專利名稱：通過涂覆的微噴射體釋放治療用肽和蛋白的聚合物綴合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明廣泛涉及透皮劑或藥物釋放系統(tǒng)和方法。更具體地說，本發(fā)明涉及透皮藥物釋放方法和裝置，用于釋放治療用肽和蛋白的聚合物綴合物。
背景技術(shù)：
最通常通過口服或注射給予活性劑(或藥物)。遺憾的是，當(dāng)口服時，許多活性劑完全無效或療效大幅降低，因為它們在進入血流前沒有被吸收或受到不利影響，因而不具有需要的活性。在另一方面，直接將藥物注射到血流中，雖然可保證給藥期間藥物不發(fā)生變化，但卻是困難、不方便和不舒適的過程，它有時導(dǎo)致患者依從性差。
因此，原則上，透皮釋藥提供無需通過皮下注射或靜脈輸注給予活性藥物的方法。透皮釋藥在這兩方面均提供改善。與口服釋藥相比，透皮釋藥避免了消化道的苛刻環(huán)境，繞過胃腸藥物代謝，減少首過效應(yīng)，避免由消化酶和肝酶導(dǎo)致的可能失活。
本文中使用的通用術(shù)語“透皮”是指使活性藥物通過各層皮膚。詞“透皮”指使藥物(例如治療劑例如藥物，或免疫活性劑例如疫苗)穿過皮膚釋放至局部組織或全身循環(huán)系統(tǒng)，基本上不需要切割或刺穿皮膚，例如用手術(shù)刀切割或用皮下針刺入皮膚。透皮藥物釋放包括通過被動擴散和基于包括電(例如離子電滲療法)和超聲(例如超聲導(dǎo)入法)的外界能源的釋放。雖然活性藥物確實穿過角質(zhì)層和表皮擴散，但通過角質(zhì)層擴散的速率通常為限速步驟。為獲得有效劑量，許多化合物需要比可通過簡單被動透皮擴散達到的釋放速率更高的釋放速率。與注射相比，透皮釋藥減少或消除有關(guān)的痛苦，和減少感染的可能性。
理論上，透皮給藥的途徑對于釋放許多治療用蛋白可能最好，因為蛋白質(zhì)易被胃腸降解，在胃腸道攝取不良，且透皮裝置比注射更容易被患者接受。但是，由于這些分子的體積/分子量相對大，藥用肽和蛋白的透皮通量通常無效。釋放速率或通量通常不足以產(chǎn)生需要的效果，或藥物在到達靶點前，例如在患者的血流中被降解。
如本領(lǐng)域中熟知的那樣，透皮釋藥系統(tǒng)通常依靠被動擴散給藥，而主動透皮釋藥系統(tǒng)依靠外部能源，例如電、熱和超聲釋放藥物。更普通的被動透皮釋藥系統(tǒng)通常包括含高濃度活性藥物的藥物儲庫。該儲庫適宜接觸皮膚，它使活性藥物穿過患者的皮膚擴散到身體組織或血流中。
一般而言，透皮藥物通量取決于皮膚條件、活性藥物分子的大小和物理/化學(xué)性質(zhì)、通過皮膚的濃度梯度。由于許多藥物對皮膚滲透性低，透皮釋藥的應(yīng)用受到限制。該低滲透性主要歸因于角質(zhì)層即最外皮膚層，它由脂雙層包圍的平坦的充滿角蛋白纖維(即角質(zhì)細(xì)胞)的死細(xì)胞組成。脂雙層的高度條理結(jié)構(gòu)給角質(zhì)層提供相對不滲透的特性。
促進被動透皮擴散藥物通量的一個常見方法涉及用皮膚滲透促進劑預(yù)處理皮膚或與該試劑共釋放。當(dāng)施用至藥物經(jīng)其釋放的體表面時，滲透促進劑促進通過藥物的通量。但是，這些方法促進蛋白透皮通量的效果有限，至少對于較大的蛋白而言，因其分子較大是這樣。
另一種促進透皮藥物通量的方法是通過使用主動轉(zhuǎn)運系統(tǒng)。按所述，主動轉(zhuǎn)運系統(tǒng)使用外部能源幫助和在大多數(shù)情形中，促進通過角質(zhì)層的藥物通量。一種這樣的促進透皮釋藥方法稱為“電轉(zhuǎn)運”。該機理是利用電勢，導(dǎo)致用電流幫助通過體表面例如皮膚轉(zhuǎn)運藥物。
還開發(fā)出許多技術(shù)和系統(tǒng)，它們機械滲透或破壞最外面皮膚層，從而開辟出進入皮膚的通路，以便促進透皮釋放的藥物量。早期稱為劃痕器的疫苗接種裝置，通常包括許多用于皮膚以擦傷皮膚或在應(yīng)用部位制備小切口的許多齒或針。例如美國專利號5,487,726中公開的疫苗在皮膚上局部使用，或如美國專利號4,453,926、4,109,655和3,136,314公開的以潤濕液體應(yīng)用于劃痕器的齒上。
已建議用劃痕器透皮釋放疫苗，部分原因是只需釋放極少量疫苗進入皮膚即能有效使患者免疫。另外，釋放的疫苗量不是特別決定性的，因為過量也能獲得滿意的免疫。
