、D、E、x和y如式(I”)中所定義，與式(III)化合物或其保護(hù)的衍生物反應(yīng)，A-B-LG(III)其中A和B如式(I)、(I’)或(I”)中所定義，并且LG為離去基，或(b)對于其中R4為N并且R5為C＝O的式(I)、(I’)或(I”)化合物，使如上所定義的式(II)或(II’)化合物與式(IV)化合物或其保護(hù)的衍生物反應(yīng)，AN＝C＝O(IV)其中A如式(I)、(I’)或(I”)中所定義，并且任選在(a)或(b)之后●除去任何的保護(hù)基，●形成藥學(xué)上可接受的鹽。
當(dāng)B為其中R4為化學(xué)鍵并且R5為C＝O的基團R4-R5的時候，則基團LG優(yōu)選為OH。該反應(yīng)可在堿如DIEA存在下，與HBTU在合適的溶劑如NMP中完成。
當(dāng)B為其中R4為O或化學(xué)鍵并且R5為C＝O或SO2的基團R4-R5的時候，則基團LG優(yōu)選為Cl。
當(dāng)B為其中R4為N并且R5為SO2的基團R4-R5的時候，則基團LG優(yōu)選為Cl。
式(II)或(II’)化合物與式AN＝C＝O的異氰酸酯的反應(yīng)可在合適的溶劑存在下，在合適的溫度(如室溫)下完成。
式(II)或(II’)化合物可通過分別使式(V)或(V’)化合物與式(VI)的醛化合物或其保護(hù)的衍生物反應(yīng)制備得到，
其中w、x、y和z如式(I)、(I’)或(I”)中所定義，并且P為保護(hù)基， 其中E、R1和n如式(I)、(I’)或(I”)中所定義，并且D為烷基或化學(xué)鍵。該反應(yīng)可在NaB(OAc)3H存在下，在DMF/HOAc中，在環(huán)境溫度下進(jìn)行。保護(hù)基P為合適的基團如CO2But。
本領(lǐng)域一般技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解，在本發(fā)明的方法中，起始反應(yīng)物或中間體化合物中的某些官能團，如羥基或氨基可能需要用保護(hù)基保護(hù)。因此，式(I)、(I’)和(I”)化合物的制備在合適的階段可以包括脫除一或多種保護(hù)基。官能團的保護(hù)和脫保護(hù)描述于′Protective Groups in Organic Chemistry′，editedby J.W.F.McOmie，Plenum Press(1973)和′Protective Groups in OrganicSynthesis′，2nd edition，T.W.Greene & P.G.M.Wuts，Wiley-Interscience(1991)中。
上面的式(I)、(I’)和(I”)化合物可以轉(zhuǎn)化為藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物，優(yōu)選堿加成鹽例如鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鋁鹽、鋰鹽、鎂鹽、鋅鹽、芐星青霉素、氯普魯卡因、膽堿、二乙醇胺、乙醇胺、乙基二胺、葡甲胺、氨丁三醇或普魯卡因，或酸加成鹽例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、磷酸鹽、醋酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、草酸鹽、甲基磺酸鹽或p-甲苯磺酸鹽。
式(I)、(I’)和(I”)化合物具有作為藥物的活性，特別是作為趨化因子受體(特別是CCR8)活性的調(diào)節(jié)劑，并且可用于治療(治療性或預(yù)防性)由趨化因子過度或失調(diào)的生成而化或引起的人和非-人動物中病癥/疾病的治療。這些病癥/疾病的實例包括(1)(呼吸道)氣道阻塞性疾病包括慢性阻塞性肺疾病(COPD)；哮喘如支氣管、過敏性、內(nèi)源性、外源性或粉塵性哮喘，特別是久喘或綿延難治的哮喘(例如晚期哮喘和氣道高反應(yīng)性)；支氣管炎；急性、過敏性、萎縮性鼻炎或慢性鼻炎包括干酪性鼻炎、肥厚性鼻炎、膿性鼻炎、干燥性鼻炎和藥物性鼻炎；膜性鼻炎包括格魯布性、纖維蛋白性和假膜性鼻炎或腺病性鼻炎；季節(jié)性鼻炎包括神經(jīng)性鼻炎(花粉癥)和血管運動性鼻炎；結(jié)節(jié)??；農(nóng)夫肺和相關(guān)的疾??；纖維化肺和特發(fā)性間質(zhì)性肺炎；(2)(骨和關(guān)節(jié))痛風(fēng)、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、血清陰性脊柱關(guān)節(jié)病(包括強直性脊柱炎、銀屑病關(guān)節(jié)炎和萊特氏病)、貝切特氏病、斯耶格倫氏綜合征和全身性硬化癥；(3)(皮膚)搔癢癥、硬皮病、中耳炎(otitus)、牛皮癬、特應(yīng)性皮炎、接觸性皮炎和其他濕疹性皮炎、脂溢性皮炎、扁平苔癬、天皰瘡、大皰性天皰瘡、大皰性表皮松懈、蕁麻疹、皮膚血管炎、血管炎、紅斑、皮膚嗜曙紅細(xì)胞增多癥、葡萄膜炎、斑禿癥以及春季結(jié)膜炎、狼瘡；(4)(胃腸道)腹部疾病、直腸炎、嗜酸性腸胃炎、肥大細(xì)胞增生病、炎性腸疾病如節(jié)段性回腸炎、潰瘍性結(jié)腸炎、回腸炎和腸炎，具有遠(yuǎn)離腸的效應(yīng)的食物相關(guān)的過敏癥如偏頭痛、鼻炎以及濕疹；(5)(中樞和外周神經(jīng)系統(tǒng))神經(jīng)變性疾病和癡呆癥(例如阿耳茨海默氏病、肌萎縮性側(cè)索硬化和其它運動神經(jīng)元病、Creutzfeldt-Jacob氏疾病和其它蛋白病毒性疾病、HIV腦病(AIDS癡呆綜合征)、亨廷頓氏舞蹈病、額顳性癡呆、路易體癡呆和血管性癡呆，多神經(jīng)癥如Guillain-Barré綜合征、慢性炎性脫髓鞘多神經(jīng)根神經(jīng)病、多病灶運動神經(jīng)病，神經(jīng)叢病變，CNS脫髓鞘如多發(fā)性硬化、急性散布/出血性腦脊髓炎，和亞急性硬化性全腦炎，神經(jīng)肌肉紊亂如重癥肌無力和Lambert-Eaton綜合征，脊椎疾病如熱帶的痙攣性下肢輕癱和僵硬綜合征；類腫瘤綜合癥如小腦變性和腦脊髓炎，CNS損傷，偏頭痛、中風(fēng)和矯正疾病(correctum diseases)如腦(脊)膜炎。
(6)(其它組織和全身性疾病)肝炎、血管炎、脊椎關(guān)節(jié)炎、陰道炎、血管球性腎炎、肌炎、動脈粥樣硬化、獲得性免疫缺陷綜合癥(AIDS)、紅斑狼瘡、系統(tǒng)性狼瘡、全身性紅斑狼瘡、橋本氏甲狀腺炎、I型糖尿病、腎病綜合征、嗜曙紅細(xì)胞增多性筋膜炎、高IgE綜合癥、瘤型麻風(fēng)病、以及先天性血小板減少紫癜；術(shù)后粘著、以及膿毒癥。
(7)(同種異體移植物和異種移植物的排斥)例如急性和慢性腎、心臟、肝、肺、骨髓、皮膚和角膜移植的排斥反應(yīng)；以及慢性移植物抗宿主疾??；(8)癌、癌瘤&腫瘤轉(zhuǎn)移，包括膀胱、乳腺、結(jié)腸、腎、肝、肺、卵巢、胰腺、胃、子宮頸、甲狀腺和皮膚腫瘤，特別是非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)、惡性黑色素瘤、前列腺癌和鱗狀肉瘤的轉(zhuǎn)移。淋巴系的造血腫瘤，包括急性淋巴細(xì)胞性白血病、B細(xì)胞淋巴瘤和Burketts淋巴瘤、Hodgkins淋巴瘤、急性成淋巴細(xì)胞白血病。髓細(xì)胞系的造血腫瘤，包括急性和慢性的髓細(xì)胞性白血病和前髓細(xì)胞性白血病。間充質(zhì)源的腫瘤，包括纖維肉瘤和橫紋肌肉瘤，以及其它腫瘤，包括黑素瘤、精原細(xì)胞瘤、tetratocarcinoma、成神經(jīng)細(xì)胞瘤和神經(jīng)膠質(zhì)瘤。
(9)由免疫系統(tǒng)的一般性失衡所導(dǎo)致并造成增加的特應(yīng)性炎性反應(yīng)的所有疾病。
(10)囊性纖維化病、心臟、腦、外周四肢和其它器官中的再灌注損傷。
(11)燒傷創(chuàng)面&慢性皮膚潰瘍(12)生殖性疾病(如排卵、月經(jīng)和移植障礙、足月前分娩、子宮內(nèi)膜異位)(13)血栓癥(14)感染性疾病如HIV感染和其它病毒感染、細(xì)菌感染。
因此，本發(fā)明提供上文中定義的式(I)、(I’)或(I”)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物在治療中的用途。
本發(fā)明的化合物優(yōu)選用于治療其中趨化因子受體屬于CC趨化因子受體亞家族，更優(yōu)選靶標(biāo)趨化因子受體為CCR8受體的疾病。
可用本發(fā)明化合物進(jìn)行治療的具體疾病是哮喘、鼻炎以及炎性皮膚病癥，其中I-309、TARC或MDC水平升高的疾病。優(yōu)選本發(fā)明化合物用于治療哮喘和鼻炎，特別是哮喘。
更進(jìn)一步的方面，本發(fā)明提供了如上定義的式(I)、(I’)或(I”)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物在制備用于治療的藥物中的用途。
另一方面本發(fā)明提供了如上定義的式(I)、(I’)或(I”)化合物，或其可藥用鹽或溶劑合物，在制備用于治療其中趨化因子受體活性特別是CCR8活性的調(diào)節(jié)是有益的人疾病或病癥的藥物中的用途。
本說明書文中，除非有特殊說明與此不同，術(shù)語″治療″也包括″預(yù)防″。術(shù)語″治療的″和″在治療上″也應(yīng)作相應(yīng)的解釋。
本發(fā)明還提供治療趨化因子介導(dǎo)的疾病的方法，其中該趨化因子與趨化因子(特別是CCR8)受體結(jié)合，所述方法包括對患者給藥治療有效量的式(I)、(I’)或(I”)化合物、或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物。
本發(fā)明還提供對患有呼吸系統(tǒng)疾病如哮喘和鼻炎，特別是哮喘或處于上述疾病危險的患者治療該疾病的方法，該方法包括對患者給藥治療有效量的如上所定義的式(I)、(I’)或(I”)化合物、或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物。
對于上述提到的治療應(yīng)用，給藥劑量當(dāng)然會隨所用化合物、給藥方式、所期望的治療和所要治療的疾病而變化。
式(I)、(I’)或(I”)化合物、及其藥學(xué)上可接受的鹽和溶劑合物可以其自身使用并且通常以藥物組合物的形式進(jìn)行給藥，所述的藥物組合物中式(I)、(I’)或(I”)化合物/鹽/溶劑合物(活性成分)與藥學(xué)上可接受的佐劑、稀釋劑或載體結(jié)合。取決于給藥方式，藥物組合物優(yōu)選地包括0.05～99％w(重量百分比)，更優(yōu)選地0.05～80％w，還更優(yōu)選地0.10～70％w，并甚至更優(yōu)選地0.10～50％w的活性成分，所有的重量百分比基于總的組合物。
本發(fā)明還提供了一種藥物組合物，包括如前定義的式(I)、(I’)或(I”)化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物以及藥學(xué)上可接受的佐劑、稀釋劑或載體。
本發(fā)明還提供了一種制備本發(fā)明的藥物組合物的方法，包括將如前定義的式(I)、(I’)或(I”)化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物與藥學(xué)上可接受的佐劑、稀釋劑或載體進(jìn)行混合。
藥物組合物可以溶液、懸浮劑、七氟烷烴氣霧劑以及干粉制劑的形式進(jìn)行局部給藥(如對肺和/或氣道或?qū)ζつw)；或以片劑、膠囊劑、糖漿劑、散劑或顆粒劑的形式進(jìn)行全身給藥如經(jīng)口給藥，或以溶液或懸浮液的形式進(jìn)行腸胃外給藥或經(jīng)皮下給藥或以栓劑的形式經(jīng)直腸給藥或透皮給藥。優(yōu)選地本發(fā)明的化合物經(jīng)口服給藥。
本發(fā)明還涉及一種聯(lián)合療法，其中同時或連續(xù)施用本發(fā)明化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物，或包含式(I)、(I’)或(I”)化合物的藥物組合物或制劑以及其它以治療哮喘、過敏性鼻炎、癌癥、COPD、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、牛皮癬、炎性腸病、骨性關(guān)節(jié)炎或骨質(zhì)疏松癥中的任意一種疾病的療法和/或藥劑。
特別是，為了治療炎性疾病類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、牛皮癬、炎性腸病、COPD、哮喘和過敏性鼻炎，本發(fā)明化合物可與諸如下述的藥劑聯(lián)合例如TNF-α抑制劑如抗-TNF單克隆抗體(如Remicade、CDP-870和D2E7)以及TNF受體免疫球蛋白分子(如Enbrel)；非選擇性COX-1/COX-2抑制劑(例如吡羅昔康、雙氯芬酸，丙酸如萘普生、氟比洛芬、非諾洛芬、酮洛芬和布洛芬，滅酸類如甲滅酸、吲哚美辛、舒林酸、阿扎丙宗，吡唑酮如保泰松，水楊酸類如阿司匹林)；COX-2抑制劑(例如美洛昔康、塞來考昔、羅非考昔、伐地考昔和艾托考昔)；低劑量甲氨喋呤、來氟米特(lefunomide)、環(huán)索奈德、羥氯喹、d-青霉胺、金諾芬或腸胃外或口服金制劑。
本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物與以下藥劑的組合白細(xì)胞三烯生物合成抑制劑、5-脂肪氧化酶(5-LO)抑制劑或5-脂肪氧化酶活化蛋白(FLAP)拮抗劑，例如齊留通；ABT-761；芬留頓；替泊沙林；Abbott-79175；Abbott-85761；N-(5-取代的)-噻吩-2-烷基磺胺；2，6-二叔丁基苯酚腙；甲氧基四氫吡喃如Zeneca ZD-2138；化合物B-210661；吡啶基取代的2-氰基萘化合物如L-739,010；2-氰基喹啉化合物如L-746,530；吲哚和喹啉化合物如MK-591、MK-886和BAY x 1005。
本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物與白細(xì)胞三烯LTB4、LTC4、LTD4和LTE4的受體拮抗劑的組合，該受體拮抗劑選自吩噻嗪-3-酮如L-651,392；脒基化合物如CGS-25019c；benzoxalamines如昂唑司特；苯甲酰亞胺酰胺類如BIIL284/260；和例如扎魯司特、阿魯司特、孟魯司特、普侖司特、維魯司特(MK-679)、RG-12525、Ro-245913、伊拉司特(CGP 45715A)和BAY x 7195的化合物。
本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物與PDE4抑制劑的組合，所述PDE4抑制劑包括同工型PDE4D的抑制劑。
本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物與抗組織胺藥H2受體拮抗劑的組合，所述拮抗劑例如西替立嗪、氯雷他定、地氯雷他定、非索非那定、阿司咪唑、氮卓斯汀和氯苯那敏。
本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物與胃保護(hù)性H2受體拮抗劑的組合。
本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物與α1-和α2-腎上腺素受體激動劑血管收縮擬交感神經(jīng)藥的組合，所述藥劑例如環(huán)己丙甲胺、去氧腎上腺素、苯丙醇胺、偽麻黃堿、鹽酸萘甲唑啉、鹽酸氧甲唑啉、鹽酸四氫唑啉、鹽酸木甲唑啉和鹽酸乙基去甲腎上腺素。
本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物與抗膽堿能藥物的組合，所述抗膽堿能藥物包括異丙托溴銨、噻托溴銨、氧托溴銨、哌侖西平和替侖西平。
本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物與β1-至β4-腎上腺素受體激動劑的組合，所述β-腎上腺素受體激動劑例如奧西那林、異丙腎上腺素、喘息定、沙丁胺醇、柳丁氨醇、福莫特羅、沙美特羅、特布他林、間羥異丙腎上腺素、甲磺酸比托特羅、和吡布特羅、或甲基黃嘌呤包括茶堿和氨茶堿、色甘酸鈉，或毒蕈堿受體(M1、M2和M3)拮抗劑。
本發(fā)明還進(jìn)一步涉及本發(fā)明的化合物與I型胰島素樣生長因子(IGF-1)模擬物的組合。
本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物與具有減少的全身性副作用的吸入糖皮質(zhì)激素的組合，所述糖皮質(zhì)激素例如潑尼松、潑尼松龍、氟尼縮松、曲安奈德、二丙酸氯地米松、布地奈德、丙酸氟替卡松和莫米松。
本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物與基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)抑制劑的組合，該基質(zhì)金屬蛋白酶是間質(zhì)溶解素、膠原蛋白酶和明膠酶，以及聚集蛋白聚糖酶；尤其是膠原蛋白酶-1(MMP-1)、膠原蛋白酶-2(MMP-8)、膠原蛋白酶-3(MMP-13)、間質(zhì)溶解素-1(MMP-3)、間質(zhì)溶解素-2(MMP-10)、和間質(zhì)溶解素-3(MMP-11)和MMP-12。
本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物與諸如下述的其它趨化因子受體功能調(diào)節(jié)劑的組合，例如CCR1、CCR2、CCR2A、CCR2B、CCR3、CCR4、CCR5、CCR6、CCR7、CCR8、CCR9、CCR10和CCR11(針對C-C家族)，CXCR1、CXCR2、CXCR3、CXCR4和CXCR5(針對C-X-C家族)和CX3CR1(針對C-X3-C家族)。
本發(fā)明進(jìn)一步涉及本發(fā)明化合物與抗病毒用藥如奈非那韋、AZT、阿昔洛維以及泛西洛維，以及防腐化合物如Valant的組合。
本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物與心血管藥物如鈣通道阻滯劑、降脂藥物如他汀類、貝特類(fibrates)、β-受體阻斷劑、ACE抑制劑、血管緊張素-2受體拮抗劑，以及血小板聚集抑制劑的組合。
本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物與CNS藥物如抗抑郁藥(例如舍曲林)、抗帕金森癥藥(如司來吉蘭、L-多巴、Requip、普拉克索、MAOB抑制劑如selegine和雷沙吉蘭、comP抑制劑如托卡朋、A-2抑制劑、多巴胺重吸收抑制劑、NMDA拮抗劑、煙堿激動劑、多巴胺激動劑和神經(jīng)元一氧化氮合酶抑制劑)、和抗阿耳茨海默氏病藥如多奈哌齊、他克林、COX-2抑制劑、丙戊茶堿或美曲磷酯(metryfonate)的組合。
本發(fā)明還涉及本發(fā)明化合物與以下藥物的組合(i)纖維蛋白溶酶抑制劑；(ii)血小板活化因子(PAF)拮抗劑；(iii)白細(xì)胞介素轉(zhuǎn)換酶(ICE)抑制劑；(iv)IMPDH抑制劑；(v)黏附分子抑制劑包括VLA-4拮抗劑；(vi)組織蛋白酶；(vii)MAP激酶抑制劑；(viii)葡萄糖-6磷酸脫氫酶抑制劑；(ix)激肽-B1-和B2-受體拮抗劑；(x)抗痛風(fēng)藥物如秋水仙堿；(xi)黃嘌呤氧化酶抑制劑如別嘌醇；(xii)排尿酸劑如丙磺舒、磺吡酮和苯溴馬??；(xiii)生長激素促分泌劑；(xiv)轉(zhuǎn)化生長因子(TGFβ)；(xv)血小板衍生生長因子(PDGF)；(xvi)成纖維細(xì)胞生長因子如堿性成纖維細(xì)胞生長因子(bFGF)；(xvii)白細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子(GM-CSF)；(xviii)辣椒辣素軟膏；(xix)速激肽NK1和NK3受體拮抗劑，選自NKP-608C、SB-233412(他奈坦)和D-4418；(xx)彈性酶抑制劑，選自UT-77和ZD-0892；(xxii)TNFα轉(zhuǎn)化酶抑制劑(TACE)；(xxii)誘發(fā)性一氧化氮合酶(iNOS)抑制劑或(xxiii)TH2細(xì)胞表達(dá)的化學(xué)引誘物受體-類似分子(CRTH2拮抗劑)。
本發(fā)明化合物也可以與骨質(zhì)疏松癥藥物，例如雷洛昔芬(roloxifene)、屈洛昔芬、拉索昔芬或fosomax以及免疫抑制劑例如FK-506、雷怕霉素、環(huán)孢菌素、硫唑嘌呤和甲氨蝶呤聯(lián)用。
本發(fā)明化合物還可以與用于治療骨關(guān)節(jié)炎的現(xiàn)有治療藥物聯(lián)用?？陕?lián)用的適宜藥物包括常見的非甾類抗炎藥(后文稱作NSAID)例如吡羅昔康、雙氯芬酸，丙酸類例如萘普生、氟苯布洛芬、非諾洛芬、酮洛芬和布洛芬，滅酸類如甲滅酸、吲哚美辛、舒林酸、阿扎丙宗，吡唑酮如保泰松、水楊酸酯如阿司匹林；COX-2抑制劑例如塞來考昔、伐地考昔、羅非考昔和艾托考昔，鎮(zhèn)痛藥以及關(guān)節(jié)內(nèi)治療藥如皮質(zhì)激素和透明質(zhì)酸類如海爾根以及synvisc和P2X7受體拮抗劑。
本發(fā)明化合物還可以與現(xiàn)有的治療癌癥的藥物組合使用。用于組合的合適藥物包括(i)如用于醫(yī)學(xué)腫瘤學(xué)的抗增殖/抗腫瘤藥及其組合，例如烷化劑(如順鉑、碳鉑、環(huán)磷酰胺、氮芥、美法倉、苯丁酸氮芥、白消安和亞硝基脲)；抗代謝物(例如抗葉酸劑，如氟嘧啶如5-氟尿嘧啶和替加氟、雷替曲塞、甲氨蝶呤、阿糖胞苷、羥基脲、吉西他濱和紫杉醇(如Taxol)；抗腫瘤抗生素(例如蒽環(huán)類抗生素，如阿霉素、博來霉素、多柔比星、道諾霉素、表柔比星、伊達(dá)比星、絲裂霉素-C、更生霉素和光輝霉素)；抗有絲分裂劑(例如長春花生物堿類，如長春新堿、長春堿、長春地辛和長春瑞濱，以及紫杉烷類，如紫杉醇和多西紫杉醇)；和拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑(例如鬼臼乙叉甙，如依托泊苷和替尼泊苷、安吖啶、托泊替康和喜樹堿)；(ii)細(xì)胞生長抑制劑如抗雌激素藥(例如他莫昔芬、托瑞米芬、雷洛昔芬、屈洛昔芬和iodoxyfene)、雌激素受體下調(diào)藥(如氟維司群)、抗雄激素藥(例如比卡魯胺、氟他胺、尼魯米特和醋酸環(huán)丙氯地孕酮)、LHRH拮抗劑或LHRH激動劑(例如戈舍瑞林、亮丙瑞林和布舍瑞林)、孕激素類(如醋酸甲地孕酮)、芳香酶抑制劑(例如阿納托唑、來曲唑、vorazole和依西美坦)和5α-還原酶抑制劑如非那雄胺；(iii)抑制癌細(xì)胞入侵的藥物(例如金屬蛋白酶抑制劑如馬立馬司他和尿激酶纖維蛋白溶酶原激活劑受體功能抑制劑)；(iv)生長因子功能抑制劑，例如諸如下述的抑制劑，包括生長因子抗體、生長因子受體抗體(例如抗-erbb2抗體曲妥單抗[HerceptinTM]和抗-erbb1抗體西妥昔單抗[C225])、法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑、酪氨酸激酶抑制劑和絲氨酸/蘇氨酸激酶抑制劑、例如表皮生長因子家族的抑制劑(例如EGFR家族酪氨酸激酶抑制劑，如N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-嗎啉基丙氧基)喹唑啉-4-胺(gefitinib，AZD1839)、N-(3-乙炔基苯基)-6，7-二(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺(erlotinib，OSI-774)和6-丙烯酰胺基-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-(3-嗎啉基丙氧基)喹唑啉-4-胺(CI 1033))，例如血小板衍生的生長因子家族的抑制劑和例如肝細(xì)胞生長因子家族的抑制劑；(v)抗血管生成劑，例如那些抑制血管內(nèi)皮生長因子作用的藥物，(例如抗-血管內(nèi)皮生長因子抗體貝伐單抗[AvastinTM]、例如在國際專利申請WO97/22596、WO 97/30035、WO 97/32856和WO 98/13354中公開的那些化合物)和以其它機制起作用的化合物(例如利諾胺、整聯(lián)蛋白αvβ3功能抑制劑和血管他丁)；(vi)脈管損壞劑如考布他汀A4和國際專利申請WO 99/02166、WO00/40529、WO 00/41669、WO 01/92224、WO 02/04434和WO 02/08213中公開的化合物；
(vii)反義治療劑，例如定向于上面列出靶點的那些物質(zhì)如ISIS 2503、抗-ras反義物；(viii)基因治療方法，包括例如替換異常基因如異常p53或異常BRCA1或BRCA2的方法、GDEPT(基因定向的酶前藥治療)方法例如那些使用胞嘧啶脫氨酶、胸苷激酶或細(xì)菌硝基還原酶的方法和增加病人對化學(xué)治療或放射治療耐受性的方法例如多元抗藥性基因治療；和(ix)免疫治療方法，包括例如在體外和體內(nèi)增加病人腫瘤細(xì)胞免疫原性的方法，如用細(xì)胞因子如白介素2、白介素4或白細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子轉(zhuǎn)染、減少T-細(xì)胞無反應(yīng)性的方法、使用轉(zhuǎn)染的免疫細(xì)胞如轉(zhuǎn)染了細(xì)胞因子的樹突細(xì)胞的方法、使用轉(zhuǎn)染了細(xì)胞因子的腫瘤細(xì)胞系的方法和使用抗獨特型抗體的方法。
一般操作1H NMR和13C NMR在Varian Inova 400 MHz、Bruker Avance DRX 400或Varian Mercury-VX 300MHz儀器上記錄。氯仿-d(δH7.27ppm)、二甲基亞砜-d6(δH2.50ppm)、乙腈-d3(δH1.95ppm)或甲醇-d4(δH3.31ppm)的中央溶劑峰作為內(nèi)部參考。
柱色譜法使用硅膠(0.040-0.063mm，Merck)來完成。
LC-MS條件方法A儀器Agilent 1100，柱Waters Symmetry 2.1×30mm，C18 3.5μm，Mass APCI，流速0.7ml/分鐘，波長220nm，溶劑A水+0.1％TFA，溶劑B乙腈+0.1％TFA，梯度5-95％/B 8分鐘，95％B 2分鐘。保留時間(RT)以分鐘記錄。
方法B質(zhì)譜儀-具有電噴射源的Finnigan TSQ700，以正或負(fù)離子模式操作。HP1050系統(tǒng)以2.0ml/分鐘運行，以200μL/分鐘分離到ESI源中，其具有在254nm處的管線內(nèi)HP1050單波長UV檢測器。
流動相
A)水0.1％甲酸；B)乙腈0.1％甲酸梯度時間流速 ％A％B0.002.0 9551.002.0 95515.00 2.0 5 9517.00 2.0 5 9518.00 2.0 95520.00 2.0 955柱-Higgins Clipeus C18 5um 100×3.0mm方法C質(zhì)譜儀-具有電噴射源的平臺LCT，以正離子模式操作。Waters 1525lc泵以1.0ml/分鐘運行，HTS PAL自動采樣器，以100μl/分鐘分離到ESI源中，其具有在254nm處的管線內(nèi)Waters UV2488雙波長UV檢測器和Sedex ELS檢測。
流動相A)水0.1％ 甲酸；B) 乙腈 0.1％ 甲酸梯度時間 流速 ％A ％B0.00 1.0 95 51.00 1.0 95 515.00 1.0 5 9520.00 1.0 5 9522.00 1.0 95 525.00 1.0 95 5柱-Higgins Clipeus C18 5um 100×3.0mm方法D質(zhì)譜儀-具有電噴射源的平臺LCT，以正離子模式操作。Waters 1525 lc泵以2.0ml/分鐘運行，HTS PAL自動采樣器，以200μL/分鐘分裂到ESI源中，其具有在254nm下的管線內(nèi)Waters UV2488雙波長UV檢測器和Sedex ELS檢測。
流動相A)水0.1％甲酸；B)乙腈0.1％甲酸梯度時間流速％A ％B0.002.0 95 50.502.0 95 54.502.0 5 955.502.0 5 956.002.0 95 5柱-Waters Atlantis dC18 3um 4.6×20mm IS柱方法E質(zhì)譜儀-具有電噴射源的平臺LCT，以正和負(fù)離子模式操作。HP1100系統(tǒng)以2.0ml/分鐘運行，以200μL/分鐘分離到ESI源中，其具有管線內(nèi)HP1100DAD檢測和SEDEX ELS檢測。
流動相A)水0.1％ 甲酸；B) 乙腈 0.1％ 甲酸梯度時間流速％A％B0.002.0 95 50.502.0 95 54.502.0 5 955.502.0 5 956.002.0 95 5柱-Luna 3u C18(2)30×4.6mm方法F質(zhì)譜儀-具有電噴射源的平臺ZQ，以正和負(fù)離子模式操作。HP1100系統(tǒng)以2.0ml/分鐘運行，以200μL/分鐘分離到ESI源中，其具有管線內(nèi)HP1100DAD檢測和SEDEX ELS檢測。
流動相
A)水0.1％甲酸；B)乙腈0.1％甲酸梯度時間流量 ％A ％B0.002.09550.502.09554.502.05 955.502.05 956.002.0955柱-Luna 3u C18(2)30×4.6mm反相高壓液相色譜純化是使用含C18-7μm 120A二氧化硅的GenesisHPLC柱(Ref.16R10985，100mm×22.5mm)；或含C18 5μm的PurospherSTAR(50mm×21.2mm)進(jìn)行的，溶劑A水+0.1％TFA，溶劑B乙腈+0.1％TFA，流速15ml/分鐘.