但是，使用劃痕器釋藥的嚴(yán)重劣勢是難以測定透皮藥物的通量和獲得的釋放劑量。另外由于偏轉(zhuǎn)和抵抗刺入的皮膚彈性、變形和回彈特性，在滲透皮膚時，微小刺入元件通常不能均勻地滲透皮膚和/或擦除藥物的液體涂層。
另外，由于皮膚的自我愈合過程，從角質(zhì)層除去刺入元件后，在皮膚中制備的孔或縫隙趨向閉合。因此，當(dāng)這些元件刺入到皮膚中時，皮膚的彈性起除去應(yīng)用到微小刺入元件上活性藥物液體涂層的作用。另外，移除裝置后，刺入元件形成的微小縫隙很快愈合，因而限制液體藥物溶液通過刺入元件開辟的通路，從而限制這類裝置的透皮通量。
使用微小皮膚刺入元件促進透皮藥物釋放的其它系統(tǒng)和裝置在美國專利號5,879,326、3,814,097、5,279,54、5250,023、3964,482、再頒布號25,637和PCT公布號WO 96/37155、WO 96/37256、WO96/17648、WO 97/03718、WO 98/11937、WO 98/00193、WO 97/48440、WO 97/48441、WO 97/48442、WO 98/00193、WO 99/64580、WO98/28037、WO 98/29298和WO 98/29365中公開；全部文獻通過引用整體結(jié)合到本文中。
公開的系統(tǒng)和裝置使用各種形狀和大小的刺入元件刺穿皮膚的最外層(即角質(zhì)層)。在這些參考文獻中公開的刺入元件通常由薄、平元件，例如墊或片垂直展開。在某些此類裝置中的刺入元件極其微小，有些具有的微噴射體長度僅為約25-400μm，微噴射體厚度僅約5-50μm。這些微小刺入/切割元件在角質(zhì)層制備相應(yīng)的小的微裂隙/微切口，用于促進透皮藥物釋放穿過。
公開的透皮釋放系統(tǒng)還典型地包括儲存活性藥物的儲庫和例如通過裝置本身的中空齒從儲庫通過角質(zhì)層轉(zhuǎn)運藥物的釋藥系統(tǒng)。這種裝置的一個實例在PCT公布號WO 93/17754中公開，它具有液體藥物儲庫。但是，必須給儲庫加壓，迫使液體藥物通過微管狀元件和進入皮膚。此類裝置的劣勢包括加入加壓液體儲庫增加復(fù)雜性和費用，以及由于存在壓力驅(qū)動釋藥系統(tǒng)的復(fù)雜性。
如美國專利申請?zhí)?0/045,842所公開的那樣，該文獻通過引用結(jié)合到本文中，也可以將待釋放的藥物涂覆在微噴射體上而非裝入物理儲庫。這就省略分離物理儲庫和開發(fā)儲庫專用藥物制劑或組合物的必要性。
但有一些與涂覆微噴射系統(tǒng)有關(guān)的缺點和劣勢。如本領(lǐng)域中已知的那樣，涂覆微噴射系統(tǒng)一般受限于可涂覆和釋放的藥物量，并且取決于裝置的大小，且微噴射體的數(shù)目通常限于釋放幾百微克活性藥物。另外還有一些與含有一些類別活性藥物及其制劑，例如肽和蛋白制劑的涂覆微噴射體(或其陣列)有關(guān)的缺點。
如本領(lǐng)域中已知的那樣，為有效涂覆微噴射陣列，人們必須能制備穩(wěn)定、通常高濃度和足夠粘性的多肽溶液。對于大多數(shù)多肽，極難得到此類溶液。許多多肽的溶解度有限，或在pH值接近其pI或在生理pH附近時，易從溶液中沉淀。
通常，為增加粘度或當(dāng)需要高劑量時，在涂覆和干燥期間，增加多肽濃度和/或通常用各種添加劑，例如糖和淀粉作增粘劑和保留多肽的穩(wěn)定性。但是，通常需要加入大量的糖，或多肽濃度必須高以便大幅增加水溶液的粘度。與涂層中的固體百分率相比，糖也趨向于稀釋肽。
因此，在某些情形中使用淀粉。但淀粉存在大多數(shù)淀粉不準(zhǔn)用于親本(parental)應(yīng)用的缺點，難以得到純淀粉形式和對多肽穩(wěn)定性產(chǎn)生不利影響。
大治療劑量的多肽通常需要含最少量賦形劑，例如穩(wěn)定劑和增粘劑的很高濃度多肽涂層溶液，以便得到涂層中的固體藥物高百分率(也參見以上0021)。尤其對于高蛋白濃度，和也當(dāng)在涂覆過程中，多肽溶液暴露于剪切和空氣-水界面時，在制備多肽和/或蛋白涂層溶液和在涂覆過程中，通常發(fā)生共價和非共價聚集并因此增加粘度和沉淀。但是，發(fā)現(xiàn)將水溶性生物相容聚合物，例如PEG與蛋白和肽連接通常導(dǎo)致溶解性改善、物理和化學(xué)穩(wěn)定性提高、聚集趨勢降低和流動性(例如粘性)增加。此外，PEG-蛋白通常具有低免疫原性，對治療用蛋白制劑來講是極其重要的貢獻。在JM Harris & S.Zalipsky(1997)Poly(ethyleneglycol)chemistry and Biological Applications，ACS symposium Series 680，Washington，DC中對PEG-蛋白的性質(zhì)和應(yīng)用進行綜述。