除非另外指出，起始物是市售可得的。所有的溶劑和市售的試劑是實驗室級別的并直接使用。
使用下列縮寫HBTU＝O-(苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸鹽DIEA＝N，N-二異丙基乙胺NMP＝1-N-甲基-2-吡咯烷酮化合物是根據(jù)ACD命名軟件(Version ACD/Labs 6.00(build 6.06/11 June2002)命名的。
制備過程實施例13-苯甲?；?9-(2-乙氧基芐基)-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷三氟乙酸鹽a)9-苯甲?；?3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-羧酸叔丁酯將3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-羧酸叔丁酯(3.44mmol，1.00g)、苯甲酸(3.44mmol，0.42g)、DIEA(6.88mmol，1.18ml)和HBTU(3.44mmol，1.31g)在NMP(5ml)中混合，并在室溫下劇烈攪拌1小時。加入水，并將混合物用EtOAc萃取。經(jīng)快速色譜法得到標(biāo)題化合物(0.94g，76％)。
APCI-MS m/z303.2，359[MH+]b)3-苯甲?；?3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷將9-苯甲酰基-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-羧酸叔丁酯(3.69mmol，1.32g)在三氟乙酸(10％的CH2Cl2溶液)中攪拌3小時。除去溶劑，并將剩余的殘余物溶于甲醇中，并裝載在SCX柱中。將作為游離胺的標(biāo)題化合物用氨的甲醇溶液洗脫(0.99g，＞100％)。
APCI-MS m/z259[MH+]c)3-苯甲?；?9-(2-乙氧基芐基)-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷三氟乙酸鹽將3-苯甲?；?3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷(0.031mmol，8.0mg)溶于NMP(300μl)和乙酸(60μl)中，并加入2-乙氧基苯甲醛(0.062mmol，8.7μl)和樹脂上的NaCNBH3(0.062mmol，15.0mg)。將混合物振蕩1小時。濾出該樹脂，并通過制備性HPLC(8.0mg，66％)得到純的標(biāo)題化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ11.64(brs，1H)，7.53-7.27(m，7H)，7.02(t，1H)，6.94(d，1H)，4.29(brs，2H)，4.12(brd，2H)，3.8-3.3(brm，4H)，3.3-3.1(brm，2H)，2.9-2.7(brm，2H)，2.1-2.0(brt，2H)，1.85-1.80(brd，2H)，1.7-1.4(brm，4H)，1.44(brt，3H)。
APCI-MS m/z393[MH+]根據(jù)實施例1中所用的一般步驟制備得到下列化合物。
3-苯甲酰基-9-(2-甲氧基芐基)-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷三氟乙酸鹽1H NMR(400MHz，CDCl3)δ11.64(brs，1H)，7.57(brs，1H)，7.46-7.36(m，6H)，7.05(t，1H)，6.96(d，1H)，4.27(brs，2H)，3.89(s，3H)，3.73(brs，2H)，3.5-3.3(brm，4H)，2.9-2.7(brm，2H)，2.1-2.0(m，2H)，1.85-1.80(brd，2H)，1.7-1.4(brm，4H)。
APCI-MS m/z379[MH+]3-(4-氯苯甲?；?-9-(2-苯氧基芐基)-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷三氟乙酸鹽
1H NMR(400MHz，，CD3OD)δ7.59(d，J＝7.2Hz，1H)，7.51-7.37(m，7H)，7.22(t，J＝7.5Hz，2H)，7.10(d，J＝7.6Hz，2H)，6.88(d，J＝8.4Hz，1H)，4.46(s，2H)，3.74(s，2H)，3.53-3.37(m，4H)，3.29-3.16(m，2H)，2.05(d，J＝14.6Hz，2H)，1.85-1.40(m，6H)APCI-MS m/z475/477(3∶1)[MH+]3-苯甲?；?9-(3-甲氧基芐基)-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷三氟乙酸鹽。
LC-MS(方法A)RT3.61分鐘，m/z 380(MH+)3-苯甲?；?9-[3-(三氟甲基)芐基]-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷三氟乙酸鹽。
LC-MS RT4.08分鐘，m/z 417(MH+)3-苯甲?；?9-(3，5-二甲氧基芐基)-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷三氟乙酸鹽。
LC-MS(方法A)RT3.79分鐘，m/z 409(MH+)3-苯甲?；?9-(3-甲基芐基)-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷三氟乙酸鹽。
LC-MS(方法A)RT3.77分鐘，m/z 364(MH+)3-苯甲酰基-9-(3-氯芐基)-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷三氟乙酸鹽。
LC-MS(方法A)RT3.80分鐘，m/z 383(MH+)3-苯甲酰基-9-(3-氟-2-甲基芐基)-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷三氟乙酸鹽。
LC-MS(方法A)RT3.77分鐘，m/z 381(MH+)
3-[2-(烯丙氧基)芐基]-9-苯甲?；?3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷三氟乙酸鹽。
LC-MS(方法A)RT4.05分鐘，m/z 405(MH+)3-苯甲?；?9-[3-(三氟甲氧基)芐基]-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷三氟乙酸鹽LC-MS(方法A)RT4.21分鐘，m/z 433(MH+)3-苯甲?；?9-(2-氟-5-甲氧基芐基)-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷三氟乙酸鹽。
LC-MS(方法A)RT3.64分鐘，m/z 397(MH+)3-苯甲?；?9-(4-氟-3-甲基芐基)-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷三氟乙酸鹽。
LC-MS(方法A)RT3.89分鐘，m/z 381(MH+)3-苯甲?；?9-[2-(芐氧基)芐基]-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷三氟乙酸鹽。
LC-MS(方法A)RT4.54分鐘，m/z 455(MH+)3-苯甲?；?9-(5-溴-2-乙氧基芐基)-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷三氟乙酸鹽。
LC-MS(方法A)RT4.30分鐘，m/z 471(MH+)3-苯甲?；?9-(3-乙氧基芐基)-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷三氟乙酸鹽。
LC-MS(方法A)RT3.90分鐘，m/z 393(MH+)實施例23-(2-乙氧基芐基)-9-(4-乙基苯甲酰基)-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷三氟乙酸鹽方案1
a)3-(2-乙氧基芐基)-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷將3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-羧酸叔丁酯(0.75g，2.9mmol)、2-乙氧基苯甲醛(0.646g，4.3mmol)和三乙酰氧基硼氫化鈉(1.23g，5.8mmol)在室溫下在DMF(16ml)和乙酸(4.5ml)中攪拌16小時。將反應(yīng)混合物用水(20ml)稀釋，并用飽和的Na2CO3將pH調(diào)節(jié)至8-9。將產(chǎn)物用EtOAc萃取，用水洗，干燥并蒸發(fā)溶劑。將生成的物質(zhì)溶于二氯甲烷(30ml)中，并加入TFA(3ml)。將該溶液在室溫下攪拌3小時。將蒸發(fā)后的殘余物溶于MeOH中，并吸收到SCX樹脂上。將產(chǎn)物用10％氨的MeOH溶液洗脫，并蒸發(fā)濾液，得到標(biāo)題化合物(664mg，79％)。
方案2 b)3-(2-乙氧基芐基)-9-(4-乙基苯甲酰基)-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷三氟乙酸鹽將3-(2-乙氧基芐基)-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷(1.0當(dāng)量)、4-乙基苯甲酸(bensoic acid)(1.2當(dāng)量)、DIEA(2.3當(dāng)量)和HBTU(1.0當(dāng)量)在NMP(370μl)中混合，并在室溫下劇烈攪拌18小時。通過制備性HPLC制備得到純的標(biāo)題化合物。
LC-MS(方法A)RT4.50分鐘，m/z 421(MH+)
根據(jù)實施例2中所用的一般步驟制備得到下列化合物。
3-(環(huán)己基羰基)-9-(2-乙氧基芐基)-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.48(m，1H)，7.43(d，J＝6.8Hz，1H)，7.12(d，J＝8.7Hz，1H)，7.05(m，1H)，4.34(s，2H)，4.19(q，J＝7.3Hz，2H)，3.62-3.12(m，8H)，2.63(m，1H)，2.00(d，2H)，1.83-1.60(m，9H)，1.51-1.22(m，10H)APCI-MS/z400[MH+] 3-(2-乙氧基芐基)-9-(3-甲基丁酰基)-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷三氟乙酸鹽1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.48(m，1H)，7.43(d，J＝7.2Hz，1H)，7.13(d，J＝9.1Hz，1H)，7.05(m，1H)，4.35(s，2H)，4.19(q，J＝6.9Hz，2H)，3.62-3.12(m，8H)，2.28(m，2H)，2.10-1.96(m，3H)，1.73-1.59(m，4H)，1.45(m，5H)，0.96(m，6H)APCI-MS m/z373[MH+]
3-(2-乙氧基芐基)-9-[3-(4-甲基苯基)丙酰基]-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷三氟乙酸鹽1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.52(t，J＝8.2Hz，1H)，7.45(d，J＝7.7Hz，1H)，7.20-7.03(m，6H)，4.36(s，2H)，4.22(q，J＝7.1Hz，2H)，3.70-3.06(m，8H)，2.94-2.88(m，2H)，2.73-2.67(m，2H)，2.32(d，J＝4.5Hz，3H)，1.98-1.89(m，2H)，1.68-1.55(m，3H)，1.51(t，J＝7.5Hz，3H)，1.44-1.37(m，2H)，1.22-1.19(m，1H)APCI-MS m/z435[MH+] 3-[(4-氯苯基)乙酰基]-9-(2-乙氧基芐基)-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷三氟乙酸鹽1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.51(t，1H)，7.45(d，1H)，7.38-7.34(m，2H)，7.29-7.26(m，2H)，7.15(d，1H)，7.08(t，1H)，4.36(d，2H)，4.22(q，2H)，3.81(d，2H)，3.65-3.63(m，2H)，3.57-3.55(m，2H)，3，42-3.17(m，6H)，1.98(d，2H)，1.69-1.59(m，2H)，1.50(t，3H)，1.48-1.45(m，1H)，1.39-1.34(m，1H)APCI-MS m/z441[MH+]2-(4-氯苯甲?；?-7-(2-苯氧基芐基)-2，7-二氮雜螺[3.5]壬烷三氟乙酸鹽 1H NMR(400MHz，，CD3OD)δ7.69-7.63(m，2H)，7.62-7.55(m，1H)，7.51-7.40(m，5H)，7.22(t，J＝7.4Hz，2H)，7.14-7.06(m，2H)，6.88(d，J＝8.1Hz，1H)，4.45(app d，2H)，4.25(s，1/2×2H)，4.14(s，1/2×2H)，4.02(s，1/2×2H)，3.92(s，1/2×2H)，3.27-3.06(m，2H)，2.27(d，J＝14.4Hz，2H)，2.09-1.94(m，2H)APCI-MS m/z447/449(3∶1)[MH+]3-[(6-氯吡啶-3-基)羰基]-9-(2-乙氧基芐基)-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷雙(三氟乙酸鹽)LC-MS(方法A)RT3.78分鐘，m/z 428(MH+)(4-{[9-(2-乙氧基芐基)-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]羰基}苯基)二甲基胺雙(三氟乙酸鹽)LC-MS(方法A)RT3.32分鐘，m/z 436(MH+)3-(2-乙氧基芐基)-9-[2-甲氧基-4-(甲硫基)苯甲?；鵠-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷三氟乙酸鹽LC-MS(方法A)RT4.35分鐘，m/z 469(MH+)3-(4-丁氧基苯甲?；?-9-(2-乙氧基芐基)-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷三氟乙酸鹽LC-MS(方法A)RT4.96分鐘，m/z 465(MH+)1-(4-{[9-(2-乙氧基芐基)-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]羰基}苯基)乙酮三氟乙酸鹽LC-MS(方法A)RT3.81分鐘，m/z 435(MH+)3-(2-乙氧基芐基)-9-(喹啉-2-基羰基)-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷雙(三氟乙酸鹽)LC-MS(方法A)RT4.00分鐘，m/z 444(MH+)3-(2-乙氧基芐基)-9-(3-苯氧基苯甲?；?-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷三氟乙酸鹽。
LC-MS(方法A)RT4.89分鐘，m/z 485(MH+)3-(4-叔丁基苯甲?；?-9-(2-乙氧基芐基)-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷三氟乙酸鹽。
LC-MS(方法A)RT4.96分鐘，m/z 449(MH+)4-{[9-(2-乙氧基芐基)-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]羰基}芐腈三氟乙酸鹽。
LC-MS(方法A)RT3.90分鐘，m/z 418(MH+)3-(2-乙氧基芐基)-9-(6-甲氧基-2-萘甲?；?-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷三氟乙酸鹽。
LC-MS(方法A)RT4.56分鐘，m/z 473(MH+)3-(2，3-二氯苯甲?；?-9-(2-乙氧基芐基)-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷三氟乙酸鹽。
LC-MS(方法A)RT4.46分鐘，m/z 461(MH+)3-(2-乙氧基芐基)-9-(3-甲氧基苯甲?；?-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷三氟乙酸鹽。
LC-MS(方法A)RT4.04分鐘，m/z 423(MH+)
3-(2，3-二甲基苯甲?；?-9-(2-乙氧基芐基)-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷三氟乙酸鹽。
LC-MS(方法A)RT4.29分鐘，m/z 421(MH+)3-(4-氯苯甲?；?-9-(2-乙氧基芐基)-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷三氟乙酸鹽。
LC-LC-MS(方法A)RT4.34分鐘，m/z 427(MH+)3-(2-乙氧基芐基)-9-(4-甲基苯甲?；?-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷三氟乙酸鹽。
LC-LC-MS(方法A)RT4.21分鐘，m/z 407(MH+)3-(3，4-二氯苯甲酰基)-9-(2-乙氧基芐基)-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷三氟乙酸鹽。
LC-MS(方法A)RT4.69分鐘，m/z 461(MH+)3-(3，4-二甲氧基苯甲?；?-9-(2-乙氧基芐基)-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷三氟乙酸鹽。
LC-MS(方法A)RT3.82分鐘，m/z 453(MH+)3-(2，4-二氯苯甲?；?-9-(2-乙氧基芐基)-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷三氟乙酸鹽。
LC-MS(方法A)RT4.55分鐘，m/z 461(MH+)3-(2-乙氧基芐基)-9-(4-異丙氧基苯甲酰基)-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷三氟乙酸鹽。
LC-MS(方法A)RT4.51分鐘，m/z 451(MH+)3-(2-乙氧基芐基)-9-(4-苯氧基苯甲酰基)-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷三氟乙酸鹽。
LC-MS(方法A)RT4.90分鐘，m/z 485(MH+)
3-(2-乙氧基芐基)-9-(2-萘甲?；?-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷三氟乙酸鹽。
LC-MS(方法A)RT4.53分鐘，m/z 443(MH+)3-(2，3-二甲氧基苯甲?；?-9-(2-乙氧基芐基)-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷三氟乙酸鹽。
LC-MS(方法A)RT3.97分鐘，m/z 453(MH+)3-(2-乙氧基芐基)-9-(1-萘甲?；?-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷三氟乙酸鹽。
LC-MS(方法A)RT4.42分鐘，m/z 443(MH+)(3-{[9-(2-乙氧基芐基)-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]羰基}苯基)二甲基胺雙(三氟乙酸鹽)。
LC-MS(方法A)RT3.22分鐘，m/z 436(MH+)3-(2-乙氧基芐基)-9-[3-(甲基磺?；?苯甲?；鵠-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷三氟乙酸鹽。
LC-MS(方法A)RT3.66分鐘，m/z 471(MH+)3-(2-乙氧基芐基)-9-(4-甲氧基苯甲酰基)-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷三氟乙酸鹽。
LC-MS(方法A)RT4.02分鐘，m/z 423(MH+)(4-{[9-(2-乙氧基芐基)-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]羰基}苯基)二乙基胺雙(三氟乙酸鹽)。
LC-MS(方法A)RT3.24分鐘，m/z 464(MH+)3-(2-乙氧基芐基)-9-(4-丙基苯甲?；?-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷三氟乙酸鹽。
LC-MS(方法A)RT4.81分鐘，m/z 435(MH+)
3-(2-氯異煙?；?-9-(2-乙氧基芐基)-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷雙(三氟乙酸鹽)。
LC-MS(方法A)RT3.74分鐘，m/z 428(MH+)3-(2-乙氧基芐基)-9-[3-(三氟甲基)苯甲?；鵠-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷三氟乙酸鹽。
LC-MS RT4.56分鐘，m/z 461(MH+)3-(2-乙氧基芐基)-9-[4-(三氟甲基)苯甲?；鵠-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷三氟乙酸鹽。
LC-MS(方法A)RT4.60分鐘，m/z 461(MH+)3-(2-乙氧基芐基)-9-(喹啉-4-基羰基)-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷雙(三氟乙酸鹽)。
LC-MS(方法A)RT3.23分鐘，m/z 444(MH+)3-(3-氯-2-甲基苯甲?；?-9-(2-乙氧基芐基)-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷三氟乙酸鹽。
LC-MS(方法A)RT4.46分鐘，m/z 441(MH+)3-[2-(芐氧基)芐基]-9-[(6-氯吡啶-3-基)羰基]-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷雙(三氟乙酸鹽)。
LC-MS(方法A)RT4.43分鐘，m/z 490(MH+)[4-({9-[2-(芐氧基)芐基]-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)苯基]二甲基胺雙(三氟乙酸鹽)。
LC-MS(方法A)RT3.97分鐘，m/z 498(MH+)。
3-[2-(芐氧基)芐基]-9-[2-甲氧基-4-(甲硫基)苯甲?；鵠-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷三氟乙酸鹽。
LC-MS(方法A)RT4.88分鐘，m/z 531(MH+)
1-[4-({9-[2-(芐氧基)芐基]-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)苯基]乙酮三氟乙酸鹽。
LC-MS(方法A)RT4.42分鐘，m/z 497(MH+)3-[2-(芐氧基)芐基]-9-(4-乙基苯甲?；?-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷三氟乙酸鹽。
LC-MS(方法A)RT5.01分鐘，m/z 483(MH+)3-[2-(芐氧基)芐基]-9-(喹啉-2-基羰基)-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷雙(三氟乙酸鹽)。
LC-MS(方法A)RT4.58分鐘，m/z 506(MH+)3-[2-(芐氧基)芐基]-9-(4-氯-2-甲氧基苯甲?；?-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷三氟乙酸鹽。
LC-MS(方法A)RT4.88分鐘，m/z 519(MH+)3-({9-[2-(芐氧基)芐基]-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)芐腈三氟乙酸鹽。
LC-MS(方法A)RT4.51分鐘，m/z 480(MH+)3-[2-(芐氧基)芐基]-9-(4-叔丁基苯甲?；?-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷三氟乙酸鹽。
LC-MS(方法A)RT5.41分鐘，m/z 511(MH+)4-({9-[2-(芐氧基)芐基]-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)芐腈三氟乙酸鹽。
LC-MS(方法A)RT4.52分鐘，m/z 480(MH+)3-[2-(芐氧基)芐基]-9-(4-嗎啉-4-基苯甲酰基)-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷雙(三氟乙酸鹽)。
LC-MS(方法A)RT7.18分鐘，m/z 540(MH+)3-[2-(芐氧基)芐基]-9-(2，3-二氯苯甲?；?-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷三氟乙酸鹽。
LC-MS(方法A)RT4.99分鐘，m/z 523(MH+)3-[2-(芐氧基)芐基]-9-(3-甲氧基苯甲酰基)-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷三氟乙酸鹽。
LC-MS(方法A)RT4.61分鐘，m/z 485(MH+)3-[2-(芐氧基)芐基]-9-(2，3-二甲基苯甲?；?-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷三氟乙酸鹽。
LC-MS(方法A)RT4.84分鐘，m/z 483(MH+)3-[2-(芐氧基)芐基]-9-(4-氯苯甲?；?-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷三氟乙酸鹽。
LC-MS(方法A)RT4.88分鐘，m/z 489(MH+)3-[2-(芐氧基)芐基]-9-(4-甲基苯甲?；?-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷三氟乙酸鹽。
LC-MS(方法A)RT4.77分鐘，m/z 469(MH+)3-[2-(芐氧基)芐基]-9-(3，4-二甲氧基苯甲?；?-3，9一二氮雜螺[5.5]十一烷三氟乙酸鹽。
LC-MS(方法A)RT4.41分鐘，m/z 515(MH+)3-[2-(芐氧基)芐基]-9-(4-異丙氧基苯甲?；?-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷三氟乙酸鹽。
LC-MS(方法A)RT5.01分鐘，m/z 513(MH+)3-[2-(芐氧基)芐基]-9-(4-苯氧基苯甲酰基)-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷三氟乙酸鹽。
LC-MS(方法A)RT5.35分鐘，m/z 547(MH+)3-[2-(芐氧基)芐基]-9-(2-萘甲酰基)-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷三氟乙酸鹽。
LC-MS(方法A)RT5.03分鐘，m/z 505(MH+)3-[2-(芐氧基)芐基]-9-(2-氯苯甲酰基)-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷三氟乙酸鹽。
LC-MS(方法A)RT4.68分鐘，m/z 489(MH+)3-[2-(芐氧基)芐基]-9-(2，3-二甲氧基苯甲?；?-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷三氟乙酸鹽。
LC-MS(方法A)RT4.57分鐘，m/z 515(MH+)3-[2-(芐氧基)芐基]-9-(1-萘甲?；?-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷三氟乙酸鹽。LC-MS(方法A)RT4.92分鐘，m/z 505(MH+)[3-({9-[2-(芐氧基)芐基]-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)苯基]二甲基胺雙(三氟乙酸鹽)。
LC-MS(方法A)RT3.85分鐘，m/z 498(MH+)3-[2-(芐氧基)芐基]-9-(4-甲氧基苯甲?；?-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷三氟乙酸鹽。
LC-MS(方法A)RT4.60分鐘，m/z 485(MH+)[4-({9-[2-(芐氧基)芐基]-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)苯基]-二乙基胺雙(三氟乙酸鹽)。
LC-MS(方法A)RT3.83分鐘，m/z 526(MH+)3-[2-(芐氧基)芐基]-9-(2-氯異煙?；?-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷雙(三氟乙酸鹽)。
LC-MS(方法A)RT4.39分鐘，m/z 490(MH+)3-[2-(芐氧基)芐基]-9-[3-(三氟甲基)苯甲酰基]-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷三氟乙酸鹽。
LC-MS(方法A)RT5.07分鐘，m/z 523(MH+)3-[2-(芐氧基)芐基]-9-[4-(三氟甲基)苯甲?；鵠-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷三氟乙酸鹽。
LC-MS(方法A)RT5.10分鐘，m/z 523(MH+)3-[2-(芐氧基)芐基]-9-(喹啉-4-基羰基)-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷雙(三氟乙酸鹽)。
LC-MS(方法A)RT3.84分鐘，m/z 506(MH+)實施例33-苯甲酰基-9-(2-丙氧基芐基)-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷三氟乙酸鹽a)2-丙氧基苯甲醛向水楊醛(0.82mmol，87μl)的DMF(250μl)溶液中加入NaH(60％，0.85mmol，34mg)。滴加1-溴丙烷(0.85mmol，94μl)，并將混合物攪拌4小時。將混合物在水和EtOAc之間分配，并洗滌有機層并蒸發(fā)，剩下標(biāo)題化合物(89mg，66％)，純度為80％。
APCI-MS m/z165[MH+]b)3-苯甲?；?9-(2-丙氧基芐基)-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷三氟乙酸鹽將3-苯甲酰基-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷(0.062mmol，16mg)溶于NMP(400μl)和乙酸(200μl)中，加入2-丙氧基苯甲醛(0.124mmol)和樹脂上的NaCNBH3(0.124mmol，30mg)。將混合物振蕩1小時。濾出該樹脂，并通過制備性HPLC制備得到純的標(biāo)題化合物(8mg，32％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ11.64(brs，1H)，7.53-7.36(m，7H)，7.04(t，1H)，6.96(d，1H)，4.31(brs，2H)，4.10(brd，2H)，3.8-3.1(brm，6H)，2.9-2.7(brm，2H)，2.1-2.0(brt，2H)，1.90-1.80(brd，4H)，1.7-1.4(brm，4H)，1.05(brt，3H)。
APCI-MS m/z407[MH+]根據(jù)實施例3中所用的一般步驟制備得到下列化合物。
3-苯甲?；?9-(2-異丁氧基芐基)-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷三氟乙酸鹽1H NMR(400MHz，CDCl3)δ11.59(brs，1H)，7.55-7.35(m，7H)，7.04(t，1H)，6.94(d，1H)，4.30(brs，2H)，3.8-2.7(brm，10H)，2.2-2.0(brm，3H)，1.82(brd，2H)，1.7-1.4(brm，4H)，1.06(brd，6H)。
APCI-MS m/z421[MH+]2-(4-氯苯甲?；?-7-(2-異丁氧基芐基)-2，7-二氮雜螺[3.5]壬烷三氟乙酸鹽 1H NMR(400MHz，，CD3OD)δ7.66(t，J＝8.3Hz，2H)，7.53-7.38(m，4H)，7.12(d，J＝8.3Hz，1H)，7.05(t，J＝7.5Hz，1H)，4.33(app d，2H)，4.24(s，1/2×2H)，4.12(s，1/2×2H)，4.03(s，1/2×2H)，3.91(s，1/2×2H)，3.89(t，J＝6.2Hz，2H)，3.22-3.00(m，2H)，2.16(五重峰，J＝6.8Hz，1H)，2.04-1.91(m，2H)，1.08(app t，6H)APCI-MS m/z427/429(3∶1)[MH+]實施例43-苯甲?；?9-[2-(四氫呋喃-2-基甲氧基)芐基]-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷三氟乙酸鹽a)2-(四氫呋喃-2-基甲氧基)苯甲醛向水楊醛(0.82mmol，87μl)的DMF(250μl)溶液中加入NaH(60％，0.85mmol，34mg)。滴加2-(溴甲基)四氫呋喃(1.04mmol，118μl)，并將混合物在90℃下攪拌4小時。將混合物在水和EtOAc之間分配，并洗滌有機層并蒸發(fā)，剩下標(biāo)題化合物。
APCI-MS m/z207[MH+]b)3-苯甲?；?9-[2-(四氫呋喃-2-基甲氧基)芐基]-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷三氟乙酸鹽將3-苯甲?；?3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷(0.062mmol，16mg)溶于NMP(400μl)和乙酸(200μl)中，加入2-(四氫呋喃-2-基甲氧基)苯甲醛(0.124mmol)和樹脂上的NaCNBH3(0.124mmol，30mg)。將混合物振蕩1小時。濾出該樹脂，并通過制備性HPLC制備得到純的標(biāo)題化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ11.33(brs，1H)，7.47-7.35(m，7H)，7.04(t，1H)，6.92(d，1H)，5.09(brs，2H)，4.32(brs，2H)，4.10(brd，1H)，3.9-3.3(m，9H)，2.99(brs，2H)，2.2-1.4(m，11H)。
APCI-MS m/z449[MH+]根據(jù)實施例4中所用的一般步驟制備得到下列化合物。
3-苯甲酰基-9-[2-(四氫-2H-吡喃-2-基甲氧基)芐基]-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷三氟乙酸鹽1H NMR(400MHz，CDCl3)δ11.36(brs，1H)，7.56-7.35(m，7H)，7.05(t，1H)，6.92(d，1H)，4.35-4.27(m，2H)，3.99-3.92(m，3H)，3.8-3.3(m，9H)，2.96(brs，2H)，2.2-1.4(m，13H)。
APCI-MS m/z463[MH+]3-苯甲?；?9-{2-[(3，5-二甲基異唑-4-基)甲氧基]芐基}-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷三氟乙酸鹽1H NMR(400MHz，CDCl3)δ11.85(brs，1H)，7.66(m，1H)，7.48-7.35(m，6H)，7.12(t，1H)，7.05(d，1H)，4.87(brs，2H)，4.18(brs，2H)，3.8-2.6(brr，8H)，2.42(brs，3H)，2.28(brs，3H)，2.10(brt，2H)，1.76(brd，2H)，1.6-1.4(brm，4H)。
APCI-MS m/z474[MH+]{2-[(9-苯甲?；?3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基)甲基]苯氧基}乙腈三氟乙酸鹽
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ12.27(brs，1H)，7.83(d，1H)，7.53(m，1H)，7.45-7.35(m，5H)，7.21(t，1H)，7.06(d，1H)，4.99(brs，2H)，4.24(brs，2H)，3.8-3.6(brm，2H)，3.4-3.2(m，4H)，2.9-2.7(brm，2H)，2.35(brt，2H)，1.76(brd，2H)，1.6-1.4(brm，4H)。
APCI-MS m/z404[MH+]實施例53-(2-丙氧基芐基)-9-(吡啶-3-基羰基)-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷雙(三氟乙酸鹽)。
a)9-(吡啶-3-基羰基)-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-羧酸叔丁酯將3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-羧酸叔丁酯(1.72mmol，500mg)、煙酸(1.72mmol，212mg)、DIEA(3.44mmol，589μl)和HBTU(1.72mmol，652mg)在NMP(2.5ml)中混合，并在室溫下劇烈攪拌1小時。加入水，并將混合物用EtOAc萃取。經(jīng)快速色譜法得到標(biāo)題化合物(476g，77％)。
APCI-MS m/z304[MH+]b)3-(吡啶-3-基羰基)-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷將9-(吡啶-3-基羰基)-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-羧酸叔丁酯(1.32mmol，476mg)在三氟乙酸(10％的CH2Cl2溶液)中攪拌3小時。除去溶劑，并將剩余的殘余物溶于甲醇中，并裝載在SCX柱上。將作為游離胺的標(biāo)題化合物用氨的甲醇溶液洗脫。
APCI-MS m/z260[MH+]c)3-(2-丙氧基芐基)-9-(吡啶-3-基羰基)-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷雙(三氟乙酸鹽)。
將3-(吡啶-3-基羰基)-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷(0.062mmol，16.0mg)溶于NMP(400μl)和乙酸(200μl)中，加入2-丙氧基苯甲醛(0.124mmol)和樹脂上的NaCNBH3(0.124mmol，30.0mg)。將混合物振蕩1小時。濾出該樹脂，并通過制備性HPLC制備得到純的標(biāo)題化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ11.47(brs，1H)，8.83-8.77(m，2H)，8.2-8.1(m，1H)，7.72(s，1H)，7.48(d，1H)，7.43(t，1H)，7.01(t，1H)，6.96(d，1H)，4.29(s，2H)，4.00(brs，2H)，3.74(brs，2H)，3.50-3.40(brm，4H)，2.84(brs，2H)，2.09(brt，2H)，1.90-1.79(m，4H)，1.7-1.4(brm，4H)，1.06(brs，3H)。
APCI-MS m/z408[MH+]實施例62-[(4-氯苯基)磺?；鵠-7-(2-苯氧基芐基)-2，7-二氮雜螺[3.5]壬烷三氟乙酸鹽將7-(2-苯氧基芐基)-2，7-二氮雜螺[3.5]壬烷二鹽酸鹽(0.11mmol，42mg)、4-氯苯磺酰氯(0.13mmol，28mg)和DIEA(0.33mmol，56μl)在DMF(500μl)中混合，并在室溫下劇烈攪拌過夜。加入水和CH3CN(1∶1，1ml)，并通過制備性HPLC制備得到純的標(biāo)題化合物(47mg，72％)。
1H NMR(400MHz，，CD3OD)δ7.84(d，J＝9.8Hz，2H)，7.69(d，J＝9.1Hz，2H)，7.54(dd，J＝7.6，1.5Hz，1H)，7.46-7.39(m，3H)，7.26-7.17(m，2H)，7.07(d，J＝7.8Hz，2H)，6.86(d，J＝8.3Hz，1H)，4.38(s，2H)，3.67(s，2H)，3.56(s，2H)，3.12-2.98(m，2H)，1.96-1.77(m，4H)APCI-MS m/z483/485(3∶1)[MH+]實施例73-(2-異丁氧基芐基)-9-(吡啶-4-基羰基)-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷二鹽酸鹽方案1 a)3-(2-異丁氧基芐基)-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷二鹽酸鹽將3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-羧酸叔丁酯鹽酸鹽(1.0g，3.44mmol)、2-異丁氧基苯甲醛(0.612g，3.44mmol)、三乙胺(0.718ml，5.16mmol)、三乙酰氧基硼氫化鈉(1.02g，4.81mmol)和二氯乙烷(25ml)的混合物在室溫下攪拌過夜。濃縮該反應(yīng)混合物，然后在乙酸乙酯和飽和的碳酸氫鈉溶液之間分配。分離有機層，并蒸發(fā)至干，得到油狀物。將該油狀物溶于二氯甲烷(25ml)中，并然后加入三氟乙酸(5ml)。攪拌3小時后濃縮反應(yīng)混合物，得到橙色油狀物，將其溶于乙酸乙酯中，并用1M鹽酸(3x)洗。濃縮該合并的水層，然后用甲苯共沸，并用乙醚研磨，得到灰白色固體的標(biāo)題化合物(1.2g，3.09mmol)。
方案2 b)3-(2-異丁氧基芐基)-9-異煙?；?3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷二鹽酸鹽向3-(2-異丁氧基芐基)-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷二鹽酸鹽(42mg，0.11mmol，1當(dāng)量)、異煙酸(18mg，0.14mmol，1.2當(dāng)量)和二異丙基乙胺(86μl，0.50mmol，4.5當(dāng)量)的干燥二氯甲烷(4ml)溶液中加入O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸鹽(46mg，0.12mmol，1.05當(dāng)量)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌過夜，然后濃縮，并使用Isolute快速NH2柱進(jìn)行色譜法處理，并將乙酸乙酯和環(huán)己烷(梯度10∶90至50∶50，v/v)的混合物作為洗脫劑，得到油狀物。隨后將該油狀物用1.25M氫氯酸的甲醇溶液研磨，得到灰白色固體，將其過濾，然后真空干燥，得到白色固體的標(biāo)題化合物(32mg，59％)。
1H NMR(400MHz，加入含有NaOD的CD3OD)δ8.65(m，2H)，7.43(m，2H)，7.28(dd，1H)，7.24(ddd，1H)，6.93(dd，1H)，6.90(td，1H)，3.76(d，2H)，3.72(m，2H)，3.62(s，2H)，3.32(m，2H)，2.53(br m，4H)，2.09(m，1H)，1.60(m，6H)，1.45(m，2H)，1.06(d，6H)。LCMS(方法C)RT＝5.98分鐘；422(M+H)+.
根據(jù)實施例7中所用的一般步驟制備得到下列化合物。
實施例88-(2-異丁氧基芐基)-2-(吡啶-2-基乙酰基)-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷方案1
a)2-(吡啶-2-基乙?；?-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷-8-羧酸叔丁酯向2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷-8-羧酸叔丁酯鹽酸鹽(800mg，2.89mmol，1當(dāng)量)、2-吡啶基乙酸鹽酸鹽(500mg，2.89mmol，1當(dāng)量)和三乙胺(1.2ml，8.68mmol，3當(dāng)量)的干燥二氯甲烷(12ml)溶液中加入O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸鹽(1.1g，2.89mmol，1當(dāng)量)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌3小的時候，然后濃縮，并在乙酸乙酯和飽和的碳酸氫鈉之間分配。分離有機層，干燥(MgSO4)并濃縮得到深橙色的油狀物，將其通過硅膠色譜法純化，使用甲醇和二氯甲烷(4∶96，v/v)的混合物作為洗脫劑，得到深黃色油狀的標(biāo)題化合物(1.2g，定量的)。LCMS(方法E)RT＝2.19分鐘；360(M+H)+.
方案2 b)2-(吡啶-2-基乙酰基)-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷向2-(吡啶-2-基乙酰基)-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷-8-羧酸叔丁酯(1.04g，2.89mmol)的二氯甲烷(4ml)溶液中加入三氟乙酸(2ml)。攪拌3小時后將反應(yīng)混合物濃縮成油狀物，將其溶于乙酸乙酯中，并用1M氫氧化鈉溶液洗。分離有機層，并將水層用二氯甲烷(2x)，隨后用乙酸乙酯(2x)洗。濃縮合并的有機層，得到黃色油狀的標(biāo)題化合物(250mg，33％)。LCMS(方法E)RT＝0.34分鐘；260(M+H)+.
方案3 c)8-(2-異丁氧基芐基)-2-(吡啶-2-基乙酰基)-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷將2-(吡啶-2-基乙?；?-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷(250mg，0.90mmol)和2-異丁氧基苯甲醛(160mg，0.90mmol)在二氯乙烷(5ml)中的溶液在室溫下攪拌1.5小的時候，隨后加入三乙酰氧基硼氫化鈉(286mg，1.35mmol)。攪拌過夜后，濃縮該反應(yīng)混合物得到橙色油狀物，將其通過硅膠柱色譜法純化，使用甲醇和二氯甲烷(4∶96，v/v)作為洗脫劑，得到黃色油狀物。將該黃色油狀物用1M氫氯酸的甲醇溶液研磨，得到淡黃色固體的標(biāo)題化合物(80mg，18％)。LCMS(方法B)RT＝3.66分鐘；422(M+H)+.
實施例93-(4-氯苯甲?；?-9-[(2-異丁氧基吡啶-3-基)甲基]-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷二鹽酸鹽方案1 a)9-[(2-異丁氧基吡啶-3-基)羰基]-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-羧酸叔丁酯向3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-羧酸叔丁酯鹽酸鹽(293mg，1.0mmol)、2-異丁氧基煙酸(214mg，1.1mmol)和二異丙基乙胺(0.385μl，2.2mmol)的干燥N，N-二甲基甲酰胺(9.5ml)溶液中加入O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸鹽(400mg，1.05mmol)。攪拌溶液1小時后，將反應(yīng)混合物倒入到飽和的碳酸氫鈉中，并用乙酸乙酯(2x)萃取。將合并的有機層用水、鹽水洗，然后干燥(Na2SO4)，并濃縮成粘稠狀膠質(zhì)物。將該膠質(zhì)物經(jīng)硅膠柱色譜法純化，使用乙酸乙酯和環(huán)己烷(梯度25∶75至70∶30，v/v)的混合物作為洗脫劑，得到無色粘稠的膠質(zhì)的標(biāo)題化合物(403mg，94％)。
方案2
b)9-[(2-異丁氧基吡啶-3-基)甲基]-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-羧酸叔丁酯在氮氣下，向9-[(2-異丁氧基吡啶-3-基)羰基]-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-羧酸叔丁酯(100mg，0.23mmol)的干燥四氫呋喃(2.5ml)溶液中加入氫化鋁鋰(18mg，0.47mmol)。在室溫下攪拌1小時后，將反應(yīng)混合物用飽和的氯化銨溶液終止，并將生成的混合物用乙酸乙酯(3x)萃取。將合并的有機層用鹽水洗，并濃縮得到膠質(zhì)物，將其通過使用Isolute快速SCX-2柱的色譜法純化，使用2M氨的甲醇溶液作為洗脫劑，得到無色油狀的標(biāo)題化合物(46mg，48％)。LCMS(方法E)RT＝2.45分鐘；418(M+H)+.
方案3 c)3-(4-氯苯甲酰基)-9-[(2-異丁氧基吡啶-3-基)甲基]-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷二鹽酸鹽向9-[(2-異丁氧基吡啶-3-基)甲基]-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-羧酸叔丁酯(43mg，0.1mmol)的干燥二氯甲烷(3ml)溶液中加入三氟乙酸(1ml)。攪拌3小時后，濃縮該反應(yīng)混合物，得到油狀的殘余物。在0℃下將該油狀殘余物懸浮于二氯甲烷(3ml)中，向其中加入二異丙基乙胺(0.179μl，1.0mmol)，隨后加入4-氯苯甲酰氯(22mg，0.126mmol)。將反應(yīng)混合物攪拌過夜，隨后濃縮并通過使用乙酸乙酯和三乙胺(97∶3，v/v)混合物的硅膠柱色譜法純化，得到淡棕色的油狀物。將該油狀物用2M氫氯酸的乙醚溶液研磨，得到白色固體的標(biāo)題化合物(50mg，95％)。
1H NMR(400MHz，加入含有NaOD的CD3OD)δ8.02(dd，1H)，7.69(dd，1H)，7.47(m，2H)，7.39(m，2H)，6.95(dd，1H)，4.06(d，2H)，3.71(br m，2H)，3.57(s，2H)，3.38(br m，2H)，2.52(br m，4H)，2.08(m，1H)，1.60(br m，6H)，1.45(br m，2H)，1.04(d，6H)。LCMS(方法C)RT＝7.33分鐘；456&458(M+H)+.