另外，在施用微噴射陣列或貼劑期間或之后，甚至在進入全身循環(huán)前，涂覆的多肽可和在多種情形中，在皮膚中將經(jīng)歷蛋白水解降解。據(jù)認(rèn)為，由于存在皮膚細(xì)胞產(chǎn)生的蛋白水解酶，因而導(dǎo)致大部分蛋白水解降解。但是，如本文中詳述的那樣，與多肽連接的聚合物例如PEG將促進對蛋白水解的抵抗。另外，可以認(rèn)為，由于PEG連接多肽的溶解性改善，皮膚中的溶解性改善并且更迅速發(fā)生。
因此，本發(fā)明的一個目的是提供基本上減少或消除與現(xiàn)有技術(shù)釋藥系統(tǒng)有關(guān)的前述缺陷和缺點的透皮釋藥裝置和方法。
本發(fā)明的另一個目的是提供用于釋放治療用肽和蛋白的聚合物綴合物的透皮釋藥裝置和方法。
本發(fā)明的另一個目的是提供具有涂覆微噴射陣列的透皮釋藥裝置，該陣列以有效速率釋放治療用肽和蛋白的聚合物綴合物。
本發(fā)明的另一個目的是提供具有延長藥物釋放曲線的透皮釋藥裝置和方法。
發(fā)明概述根據(jù)以上目的和以下將會提及和顯而易見的那些目的，根據(jù)本發(fā)明，透皮釋放給患者生物活性藥物的裝置包含具有許多微噴射體的微噴射元件，這些微噴射體適宜刺入患者的角質(zhì)層，微噴射元件具有生物相容涂層，生物相容涂層具有至少一種沉積其上的生物活性藥物，生物活性藥物選自肽和蛋白綴合物。
優(yōu)選，肽和蛋白綴合物具有源自以下生物相容、水溶性聚合物的聚合物聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯基甲基醚、聚甲基唑啉、聚乙基唑啉、聚羥丙基唑啉、聚羥丙基-甲基丙烯酰胺、聚甲基丙烯酰胺、聚二甲基-丙烯酰胺、聚羥丙基甲基丙烯酸酯、聚羥乙基丙烯酸酯、羥甲基纖維素、羥乙基纖維素、聚乙二醇、聚天冬酰胺、其共聚物和聚環(huán)氧乙烷-聚環(huán)氧丙烷。
優(yōu)選，每個微噴射體的長度小于1000μm，更優(yōu)選小于300μm，還更優(yōu)選小于250μm。
在本發(fā)明的再一個實施方案中，生物相容涂層包括血管收縮藥。優(yōu)選血管收縮藥選自阿米福林、咖啡氨醇、環(huán)噴他明、去氧腎上腺素、腎上腺素、苯賴加壓素、茚唑啉、美替唑啉、米多君、萘甲唑啉、異腎上腺素、奧托君、鳥氨加壓素、羥甲唑啉、去氧腎上腺素、苯乙醇胺、苯丙醇胺、丙己君、偽麻黃堿、四氫唑啉、曲馬唑啉、異庚胺、泰馬唑啉、加壓素和賽洛唑啉。
優(yōu)選沉積在微噴射體上的生物相容涂層的厚度小于50μm。在本發(fā)明的一個實施方案中，涂層厚度小于25μm。
生物相容涂層提供生物有效量的生物活性藥物或其聚合物綴合物，和(如果使用)生物有效量的血管收縮藥。用本領(lǐng)域已知干燥方法將在微噴射體上的涂層進一步干燥。
可用已知涂覆方法，將生物相容涂層涂覆在微噴射體上和干燥。例如，可將微噴射體浸入或部分浸入涂層水溶液?；蛘?，可將涂層溶液噴在微噴射體上。優(yōu)選噴霧的液滴大小為約10-200微微升。更優(yōu)選采用印刷技術(shù)準(zhǔn)確控制液滴大小和定位，以便涂層溶液直接沉積在微噴射體上，而不沉積在具有微噴射體的元件的其它“非刺入”部分。
根據(jù)本發(fā)明的一個實施方案，透皮釋放給患者生物活性藥物的方法包括步驟(i)提供具有許多適宜刺入患者角質(zhì)層的微噴射體的微噴射元件，(ii)用具有至少一種生物活性藥物的生物相容涂層涂覆微噴射元件，生物活性藥物選自肽和蛋白綴合物，和(iii)將微噴射元件施用到患者皮膚上，由此微噴射元件刺入患者的角質(zhì)層并釋放生物活性藥物。
附圖簡述按


，通過以下和對本發(fā)明優(yōu)選的實施方案更具體描述，進一步特征和優(yōu)勢將會顯而易見，其中如涉及的特征通常是指整個視圖的一些部分或元件，和其中圖1是微噴射陣列的一個實例的部分透視圖；圖2是涂層沉積在微噴射體上的、圖1中所示本發(fā)明微噴射陣列的透視圖；圖2A是沿圖2中2A-2A線取得的單個本發(fā)明微噴射體的截面圖；圖3是微噴射陣列接近皮膚面的平面圖，舉例說明了將本發(fā)明陣列分為各個釋藥片段；圖4是具有在不同微噴射體上涂覆不同涂層的本發(fā)明微噴射陣列的再一個實施方案的側(cè)面圖；圖5是具有粘性襯里的微噴射陣列的側(cè)面圖；圖6是將微噴射元件置放其中的定位器的側(cè)面圖；和圖7是圖7中所示定位器的透視圖。
發(fā)明詳述在詳細(xì)描述本發(fā)明前，應(yīng)理解本發(fā)明不限于具體例舉物質(zhì)、方法或結(jié)構(gòu)，因此它們當(dāng)然可改變。因此，盡管在實施本發(fā)明中可使用與本文中所述那些相似或等同的多種物質(zhì)和方法，但本文描述的是優(yōu)選的物質(zhì)和方法。
還應(yīng)理解本文中所用的術(shù)語僅用于描述本發(fā)明具體的實施方案目的，并非用于限定。
除另有定義外，本文中使用的所有技術(shù)和科學(xué)術(shù)語具有本發(fā)明有關(guān)領(lǐng)域中的普通技術(shù)人員通常理解的相同含義。
另外，本文中引用的所有出版物、專利和專利申請，無論上文或下文均通過引用整體結(jié)合到本文中。
最后，除另有明確規(guī)定外，在本說明書和權(quán)利要求書中使用的單數(shù)形式“一”和“該”包括復(fù)數(shù)指示物。因此，例如涉及的“一種活性藥物”包括兩種或多種此類藥物；涉及的“一種微噴射體”包括兩種或多種此類微噴射體等。
定義本文中使用的術(shù)語“透皮”表示藥物釋放進入和/或透過皮膚，用于局部或全身治療。
本文中使用的術(shù)語“透皮通量”表示透皮釋藥的速率。
本文中使用的術(shù)語“共釋放”表示在釋放藥物前，在藥物透皮流入前和基本上同時、藥物透皮流入期間、藥物透皮流入期間和之后和/或藥物透皮流入之后，透皮給予一種或多種補充劑。此外，可將兩種或多種生物活性藥物涂覆在微噴射體，導(dǎo)致生物活性藥物共釋放。
本文中使用的術(shù)語“生物活性藥物”是指當(dāng)給予治療有效量時，含藥理有效藥物的物質(zhì)或混合物的組合物。此類活性藥物的實例包括但不限于治療用肽或蛋白的聚合物綴合物，優(yōu)選的與多肽綴合的聚合物包括聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯基甲基醚、聚甲基唑啉、聚乙基唑啉、聚羥丙基唑啉、聚羥丙基-甲基丙烯酰胺、聚甲基丙烯酰胺、聚二甲基-丙烯酰胺、聚羥丙基甲基丙烯酸酯、聚羥乙基丙烯酸酯、羥甲基纖維素、羥乙基纖維素、聚乙二醇、聚天冬酰胺、其共聚物和聚環(huán)氧乙烷-聚環(huán)氧丙烷。
應(yīng)理解可將大于一種的生物活性藥物加入本發(fā)明涂層中，術(shù)語“活性藥物”的使用絕不排除使用兩種或多種此類活性藥物。
當(dāng)生物活性藥物是藥物活性藥物時，將使用術(shù)語“生物有效量”或“生物有效率”，它們是指達到需要的治療結(jié)果(通常是有益的)所需的藥理活性藥物的量或速率。用于本發(fā)明涂層的活性藥物的量應(yīng)是釋放治療有效量的活性藥物以達到需要治療結(jié)果所需的量。事實上，該量變化范圍很大，取決于釋放的具體藥理活性藥物、釋藥部位、所治療病癥的嚴(yán)重性、需要的療效和將藥物從涂層釋放到皮膚組織的溶出度和釋放動力學(xué)。
當(dāng)生物活性藥物是免疫活性藥物時，術(shù)語“生物有效量”或“生物有效率”也將使用，并指刺激或引發(fā)需要的免疫結(jié)果(通常是有益的)所需的免疫活性藥物的量或速率。用于本發(fā)明涂層的免疫活性藥物的量應(yīng)是達到需要的免疫結(jié)果所需活性藥物釋放量所需的量。事實上，該量變化范圍很大，取決于釋放的具體免疫活性藥物、釋藥部位和將活性藥物釋放到皮膚組織的溶出度和釋放動力學(xué)。
本文中使用的術(shù)語“微噴射體”和“微凸起”是指適宜刺入或切穿活動物，尤其哺乳動物和更尤其人皮膚的角質(zhì)層進入表皮下層或表皮和真皮層的刺入元件。
在本發(fā)明的一個實施方案中，微噴射體的噴射體長度小于1000μm。在再一個實施方案中，微噴射體的噴射體長度小于300μm，更優(yōu)選小于250μm。一般微噴射體的寬度和厚度為約5-50μm。微噴射體可制成不同形狀，例如針、中空針、刀片、釘、鉆孔器及其組合。
本文使用的術(shù)語“微噴射陣列”是指排成陣列的用于刺入角質(zhì)層的許多微噴射體?？赏ㄟ^在許多微噴射體薄片上蝕刻或打孔，并折疊或彎曲微噴射體使其離開片平面，形成例如圖1所示的結(jié)構(gòu)，從而形成微噴射陣列。還可用其它已知方法，例如按美國專利號6,050,988中公開，通過沿每條邊緣形成具有微噴射體的一個或多個條而形成微噴射陣列。