根據(jù)實施例9中所用的一般步驟制備得到下列化合物。
實施例109-(2-異丁氧基芐基)-N-3-噻吩基-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-甲酰胺
將3-(2-異丁氧基芐基)-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷二鹽酸鹽(32mg，0.10mmol)和3-噻吩基異氰酸酯(38mg，0.30mmol)的二氯甲烷(1ml)溶液攪拌18小時。將聚合物-結(jié)合的三(2-氨基乙基)胺(100mg)加入到反應(yīng)混合物中，將其再攪拌1小的時候，隨后過濾。濃縮濾液，并通過用Isolute快速SCX-2柱進(jìn)行純化，使用甲醇和二氯甲烷(1∶1，v/v)隨后用0.5M氨的甲醇溶液作為洗脫劑，得到標(biāo)題化合物(40mg，89％)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.29(dd，1H)，7.23(m，2H)，7.15(dd，1H)，7.05(dd，1H)，6.93(d，1H)，6.90(td，1H)，3.76(d，2H)，3.64(s，2H)，3.46(br m，4H)，2.55(br m，4H)，2.10(m，1H)，1.58(br m，4H)，1.49(br m，4H)，1.07(d，6H)。LCMS(方法F)RT＝2.28分鐘；442(M+H)+.
根據(jù)實施例10中所用的一般步驟制備得到下列化合物。

實施例113-(2-異丁氧基芐基)-9-(2-噻吩基磺?；?-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷
將3-(2-異丁氧基芐基)-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷二鹽酸鹽(32mg，0.10mmol)、噻吩-2-磺酰氯(55mg，0.30mmol)、三乙胺(40μl，0.30mmol)、4-二甲基氨基吡啶(2.4mg，0.02mmol)的二氯甲烷(2ml)溶液攪拌18小時。將聚合物-結(jié)合的三(2-氨基乙基)胺(160mg)加入到反應(yīng)混合物中，將其再攪拌3小的時候，隨后過濾。濃縮濾液，并通過用Isolute快速SCX-2柱進(jìn)行純化，使用甲醇和二氯甲烷(1∶1，v/v)隨后用0.5M氨的甲醇溶液作為洗脫劑，得到標(biāo)題化合物(19.3mg，42％)。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.82(dd，1H)，7.57(dd，1H)，7.23(m，3H)，6.90(d，1H)，6.87(td，1H)，3.73(d，2H)，3.58(s，2H)，3.01(br t，4H)，2.46(br t，4H)，2.07(m，1H)，1.56(br t，4H)，1.41(br t，4H)，1.04(d，6H)。LCMS(方法E)RT＝2.55分鐘；463(M+H)+.
根據(jù)實施例11中所用的一般步驟制備得到下列化合物。

實施例123-{[9-(2-異丁氧基芐基)-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]羰基}苯甲酸
在氫氣氛下，將3-{[9-(2-異丁氧基芐基)-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]羰基}苯甲酸芐基酯(根據(jù)實施例7制備得到)(91mg，0.16mmol)、10％Pd/C(10mg)和乙醇(5ml)的溶液攪拌直至TLC顯示起始物完全消耗。然后將反應(yīng)混合物通過Celite過濾，然后將其用乙醇洗，并濃縮濾液，得到粗的油狀物。將該油狀物用乙醚研磨，得到標(biāo)題化合物(60mg，81％)。LCMS(方法C)RT＝7.79分鐘；465(M+H)+.
根據(jù)用于實施例12的通常步驟制備下列化合物。
實施例13(3-{[9-(2-異丁氧基芐基)-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]羰基}苯基)乙酸 向(3-{[9-(2-異丁氧基芐基)-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]羰基}苯基)乙酸乙酯(根據(jù)實施例7制備得到)(71mg，0.14mmol)的甲醇(3ml)溶液中加入1M氫氧化鋰水溶液(2ml)。攪拌2、時后，將反應(yīng)混合物濃縮至干，得到粘稠的油狀物，將其用乙醚研磨，得到白色固體的標(biāo)題化合物(48mg，71％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-D6)δ7.30-7.10(m，6H)，6.95(t and d，2H)，3.75(d，2H)，3.55(bs，2H)，3.45-3.20(m，6H)，2.35(m，4H)，2.00(q，1H)，1.50-1.30(m，8H)，1.00(d，6H)；LCMS(方法C)RT＝7.38分鐘；479(M+H)+.
實施例14[{2-[9-(2-異丁氧基芐基)-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-氧代乙基}(苯基)氨基]乙酸 將2，2′-(苯基亞氨基)二乙酸(52mg，0.25mmol)溶于最小量的N，N-二甲基甲酰胺中，然后加入到聚合物支持的碳化二亞胺(250mg，0.3mmol，1.2mmolg-1負(fù)載)和二氯甲烷(3ml)的漿料中。攪拌該混合物40分鐘，隨后加入3-(2-異丁氧基芐基)-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷(57mg，0.18mmol)和二氯甲烷(1ml)的溶液。將該生成的混合物在室溫下攪拌過夜，然后過濾該反應(yīng)，并用N，N-二甲基甲酰胺洗，并濃縮該濾液得到固體。將該固體經(jīng)反相制備性HPLC純化，使用乙腈和水(梯度10∶90至90∶10，v/v)作為洗脫劑，得到標(biāo)題化合物(56mg，50％)。
LCMS(方法F)RT＝2.36分鐘；508(M+H)+.
根據(jù)實施例14中所用的一般步驟制備得到下列化合物。
實施例15下列化合物是根據(jù)實施例3中所述的一般方法，除了使用NaBH(OAc)3代替樹脂上的NaCNBH3，并用DMF代替NMP作為溶劑制備得到的。將該粗的反應(yīng)混合物用甲醇/水稀釋，并裝載在SCX柱上。將該柱用MeOH洗，并將標(biāo)題化合物用氨的甲醇溶液洗脫。將某些化合物進(jìn)一步用制備性HPLC純化，得到三氟乙酸鹽。實施例15的制備性HPLC條件為Kromasil KR-100-5-C18柱(250×20mm，Akzo Nobel)，并將含有0.1％TFA的乙腈/水混合物以10mL/分鐘的流速用于制備性HPLC中。
3-(4-氯苯甲?；?-9-{2-[(2，6-二氯芐基)氧基]芐基}-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷三氟乙酸鹽。
1H NMR(399.99MHz，CD3OD)δ7.61-7.35(m，9H)，7.14(t，J＝7.4Hz，1H)，5.45(s，2H)，4.26(s，2H)，3.78-3.61(m，2H)，3.44-3.30(m，16H)，3.19-3.00(m，2H)，1.94(d，J＝14.4Hz，2H)，1.68-1.36(m，6H)LC-MSm/z 557[MH+]3-(4-氯苯甲?；?-9-[2-(2-甲氧基苯氧基)芐基]-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷三氟乙酸鹽。
1H NMR(399.99MHz，CD3OD)δ7.55-7.26(m，7H)，7.21-7.01(m，4H)，6.61(d，J＝9.0Hz，1H)，4.53(s，2H)，3.75(s，5H)，3.56-3.48(m，2H)，3.47-3.39(m，2H)，3.31-3.22(m，2H)，2.06(d，J＝13.9Hz，2H)，1.87-1.40(m，6H)LC-MSm/z 505[MH+]3-[2-(叔丁基硫基)芐基]-9-(4-氯苯甲?；?-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷三氟乙酸鹽。
1H NMR(399.99MHz，CD3OD)δ7.80-7.77(m，1H)，7.68(d，J＝7.0Hz，1H)，7.61-7.52(m，2H)，7.48(d，J＝8.2Hz，2H)，7.41(d，J＝8.4Hz，2H)，4.68(s，2H)，3.81-3.68(m，2H)，3.50-3.20(m，6H)，2.02(d，J＝14.8Hz，2H)，1.87-1.38(m，6H)，1.30(s，9H)LC-MSm/z 471[MH+]3-(4-氯苯甲酰基)-9-[3-(吡啶-2-基氧基)芐基]-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷三氟乙酸鹽。
1H NMR(399.99MHz，CD3OD)δ8.13(d，J＝4.9Hz，1H)，7.88(dt，1H)，7.55(t，J＝7.7Hz，2H)，7.48(d，J＝8.6Hz，3H)，7.40(d，J＝8.1Hz，4H)，7.35(d，J＝7.3Hz，4H)，7.31(s，3H)，7.25(d，J＝8.1Hz，2H)，7.16(dd，1H)，7.06(d，J＝8.6Hz，1H)，4.33(s，3H)，3.80-3.67(m，3H)，3.50-3.34(m，10H)，3.26-3.06(m，6H)，2.03(d，J＝14.9Hz，3H)，1.86-1.37(m，8H)LC-MSm/z 476[MH+]3-(4-氯苯甲?；?-9-[(3，5-二乙氧基吡啶-4-基)甲基]-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷三氟乙酸鹽。
1H NMR(399.99MHz，CD3OD)δ8.16(s，2H)，7.48(d，J＝8.9Hz，2H)，7.41(d，J＝8.8Hz，2H)，4.41(s，2H)，4.31(q，J＝6.9Hz，4H)，3.82-3.68(m，2H)，3.51-3.39(m，4H)，3.35-3.24(m，2H)，2.10-1.99(m，2H)，1.85-1.53(m，6H)，1.50(t，J＝7.2Hz，6H)LC-MSm/z 472[MH+]2-(2-{[9-(4-氯苯甲?；?-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]甲基}苯氧基)芐腈。
1H NMR(399.99MHz，CD3OD)δ7.74(dd，1H)，7.56-7.50(m，2H)，7.48-7.35(m，5H)，7.28(t，J＝7.5Hz，1H)，7.18(t，J＝7.7Hz，1H)，6.77(d，J＝8.5Hz，1H)，7.06(d，J＝8.0Hz，1H)，3.72-3.62(m，2H)，3.58(s，2H)，3.38-3.31(m，2H)，2.54-2.39(m，4H)，1.56-1.33(m，8H)LC-MSm/z 500[MH+]實施例16下列化合物是根據(jù)實施例1中所述的一般方法，除了使用DMF代替NMP作為溶劑制備得到的。將該粗的反應(yīng)混合物用甲醇/水稀釋，并裝載在SCX柱上。將該柱用MeOH洗，并將標(biāo)題化合物用氨的甲醇溶液洗脫。將某些化合物進(jìn)一步用制備性HPLC純化，得到三氟乙酸鹽。所用的實施例16的制備性HPLC的條件為Kromasil KR-100-5-C18柱(250×20mm，Akzo Nobel)，并將含有0.1％TFA的乙腈/水混合物以10mL/分鐘的流速用于制備性HPLC中。
3-[2-(烯丙氧基)芐基]-9-(4-氯苯甲酰基)-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷。
LC-MS(方法A)RT3.97分鐘，m/z 439[MH+]3-[3-(芐氧基)芐基]-9-(4-氯苯甲?；?-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷。
LC-MS(方法A)RT4.86分鐘，m/z 489[MH+]3-(4-氯苯甲?；?-9-(4-苯氧基芐基)-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷。
LC-MS(方法A)RT4.78分鐘，m/z 475[MH+]
3-(4-氯苯甲?；?-9-[2-(4-甲基苯氧基)芐基]-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷。
LC-MS(方法A)RT4.97分鐘，m/z 489[MH+]3-[2-(4-叔丁基苯氧基)芐基]-9-(4-氯苯甲?；?-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷。
LC-MS(方法A)RT5.63分鐘，m/z 531[MH+]3-(4-氯苯甲?；?-9-[2-(3-氯苯氧基)芐基]-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷。
LC-MS(方法A)RT4.97分鐘，m/z 509[MH+]3-(4-氯苯甲?；?-9-[2-(4-氟苯氧基)芐基]-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷。
LC-MS(方法A)RT4.77分鐘，m/z 493[MH+]3-(4-氯苯甲?；?-9-{2-[3-(三氟甲基)苯氧基]芐基}-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷。
LC-MS(方法A)RT5.14分鐘，m/z 543[MH+]3-(4-氯苯甲?；?-9-[2-(2，4-二氯苯氧基)芐基]-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷。
LC-MS(方法A)RT5.18分鐘，m/z 543[MH+]3-(4-氯苯甲?；?-9-{2-[(2-氟苯基)硫基]芐基}-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷。
LC-MS(方法A)RT4.86分鐘，m/z 509[MH+]3-(4-氯苯甲?；?-9-(4-氟-3-苯氧基芐基)-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷。
LC-MS(方法A)RT4.82分鐘，m/z 493[MH+]3-(4-氯苯甲?；?-9-(2-異丁氧基芐基)-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷。
LC-MS(方法A)RT4.80分鐘，m/z 455[MH+]
2-[2-(烯丙氧基)芐基]-7-(4-氯苯甲?；?-2，7-二氮雜螺[3.5]壬烷三氟乙酸鹽。
LC-MS(方法A)RT4.24分鐘，m/z 411[MH+]7-(4-氯苯甲?；?-2-[2-(3-氯苯氧基)芐基]-2，7-二氮雜螺[3.5]壬烷三氟乙酸鹽。
LC-MS(方法A)RT4.91分鐘，m/z 481[MH+]7-(4-氯苯甲酰基)-2-[2-(4-氟苯氧基)芐基]-2，7-二氮雜螺[3.5]壬烷三氟乙酸鹽。
LC-MS(方法A)RT4.72分鐘，m/z 465[MH+]7-(4-氯苯甲酰基)-2-{2-[3-(三氟甲基)苯氧基]芐基}-2，7-二氮雜螺[3.5]壬烷三氟乙酸鹽。
LC-MS(方法A)RT5.07分鐘，m/z 515[MH+]2-(2-{[7-(4-氯苯甲?；?-2，7-二氮雜螺[3.5]壬-2-基]甲基}苯氧基)芐腈三氟乙酸鹽。
LC-MS(方法A)RT4.44分鐘，m/z 472[MH+]7-(4-氯苯甲?；?-2-[2-(吡啶-3-基氧基)芐基]-2，7-二氮雜螺[3.5]壬烷三氟乙酸鹽。
LC-MS(方法A)RT3.25分鐘，m/z 448[MH+]7-(4-氯苯甲?；?-2-(4-氟-3-苯氧基芐基)-2，7-二氮雜螺[3.5]壬烷三氟乙酸鹽。
LC-MS(方法A)RT4.93分鐘，m/z 465[MH+]7-(4-氯苯甲酰基)-2-(2-異丁氧基芐基)-2，7-二氮雜螺[3.5]壬烷三氟乙酸鹽。
LC-MS(方法A)RT4.56分鐘，m/z 427[MH+]
7-[2-(烯丙氧基)芐基]-2-(4-氯苯甲酰基)-2，7-二氮雜螺[3.5]壬烷三氟乙酸鹽。
LC-MS(方法A)RT4.21分鐘，m/z 411[MH+]7-[3-(芐氧基)芐基]-2-(4-氯苯甲?；?-2，7-二氮雜螺[3.5]壬烷三氟乙酸鹽。
LC-MS(方法A)RT4.63分鐘，m/z 461[MH+]2-(4-氯苯甲酰基)-7-[2-(3-氯苯氧基)芐基]-2，7-二氮雜螺[3.5]壬烷三氟乙酸鹽。
LC-MS(方法A)RT4.93分鐘，m/z 481[MH+]2-(4-氯苯甲?；?-7-[2-(4-氟苯氧基)芐基]-2，7-二氮雜螺[3.5]壬烷三氟乙酸鹽。
LC-MS(方法A)RT4.68分鐘，m/z 465[MH+]2-(4-氯苯甲?；?-7-{2-[3-(三氟甲基)苯氧基]芐基}-2，7-二氮雜螺[3.5]壬烷三氟乙酸鹽。
LC-MS(方法A)RT5.08分鐘，m/z 515[MH+]2-(2-{[2-(4-氯苯甲?；?-2，7-二氮雜螺[3.5]壬-7-基]甲基}苯氧基)芐腈三氟乙酸鹽。
LC-MS(方法A)RT4.41分鐘，m/z 472[MH+]2-(4-氯苯甲酰基)-7-[2-(吡啶-3-基氧基)芐基]-2，7-二氮雜螺[3.5]壬烷三氟乙酸鹽。
LC-MS(方法A)RT3.24分鐘，m/z 448[MH+]2-(4-氯苯甲酰基)-7-(4-氟-3-苯氧基芐基)-2，7-二氮雜螺[3.5]壬烷三氟乙酸鹽。
LC-MS(方法A)RT4.71分鐘，m/z 465[MH+]2-(4-氯苯甲?；?-7-(2-異丁氧基芐基)-2，7-二氮雜螺[3.5]壬烷三氟乙酸鹽。
LC-MS(方法A)RT4.69分鐘，m/z 427[MH+]8-[2-(烯丙氧基)芐基]-2-(4-氯苯甲酰基)-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷。
LC-MS(方法A)RT4.25分鐘，m/z 425[MH+]8-[3-(芐氧基)芐基]-2-(4-氯苯甲?；?-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷。
LC-MS(方法A)RT4.81分鐘，m/z 475[MH+]2-(4-氯苯甲?；?-8-(4-苯氧基芐基)-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷。
LC-MS(方法A)RT4.71分鐘，m/z 461[MH+]2-(4-氯苯甲?；?-8-[2-(3-氯苯氧基)芐基]-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷。
LC-MS(方法A)RT4.93分鐘，m/z 495[MH+]2-(4-氯苯甲酰基)-8-[2-(4-氟苯氧基)芐基]-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷。
LC-MS(方法A)RT4.72分鐘，m/z 479[MH+]2-(4-氯苯甲酰基)-8-{2-[3-(三氟甲基)苯氧基]芐基}-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷。
LC-MS(方法A)RT5.07分鐘，m/z 529[MH+]2-(4-氯苯甲酰基)-8-[2-(2，4-二氯苯氧基)芐基]-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷。
LC-MS(方法A)RT5.11分鐘，m/z 529[MH+]2-(2-{[2-(4-氯苯甲?；?-2，8-二氮雜螺[4.5]癸-8-基]甲基}苯氧基)芐腈。
LC-MS(方法A)RT4.40分鐘，m/z 486[MH+]
2-(4-氯苯甲?；?-8-(4-氟-3-苯氧基芐基)-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷。
LC-MS(方法A)RT4.71分鐘，m/z 479[MH+]2-(4-氯苯甲酰基)-8-(2-異丁氧基芐基)-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷。
LC-MS(方法A)RT4.62分鐘，m/z 441[MH+]2-[2-(烯丙氧基)芐基]-8-(4-氯苯甲?；?-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷。
LC-MS(方法A)RT4.15分鐘，m/z 425[MH+]2-[3-(芐氧基)芐基]-8-(4-氯苯甲酰基)-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷。
LC-MS(方法A)RT4.82分鐘，m/z 475[MH+]8-(4-氯苯甲?；?-2-[2-(3-氯苯氧基)芐基]-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷。
LC-MS(方法A)RT4.98分鐘，m/z 495[MH+]8-(4-氯苯甲?；?-2-[2-(4-氟苯氧基)芐基]-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷。
LC-MS(方法A)RT4.75分鐘，m/z 479[MH+]8-(4-氯苯甲酰基)-2-{2-[3-(三氟甲基)苯氧基]芐基}-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷。
LC-MS(方法A)RT5.11分鐘，r/z 529[MH+]2-(2-{[8-(4-氯苯甲?；?-2，8-二氮雜螺[4.5]癸-2-基]甲基}苯氧基)芐腈。
LC-MS(方法A)RT4.52分鐘，m/z 486[MH+]8-(4-氯苯甲?；?-2-{2-[(2-氯-1，3-噻唑-5-基)甲氧基]芐基}-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷。
LC-MS(方法A)RT4.43分鐘，m/z 516[MH+]8-(4-氯苯甲?；?-2-(4-氟-3-苯氧基芐基)-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷。
LC-MS(方法A)RT4.77分鐘，m/z 479[MH+]
8-(4-氯苯甲酰基)-2-(2-異丁氧基芐基)-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷。
LC-MS(方法A)RT4.75分鐘，m/z 441[MH+]實施例17下列化合物是根據(jù)實施例2b中所述的一般方法，除了用溶劑DMF代替NMP制備得到的。
3-(4-氯苯甲?；?-9-[2-(3-甲基丁氧基)芐基]-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷三氟乙酸鹽。
1H NMR(299.945MHz，CD3OD)δ7.51-7.39(m，6H)，7.14(d，J＝8.2Hz，1H)，7.05(t，J＝7.5Hz，1H)，3.75(s，2H)，3.42-3.23(m，8H)，2.03(d，J＝14.6Hz，2H)，1.90-1.45(m，9H)，1.01(d，J＝6.2Hz，6H)APCI-MS m/z469/471(3∶1)[MH+]3-苯甲?；?9-[2-(3-甲基丁氧基)芐基]-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷三氟乙酸鹽。
1H NMR(299.945MHz，CD3OD)δ7.51-7.38(m，7H)，7.14(d，J＝8.2Hz，1H)，7.05(t，J＝7.4Hz，1H)，4.33(s，2H)，4.15(t，J＝6.7Hz，2H)，3.72-3.24(m，8H)，2.03(d，J＝14.8Hz，2H)，1.88-1.44(m，9H)，1.01(d，J＝6.0Hz，6H)APCI-MS m/z435[MH+]3-(2-乙氧基芐基)-9-(4-氟苯甲酰基)-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷三氟乙酸鹽。
1H NMR(299.945MHz，CD3OD)δ7.53-7.40(m，4H)，7.55-7.01(m，4H)，4.34(s，2H)，4.19(q，2H)，3.72-3.24(m，8H)，2.07-1.59(m，8H)，1.46(t，3H)APCI-MS m/z411[MH+]3-(2-乙氧基芐基)-9-(4-硝基苯甲?；?-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷三氟乙酸鹽。
1H NMR(299.945MHz，CD3OD)δ8.33(d，J＝8.4Hz，2H)，7.65(d，J＝8.2Hz，2H)，7.50-7.42(m，2H)，7.12(d，J＝8.4Hz，1H)，7.04(t，J＝7.4Hz，1H)，4.34(d，J＝8.2Hz，2H)，4.20(q，J＝13.3Hz，2H)，3.79-3.19(m，8H)，2.07-1.59(m，8H)，1.47(t，J＝5.9Hz，3H)APCI-MS m/z438[MH+]3-(4-氯苯甲?；?-9-(2-異丁氧基芐基)-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷三氟乙酸鹽。
1H NMR(299.945MHz，CD3OD)δ7.47-7.39(m，6H)，7.13(d，J＝21.0Hz，1H)，7.05(t，J＝12.5Hz，1H)，4.35(s，2H)，3.89(d，J＝6.6Hz，2H)，3.81-3.08(m，8H)，2.10-2.22(m，1H)，2.04(d，J＝14.5Hz，2H)，1.78-1.45(m，6H)，1.09(d，J＝6.6Hz，6H)APCI-MS m/z455[MH+]3-(2-異丁氧基芐基)-9-(4-硝基苯甲酰基)-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷三氟乙酸鹽。
1H NMR(299.945MHz，CD3OD)δ8.33(d，J＝8.4Hz，2H)，7.65(d，J＝8.1Hz，2H)，7.51-7.42(m，2H)，7.13(d，J＝8.6Hz，1H)，7.05(t，J＝7.4Hz，1H)，4.35(d，J＝7.9Hz，2H)，3.89(d，J＝4.8Hz，2H)，3.78-3.20(m，8H)，2.22-2.11(m，1H)，2.05(d，J＝14.5Hz，2H)，1.82-1.45(m，6H)，1.09(t，J＝6.3Hz，6H)APCI-MS m/z466[MH+]3-(4-氟苯甲酰基)-9-(2-異丁氧基芐基)-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷三氟乙酸鹽。
1H NMR(299.945MHz，CD3OD)δ7.51-7.42(m，4H)，7.20(t，J＝8.8Hz，2H)，7.13(d，J＝8.2Hz，1H)，7.05(t，J＝7.4Hz，1H)，4.35(s，2H)，3.89(d，J＝6.4Hz，2H)，3.78-3.16(m，8H)，2.25-2.10(m，1H)，2.04(d，J＝15.4Hz，2H)，1.85-1.42(m，6H)，1.09(d，J＝6.8Hz，6H)APCI-MS m/z439[MH+]2-氯-5-{[9-(2-異丁氧基芐基)-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]羰基}苯磺酰胺三氟乙酸鹽。
1H NMR(299.945MHz，CD3OD)δ8.08(s，1H)，7.70(d，J＝8.1Hz，1H)，7.60(dd，J＝8.1，1.7Hz，1H)，7.51-7.42(m，2H)，7.13(d，J＝8.2Hz，1H)，7.05(t，J＝7.5Hz，1H)，4.35(s，2H)，3.90(d，J＝31.3Hz，2H)，3.79-3.18(m，8H)，2.26-2.10(m，1H)，2.05(d，J＝14.8Hz，2H)，1.89-1.37(m，6H)，1.09(d，J＝6.8Hz，6H)APCI-MS m/z534/536(3∶1)[MH+]3-(2-異丁氧基芐基)-9-(1H-吡咯-3-基羰基)-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷三氟乙酸鹽。
1H NMR(299.945MHz，CD3OD)δ7.53-7.43(m，2H)，7.14(d，J＝10.2Hz，1H)，7.06(t，J＝7.2Hz，1H)，6.92(d，J＝1.5Hz，1H)，6.56(t，J＝1.9Hz，1H)，6.20(d，J＝2.6Hz，1H)，4.36(s，2H)，3.90(d，J＝6.4Hz，2H)，3.81(s，4H)，3.47-3.19(m，4H)，2.22-2.13(m，1H)，2.05(d，J＝16.5Hz，2H)，1.78-1.51(m，6H)，1.10(dd，J＝6.7，5.0Hz，6H)APCI-MS m/z534[MH+]8-(2-異丁氧基芐基)-2-[2-(甲基磺?；?苯甲酰基]-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷三氟乙酸鹽。
1H NMR(299.945MHz，CD3OD)δ8.12-8.06(1H)，7.85-7.69(2H)，7.56-7.35(3H)，7.16-6.98(2H)，4.39-4.23(2H)，3.92-3.83(2H)，3.75-3.64(1H)，3.55-2.95(7H)，3.27(3H)，2.24-1.85(7H)，1.13-1.01(6H)APCI-MS m/z485[MH+]2-[4-氯-2-(甲基磺?；?苯甲?；鵠-8-(2-異丁氧基芐基)-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷三氟乙酸鹽。
1H NMR(299.945MHz，CD3OD)δ8.10-8.06(1H)，7.87-7.80(1H)，7.58-7.34(3H)，7.15-6.98(2H)，4.38-4.23(2H)，3.92-3.83(2H)，3.74-2.93(11H)，2.19-1.86(7H)，1.12-1.02(6H)APCI-MS m/z519/521(3∶1)[MH+]
2-{[8-(2-異丁氧基芐基)-2，8-二氮雜螺[4.5]癸-2-基]羰基}煙酰胺三氟乙酸鹽。
1H NMR(299.945MHz，cd3od)δ8.71-8.64(1H)，8.24-8.15(1H)，7.64-7.35(3H)，7.20-6.99(2H)，4.43-4.18(2H)，3.95-3.79(2H)，3.58-2.90(10H)，2.27-1.67(7H)，1.16-0.96(6H)APCI-MS m/z451[MH+]8-(2-異丁氧基芐基)-2-[(2-嗎啉-4-基吡啶-3-基)羰基]-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷三氟乙酸鹽。
1H NMR(299.945MHz，CD3OD)δ8.35-8.21(1H)，7.70-7.61(1H)，7.53-7.35(2H)，7.20-6.90(3H)，4.39-4.21(2H)，3.92-3.85(2H)，3.77-3.71(4H)，3.71-3.39(4H)，3.39-3.34(4H)，3.28-2.91(4H)，2.21-1.85(7H)，1.12-1.03(6H)APCI-MS m/z493[MH+]2-[(2，6-二甲氧基吡啶-3-基)羰基]-8-(2-異丁氧基芐基)-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷三氟乙酸鹽。
1H NMR(299.945MHz，CD3OD)δ7.63-7.57(1H)，7.52-7.37(2H)，7.15-7.01(2H)，6.45-6.38(1H)，4.38-4.28(2H)，4.01-3.92(6H)，3.92-3.85(2H)，3.72-3.01(8H)，2.23-1.73(7H)，1.12-1.03(6H)APCI-MS m/z468[MH+]2-(2，4-二甲氧基苯甲?；?-8-(2-異丁氧基芐基)-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷三氟乙酸鹽。