至于片或元件的面積和每面積片或元件的某些性質(zhì)是指被片的外周或邊界限定的面積。
術(shù)語“溶液”應(yīng)不僅包括完全溶解組分的組合物，而且包括以下組分的混懸液包括但不限于蛋白病毒顆粒、失活病毒和分裂毒粒。
本文中使用的術(shù)語“圖案涂覆法(pattern coating)”是指將活性藥物涂覆在微噴射體的選擇區(qū)域上?？蓪⒋笥谝环N的生物活性藥物圖案涂覆在單個微噴射陣列上。用已知微流體分配技術(shù)，例如微量吸取(micropipeting)和噴墨涂覆法(ink jet coating)可將圖案涂層施用到微噴射體。
如上所述，本發(fā)明包括用于延長透皮釋放生物活性藥物，尤其是治療用肽和蛋白的聚合物綴合物的裝置和系統(tǒng)。該系統(tǒng)通常包括具有微噴射陣列的微噴射元件，該微噴射陣列包含適宜刺穿角質(zhì)層進入表皮層以下或表皮和真皮層的許多微噴射體。
優(yōu)選，微噴射體上具有含有至少一種生物活性藥物的涂層。在刺入皮膚的角質(zhì)層時，體液(細(xì)胞內(nèi)流體和細(xì)胞外流體，例如組織液)將含藥物的涂層溶解，并釋放到皮膚，用于局部或全身治療。
根據(jù)本發(fā)明，涂層溶出和釋放的動力學(xué)取決于許多因素，包括生物活性藥物的性質(zhì)、涂覆方法、涂層厚度和涂層組合物(例如存在涂層制劑添加劑)。根據(jù)釋放動力學(xué)曲線，可能需要維持涂覆微噴射體與皮膚長時間的刺入關(guān)系(例如最長達約8小時)。這可通過用粘合劑或通過使用例如WO 97/48440中所述的粘固微噴射體使微噴射元件粘固在皮膚上來完成，該文獻通過引用整體結(jié)合到本文中。
現(xiàn)在參考圖1，圖中顯示本發(fā)明使用的微噴射元件5的一個實施方案。按圖1說明，微噴射元件5包含具有許多微噴射體10的微噴射陣列7。優(yōu)選微噴射體10以基本上90°角自片12延伸，它包括孔14。
根據(jù)本發(fā)明，可將片12加入到釋藥貼劑中，包括片12的襯里15，和可另外包括將貼劑粘合至皮膚的粘合層(見圖5)。在該實施方案中，可通過在薄金屬片12的許多微噴射體10上進行蝕刻或打孔來形成微噴射體10，并將微噴射體10折離片12平面。
可由各種金屬，例如不銹鋼、鈦、鎳鈦合金或類似生物相容物質(zhì)例如高分子材料制備微噴射元件5。優(yōu)選用鈦制備微噴射元件5。
可用于本發(fā)明的微噴射元件包括但不限于在美國專利號6,083,196、6,050,988和6,091,975中公開的元件，這些文獻通過引用整體結(jié)合到本文中。
可用于本發(fā)明的其它微噴射元件包括通過用硅片蝕刻技術(shù)蝕刻硅或用蝕刻微模模塑塑料形成的元件，例如在美國專利號5,879,326中公開的元件，該文獻通過引用整體結(jié)合到本文中。
現(xiàn)在參考圖2，其中顯示具有微噴射體10的微噴射元件5，微噴射體10包括含藥物生物相容涂層16。根據(jù)本發(fā)明，涂層16可部分或完全覆蓋每個微噴射體10。例如，涂層16可以干燥形式涂覆在微噴射體10上。涂層16還可在微噴射體10形成前或后涂覆。
根據(jù)本發(fā)明，可通過各種已知方法將涂層16涂覆在微噴射體10上。優(yōu)選，該涂層只涂覆在微噴射元件5或微噴射體10刺入皮膚的那些部分(例如尖端18)。
一種這樣的涂覆方法包括浸涂。浸涂可描述為通過將微噴射體10部分或完全浸入涂層溶液來涂覆微噴射體的方法。通過利用部分浸入技術(shù)，可將涂層16僅限于微噴射體10的尖端18。
再一種涂覆方法包括輥涂，它利用輥涂機理，類似地將涂層16限于微噴射體10的尖端18。輥涂方法在美國專利申請?zhí)?0/099,604中公開，該文獻通過引用整體結(jié)合到本文中。
如在涉及的申請中詳細(xì)論述的那樣，公開的輥涂方法提供平滑涂層，該涂層在刺入皮膚期間不易從微噴射體10上脫落。微噴射體尖端涂層的平滑截面在圖2A中進一步說明。
根據(jù)本發(fā)明，微噴射體10還可包括適宜接受和/或增加涂層16體積的手段，例如孔(未顯示)、槽(未顯示)、表面不規(guī)則性(未顯示)或類似的改進，其中這些手段提供的表面積加大，在之上可沉積更大量的涂層。
可在本發(fā)明范圍內(nèi)使用的再一種涂覆方法包括噴涂。根據(jù)本發(fā)明，噴涂可包括涂層組合物的霧狀懸浮液的形成。在一個優(yōu)選的實施方案中，將具有約10-200微微升液滴大小的霧狀懸浮液噴在微噴射體10上，然后干燥。
現(xiàn)在參考圖3，在本發(fā)明的再一個實施方案中，將不同的涂層涂覆在微噴射元件5的不同片段，指定為20-26。如本領(lǐng)域普通技術(shù)人員認(rèn)識的那樣，所述排列使使用的一個微噴射陣列7在使用期間釋放大于一種的生物活性藥物。
現(xiàn)在參考圖4，在另一個實施方案中，通過圖案涂覆法使極少量涂層溶液沉積在微噴射體10上。如圖4所示，每個微噴射體10可再涂覆不同生物相容涂層(一般指定為30-36)。
可采用圖案涂覆法，使用分配系統(tǒng)將沉積的液體定位在微噴射體表面上。優(yōu)選沉積液體的量為0.1-20毫微升/微噴射體。適宜準(zhǔn)確定量的液體分配器的實例在美國專利號5,916,524；5,743,960；5,741,554；和5,738,728中公開；這些文獻均通過引用結(jié)合到本文中。
也可用使用已知螺線管閥分配器的噴墨技術(shù)施用微噴射體涂層溶液，任選通過通常使用電場控制流體流動的方法和定位方式。其它印刷工業(yè)的液體分配技術(shù)或本領(lǐng)域中已知類似液體分配技術(shù)可用于施用本發(fā)明的圖案涂層。
在本發(fā)明的一個實施方案中，涂覆在微噴射元件形成固體涂層的涂層溶液制劑包括含有生物相容載體和至少一種生物活性藥物的液體組合物(或涂層溶液)。生物相容載體可包括但不限于人白蛋白、聚谷氨酸、聚天冬氨酸、聚組氨酸、戊聚糖多硫酸酯和聚氨基酸。根據(jù)本發(fā)明，可將活性藥物溶于生物相容載體或懸浮于載體中。
優(yōu)選，涂層溶液中生物活性藥物的濃度小于約40％重量，更優(yōu)選，濃度范圍為約2-20％重量。
根據(jù)本發(fā)明，在固體涂層中生物活性藥物的濃度可最高達約95％重量。在一個實施方案中，因而在固體涂層中生物活性藥物的濃度范圍為約5-80％重量。
優(yōu)選涂層溶液的粘度小于約500厘泊并大于3厘泊，以便有效地涂覆每個微噴射體10。更優(yōu)選涂層溶液的粘度范圍為約10-100厘泊。
按照本發(fā)明，需要的涂層厚度取決于每單位面積片的微噴射體密度和涂層組合物的粘度和濃度以及選擇的涂覆方法。涂層的厚度也有限制，因為它不能防止穿透或刺穿皮膚。優(yōu)選涂層厚度小于50μm，更優(yōu)選小于25μm。
在一個實施方案中，從微噴射體表面測量，涂層厚度小于50μm，更優(yōu)選小于10μm。還更優(yōu)選涂層厚度范圍為約1-10μm。
根據(jù)本發(fā)明，涂覆在微噴射陣列的微噴射體上的生物活性藥物的總量可為1μg-1mg?？蓪⒃摲秶鷥?nèi)的量涂覆在圖1所示類型的微噴射陣列上，該微噴射陣列的面積最高達10cm2，微噴射體的密度最高達每cm22000個微噴射體。
在本發(fā)明的一個實施方案中，由1cm2微噴射陣列釋放給患者的生物活性藥物的量為約5-75μg。
如上所述，本發(fā)明的涂層包含至少一種生物活性藥物。優(yōu)選，生物活性藥物包含治療用肽和蛋白的聚合物綴合物。更優(yōu)選，生物活性藥物與以下生物相容聚合物中的至少一種綴合聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯基甲基醚、聚甲基唑啉、聚乙基唑啉、聚羥丙基唑啉、聚羥丙基-甲基丙烯酰胺、聚甲基丙烯酰胺、聚二甲基-丙烯酰胺、聚羥丙基甲基丙烯酸酯、聚羥乙基丙烯酸酯、羥甲基纖維素、羥乙基纖維素、聚乙二醇、聚天冬酰胺、其共聚物和聚環(huán)氧乙烷-聚環(huán)氧丙烷。
申請人發(fā)現(xiàn)使用PEG化蛋白替代未經(jīng)修飾的天然蛋白提供許多優(yōu)勢，包括(i)在體內(nèi)延長活性持續(xù)時間，(ii)降低免疫原性和抗原性，(iii)減少聚集形成，(iv)抗蛋白水解降解增強，(v)提高物理和化學(xué)穩(wěn)定性，例如在涂覆和干燥期間以及儲存時，和(vi)顯著提高溶解性和形成有利于微噴射體有效涂層的穩(wěn)定、濃溶液的能力。
申請人還發(fā)現(xiàn)PEG化蛋自在生理溶液中溶解度大并且接近中性pH。PEG化蛋白還促進涂覆固體狀態(tài)在真皮中的溶解性。