1H NMR(299.945MHz，CD3OD)δ7.52-7.37(2H)，7.20-7.01(3H)，6.65-6.56(2H)，4.39-4.28(2H)，3.92-3.82(2H)，3.83(3H)，3.83(3H)，3.71-3.35(5H)，3.26-2.91(3H)，2.21-1.70(7H)，1.12-1.03(6H)APCI-MS m/z467[MH+]實施例18根據(jù)實施例6中所用的一般步驟制備得到下列化合物。
3-[(4-氯芐基)磺?；鵠-9-(2-乙氧基芐基)-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷三氟乙酸鹽。
1H NMR(299.945MHz，CD3OD)δ7.51-7.38(m，6H)，7.12(d，J＝8.4Hz，1H)，7.04(t，J＝7.5Hz，1H)，4.33(s，4H)，4.18(q，J＝7.0Hz，2H)，3.40-3.16(m，8H)，1.92(d，J＝14.3Hz，2H)，1.74-1.52(m，6H)，1.47(t，J＝7.0Hz，3H)APCI-MS m/z477/479(3∶1)[MH+]實施例19根據(jù)實施例2中所用的一般步驟制備得到下列化合物。
8-(2-異丁氧基芐基)-2-[4-(甲基磺?；?苯甲?；鵠-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷三氟乙酸鹽。
LC-MS(方法A)RT4.05分鐘，m/z 485.3[MH+]8-(2-異丁氧基芐基)-2-[2-甲氧基-4-(甲硫基)苯甲?；鵠-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷三氟乙酸鹽。
LC-MS(方法A)RT4.65分鐘，m/z 483.3[MH+]2-(4-丁氧基苯甲?；?-8-(2-異丁氧基芐基)-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷三氟乙酸鹽。
LC-MS(方法A)RT5.20分鐘，m/z 479.4[MH+]1-(4-{[8-(2-異丁氧基芐基)-2，8-二氮雜螺[4.5]癸-2-基]羰基}苯基)乙酮三氟乙酸鹽。
LC-MS(方法A)RT4.19分鐘，m/z 449.3[MH+]2-(4-乙基苯甲?；?-8-(2-異丁氧基芐基)-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷三氟乙酸鹽。
LC-MS(方法A)RT4.78分鐘，m/z 435.3[MH+]2-{[8-(2-異丁氧基芐基)-2，8-二氮雜螺[4.5]癸-2-基]羰基}喹啉雙(三氟乙酸鹽)。
LC-MS(方法A)RT4.53分鐘，m/z 458.3[MH+]2-(4-氯-2-甲氧基苯甲?；?-8-(2-異丁氧基芐基)-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷三氟乙酸鹽。
LC-MS(方法A)RT4.72分鐘，m/z 471.3[MH+]8-(2-異丁氧基芐基)-2-(4-嗎啉-4-基苯甲酰基)-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷雙(三氟乙酸鹽)。
LC-MS(方法A)RT4.19分鐘，m/z 492.4[MH+]8-(2-異丁氧基芐基)-2-(6-甲氧基-2-萘甲酰基)-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷三氟乙酸鹽。
LC-MS(方法A)RT4.84分鐘，m/z 487.3[MH+]2-(2，3-二氯苯甲?；?-8-(2-異丁氧基芐基)-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷三氟乙酸鹽。
LC-MS(方法A)RT4.83分鐘，m/z 475.2[MH+]8-(2-異丁氧基芐基)-2-(3-甲氧基苯甲酰基)-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷三氟乙酸鹽。
LC-MS(方法A)RT4.35分鐘，m/z 437.3[MH+]2-(2，3-二甲基苯甲?；?-8-(2-異丁氧基芐基)-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷三氟乙酸鹽。
LC-MS(方法A)RT4.67分鐘，m/z 435.3[MH+]8-(2-異丁氧基芐基)-2-(4-甲基苯甲?；?-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷三氟乙酸鹽。
LC-MS(方法A)RT4.49分鐘，m/z 421.3[MH+]
2-(3，4-二氯苯甲?；?-8-(2-異丁氧基芐基)-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷三氟乙酸鹽。
LC-MS(方法A)RT4.90分鐘，m/z 475.2[MH+]2-(2，4-二氯苯甲?；?-8-(2-異丁氧基芐基)-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷三氟乙酸鹽。
LC-MS(方法A)RT4.88分鐘，m/z 475.2[MH+]8-(2-異丁氧基芐基)-2-(4-異丙氧基苯甲酰基)-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷三氟乙酸鹽。
LC-MS(方法A)RT4.79分鐘，m/z 465.3[MH+]8-(2-異丁氧基芐基)-2-(4-苯氧基苯甲酰基)-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷三氟乙酸鹽。
LC-MS(方法A)RT5.11分鐘，m/z 499.3[MH+]8-(2-異丁氧基芐基)-2-(2-萘甲?；?-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷三氟乙酸鹽。
LC-MS(方法A)RT4.76分鐘，m/z 457.3[MH+]2-(2-氯苯甲?；?-8-(2-異丁氧基芐基)-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷三氟乙酸鹽。
LC-MS(方法A)RT4.53分鐘，m/z 441.3[MH+]2-(2，3-二甲氧基苯甲?；?-8-(2-異丁氧基芐基)-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷三氟乙酸鹽。
LC-MS(方法A)RT4.42分鐘，m/z 467.3[MH+]8-(2-異丁氧基芐基)-2-(1-萘甲酰基)-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷三氟乙酸鹽。
LC-MS(方法A)RT4.74分鐘，m/z 457.3[MH+]8-(2-異丁氧基芐基)-2-(4-甲氧基苯甲酰基)-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷三氟乙酸鹽。
LC-MS(方法A)RT4.33分鐘，m/z 437.3[MH+]N，N-二乙基-4-{[8-(2-異丁氧基芐基)-2，8-二氮雜螺[4.5]癸-2-基]羰基}苯胺雙(三氟乙酸鹽)。
LC-MS(方法A)RT3.70分鐘，m/z 478.3[MH+]8-(2-異丁氧基芐基)-2-(4-丙基苯甲酰基)-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷三氟乙酸鹽。
LC-MS(方法A)RT5.03分鐘，m/z 449.3[MH+]8-(2-異丁氧基芐基)-2-[3-(三氟甲基)苯甲?；鵠-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷三氟乙酸鹽。
LC-MS(方法A)RT4.85分鐘，m/z 475.3[MH+]8-(2-異丁氧基芐基)-2-[4-(三氟甲基)苯甲酰基]-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷三氟乙酸鹽。
LC-MS(方法A)RT4.88分鐘，m/z 475.3[MH+]4-{[8-(2-異丁氧基芐基)-2，8-二氮雜螺[4.5]癸-2-基]羰基}喹啉雙(三氟乙酸鹽)。
LC-MS(方法A)RT3.65分鐘，m/z 458.3[MH+]2-(3-氯-2-甲基苯甲?；?-8-(2-異丁氧基芐基)-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷三氟乙酸鹽。
LC-MS(方法A)RT4.82分鐘，m/z 455.3[MH+](4-{2-[8-(2-異丁氧基芐基)-2，8-二氮雜螺[4.5]癸-2-基]-2-氧代乙基}苯基)二甲基胺雙(三氟乙酸鹽)。
LC-MS(方法A)RT3.54分鐘，m/z 464.4[MH+]
2-[(2-氟苯基)乙?；鵠-8-(2-異丁氧基芐基)-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷三氟乙酸鹽。
LC-MS(方法A)RT4.53分鐘，m/z 439.3[MH+]8-(2-異丁氧基芐基)-2-[(3-硝基苯基)乙酰基]-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷三氟乙酸鹽。
LC-MS(方法A)RT4.55分鐘，m/z 466.3[MH+]8-(2-異丁氧基芐基)-2-[(4-硝基苯基)乙?；鵠-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷三氟乙酸鹽。
LC-MS(方法A)RT4.57分鐘，m/z 466.3[MH+]8-(2-異丁氧基芐基)-2-[(2-硝基苯基)乙?；鵠-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷三氟乙酸鹽。
LC-MS(方法A)RT4.52分鐘，m/z 466.3[MH+]2-[(3，4-二甲氧基苯基)乙?；鵠-8-(2-異丁氧基芐基)-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷三氟乙酸鹽。
LC-MS(方法A)RT4.26分鐘，m/z 481.3[MH+]2-(3-糠?；?-8-(2-異丁氧基芐基)-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷三氟乙酸鹽。
LC-MS(方法A)RT4.06分鐘，m/z 397.3[MH+]2-[(4-氯苯基)乙?；鵠-8-(2-異丁氧基芐基)-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷三氟乙酸鹽。
LC-MS(方法A)RT4.79分鐘，m/z 455.3[MH+]8-(2-異丁氧基芐基)-2-(1，2，3-噻二唑-4-基羰基)-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷雙(三氟乙酸鹽)。
LC-MS(方法A)RT4.01分鐘，m/z 415.3[MH+]
8-(2-異丁氧基芐基)-2-[(5-甲基-1H-吡唑-3-基)羰基]-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷雙(三氟乙酸鹽)。
LC-MS(方法A)RT3.85分鐘，m/z 411.3[MH+]2-[(1，5-二甲基-1H-吡唑-3-基)羰基]-8-(2-異丁氧基芐基)-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷雙(三氟乙酸鹽)。
LC-MS(方法A)RT4.00分鐘，m/z 425.4[MH+]2-[(4-丁氧基苯基)乙?；鵠-8-(2-異丁氧基芐基)-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷三氟乙酸鹽。
LC-MS(方法A)RT5.26分鐘，m/z 493.4[MH+]2-[(3，5-二氟苯基)乙酰基]-8-(2-異丁氧基芐基)-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷三氟乙酸鹽。
LC-MS(方法A)RT4.69分鐘，m/z 457.3[MH+]2-[(2，4-二氯苯基)乙?；鵠-8-(2-異丁氧基芐基)-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷三氟乙酸鹽。
LC-MS(方法A)RT5.00分鐘，m/z 489.2[MH+]2-[(2，4-二氟苯基)乙?；鵠-8-(2-異丁氧基芐基)-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷三氟乙酸鹽。
LC-MS(方法A)RT4.67分鐘，m/z 457.3[MH+]8-(2-異丁氧基芐基)-2-[(3-甲基異唑-4-基)羰基]-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷三氟乙酸鹽。
LC-MS(方法A)RT4.27分鐘，m/z 412.3[MH+]8-(2-異丁氧基芐基)-2-(2-甲基-3-糠?；?-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷三氟乙酸鹽。
LC-MS(方法A)RT4.24分鐘，m/z 411.3[MH+]
8-(2-異丁氧基芐基)-2-[(5-甲基異唑-4-基)羰基]-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷三氟乙酸鹽。
LC-MS(方法A)RT4.02分鐘，m/z 412.2[MH+]2-(1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基乙?；?-8-(2-異丁氧基芐基)-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷三氟乙酸鹽。
LC-MS(方法A)RT4.49分鐘，m/z 465.3[MH+]2-[(3，5-二甲基異唑-4-基)羰基]-8-(2-異丁氧基芐基)-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷三氟乙酸鹽。
LC-MS(方法A)RT4.03分鐘，m/z 426.4[MH+]8-(2-異丁氧基芐基)-2-[(1，2，5-三甲基-1H-吡咯-3-基)羰基]-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷雙(三氟乙酸鹽)。
LC-MS(方法A)RT4.37分鐘，m/z 438.3[MH+]8-(2-異丁氧基芐基)-2-[(5-硝基-1H-吡唑-3-基)羰基]-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷雙(三氟乙酸鹽)。
LC-MS(方法A)RT4.18分鐘，m/z 442.3[MH+]2-[(2，5-二氟苯基)乙?；鵠-8-(2-異丁氧基芐基)-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷三氟乙酸鹽。
LC-MS(方法A)RT4.64分鐘，m/z 457.3[MH+]2-{[4-(芐氧基)-3-甲氧基苯基]乙?；鶀-8-(2-異丁氧基芐基)-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷三氟乙酸鹽。
LC-MS(方法A)RT5.15分鐘，m/z 557.3[MH+]8-(2-異丁氧基芐基)-2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]乙?；鶀-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷三氟乙酸鹽。
LC-MS(方法A)RT5.07分鐘，m/z 505.3[MH+]2-(2，5-二甲基-3-糠酰基)-8-(2-異丁氧基芐基)-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷三氟乙酸鹽。
LC-MS(方法A)RT4.46分鐘，m/z 425.3[MH+]8-(2-異丁氧基芐基)-2-[(4-甲基苯基)乙酰基]-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷三氟乙酸鹽。
LC-MS(方法A)RT4.65分鐘，m/z 435.3[MH+]8-(2-異丁氧基芐基)-2-[(4-異丙基苯基)乙?；鵠-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷三氟乙酸鹽。
LC-MS(方法A)RT5.18分鐘，m/z 463.4[MH+]8-(2-異丁氧基芐基)-2-{[4-(甲基磺?；?苯基]乙?；鶀-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷三氟乙酸鹽。
LC-MS(方法A)RT4.10分鐘，m/z 499.3[MH+]8-(2-異丁氧基芐基)-2-(1H-吡唑-4-基羰基)-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷雙(三氟乙酸鹽)。
LC-MS(方法A)RT3.63分鐘，m/z 397.3[MH+]8-(2-異丁氧基芐基)-2-[(4-硝基-1H-吡唑-3-基)羰基]-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷雙(三氟乙酸鹽)。
LC-MS(方法A)RT4.01分鐘，m/z 442.3[MH+](2-{[8-(2-異丁氧基芐基)-2，8-二氮雜螺[4.5]癸-2-基]羰基}苯基)二甲基胺雙(三氟乙酸鹽)。
LC-MS(方法A)RT3.71分鐘，m/z 450.3[MH+]2-[(3，5-二甲基苯基)乙酰基]-8-(2-異丁氧基芐基)-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷三氟乙酸鹽。
LC-MS(方法A)RT4.95分鐘，m/z 449.4[MH+]2-(3-氯-4-甲基苯甲酰基)-8-(2-異丁氧基芐基)-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷三氟乙酸鹽。
LC-MS(方法A)RT4.82分鐘，m/z 455.3[MH+]8-(2-異丁氧基芐基)-2-[(4-甲氧基-3-噻吩基)羰基]-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷三氟乙酸鹽。
LC-MS(方法A)RT4.24分鐘，m/z 443.3[MH+]8-(2-異丁氧基芐基)-2-{[3-(三氟甲基)苯基]乙?；鶀-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷三氟乙酸鹽。
LC-MS(方法A)RT5.00分鐘，m/z 489.3[MH+]8-[(6-氯吡啶-3-基)羰基]-2-(2-異丁氧基芐基)-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷雙(三氟乙酸鹽)。
LC-MS(方法A)RT4.41分鐘，m/z 442.3[MH+](4-{[2-(2-異丁氧基芐基)-2，8-二氮雜螺[4.5]癸-8-基]羰基}苯基)二甲基胺雙(三氟乙酸鹽)。
LC-MS(方法A)RT3.97分鐘，m/z 450.3[MH+]2-(2-異丁氧基芐基)-8-[4-(甲基磺?；?苯甲?；鵠-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷三氟乙酸鹽。
LC-MS(方法A)RT4.09分鐘，m/z 485.3[MH+]8-(4-丁氧基苯甲酰基)-2-(2-異丁氧基芐基)-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷三氟乙酸鹽。
LC-MS(方法A)RT5.28分鐘，m/z 479.4[MH+]
1-(4-{[2-(2-異丁氧基芐基)-2，8-二氮雜螺[4.5]癸-8-基]羰基}苯基)乙酮三氟乙酸鹽。
LC-MS(方法A)RT4.30分鐘，m/z 449.3[MH+]8-(4-乙基苯甲酰基)-2-(2-異丁氧基芐基)-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷三氟乙酸鹽。
LC-MS(方法A)RT4.89分鐘，m/z 435.3[MH+]2-{[2-(2-異丁氧基芐基)-2，8-二氮雜螺[4.5]癸-8-基]羰基}喹啉雙(三氟乙酸鹽)。
LC-MS(方法A)RT4.47分鐘，m/z 458.3[MH+]8-(4-氯-2-甲氧基苯甲?；?-2-(2-異丁氧基芐基)-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷三氟乙酸鹽。
LC-MS(方法A)RT4.74分鐘，m/z 471.3[MH+]3-{[2-(2-異丁氧基芐基)-2，8-二氮雜螺[4.5]癸-8-基]羰基}芐腈三氟乙酸鹽。
LC-MS(方法A)RT4.36分鐘，m/z 432.3[MH+]2-(2-異丁氧基芐基)-8-(3-苯氧基苯甲酰基)-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷三氟乙酸鹽。
LC-MS(方法A)RT5.16分鐘，m/z 499.3[MH+]8-(4-叔丁基苯甲?；?-2-(2-異丁氧基芐基)-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷三氟乙酸鹽。
LC-MS(方法A)RT5.31分鐘，m/z 463.4[MH+]4-{[2-(2-異丁氧基芐基)-2，8-二氮雜螺[4.5]癸-8-基]羰基}芐腈三氟乙酸鹽。
LC-MS(方法A)RT4.36分鐘，m/z 432.3[MH+]
2-(2-異丁氧基芐基)-8-(4-嗎啉-4-基苯甲?；?-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷雙(三氟乙酸鹽)。
LC-MS(方法A)RT4.21分鐘，m/z 492.3[MH+]2-(2-異丁氧基芐基)-8-(6-甲氧基-2-萘甲?；?-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷三氟乙酸鹽。
LC-MS(方法A)RT4.94分鐘，m/z 487.3[MH+]8-(2，3-二氯苯甲?；?-2-(2-異丁氧基芐基)-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷三氟乙酸鹽。
LC-MS(方法A)RT4.86分鐘，m/z 475.2[MH+]2-(2-異丁氧基芐基)-8-(3-甲氧基苯甲?；?-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷三氟乙酸鹽。
LC-MS(方法A)RT4.45分鐘，m/z 437.3[MH+]8-(2，3-二甲基苯甲酰基)-2-(2-異丁氧基芐基)-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷三氟乙酸鹽。
LC-MS(方法A)RT4.74分鐘，m/z 435.3[MH+]2-(2-異丁氧基芐基)-8-(4-甲基苯甲?；?-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷三氟乙酸鹽。
LC-MS(方法A)RT4.60分鐘，m/z 421.3[MH+]8-(3，4-二氯苯甲酰基)-2-(2-異丁氧基芐基)-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷三氟乙酸鹽。
LC-MS(方法A)RT5.02分鐘，m/z 475.2[MH+]8-(3，4-二甲氧基苯甲?；?-2-(2-異丁氧基芐基)-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷三氟乙酸鹽。
LC-MS(方法A)RT4.30分鐘，m/z 467.3[MH+]8-(2，4-二氯苯甲酰基)-2-(2-異丁氧基芐基)-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷三氟乙酸鹽。
LC-MS(方法A)RT4.94分鐘，m/z 475.2[MH+]2-(2-異丁氧基芐基)-8-(4-異丙氧基苯甲?；?-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷三氟乙酸鹽。
LC-MS(方法A)RT4.90分鐘，m/z 465.3[MH+]2-(2-異丁氧基芐基)-8-(2-萘甲?；?-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷三氟乙酸鹽。
LC-MS(方法A)RT4.88分鐘，m/z 457.3[MH+]8-(2-氯苯甲?；?-2-(2-異丁氧基芐基)-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷三氟乙酸鹽。
LC-MS(方法A)RT4.64分鐘，m/z 441.3[MH+]8-(2，3-二甲氧基苯甲?；?-2-(2-異丁氧基芐基)-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷三氟乙酸鹽。
LC-MS(方法A)RT4.42分鐘，m/z 467.3[MH+]2-(2-異丁氧基芐基)-8-(1-萘甲?；?-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷三氟乙酸鹽。
LC-MS(方法A)RT4.78分鐘，m/z 457.3[MH+](3-{[2-(2-異丁氧基芐基)-2，8-二氮雜螺[4.5]癸-8-基]羰基}苯基)二甲基胺雙(三氟乙酸鹽)。
LC-MS(方法A)RT3.77分鐘，m/z 450.3[MH+]2-(2-異丁氧基芐基)-8-(4-甲氧基苯甲?；?-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷三氟乙酸鹽。
LC-MS(方法A)RT4.44分鐘，m/z 437.3[MH+]
N，N-二乙基-4-{[2-(2-異丁氧基芐基)-2，8-二氮雜螺[4.5]癸-8-基]羰基}苯胺雙(三氟乙酸鹽)。
LC-MS(方法A)RT3.74分鐘，m/z 478.4[MH+]2-(2-異丁氧基芐基)-8-(4-丙基苯甲?；?-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷三氟乙酸鹽。
LC-MS(方法A)RT5.18分鐘，m/z 449.4[MH+]8-(2-氯異煙?；?-2-(2-異丁氧基芐基)-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷雙(三氟乙酸鹽)。
LC-MS(方法A)RT4.21分鐘，m/z 442.3[MH+]2-(2-異丁氧基芐基)-8-[3-(三氟甲基)苯甲酰基]-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷三氟乙酸鹽。
LC-MS(方法A)RT4.94分鐘，m/z 475.3[MH+]2-(2-異丁氧基芐基)-8-[4-(三氟甲基)苯甲?；鵠-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷三氟乙酸鹽。
LC-MS(方法A)RT4.94分鐘，m/z 475.3[MH+]4-{[2-(2-異丁氧基芐基)-2，8-二氮雜螺[4.5]癸-8-基]羰基}喹啉雙(三氟乙酸鹽)。
LC-MS(方法A)RT3.74分鐘，m/z 458.4[MH+]8-(3-氯-2-甲基苯甲?；?-2-(2-異丁氧基芐基)-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷三氟乙酸鹽。
LC-MS(方法A)RT4.82分鐘，m/z 455.3[MH+](4-{2-[2-(2-異丁氧基芐基)-2，8-二氮雜螺[4.5]癸-8-基]-2-氧代乙基}苯基)二甲基胺雙(三氟乙酸鹽)。
LC-MS(方法A)RT3.56分鐘，m/z 464.4[MH+]8-[(2-氟苯基)乙?；鵠-2-(2-異丁氧基芐基)-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷三氟乙酸鹽。
LC-MS(方法A)RT4.59分鐘，m/z 439.3[MH+]2-(2-異丁氧基芐基)-8-[(3-硝基苯基)乙?；鵠-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷三氟乙酸鹽。
LC-MS(方法A)RT4.60分鐘，m/z 466.3[MH+]2-(2-異丁氧基芐基)-8-[(4-硝基苯基)乙?；鵠-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷三氟乙酸鹽。
LC-MS(方法A)RT4.61分鐘，m/z 466.3[MH+]2-(2-異丁氧基芐基)-8-[(2-硝基苯基)乙酰基]-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷三氟乙酸鹽。
LC-MS(方法A)RT4.62分鐘，m/z 466.4[MH+]8-[(3，4-二甲氧基苯基)乙酰基]-2-(2-異丁氧基芐基)-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷三氟乙酸鹽。
LC-MS(方法A)RT4.30分鐘，m/z 481.3[MH+]8-(3-糠酰基)-2-(2-異丁氧基芐基)-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷三氟乙酸鹽。
LC-MS(方法A)RT4.14分鐘，m/z 397.3[MH+]8-[(4-氯苯基)乙酰基]-2-(2-異丁氧基芐基)-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷三氟乙酸鹽。
LC-MS(方法A)RT4.82分鐘，m/z 455.3[MH+]2-(2-異丁氧基芐基)-8-(1，2，3-噻二唑-4-基羰基)-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷雙(三氟乙酸鹽)。
LC-MS(方法A)RT3.99分鐘，m/z 415.3[MH+]2-(2-異丁氧基芐基)-8-[(5-甲基-1H-吡唑-3-基)羰基]-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷雙(三氟乙酸鹽)。
LC-MS(方法A)RT3.84分鐘，m/z 411.3[MH+]8-[(1，5-二甲基-1H-吡唑-3-基)羰基]-2-(2-異丁氧基芐基)-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷雙(三氟乙酸鹽)。
LC-MS(方法A)RT4.03分鐘，m/z 425.3[MH+]8-[(4-丁氧基苯基)乙酰基]-2-(2-異丁氧基芐基)-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷三氟乙酸鹽。
LC-MS(方法A)RT5.32分鐘，m/z 493.4[MH+]8-[(3，5-二氟苯基)乙?；鵠-2-(2-異丁氧基芐基)-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷三氟乙酸鹽。
LC-MS(方法A)RT4.73分鐘，m/z 457.3[MH+]8-[(2，4-二氯苯基)乙酰基]-2-(2-異丁氧基芐基)-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷三氟乙酸鹽。
LC-MS(方法A)RT5.07分鐘，m/z 489.2[MH+]8-[(2，4-二氟苯基)乙?；鵠-2-(2-異丁氧基芐基)-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷三氟乙酸鹽。
LC-MS(方法A)RT4.70分鐘，m/z 457.3[MH+]2-(2-異丁氧基芐基)-8-[(3-甲基異唑-4-基)羰基]-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷三氟乙酸鹽。
LC-MS(方法A)RT4.23分鐘，m/z 412.3[MH+]2-(2-異丁氧基芐基)-8-(2-甲基-3-糠酰基)-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷三氟乙酸鹽。