根據(jù)本發(fā)明，本發(fā)明的涂層可包含至少一種“通路開放調(diào)節(jié)劑”，如在共同待審的美國專利申請?zhí)?9/950,436中公開的那些，該文獻通過引用整體結(jié)合到本文中。如同涉及的共同待審的申請中描述的那樣，通路開放調(diào)節(jié)劑阻止或減少皮膚自然愈合過程，從而阻止通路關(guān)閉或微噴射元件陣列在角質(zhì)層中形成微縫隙。通路開放調(diào)節(jié)劑的實例包括但不限于滲透劑(例如氯化鈉)和兩性離子化合物(例如氨基酸)。
按照共同待審的申請定義，術(shù)語″通路開放調(diào)節(jié)劑”還包括抗炎藥，例如倍他米松21-磷酸二鈉鹽、曲安奈德21-磷酸二鈉、鹽酸氫可他酯、氫化可的松21-磷酸二鈉鹽、甲潑尼龍21-磷酸二鈉鹽、甲潑尼龍21-琥珀酸鈉鹽、帕拉米松磷酸二鈉和潑尼松龍21-琥珀酸鈉鹽和抗凝血藥，例如檸檬酸、檸檬酸鹽(例如檸檬酸鈉)、右旋糖酐硫酸鈉、阿司匹林和EDTA。
本發(fā)明的涂層還可包含血管收縮藥，以在施用到微噴射元件期間和之后控制出血。優(yōu)選的血管收縮藥包括但不限于阿米福林、咖啡氨醇、環(huán)噴他明、去氧腎上腺素、腎上腺素、苯賴加壓素、茚唑啉、美替唑啉、米多君、萘甲唑啉、異腎上腺素、奧托君、鳥氨加壓素、羥甲唑啉、去氧腎上腺素、苯乙醇胺、苯丙醇胺、丙己君、偽麻黃堿、四氫唑啉、曲馬唑啉、異庚胺、泰馬唑啉、加壓素、賽洛唑啉及其混合物。最優(yōu)選的血管收縮藥包括腎上腺素、萘甲唑啉、四氫唑啉茚唑啉、美替唑啉、曲馬唑啉、泰馬唑啉、羥甲唑啉和賽洛唑啉。
只要它們不對需要的涂層溶液溶解度和粘度特性以及干涂層的物理完整性造成不利影響，還可將其它本領(lǐng)域已知制劑助劑例如穩(wěn)定劑和賦形劑加入涂層溶液中。
在所有的情形中，施用涂層后，通過各種方法將在微噴射體10上的涂層溶液干燥。在本發(fā)明優(yōu)選的實施方案中，將涂覆的元件5在室內(nèi)環(huán)境條件下干燥。但可使用各種溫度和濕度水平干燥微噴射體上的涂層溶液。另外，可將涂覆的元件5加熱、冷凍干燥、凍干或使用類似技術(shù)除去涂層中的水。
現(xiàn)在參考圖6和圖7，為儲存和施用，按共同待審美國專利申請?zhí)?9/976,762(公布號2002/0091357)詳細(xì)描述，優(yōu)選通過粘性拉片(tabs)6將微噴射元件5懸掛在定位圈40上，該文獻通過引用整體結(jié)合到本文中。
將微噴射元件5置于定位圈40后，將微噴射元件5施用在患者皮膚上。優(yōu)選按例如共同待審美國專利申請?zhí)?9/976,798中公開的用沖擊涂藥器將微噴射元件5施用于皮膚，該文獻通過引用整體結(jié)合到本文中。
如本領(lǐng)域普通技術(shù)人員所認(rèn)識的那樣，本發(fā)明還可與共同待審的申請?zhí)?0/514,433中公開的透皮釋藥系統(tǒng)和裝置一起使用。
也如本領(lǐng)域普通技術(shù)人員所認(rèn)識的那樣，本發(fā)明可類似地與各種電轉(zhuǎn)運系統(tǒng)聯(lián)合使用，在這方面本發(fā)明不受任何限制。示例性的電轉(zhuǎn)運釋藥系統(tǒng)在美國專利號5,147,296、5,080,646、5,169,382和5,169383中公開，其內(nèi)容通過引用整體結(jié)合到本文中。
一般而言，術(shù)語“電轉(zhuǎn)運”是指有益劑例如藥物或藥物前體通過體表，例如皮膚、粘膜、指甲等。通過應(yīng)用電勢誘導(dǎo)或促進藥物轉(zhuǎn)運，該電勢導(dǎo)致應(yīng)用電流，電流釋放或促進釋放藥物，或?qū)τ凇澳妗彪娹D(zhuǎn)運，采集藥物樣品或促進采集藥物樣品。可通過各種方式將藥物電轉(zhuǎn)運到人體內(nèi)或體外。
一種廣泛使用的電轉(zhuǎn)運方法，即離子電滲療法涉及帶電離子的電誘導(dǎo)轉(zhuǎn)運。另一種涉及不帶電分子或中性電荷的分子(例如透皮采集葡萄糖樣品)的電轉(zhuǎn)運方法，即電滲法涉及在電場的影響下，溶劑及藥物穿過膜的移動。還另一種電轉(zhuǎn)運方法，即電穿孔涉及使藥物通過將電脈沖(高電壓脈沖)施用至膜形成的孔。
在許多情形中，大于一種的所述方法可在不同的程度上同時發(fā)生。因此，術(shù)語“電轉(zhuǎn)運”在本文中給出其最廣義的可能解釋，包括電誘導(dǎo)或促進至少一種帶電或不帶電藥物或其混合物的轉(zhuǎn)運，而不管藥物被轉(zhuǎn)運的真正具體機理。
根據(jù)以上所述，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員可容易地確定，其中本發(fā)明提供給患者延長透皮釋放生物活性藥物的實際并有效的方法。
如本領(lǐng)域普通技術(shù)人員所認(rèn)識的那樣，本發(fā)明提供多種優(yōu)勢，例如·透皮釋放治療用肽和蛋白的聚合物綴合物；·生物活性藥物的延長釋放曲線。
用PEG化蛋白替代未修飾的天然蛋白提供多種其它優(yōu)勢，包括·延長體內(nèi)活性持續(xù)時間；·降低免疫原性和抗原性；·減少聚集形成；·抗蛋白水解降解增強；·改善涂層的溶解性；·提高在皮膚中的溶解性和攝取到循環(huán)中；·提高溶液和固體狀態(tài)的物理和化學(xué)穩(wěn)定性；·提高形成有利于微噴射體有效涂層的高濃度(2％以上，通常為5-25％)多肽溶液的能力；·涂覆期間保護(例如剪切、空氣-水界面)。
在不背離本發(fā)明的宗旨和范圍前提下，普通技術(shù)人員可對本發(fā)明進行各種改變和修改，使其適用于各種用途和條件。因此，這些改變和修改是適當(dāng)和合理的，并將落入權(quán)利要求書的等同權(quán)利要求全部范圍內(nèi)。
權(quán)利要求
1.一種透皮釋放給患者生物活性藥物的裝置，所述裝置包含微噴射元件，該元件包括許多刺入角質(zhì)層的微噴射體，這類微噴射體上沉積有生物相容涂層，所述生物相容涂層包括選自肽和蛋白綴合物的生物活性藥物。
2.權(quán)利要求1的裝置，其中所述肽和蛋白與選自以下的聚合物綴合聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯基甲基醚、聚甲基唑啉、聚乙基唑啉、聚羥丙基唑啉、聚羥丙基-甲基丙烯酰胺、聚甲基丙烯酰胺、聚二甲基-丙烯酰胺、聚羥丙基甲基丙烯酸酯、聚羥乙基丙烯酸酯、羥甲基纖維素、羥乙基纖維素、聚乙二醇、聚天冬酰胺、其共聚物和聚環(huán)氧乙烷-聚環(huán)氧丙烷。
3.權(quán)利要求1的裝置，其中每個所述微噴射體的長度小于1000μm。
4.權(quán)利要求3的裝置，其中每個所述微噴射體的長度小于300μm。
5.權(quán)利要求4的裝置，其中每個所述微噴射體的長度小于250μm。
6.權(quán)利要求1的裝置，其中所述生物相容涂層還包含血管收縮藥。
7.權(quán)利要求1的裝置，其中所述生物相容涂層的厚度小于約50μm。
8.權(quán)利要求1的裝置，其中所述生物相容涂層的厚度小于約25μm。
9.權(quán)利要求1的裝置，所述裝置還包含具有接觸表面的涂藥器，其中所述微噴射元件通過定位器可釋放地安裝在所述涂藥器上，且其中所述涂藥器一旦啟動，可以使所述微噴射元件在10毫秒或更短時間內(nèi)，以每cm2微噴射元件至少0.05焦耳能量沖擊患者角質(zhì)層的方式，使所述接觸表面與所述微噴射元件接觸。
10.一種透皮釋放給患者生物活性藥物的方法，所述方法包括步驟提供具有許多適宜刺入所述患者角質(zhì)層的微噴射體的微噴射元件；用具有所述生物活性藥物的涂層制劑涂覆所述微噴射元件，形成生物相容涂層，其中所述生物活性藥物選自肽和蛋白綴合物；和將所述微噴射元件施用至所述患者的皮膚，由此所述微噴射元件刺入所述角質(zhì)層并釋放所述生物活性藥物。
11.權(quán)利要求10的方法，其中涂覆所述微噴射元件的所述步驟包括將所述微噴射體浸入所述涂層制劑中。
12.權(quán)利要求10的方法，其中涂覆所述微噴射元件的所述步驟包括將所述涂層制劑噴在所述微噴射體上。
13.權(quán)利要求10的方法，所述方法還包括步驟提供具有接觸表面的涂藥器，其中所述微噴射元件通過定位器可釋放地安裝在所述涂藥器上；和啟動所述涂藥器，以所述微噴射元件沖擊所述角質(zhì)層的方式，使所述接觸表面與所述微噴射元件接觸。
全文摘要
一種用于透皮釋放給患者生物活性藥物的裝置，該裝置包含具有適宜刺入患者角質(zhì)層的許多微噴射體(10)的微噴射元件(5)，該微噴射元件具有沉積其上的生物相容涂層(16)，其包括選自肽和蛋白綴合物的生物活性藥物。
文檔編號A61B17/20GK1897883SQ200480039071
公開日2007年1月17日 申請日期2004年10月21日 優(yōu)先權(quán)日2003年10月28日
發(fā)明者S·扎利普斯基, J·H·本茨 申請人:阿爾扎公司