LC-MS(方法A)RT4.30分鐘，m/z 411.3[MH+]2-(2-異丁氧基芐基)-8-[(5-甲基異唑-4-基)羰基]-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷三氟乙酸鹽。
LC-MS(方法A)RT4.57分鐘，m/z 412.3[MH+]8-(1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基乙酰基)-2-(2-異丁氧基芐基)-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷三氟乙酸鹽。
LC-MS(方法A)RT4.47分鐘，m/z 465.3[MH+]2-(2-異丁氧基芐基)-8-[(1，2，5-三甲基-1H-吡咯-3-基)羰基]-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷雙(三氟乙酸鹽)。
LC-MS(方法A)RT4.45分鐘，m/z 438.3[MH+]2-(2-異丁氧基芐基)-8-[(5-硝基-1H-吡唑-3-基)羰基]-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷雙(三氟乙酸鹽)。
LC-MS(方法A)RT4.20分鐘，m/z 442.3[MH+]8-[(2，5-二氟苯基)乙?；鵠-2-(2-異丁氧基芐基)-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷三氟乙酸鹽。
LC-MS(方法A)RT4.69分鐘，m/z 457.3[MH+]8-{[4-(芐氧基)-3-甲氧基苯基]乙酰基}-2-(2-異丁氧基芐基)-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷三氟乙酸鹽。
LC-MS(方法A)RT5.11分鐘，m/z 557.4[MH+]2-(2-異丁氧基芐基)-8-{[4-(三氟甲氧基)苯基]乙?；鶀-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷三氟乙酸鹽。
LC-MS(方法A)RT5.12分鐘，m/z 505.3[MH+]
8-(2，5-二甲基-3-糠?；?-2-(2-異丁氧基芐基)-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷三氟乙酸鹽。
LC-MS(方法A)RT4.53分鐘，m/z 425.3[MH+]2-(2-異丁氧基芐基)-8-[(4-甲基苯基)乙酰基]-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷三氟乙酸鹽。
LC-MS(方法A)RT4.75分鐘，m/z 435.3[MH+]2-(2-異丁氧基芐基)-8-(3-噻吩基羰基)-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷三氟乙酸鹽。
LC-MS(方法A)RT4.29分鐘，m/z 413.3[MH+]2-(2-異丁氧基芐基)-8-(吡啶-4-基乙?；?-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷雙(三氟乙酸鹽)。
LC-MS(方法A)RT3.40分鐘，m/z 422.3[MH+]2-(2-異丁氧基芐基)-8-(吡啶-2-基乙?；?-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷雙(三氟乙酸鹽)。
LC-MS(方法A)RT0.07分鐘，m/z 422.3[MH+]2-(2-異丁氧基芐基)-8-[(4-異丙基苯基)乙酰基]-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷三氟乙酸鹽。
LC-MS(方法A)RT5.18分鐘，m/z 463.4[MH+]2-(2-異丁氧基芐基)-8-{[4-(甲基磺?；?苯基]乙?；鶀-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷三氟乙酸鹽。
LC-MS(方法A)RT4.14分鐘，m/z 499.3[MH+]2-(2-異丁氧基芐基)-8-(1H-吡唑-4-基羰基)-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷雙(三氟乙酸鹽)。
LC-MS(方法A)RT3.69分鐘，m/z 397.3[MH+]
2-(2-異丁氧基芐基)-8-[(4-硝基-1H-吡唑-3-基)羰基]-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷雙(三氟乙酸鹽)。
LC-MS(方法A)RT4.03分鐘，m/z 442.3[MH+](2-{[2-(2-異丁氧基芐基)-2，8-二氮雜螺[4.5]癸-8-基]羰基}苯基)二甲基胺雙(三氟乙酸鹽)。
LC-MS(方法A)RT3.75分鐘，m/z 450.3[MH+]藥理學(xué)數(shù)據(jù)CCL1 SPA結(jié)合測定用來自人重組趨化因子CCR8受體轉(zhuǎn)染的CHO-K1細(xì)胞的膜(ES-136-M)購自Euroscreen。將該膜制品在-70℃下，在7.5mM Tris-Cl pH 7.5，12.5mMMgCl2，0.3mM EDTA，1mM EGTA，250mM蔗糖中貯存直至使用。
將CCR8膜(50.6mg/ml)在測定緩沖液(50mM HEPES，1mMCaCl2×2H2O，5mM MgCl2×6H2O，75mM NaCl，0.1％BSA)中，在pH＝7.4下，在冰上用麥胚凝集素SPA珠(4.05mg/ml)預(yù)孵育2、時。通過在DMSO中以1∶3連續(xù)稀釋化合物來制備10-點劑量-響應(yīng)曲線(終濃度50μM，16.7μM，5.6μM，1.9μM，0.62μM，0.21μM，0.069μM，0.023μM)。在篩選板(聚苯乙烯NBS板，Costar Corning 3604)中，將1μl的化合物的DMSO溶液轉(zhuǎn)移到每個孔中。將1μl的DMSO加入到空白對照孔中，并將1μl未標(biāo)記的CCL1(300nM)加入到背景對照孔中。將50μl的SPA珠-膜混合物加入到每個孔中。最后，將50μl(30pM)125I CCL1(2000Ci/mM)加入到每個孔中。然后將該板在振蕩(700rpm)下在室溫下孵育90分鐘，隨后在沒有振蕩下在室溫下孵育30分鐘。將該板在Wallac MicroBeta計數(shù)器中以2分鐘/孔讀數(shù)。
典型的數(shù)據(jù)
實施例中的所有化合物具有小于40μM的IC50。
權(quán)利要求
1.式(I)化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或N-氧化物 其中w、x、y和z獨立地為1、2或3；A為苯基，芐基，烷基，C3-6飽和或部分不飽和的環(huán)烷基，含1或2個選自O(shè)或N的雜原子的6-員-雜環(huán)烷基環(huán)，烷基-芳基，萘基，含1至3個雜原子的5-至7-員雜芳環(huán)，含1至4個雜原子的9-或10-員二環(huán)雜芳環(huán)，含至少一個選自O(shè)、S或N的雜原子的苯基-稠合的-5至6-員雜環(huán)烷基，或吡啶酮；A任選被一個或多個選自下列的基團所取代鹵素、氰基、CF3、OCF3、C1-6烷氧基、羥基、C1-6烷基、C1-6烷硫基、SO2C1-6烷基、NR2R3、酰胺、C1-6烷氧基羰基、-NO2、C1-6?；被?CO2H、C1-6羧基烷基、嗎啉；任選被一個或多個選自鹵素、C1-6烷氧基、C1-6烷基的基團所取代的苯氧基；苯基或聯(lián)苯基，所述苯基和聯(lián)苯基獨立地任選被一個或多個獨立地選自鹵素、C1-6烷氧基、C1-6烷基或-COOH的基團所取代；任選被一個或多個選自鹵素、C1-6烷氧基、C1-6烷基的基團所取代的芐氧基；或含1至4個選自O(shè)、S或N雜原子的5至7員雜芳環(huán)，其任選被一個或多個獨立地選自鹵素、C1-6烷氧基、C1-6烷基的基團所取代；R2和R3獨立地為鹵素或C1-6烷基，或R2和R3與它們相連的氮一起形成任選含有另外的雜原子的6-員飽和環(huán)；B為基團R4-R5，其中R4為化學(xué)鍵、-N(R6)-、-R7-N(R8)-、-N(R9)-R10-、O、任選被N(R11)或O中斷的C1-4烷基、C2-4鏈烯基或1，3-丁二烯基或-SO2-N(R12)-；R5為C＝O或SO2；R6、R8、R11和R12每個獨立地為H或C1-6烷基；R9為H、C1-6烷基或C1-6羧基烷基；R7和R10獨立地為C1-4烷基或C3-5環(huán)烷基；D為C1-4烷基；E為苯基或含一個或兩個雜原子的5-或6-員芳環(huán)；每個R1獨立地代表任選被一個或多個鹵素所取代的C1-6烷氧基、C4-6環(huán)烷基烷氧基、C2-6鏈烯氧基、鹵素、OCH2CN、COC1-6烷基、OR11、OCH2R11或-S-R12；R11為苯基或含一個或兩個雜原子的5-或6-員飽和的或芳香的環(huán)，并且每個基團任選被一個或多個選自C1-6烷基、鹵素、C1-6烷氧基、CF3或氰基的基團所取代；R12為C1-6烷基或R12為任選被一個或多個鹵素取代的苯基，和n為0、1、2、3或4；條件是當(dāng)E為苯基，w+x大于2并且n為1的時候，則R1在苯環(huán)E的間位上不是苯氧基，并且條件是當(dāng)A-B為乙?；?、甲苯磺?；蚴宥⊙趸?羰基(t-boc)的時候，則D-E-(R1)n不是芐基。
2.式(I’)化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或N-氧化物 其中w、x、y和z獨立地為1、2或3；A為苯基，芐基，烷基，C3-6飽和或部分不飽和的環(huán)烷基，含1或2個選自O(shè)或N的雜原子的6-員-雜環(huán)烷基環(huán)，烷基-芳基，萘基，含1至3個雜原子的5-至7-員雜芳環(huán)，含1至4個雜原子的9-或10-員二環(huán)雜芳環(huán)，含至少一個選自O(shè)、S或N的雜原子的苯基-稠合的-5至6-員雜環(huán)烷基，或吡啶酮；A任選被一個或多個選自下列的基團所取代鹵素、氰基、CF3、OCF3、C1-6烷氧基、羥基、C1-6烷基、C1-6烷硫基、SO2C1-6烷基、NR2R3、酰胺、C1-6烷氧基羰基、-NO2、C1-6酰基氨基、-CO2H、C1-6羧基烷基、嗎啉；任選被一個或多個選自鹵素、C1-6烷氧基、C1-6烷基的基團所取代的苯氧基；苯基或聯(lián)苯基，所述苯基和聯(lián)苯基獨立地任選被一個或多個獨立地選自鹵素、C1-6烷氧基、C1-6烷基或-COOH的基團所取代；任選被一個或多個選自鹵素、C1-6烷氧基、C1-6烷基的基團所取代的芐氧基；或含1至4個選自O(shè)、S或N雜原子的5至7員雜芳環(huán)，其任選被一個或多個獨立地選自鹵素、C1-6烷氧基、C1-6烷基的基團所取代；R2和R3獨立地為鹵素或C1-6烷基，或R2和R3與它們相連的氮一起形成任選含有另外的雜原子的6-員飽和環(huán)；B為基團R4-R5，其中R4為化學(xué)鍵、-N(R6)-、-R7-N(R8)-、-N(R9)-R10-、O、任選被N(R11)或O中斷的C1-4烷基、C2-4鏈烯基或1，3-丁二烯基或-SO2-N(R12)-；R5為C＝O或SO2；R6、R8、R11和R12每個獨立地為H或C1-6烷基；R9為H、C1-6烷基或C1-6羧基烷基；R7和R10獨立地為C1-4烷基或C3-5環(huán)烷基；D為C1-4烷基；E為苯基或含一個或兩個雜原子的5-或6-員芳環(huán)；每個R1獨立地代表任選被一個或多個鹵素所取代的C1-6烷氧基、C4-6環(huán)烷基烷氧基、C2-6鏈烯氧基、鹵素、OCH2CN、COC1-6烷基、OR11、OCH2R11或-S-R12；R11為苯基或含一個或兩個雜原子的5-或6-員飽和的或芳香的環(huán)，并且每個基團任選被一個或多個選自C1-6烷基、鹵素、C1-6烷氧基、CF3或氰基的基團所取代；R12為C1-6烷基或R12為任選被一個或多個鹵素取代的苯基，和n為0、1、2、3或4；條件是當(dāng)E為苯基，并且n為1的時候，則R1在苯環(huán)E的間位上不是苯氧基，并且條件是當(dāng)A-B為乙?；⒓妆交酋；蚴宥⊙趸?羰基(t-boc)的時候，則D-E-(R1)n不是芐基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或權(quán)利要求2的化合物，其中w+x不大于4并且y+z不大于4。
4.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項的化合物，其中A為苯基、吡啶基或嘧啶基，每個基團任選被一個或多個選自下列的基團所取代鹵素、氰基、CF3、OCF3、C1-6烷氧基、羥基、C1-6烷基、C1-6烷硫基、SO2C1-6烷基、NR2R3、酰胺、C1-6烷氧基羰基、-NO2、C1-6?；被?、-CO2H、C1-6羧基烷基、嗎啉；任選被一個或多個選自鹵素、C1-6烷氧基、C1-6烷基的基團所取代的苯氧基；苯基或聯(lián)苯基，所述苯基和聯(lián)苯基獨立地任選被一個或多個獨立地選自鹵素、C1-6烷氧基、C1-6烷基或-COOH的基團所取代；任選被一個或多個選自鹵素、C1-6烷氧基、C1-6烷基的基團所取代的芐氧基；或含1至4個選自O(shè)、S或N雜原子的5至7員雜芳環(huán)，其任選被一個或多個獨立地選自鹵素、C1-6烷氧基、C1-6烷基的基團所取代。
5.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項的化合物，其中R1為OCH2CH＝CH2、丁氧基、丙氧基、環(huán)丙基甲氧基、芐氧基、乙氧基、溴、甲基、氯、OCH2CN、氟、甲氧基、CF3；或OCH2R11，其中R11為四氫呋喃、四氫吡喃、氯代噻唑或二甲基唑。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一項的化合物，其中當(dāng)E為苯基或含1或2個雜原子的6-員芳環(huán)，并且R1為苯氧基的時候，則苯氧基存在于環(huán)E的鄰位上。
7.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其為3-苯甲?；?9-(2-乙氧基芐基)-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷，3-(2-乙氧基芐基)-9-(4-乙基苯甲?；?-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷，3-[(6-氯吡啶-3-基)羰基]-9-(2-乙氧基芐基)-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷，(4-{[9-(2-乙氧基芐基)-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]羰基}苯基)二甲基胺，3-(2-乙氧基芐基)-9-[2-甲氧基-4-(甲硫基)苯甲?；鵠-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷，3-(4-丁氧基苯甲?；?-9-(2-乙氧基芐基)-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷，1-(4-{[9-(2-乙氧基芐基)-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]羰基}苯基)乙酮，3-(2-乙氧基芐基)-9-(喹啉-2-基羰基)-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷，3-(2-乙氧基芐基)-9-(3-苯氧基苯甲?；?-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷，3-(4-叔丁基苯甲?；?-9-(2-乙氧基芐基)-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷，4-{[9-(2-乙氧基芐基)-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]羰基}芐腈，3-(2-乙氧基芐基)-9-(6-甲氧基-2-萘甲?；?-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷，3-(2，3-二氯苯甲?；?-9-(2-乙氧基芐基)-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷，3-(2-乙氧基芐基)-9-(3-甲氧基苯甲?；?-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷，3-(2，3-二甲基苯甲?；?-9-(2-乙氧基芐基)-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷，3-(4-氯苯甲?；?-9-(2-乙氧基芐基)-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷，3-(2-乙氧基芐基)-9-(4-甲基苯甲?；?-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷，3-(3，4-二氯苯甲?；?-9-(2-乙氧基芐基)-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷，3-(3，4-二甲氧基苯甲?；?-9-(2-乙氧基芐基)-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷，3-(2，4-二氯苯甲?；?-9-(2-乙氧基芐基)-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷，3-(2-乙氧基芐基)-9-(4-異丙氧基苯甲?；?-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷，3-(2-乙氧基芐基)-9-(4-苯氧基苯甲?；?-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷，3-(2-乙氧基芐基)-9-(2-萘甲?；?-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷，3-(2-氯苯甲?；?-9-(2-乙氧基芐基)-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷，3-(2，3-二甲氧基苯甲酰基)-9-(2-乙氧基芐基)-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷，3-(2-乙氧基芐基)-9-(1-萘甲?；?-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷，(3-{[9-(2-乙氧基芐基)-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]羰基}苯基)二甲基胺，3-(2-乙氧基芐基)-9-[3-(甲基磺?；?苯甲?；鵠-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷，3-(2-乙氧基芐基)-9-(4-甲氧基苯甲?；?-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷，(4-{[9-(2-乙氧基芐基)-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]羰基}苯基)二乙基胺，3-(2-乙氧基芐基)-9-(4-丙基苯甲?；?-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷，3-(2-氯異煙?；?-9-(2-乙氧基芐基)-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷，3-(2-乙氧基芐基)-9-[3-(三氟甲基)苯甲?；鵠-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷，3-(2-乙氧基芐基)-9-[4-(三氟甲基)苯甲?；鵠-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷，3-(2-乙氧基芐基)-9-(喹啉-4-基羰基)-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷，3-(3-氯-2-甲基苯甲酰基)-9-(2-乙氧基芐基)-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷，3-[2-(芐氧基)芐基]-9-[(6-氯吡啶-3-基)羰基]-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷，[4-({9-[2-(芐氧基)芐基]-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)苯基]二甲基胺，3-[2-(芐氧基)芐基]-9-[2-甲氧基-4-(甲硫基)苯甲?；鵠-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷，1-[4-({9-[2-(芐氧基)芐基]-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)苯基]乙酮，3-[2-(芐氧基)芐基]-9-(4-乙基苯甲?；?-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷，3-[2-(芐氧基)芐基]-9-(喹啉-2-基羰基)-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷，3-[2-(芐氧基)芐基]-9-(4-氯-2-甲氧基苯甲?；?-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷，3-({9-[2-(芐氧基)芐基]-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)芐腈，3-[2-(芐氧基)芐基]-9-(4-叔丁基苯甲?；?-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷，4-({9-[2-(芐氧基)芐基]-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)芐腈，3-[2-(芐氧基)芐基]-9-(4-嗎啉-4-基苯甲?；?-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷，3-[2-(芐氧基)芐基]-9-(2，3-二氯苯甲?；?-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷，3-[2-(芐氧基)芐基]-9-(3-甲氧基苯甲?；?-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷，3-[2-(芐氧基)芐基]-9-(2，3-二甲基苯甲?；?-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷，3-[2-(芐氧基)芐基]-9-(4-氯苯甲?；?-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷，3-[2-(芐氧基)芐基]-9-(4-甲基苯甲酰基)-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷，3-[2-(芐氧基)芐基]-9-(3，4-二甲氧基苯甲?；?-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷，3-[2-(芐氧基)芐基]-9-(4-異丙氧基苯甲?；?-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷，3-[2-(芐氧基)芐基]-9-(4-苯氧基苯甲酰基)-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷，3-[2-(芐氧基)芐基]-9-(2-萘甲酰基)-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷，3-[2-(芐氧基)芐基]-9-(2-氯苯甲酰基)-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷，3-[2-(芐氧基)芐基]-9-(2，3-二甲氧基苯甲?；?-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷，3-[2-(芐氧基)芐基]-9-(1-萘甲?；?-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷，[3-({9-[2-(芐氧基)芐基]-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)苯基]二甲基胺，3-[2-(芐氧基)芐基]-9-(4-甲氧基苯甲酰基)-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷，[4-({9-[2-(芐氧基)芐基]-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基}羰基)苯基]-二乙基胺，3-[2-(芐氧基)芐基]-9-(2-氯異煙酰基)-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷，3-[2-(芐氧基)芐基]-9-[3-(三氟甲基)苯甲?；鵠-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷，3-[2-(芐氧基)芐基]-9-[4-(三氟甲基)苯甲?；鵠-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷，3-[2-(芐氧基)芐基]-9-(喹啉-4-基羰基)-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷，3-苯甲酰基-9-(2-丙氧基芐基)-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷，3-苯甲酰基-9-[2-(四氫呋喃-2-基甲氧基)芐基]-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷，3-(2-丙氧基芐基)-9-(吡啶-3-基羰基)-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷，3-(2-異丁氧基芐基)-9-(吡啶-4-基羰基)-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷，3-(4-氯苯甲?；?-9-[2-(吡啶-2-基甲氧基)芐基]-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷，3-{[9-(2-異丁氧基芐基)-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]羰基}芐腈，3-(2-異丁氧基芐基)-9-(吡嗪-2-基羰基)-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷，3-(2-異丁氧基芐基)-9-(嘧啶-2-基羰基)-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷，3-(2-異丁氧基芐基)-9-(嘧啶-4-基羰基)-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷，3-(2-異丁氧基芐基)-9-(嘧啶-5-基羰基)-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷，3-(4-氯苯甲酰基)-9-[(6-異丁氧基吡啶-2-基)甲基]-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷，2-(4-氯苯甲酰基)-7-(3-苯氧基芐基)-2，7-二氮雜螺[3.5]壬烷，2-苯甲酰基-7-(3-苯氧基芐基)-2，7-二氮雜螺[3.5]壬烷，3-(2-異丁氧基芐基)-9-(噠嗪-3-基羰基)-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷，3-(2-異丁氧基芐基)-9-(噠嗪-4-基羰基)-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷，3-(2-異丁氧基芐基)-9-(吡啶-2-基羰基)-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷，3-(2-異丁氧基芐基)-9-(吡啶-3-基羰基)-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷，3-(4-氯苯甲?；?-9-[3-(吡啶-2-基甲氧基)芐基]-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷，3-(4-氯苯甲?；?-9-[3-(吡啶-3-基甲氧基)芐基]-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷，3-(3-糠酰基)-9-(2-異丁氧基芐基)-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷，3-(2-異丁氧基芐基)-9-(3-噻吩基羰基)-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷，3-(4-氯苯甲酰基)-9-(2-異丁氧基芐基)-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷，3-苯甲酰基-9-(2-異丁氧基芐基)-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷，2-(3-糠?；?-8-(2-異丁氧基芐基)-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷，2-{[8-(2-異丁氧基芐基)-2，8-二氮雜螺[4.5]癸-2-基]羰基}喹啉，2-{[2-(2-異丁氧基芐基)-2，8-二氮雜螺[4.5]癸-8-基]羰基}喹啉，8-(2-異丁氧基芐基)-2-(吡啶-2-基乙?；?-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷，2-(4-氯苯甲酰基)-7-(2-異丁氧基芐基)-2，7-二氮雜螺[3.5]壬烷，2-(4-氯苯甲?；?-7-(2-苯氧基芐基)-2，7-二氮雜螺[3.5]壬烷，3-[(5-氯-2-噻吩基)羰基]-9-(2-異丁氧基芐基)-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷，3-(2-異丁氧基芐基)-9-(1H-吡咯-2-基羰基)-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷，3-(2-異丁氧基芐基)-9-[4-(1，3-唑-5-基)苯甲?；鵠-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷，3-(2-異丁氧基芐基)-9-[4-(1H-1，2，4-三唑-1-基)苯甲酰基]-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷，3-(4-氯苯甲?；?-9-(3-異丁氧基芐基)-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷，3-(2-異丁氧基芐基)-9-[(5-甲基-2-噻吩基)羰基]-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷，3-(4-氯苯甲?；?-9-[(3-苯氧基-2-噻吩基)甲基]-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷，3-(2-異丁氧基芐基)-9-[4-(三氟甲基)苯甲酰基]-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷，3-[(6-氯吡啶-2-基)羰基]-9-(2-異丁氧基芐基)-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷，3-(2-異丁氧基芐基)-9-[(6-甲基吡啶-3-基)羰基]-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷，3-[(6-氯吡啶-3-基)羰基]-9-(2-異丁氧基芐基)-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷，3-(2-氯異煙?；?-9-(2-異丁氧基芐基)-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷，3-(2-異丁氧基芐基)-9-(喹啉-2-基羰基)-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷，2-[3-(4-氯苯基)丙?；鵠-7-(2-苯氧基芐基)-2，7-二氮雜螺[3.5]壬烷，3-(2-異丁氧基芐基)-9-[(1-氧化吡啶-3-基)羰基]-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷，3-[3-(吡啶-4-基甲氧基)芐基]-9-(嘧啶-4-基羰基)-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷，2-(4-氯苯甲?；?-9-(2-異丁氧基芐基)-2，9-二氮雜螺[5.5]十一烷，9-(2-異丁氧基芐基)-2-異煙?；?2，9-二氮雜螺[5.5]十一烷，2-(3-糠?；?-9-(2-異丁氧基芐基)-2，9-二氮雜螺[5.5]十一烷，9-(2-異丁氧基芐基)-2-(喹啉-2-基羰基)-2，9-二氮雜螺[5.5]十一烷，9-(2-異丁氧基芐基)-2-(吡啶-4-基乙?；?-2，9-二氮雜螺[5.5]十一烷，7-(4-氯苯甲酰基)-2-(2-異丁氧基芐基)-2，7-二氮雜螺[4.5]癸烷，2-(2-異丁氧基芐基)-7-異煙?；?2，7-二氮雜螺[4.5]癸烷，7-(3-糠?；?-2-(2-異丁氧基芐基)-2，7-二氮雜螺[4.5]癸烷，2-{[2-(2-異丁氧基芐基)-2，7-二氮雜螺[4.5]癸-7-基]羰基}喹啉，2-(2-異丁氧基芐基)-7-(吡啶-4-基乙?；?-2，7-二氮雜螺[4.5]癸烷，2-(4-氯苯甲?；?-7-(2-異丁氧基芐基)-2，7-二氮雜螺[4.4]壬烷，2-(2-異丁氧基芐基)-7-異煙?；?2，7-二氮雜螺[4.4]壬烷，2-(3-糠?；?-7-(2-異丁氧基芐基)-2，7-二氮雜螺[4.4]壬烷，2-{[7-(2-異丁氧基芐基)-2，7-二氮雜螺[4.4]壬-2-基]羰基}喹啉，2-(2-異丁氧基芐基)-7-(吡啶-4-基乙?；?-2，7-二氮雜螺[4.4]壬烷，2-[(4-氯苯基)乙酰基]-7-(2-異丁氧基芐基)-2，7-二氮雜螺[3.5]壬烷，2-[3-(4-氯苯基)丙酰基]-7-(3-苯氧基芐基)-2，7-二氮雜螺[3.5]壬烷，2-[3-(4-氯苯基)丙?；鵠-7-(2-異丁氧基芐基)-2，7-二氮雜螺[3.5]壬烷，2-[(4-氯苯基)乙?；鵠-7-(2-異丁氧基芐基)-2，7-二氮雜螺[3.5]壬烷，2-(4-氯苯甲?；?-7-(3-異丁氧基芐基)-2，7-二氮雜螺[4.4]壬烷，2-(4-氯苯甲?；?-7-(2-苯氧基芐基)-2，7-二氮雜螺[4.4]壬烷，2-[2-(芐氧基)芐基]-7-(4-氯苯甲?；?-2，7-二氮雜螺[4.4]壬烷，3-(2-異丁氧基芐基)-9-(喹啉-3-基羰基)-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷，3-(2-異丁氧基芐基)-9-(吡啶-4-基乙?；?-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷，8-(2-異丁氧基芐基)-2-(吡啶-3-基乙酰基)-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷，8-(2-異丁氧基芐基)-2-(吡啶-4-基乙?；?-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷，7-(2-異丁氧基芐基)-2-(吡啶-2-基乙?；?-2，7-二氮雜螺[3.5]壬烷，7-(2-異丁氧基芐基)-2-(吡啶-3-基乙?；?-2，7-二氮雜螺[3.5]壬烷，8-(2-異丁氧基芐基)-2-(吡啶-3-基羰基)-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷，8-(2-異丁氧基芐基)-2-異煙酰基-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷，7-(2-異丁氧基芐基)-2-(吡啶-4-基乙?；?-2，7-二氮雜螺[3.5]壬烷，8-(2-異丁氧基芐基)-2-(吡啶-2-基羰基)-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷，3-(2-異丁氧基芐基)-9-(吡啶-2-基乙?；?-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷，3-(2-異丁氧基芐基)-9-(吡啶-3-基乙?；?-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷，3-(2-異丁氧基芐基)-9-[4-(2H-四唑-5-基)苯甲?；鵠-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷，7-(2-異丁氧基芐基)-2-(吡啶-2-基羰基)-2，7-二氮雜螺[3.5]壬烷，7-(2-異丁氧基芐基)-2-(吡啶-3-基羰基)-2，7-二氮雜螺[3.5]壬烷，7-(2-異丁氧基芐基)-2-異煙?；?2，7-二氮雜螺[3.5]壬烷，3-(2-異丁氧基芐基)-9-(1-氧化異煙?；?-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷，3-(2-異丁氧基芐基)-9-(喹喔啉-2-基羰基)-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷，3-[4-(1H-咪唑-1-基)苯甲?；鵠-9-(2-異丁氧基芐基)-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷，5-[[9-(2-異丁氧基芐基)-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]羰基}吡啶-2(1H)-酮，3-{[9-(2-異丁氧基芐基)-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]羰基}吡啶-2(1H)-酮，3-(2-異丁氧基芐基)-9-[3-(2H-四唑-5-基)苯甲酰基]-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷，3-(2-異丁氧基芐基)-9-(2-甲基異煙?；?-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷，3-[2-(環(huán)丙基甲氧基)芐基]-9-異煙酰基-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷，3-[1-(2-異丁氧基苯基)乙基]-9-異煙?；?3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷，3-[(6-異丁氧基吡啶-2-基)甲基]-9-異煙?；?3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷，3-[(6-異丁氧基吡啶-2-基)甲基]-9-(嘧啶-4-基羰基)-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷，3-異煙?；?9-{2-[(2-甲基丙-2-烯-1-基)氧基]芐基}-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷，3-異煙?；?9-(2-苯氧基芐基)-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷，3-(2-異丁氧基芐基)-9-[2-(2H-四唑-5-基)苯甲?；鵠-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷，3-異煙?；?9-[2-(1，1，2，2-四氟乙氧基)芐基]-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷，4-{[9-(2-異丁氧基芐基)-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]羰基}苯磺酰胺，8-(2-異丁氧基芐基)-2-(吡啶-2-基乙?；?-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷，3-(4-氯苯甲?；?-9-[(2-異丁氧基吡啶-3-基)甲基]-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷，3-[(2-異丁氧基吡啶-3-基)甲基]-9-異煙酰基-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷，3-[(2-異丁氧基吡啶-3-基)甲基]-9-(嘧啶-4-基羰基)-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷，9-(2-異丁氧基芐基)-N-3-噻吩基-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-甲酰胺，N-(4-氯苯基)-9-(2-異丁氧基芐基)-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-甲酰胺，9-(2-異丁氧基芐基)-N-(2-苯基乙基)-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-甲酰胺，9-(2-異丁氧基芐基)-N-[2-(2-噻吩基)乙基]-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-甲酰胺，9-(2-異丁氧基芐基)-N-2-噻吩基-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-甲酰胺，N-(2，3-二氫-1-苯并呋喃-6-基)-9-(2-異丁氧基芐基)-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-甲酰胺，N-(2，3-二氫-1，4-苯并二氧雜環(huán)己烯-6-基)-9-(2-異丁氧基芐基)-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-甲酰胺，9-(2-異丁氧基芐基)-N-(5-甲基-3-苯基異唑-4-基)-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-甲酰胺，9-(2-異丁氧基芐基)-N-(3-甲基-5-苯基異唑-4-基)-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-甲酰胺，N-(2，6-二氯吡啶-4-基)-9-(2-異丁氧基芐基)-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-甲酰胺，N-2，1，3-苯并噻二唑-4-基-9-(2-異丁氧基芐基)-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-甲酰胺，9-(2-異丁氧基芐基)-N-(4-苯氧基苯基)-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-甲酰胺，9-(2-異丁氧基芐基)-N-(2-苯基環(huán)丙基)-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-甲酰胺，9-(2-異丁氧基芐基)-N-(四氫-2H-吡喃-2-基)-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-甲酰胺，9-(2-異丁氧基芐基)-N-(苯基)-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-甲酰胺，N-芐基-9-(2-異丁氧基芐基)-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-甲酰胺，N-環(huán)己基-9-(2-異丁氧基芐基)-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-甲酰胺，N-(叔丁基)-9-(2-異丁氧基芐基)-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-甲酰胺，N-{[9-(2-異丁氧基芐基)-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]羰基}甘氨酸乙酯，N-環(huán)戊基-9-(2-異丁氧基芐基)-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-甲酰胺，N-(2，4-二氯芐基)-9-(2-異丁氧基芐基)-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-甲酰胺，9-(2-異丁氧基芐基)-N-(2-甲氧基苯基)-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-甲酰胺，9-(2-異丁氧基芐基)-N-(4-甲氧基苯基)-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-甲酰胺，4-({[9-(2-異丁氧基芐基)-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]羰基}氨基)苯甲酸乙酯，3-({[9-(2-異丁氧基芐基)-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]羰基}氨基)苯甲酸乙酯，N-(3-氯苯基)-9-(2-異丁氧基芐基)-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-甲酰胺，9-(2-異丁氧基芐基)-N-(4-甲氧基芐基)-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-甲酰胺，N-[2-(4-乙基苯基)乙基]-9-(2-異丁氧基芐基)-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-甲酰胺，9-(2-異丁氧基芐基)-N-(4-異丙基苯基)-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-甲酰胺，N-(3-氰基苯基)-9-(2-異丁氧基芐基)-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-甲酰胺，9-(2-異丁氧基芐基)-N-(2-甲基苯基)-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-甲酰胺，9-(2-異丁氧基芐基)-N-(3-甲基苯基)-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-甲酰胺，9-(2-異丁氧基芐基)-N-(4-甲基苯基)-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-甲酰胺，N-(2，6-二氯苯基)-9-(2-異丁氧基芐基)-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-甲酰胺，N-(3，4-二氯苯基)-9-(2-異丁氧基芐基)-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-甲酰胺，N-(3，5-二氯苯基)-9-(2-異丁氧基芐基)-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-甲酰胺，N-(4-氯苯基)-9-(2-異丁氧基芐基)-2，9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-甲酰胺，N-(4-氯苯基)-2-(2-異丁氧基芐基)-2，7-二氮雜螺[4.5]癸烷-7-甲酰胺，N-(4-氯苯基)-7-(2-異丁氧基芐基)-2，7-二氮雜螺[4.4]壬烷-2-甲酰胺，N-(4-氯苯基)-7-(2-異丁氧基芐基)-2，7-二氮雜螺[3.5]壬烷-2-甲酰胺，9-(2-異丁氧基芐基)-N-[(4-甲基苯基)磺?；鵠-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-甲酰胺，N-[(4-氯苯基)磺?；鵠-9-(2-異丁氧基芐基)-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-甲酰胺，9-(2-異丁氧基芐基)-N-[(2-甲基苯基)磺?；鵠-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-甲酰胺，N-[(4-氯苯基)磺酰基]-9-(2-異丁氧基芐基)-2，9-二氮雜螺[5.5]十一烷-2-甲酰胺，3-(2-異丁氧基芐基)-9-(2-噻吩基磺?；?-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷，3-(2-異丁氧基芐基)-9-(苯基磺?；?-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷，3-(2-異丁氧基芐基)-9-(丙基磺酰基)-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷，3-(2-異丁氧基芐基)-9-[(3-甲基苯基)磺?；鵠-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷，3-(芐基磺?；?-9-(2-異丁氧基芐基)-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷，3-(2-異丁氧基芐基)-9-(異丙基磺酰基)-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷，3-(2-異丁氧基芐基)-9-(3-噻吩基磺?；?-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷，3-[(2，5-二甲基-3-呋喃基)磺酰基]-9-(2-異丁氧基芐基)-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷，3-[(3，5-二甲基異唑-4-基)磺?；鵠-9-(2-異丁氧基芐基)-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷，2-{[9-(2-異丁氧基芐基)-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]磺?；鶀芐腈，4-{[9-(2-異丁氧基芐基)-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]磺?；鶀芐腈，3-[(2，5-二甲氧基苯基)磺?；鵠-9-(2-異丁氧基芐基)-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷，3-(2-異丁氧基芐基)-9-[(4-甲氧基苯基)磺酰基]-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷，3-(2-異丁氧基芐基)-9-[(3-硝基苯基)磺?；鵠-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷，3-[(2-氯苯基)磺?；鵠-9-(2-異丁氧基芐基)-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷，3-[(4-氯苯基)磺?；鵠-9-(2-異丁氧基芐基)-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷，3-[(2，4-二甲基-1，3-噻唑-5-基)磺?；鵠-9-(2-異丁氧基芐基)-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷，3-(2，1，3-苯并二唑-4-基磺?；?-9-(2-異丁氧基芐基)-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷，2-[(4-氯苯基)磺酰基]-9-(2-異丁氧基芐基)-2，9-二氮雜螺[5.5]十一烷，7-[(4-氯苯基)磺?；鵠-2-(2-異丁氧基芐基)-2，7-二氮雜螺[4.5]癸烷，2-[(4-氯苯基)磺?；鵠-7-(2-異丁氧基芐基)-2，7-二氮雜螺[4.4]壬烷，2-[(4-氯苯基)磺?；鵠-7-(2-異丁氧基芐基)-2，7-二氮雜螺[3.5]壬烷，3-(2-異丁氧基芐基)-9-[(4-異丙基苯基)磺?；鵠-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷，4-{[9-(2-異丁氧基芐基)-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]磺?；鶀苯甲酸，3-(2-異丁氧基芐基)-9-(喹啉-8-基磺?；?-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷，3-[(5-氯-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)磺?；鵠-9-(2-異丁氧基芐基)-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷，3-[(4-叔丁基苯基)磺?；鵠-9-(2-異丁氧基芐基)-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷，N-(4-{[9-(2-異丁氧基芐基)-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]磺?；鶀苯基)乙酰胺，3-(2，1，3-苯并噻二唑-4-基磺?；?-9-(2-異丁氧基芐基)-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷，2-羥基-5-{[9-(2-異丁氧基芐基)-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]磺?；鶀苯甲酸，3-{[9-(2-異丁氧基芐基)-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]磺?；鶀噻吩-2-羧酸甲酯，3-{[4-(2-呋喃基)苯基]磺?；鶀-9-(2-異丁氧基芐基)-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷，3-(2-異丁氧基芐基)-9-[(4-甲基-3，4-二氫-2H-1，4-苯并嗪-7-基)磺?；鵠-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷，3-(2-異丁氧基芐基)-9-[(5-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)磺酰基]-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷，3-(2-異丁氧基芐基)-9-[(6-嗎啉-4-基吡啶-3-基)磺?；鵠-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷，3-(2，3-二氫-1-苯并呋喃-5-基磺酰基)-9-(2-異丁氧基芐基)-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷，3-{[9-(2-異丁氧基芐基)-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]羰基}苯甲酸，4-{2-[9-(2-異丁氧基芐基)-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-氧代乙基}苯甲酸，2-{[9-(2-異丁氧基芐基)-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]羰基}苯甲酸，(2-{[9-(2-異丁氧基芐基)-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]羰基}苯基)乙酸，(3-{[9-(2-異丁氧基芐基)-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]羰基}苯基)乙酸，[{2-[9-(2-異丁氧基芐基)-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-氧代乙基}(苯基)氨基]乙酸，5-{[9-(2-異丁氧基芐基)-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]羰基}噻吩-2-羧酸，(2E，4E)-6-[9-(2-異丁氧基芐基)-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-6-氧代己-2，4-二烯酸，6-[9-(2-異丁氧基芐基)-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-6-氧代己酸，4’-{[9-(2-異丁氧基芐基)-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]羰基}聯(lián)苯-4-羧酸，(3-{2-[9-(2-異丁氧基芐基)-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-氧代乙基}苯基)乙酸，3-{[9-(2-異丁氧基芐基)-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]羰基}-1H-吡唑-5-羧酸，{2-[9-(2-異丁氧基芐基)-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]-2-氧代乙氧基}乙酸，3-(4-氯苯甲酰基)-9-{2-[(2，6-二氯芐基)氧基]芐基}-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷，3-(4-氯苯甲?；?-9-[2-(2-甲氧基苯氧基)芐基]-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷，3-[2-(叔丁基硫基)芐基]-9-(4-氯苯甲?；?-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷，3-(4-氯苯甲?；?-9-[3-(吡啶-2-基氧基)芐基]-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷，3-(4-氯苯甲酰基)-9-[(3，5-二乙氧基吡啶-4-基)甲基]-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷，2-(2-{[9-(4-氯苯甲?；?-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]甲基}苯氧基)芐腈，3-[2-(烯丙氧基)芐基]-9-(4-氯苯甲?；?-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷，3-[3-(芐氧基)芐基]-9-(4-氯苯甲?；?-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷，3-(4-氯苯甲?；?-9-(4-苯氧基芐基)-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷，3-(4-氯苯甲?；?-9-[2-(4-甲基苯氧基)芐基]-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷，3-[2-(4-叔丁基苯氧基)芐基]-9-(4-氯苯甲酰基)-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷，3-(4-氯苯甲?；?-9-[2-(3-氯苯氧基)芐基]-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷，3-(4-氯苯甲酰基)-9-[2-(4-氟苯氧基)芐基]-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷，3-(4-氯苯甲?；?-9-{2-[3-(三氟甲基)苯氧基]芐基}-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷，3-(4-氯苯甲?；?-9-[2-(2，4-二氯苯氧基)芐基]-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷，3-(4-氯苯甲酰基)-9-{2-[(2-氟苯基)硫基]芐基}-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷，3-(4-氯苯甲?；?-9-(4-氟-3-苯氧基芐基)-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷，3-(4-氯苯甲?；?-9-(2-異丁氧基芐基)-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷，2-[2-(烯丙氧基)芐基]-7-(4-氯苯甲?；?-2，7-二氮雜螺[3.5]壬烷，7-(4-氯苯甲?；?-2-[2-(3-氯苯氧基)芐基]-2，7-二氮雜螺[3.5]壬烷，7-(4-氯苯甲酰基)-2-[2-(4-氟苯氧基)芐基]-2，7-二氮雜螺[3.5]壬烷，7-(4-氯苯甲?；?-2-{2-[3-(三氟甲基)苯氧基]芐基}-2，7-二氮雜螺[3.5]壬烷，2-(2-{[7-(4-氯苯甲?；?-2，7-二氮雜螺[3.5]壬-2-基]甲基}苯氧基)芐腈，7-(4-氯苯甲?；?-2-[2-(吡啶-3-基氧基)芐基]-2，7-二氮雜螺[3.5]壬烷，7-(4-氯苯甲?；?-2-(4-氟-3-苯氧基芐基)-2，7-二氮雜螺[3.5]壬烷，7-(4-氯苯甲?；?-2-(2-異丁氧基芐基)-2，7-二氮雜螺[3.5]壬烷，7-[2-(烯丙氧基)芐基]-2-(4-氯苯甲?；?-2，7-二氮雜螺[3.5]壬烷，7-[3-(芐氧基)芐基]-2-(4-氯苯甲酰基)-2，7-二氮雜螺[3.5]壬烷，2-(4-氯苯甲?；?-7-[2-(3-氯苯氧基)芐基]-2，7-二氮雜螺[3.5]壬烷，2-(4-氯苯甲?；?-7-[2-(4-氟苯氧基)芐基]-2，7-二氮雜螺[3.5]壬烷，2-(4-氯苯甲?；?-7-{2-[3-(三氟甲基)苯氧基]芐基}-2，7-二氮雜螺[3.5]壬烷，2-(2-{[2-(4-氯苯甲?；?-2，7-二氮雜螺[3.5]壬-7-基]甲基}苯氧基)芐腈，2-(4-氯苯甲?；?-7-[2-(吡啶-3-基氧基)芐基]-2，7-二氮雜螺[3.5]壬烷，2-(4-氯苯甲酰基)-7-(4-氟-3-苯氧基芐基)-2，7-二氮雜螺[3.5]壬烷，2-(4-氯苯甲?；?-7-(2-異丁氧基芐基)-2，7-二氮雜螺[3.5]壬烷，8-[2-(烯丙氧基)芐基]-2-(4-氯苯甲?；?-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷，8-[3-(芐氧基)芐基]-2-(4-氯苯甲?；?-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷，2-(4-氯苯甲?；?-8-(4-苯氧基芐基)-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷，2-(4-氯苯甲?；?-8-[2-(3-氯苯氧基)芐基]-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷，2-(4-氯苯甲酰基)-8-[2-(4-氟苯氧基)芐基]-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷，2-(4-氯苯甲?；?-8-{2-[3-(三氟甲基)苯氧基]芐基}-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷，2-(4-氯苯甲酰基)-8-[2-(2，4-二氯苯氧基)芐基]-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷，2-(2-{[2-(4-氯苯甲?；?-2，8-二氮雜螺[4.5]癸-8-基]甲基}苯氧基)芐腈，2-(4-氯苯甲?；?-8-(4-氟-3-苯氧基芐基)-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷，2-(4-氯苯甲酰基)-8-(2-異丁氧基芐基)-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷，2-[2-(烯丙氧基)芐基]-8-(4-氯苯甲?；?-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷，2-[3-(芐氧基)芐基]-8-(4-氯苯甲?；?-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷，8-(4-氯苯甲酰基)-2-[2-(3-氯苯氧基)芐基]-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷，8-(4-氯苯甲?；?-2-[2-(4-氟苯氧基)芐基]-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷，8-(4-氯苯甲?；?-2-{2-[3-(三氟甲基)苯氧基]芐基}-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷，2-(2-{[8-(4-氯苯甲酰基)-2，8-二氮雜螺[4.5]癸-2-基]甲基}苯氧基)芐腈，8-(4-氯苯甲?；?-2-{2-[(2-氯-1，3-噻唑-5-基)甲氧基]芐基}-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷，8-(4-氯苯甲?；?-2-(4-氟-3-苯氧基芐基)-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷，8-(4-氯苯甲?；?-2-(2-異丁氧基芐基)-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷，3-(4-氯苯甲?；?-9-[2-(3-甲基丁氧基)芐基]-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷，3-(2-乙氧基芐基)-9-(4-氟苯甲?；?-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷，3-(2-乙氧基芐基)-9-(4-硝基苯甲?；?-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷，3-(4-氯苯甲?；?-9-(2-異丁氧基芐基)-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷，3-(2-異丁氧基芐基)-9-(4-硝基苯甲?；?-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷，3-(4-氟苯甲酰基)-9-(2-異丁氧基芐基)-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷，2-氯-5-{[9-(2-異丁氧基芐基)-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷-3-基]羰基}苯磺酰胺，3-(2-異丁氧基芐基)-9-(1H-吡咯-3-基羰基)-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷，8-(2-異丁氧基芐基)-2-[2-(甲基磺酰基)苯甲?；鵠-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷，2-[4-氯-2-(甲基磺?；?苯甲?；鵠-8-(2-異丁氧基芐基)-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷，2-{[8-(2-異丁氧基芐基)-2，8-二氮雜螺[4.5]癸-2-基]羰基}煙酰胺，8-(2-異丁氧基芐基)-2-[(2-嗎啉-4-基吡啶-3-基)羰基]-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷，2-[(2，6-二甲氧基吡啶-3-基)羰基]-8-(2-異丁氧基芐基)-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷，2-(2，4-二甲氧基苯甲?；?-8-(2-異丁氧基芐基)-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷，3-[(4-氯芐基)磺?；鵠-9-(2-乙氧基芐基)-3，9-二氮雜螺[5.5]十一烷，8-(2-異丁氧基芐基)-2-[4-(甲基磺?；?苯甲酰基]-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷，8-(2-異丁氧基芐基)-2-[2-甲氧基-4-(甲硫基)苯甲?；鵠-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷，2-(4-丁氧基苯甲?；?-8-(2-異丁氧基芐基)-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷，1-(4-{[8-(2-異丁氧基芐基)-2，8-二氮雜螺[4.5]癸-2-基]羰基}苯基)乙酮，2-(4-乙基苯甲?；?-8-(2-異丁氧基芐基)-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷，2-{[8-(2-異丁氧基芐基)-2，8-二氮雜螺[4.5]癸-2-基]羰基}喹啉，2-(4-氯-2-甲氧基苯甲?；?-8-(2-異丁氧基芐基)-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷，8-(2-異丁氧基芐基)-2-(4-嗎啉-4-基苯甲?；?-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷，8-(2-異丁氧基芐基)-2-(6-甲氧基-2-萘甲?；?-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷，2-(2，3-二氯苯甲酰基)-8-(2-異丁氧基芐基)-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷，8-(2-異丁氧基芐基)-2-(3-甲氧基苯甲?；?-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷，2-(2，3-二甲基苯甲?；?-8-(2-異丁氧基芐基)-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷，8-(2-異丁氧基芐基)-2-(4-甲基苯甲?；?-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷，2-(3，4-二氯苯甲?；?-8-(2-異丁氧基芐基)-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷，2-(2，4-二氯苯甲?；?-8-(2-異丁氧基芐基)-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷，8-(2-異丁氧基芐基)-2-(4-異丙氧基苯甲?；?-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷，8-(2-異丁氧基芐基)-2-(4-苯氧基苯甲酰基)-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷，8-(2-異丁氧基芐基)-2-(2-萘甲?；?-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷，2-(2-氯苯甲酰基)-8-(2-異丁氧基芐基)-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷，2-(2，3-二甲氧基苯甲?；?-8-(2-異丁氧基芐基)-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷，8-(2-異丁氧基芐基)-2-(1-萘甲?；?-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷，8-(2-異丁氧基芐基)-2-(4-甲氧基苯甲酰基)-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷，N，N-二乙基-4-{[8-(2-異丁氧基芐基)-2，8-二氮雜螺[4.5]癸-2-基]羰基}苯胺，8-(2-異丁氧基芐基)-2-(4-丙基苯甲?；?-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷，8-(2-異丁氧基芐基)-2-[3-(三氟甲基)苯甲酰基]-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷，8-(2-異丁氧基芐基)-2-[4-(三氟甲基)苯甲?；鵠-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷，4-{[8-(2-異丁氧基芐基)-2，8-二氮雜螺[4.5]癸-2-基]羰基}喹啉，2-(3-氯-2-甲基苯甲酰基)-8-(2-異丁氧基芐基)-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷，(4-{2-[8-(2-異丁氧基芐基)-2，8-二氮雜螺[4.5]癸-2-基]-2-氧代乙基}苯基)二甲基胺，2-[(2-氟苯基)乙酰基]-8-(2-異丁氧基芐基)-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷，8-(2-異丁氧基芐基)-2-[(3-硝基苯基)乙?；鵠-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷，8-(2-異丁氧基芐基)-2-[(4-硝基苯基)乙酰基]-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷，8-(2-異丁氧基芐基)-2-[(2-硝基苯基)乙酰基]-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷，2-[(3，4-二甲氧基苯基)乙?；鵠-8-(2-異丁氧基芐基)-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷，2-(3-糠?；?-8-(2-異丁氧基芐基)-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷，2-[(4-氯苯基)乙?；鵠-8-(2-異丁氧基芐基)-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷，8-(2-異丁氧基芐基)-2-(1，2，3-噻二唑-4-基羰基)-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷，8-(2-異丁氧基芐基)-2-[(5-甲基-1H-吡唑-3-基)羰基]-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷，2-[(1，5-二甲基-1H-吡唑-3-基)羰基]-8-(2-異丁氧基芐基)-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷，2-[(4-丁氧基苯基)乙?；鵠-8-(2-異丁氧基芐基)-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷，2-[(3，5-二氟苯基)乙?；鵠-8-(2-異丁氧基芐基)-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷，2-[(2，4-二氯苯基)乙?；鵠-8-(2-異丁氧基芐基)-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷，2-[(2，4-二氟苯基)乙?；鵠-8-(2-異丁氧基芐基)-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷，8-(2-異丁氧基芐基)-2-[(3-甲基異唑-4-基)羰基]-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷，8-(2-異丁氧基芐基)-2-(2-甲基-3-糠?；?-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷，8-(2-異丁氧基芐基)-2-[(5-甲基異唑-4-基)羰基]-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷，2-(1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基乙?；?-8-(2-異丁氧基芐基)-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷，2-[(3，5-二甲基異唑-4-基)羰基]-8-(2-異丁氧基芐基)-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷，8-(2-異丁氧基芐基)-2-[(1，2，5-三甲基-1H-吡咯-3-基)羰基]-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷，8-(2-異丁氧基芐基)-2-[(5-硝基-1H-吡唑-3-基)羰基]-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷，2-[(2，5-二氟苯基)乙酰基]-8-(2-異丁氧基芐基)-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷，2-{[4-(芐氧基)-3-甲氧基苯基]乙?；鶀-8-(2-異丁氧基芐基)-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷，8-(2-異丁氧基芐基)-2-{[4-(三氟甲氧基)苯基]乙酰基}-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷，2-(2，5-二甲基-3-糠?；?-8-(2-異丁氧基芐基)-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷，8-(2-異丁氧基芐基)-2-[(4-甲基苯基)乙?；鵠-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷，8-(2-異丁氧基芐基)-2-[(4-異丙基苯基)乙?；鵠-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷，8-(2-異丁氧基芐基)-2-{[4-(甲基磺?；?苯基]乙酰基}-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷，8-(2-異丁氧基芐基)-2-(1H-吡唑-4-基羰基)-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷，8-(2-異丁氧基芐基)-2-[(4-硝基-1H-吡唑-3-基)羰基]-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷，(2-{[8-(2-異丁氧基芐基)-2，8-二氮雜螺[4.5]癸-2-基]羰基}苯基)二甲基胺，2-[(3，5-二甲基苯基)乙酰基]-8-(2-異丁氧基芐基)-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷，2-(3-氯-4-甲基苯甲?；?-8-(2-異丁氧基芐基)-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷，8-(2-異丁氧基芐基)-2-[(4-甲氧基-3-噻吩基)羰基]-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷，8-(2-異丁氧基芐基)-2-{[3-(三氟甲基)苯基]乙?；鶀-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷，8-[(6-氯吡啶-3-基)羰基]-2-(2-異丁氧基芐基)-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷，(4-{[2-(2-異丁氧基芐基)-2，8-二氮雜螺[4.5]癸-8-基]羰基}苯基)二甲基胺，2-(2-異丁氧基芐基)-8-[4-(甲基磺?；?苯甲酰基]-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷，8-(4-丁氧基苯甲?；?-2-(2-異丁氧基芐基)-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷，1-(4-{[2-(2-異丁氧基芐基)-2，8-二氮雜螺[4.5]癸-8-基]羰基}苯基)乙酮，8-(4-乙基苯甲?；?-2-(2-異丁氧基芐基)-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷，2-{[2-(2-異丁氧基芐基)-2，8-二氮雜螺[4.5]癸-8-基]羰基}喹啉，8-(4-氯-2-甲氧基苯甲?；?-2-(2-異丁氧基芐基)-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷，3-{[2-(2-異丁氧基芐基)-2，8-二氮雜螺[4.5]癸-8-基]羰基}芐腈，2-(2-異丁氧基芐基)-8-(3-苯氧基苯甲?；?-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷，8-(4-叔丁基苯甲?；?-2-(2-異丁氧基芐基)-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷，4-{[2-(2-異丁氧基芐基)-2，8-二氮雜螺[4.5]癸-8-基]羰基}芐腈，2-(2-異丁氧基芐基)-8-(4-嗎啉-4-基苯甲?；?-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷，2-(2-異丁氧基芐基)-8-(6-甲氧基-2-萘甲?；?-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷，8-(2，3-二氯苯甲?；?-2-(2-異丁氧基芐基)-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷，2-(2-異丁氧基芐基)-8-(3-甲氧基苯甲酰基)-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷，8-(2，3-二甲基苯甲?；?-2-(2-異丁氧基芐基)-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷，2-(2-異丁氧基芐基)-8-(4-甲基苯甲?；?-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷，8-(3，4-二氯苯甲?；?-2-(2-異丁氧基芐基)-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷，8-(3，4-二甲氧基苯甲?；?-2-(2-異丁氧基芐基)-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷，8-(2，4-二氯苯甲?；?-2-(2-異丁氧基芐基)-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷，2-(2-異丁氧基芐基)-8-(4-異丙氧基苯甲酰基)-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷，2-(2-異丁氧基芐基)-8-(2-萘甲?；?-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷，8-(2-氯苯甲酰基)-2-(2-異丁氧基芐基)-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷，8-(2，3-二甲氧基苯甲?；?-2-(2-異丁氧基芐基)-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷，2-(2-異丁氧基芐基)-8-(1-萘甲?；?-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷，(3-{[2-(2-異丁氧基芐基)-2，8-二氮雜螺[4.5]癸-8-基]羰基}苯基)二甲基胺，2-(2-異丁氧基芐基)-8-(4-甲氧基苯甲?；?-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷，N，N-二乙基-4-{[2-(2-異丁氧基芐基)-2，8-二氮雜螺[4.5]癸-8-基]羰基}苯胺，2-(2-異丁氧基芐基)-8-(4-丙基苯甲酰基)-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷，8-(2-氯異煙?；?-2-(2-異丁氧基芐基)-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷，2-(2-異丁氧基芐基)-8-[3-(三氟甲基)苯甲?；鵠-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷，2-(2-異丁氧基芐基)-8-[4-(三氟甲基)苯甲酰基]-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷，4-{[2-(2-異丁氧基芐基)-2，8-二氮雜螺[4.5]癸-8-基]羰基}喹啉，8-(3-氯-2-甲基苯甲?；?-2-(2-異丁氧基芐基)-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷，(4-{2-[2-(2-異丁氧基芐基)-2，8-二氮雜螺[4.5]癸-8-基]-2-氧代乙基}苯基)二甲基胺，8-[(2-氟苯基)乙?；鵠-2-(2-異丁氧基芐基)-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷，2-(2-異丁氧基芐基)-8-[(3-硝基苯基)乙酰基]-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷，2-(2-異丁氧基芐基)-8-[(4-硝基苯基)乙?；鵠-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷，2-(2-異丁氧基芐基)-8-[(2-硝基苯基)乙酰基]-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷，8-[(3，4-二甲氧基苯基)乙?；鵠-2-(2-異丁氧基芐基)-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷，8-(3-糠?；?-2-(2-異丁氧基芐基)-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷，8-[(4-氯苯基)乙?；鵠-2-(2-異丁氧基芐基)-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷，2-(2-異丁氧基芐基)-8-(1，2，3-噻二唑-4-基羰基)-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷，2-(2-異丁氧基芐基)-8-[(5-甲基-1H-吡唑-3-基)羰基]-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷，8-[(1，5-二甲基-1H-吡唑-3-基)羰基]-2-(2-異丁氧基芐基)-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷，8-[(4-丁氧基苯基)乙?；鵠-2-(2-異丁氧基芐基)-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷，8-[(3，5-二氟苯基)乙酰基]-2-(2-異丁氧基芐基)-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷，8-[(2，4-二氯苯基)乙?；鵠-2-(2-異丁氧基芐基)-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷，8-[(2，4-二氟苯基)乙酰基]-2-(2-異丁氧基芐基)-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷，2-(2-異丁氧基芐基)-8-[(3-甲基異唑-4-基)羰基]-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷，2-(2-異丁氧基芐基)-8-(2-甲基-3-糠?；?-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷，2-(2-異丁氧基芐基)-8-[(5-甲基異唑-4-基)羰基]-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷，8-(1，3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基乙酰基)-2-(2-異丁氧基芐基)-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷，2-(2-異丁氧基芐基)-8-[(1，2，5-三甲基-1H-吡咯-3-基)羰基]-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷，2-(2-異丁氧基芐基)-8-[(5-硝基-1H-吡唑-3-基)羰基]-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷，8-[(2，5-二氟苯基)乙酰基]-2-(2-異丁氧基芐基)-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷，8-{[4-(芐氧基)-3-甲氧基苯基]乙?；鶀-2-(2-異丁氧基芐基)-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷，2-(2-異丁氧基芐基)-8-{[4-(三氟甲氧基)苯基]乙?；鶀-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷，8-(2，5-二甲基-3-糠酰基)-2-(2-異丁氧基芐基)-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷，2-(2-異丁氧基芐基)-8-[(4-甲基苯基)乙?；鵠-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷，2-(2-異丁氧基芐基)-8-(3-噻吩基羰基)-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷，2-(2-異丁氧基芐基)-8-(吡啶-4-基乙?；?-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷，2-(2-異丁氧基芐基)-8-(吡啶-2-基乙酰基)-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷，2-(2-異丁氧基芐基)-8-[(4-異丙基苯基)乙?；鵠-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷，2-(2-異丁氧基芐基)-8-{[4-(甲基磺酰基)苯基]乙?；鶀-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷，2-(2-異丁氧基芐基)-8-(1H-吡唑-4-基羰基)-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷，2-(2-異丁氧基芐基)-8-[(4-硝基-1H-吡唑-3-基)羰基]-2，8-二氮雜螺[4.5]癸烷，(2-{[2-(2-異丁氧基芐基)-2，8-二氮雜螺[4.5]癸-8-基]羰基}苯基)二甲基胺，及其藥學(xué)上可接受的鹽和溶劑合物。
8.藥物組合物，其包括權(quán)利要求1-8中任一項的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物以及藥學(xué)上可接受的佐劑、稀釋劑或載體。
9.一種制備如權(quán)利要求8的藥物組合物的方法，所述方法包括將權(quán)利要求1-7中任一項的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物與藥學(xué)上可接受的佐劑、稀釋劑或載體進(jìn)行混合。
10.用于治療的如權(quán)利要求1-7中任一項的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物。
11.如權(quán)利要求1-7中任一項的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物在制備用于治療的藥物中的用途。
12.一種治療趨化因子介導(dǎo)的疾病的方法，其中該趨化因子與一種或多種趨化因子受體結(jié)合，所述方法包括對患者給藥治療有效量的如權(quán)利要求1-7中任一項的化合物、或其藥學(xué)上可接受的鹽或溶劑合物。
13.根據(jù)權(quán)利要求12的方法，其中該趨化因子受體屬于CCR趨化因子受體亞家族。
14.根據(jù)權(quán)利要求12或權(quán)利要求13的方法，其中該趨化因子受體為CCR8受體。
15.根據(jù)權(quán)利要求14的方法，其中所述疾病是哮喘。
16.如權(quán)利要求1-7中任一項的化合物在制備用于治療趨化因子介導(dǎo)的疾病的藥物中的用途。
17.一種制備如權(quán)利要求1-7中任一項所限定的化合物和其旋光異構(gòu)體、外消旋體和互變異構(gòu)體及其藥學(xué)上可接受的鹽的方法，所述方法包括(a)使式(II)化合物或其保護(hù)的衍生物， 其中R1、D和E如式(I)或(I’)中所定義，與式(III)化合物或其保護(hù)的衍生物反應(yīng)，A-B-LG(III)其中A和B如式(I)或(I’)中所定義，并且LG為離去基。
全文摘要
本發(fā)明提供了下列通式化合物，其中A、B、W、X、Y、Z、D、E、R
文檔編號A61P11/06GK1898239SQ200480038668
公開日2007年1月17日 申請日期2004年10月21日 優(yōu)先權(quán)日2003年10月23日
發(fā)明者哈坎·布萊德, 斯蒂芬·康諾利, 黑茲爾·J·戴克, 安妮亞·利西厄斯, 斯蒂芬·普賴斯, 艾戈爾·沙莫夫斯基, 馬科·范登霍伊維爾 申請人:阿斯利康(瑞典)有限公司