專利名稱：液體劑型的托吡酯的受控釋放的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于托吡酯的控釋遞藥的新穎制劑和方法，以及這些制劑和方法對(duì)于治療疾病的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
托吡酯是一種著名的藥物，可用于治療多種疾病，包括癲癇，震顫，II型糖尿病，心境障礙例如抑郁、躁狂和雙相型障礙，肥胖，進(jìn)食障礙例如狂食，創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙，偏頭痛，叢集性頭痛，大腦功能障礙，戒煙癥和神經(jīng)病性疼痛。特別是，托吡酯已被證實(shí)是一種用于治療發(fā)作和發(fā)作性疾病例如癲癇的抗驚厥藥。
托吡酯是一種白色晶體粉末，已知它溶于含氫氧化鈉或磷酸鈉的堿性溶液、丙酮、二甲基亞砜和乙醇中。在水中，托吡酯的溶解度約為9.8mg/mL。目前托吡酯由OrthoMcNeiL pharmaceutical，Inc.，Raritan，New Jersey以TopamaxTM的商品名稱銷售。托吡酯可以以含量25、50、100、200、300和400mg的片劑的固體劑型得到。
常規(guī)的口服劑型，例如TopamaxTM，可被稱為“速釋”劑型，因?yàn)橥ǔＴ诜幒蟮暮芏虝r(shí)間內(nèi)，即，幾分鐘內(nèi)，基本上所有劑量的藥物都從該劑型中釋放出來(lái)。當(dāng)這團(tuán)釋放出的藥物被吸收時(shí)，血漿藥物濃度通常迅速升至最高濃度或峰值濃度，隨后由于藥物在組織內(nèi)的分布、結(jié)合或定位，生物轉(zhuǎn)化及/或排泄而濃度下降。濃度下降的時(shí)間隨藥物而變，并且與很多因素有關(guān)，但該時(shí)間是具體的藥物的特性。一般來(lái)說(shuō)，在血漿藥物濃度上升，達(dá)到峰值和下降期間的某些時(shí)間段，藥物具有治療作用，即，血漿藥物濃度達(dá)到或超過(guò)某個(gè)有效濃度。另外，在該段時(shí)間的某些時(shí)刻，治療作用消失，即，當(dāng)血漿藥物濃度降至低于有效濃度的水平之時(shí)。再者，在達(dá)到峰值濃度的時(shí)刻附近的部分時(shí)間段內(nèi)，即，當(dāng)血漿藥物濃度處在其最高范圍時(shí)，不良的副作用常常會(huì)變得明顯。
改進(jìn)藥物療效的努力曾集中于提供非速釋型的口服藥物劑型，它主要通過(guò)改變藥物自劑型中的釋放速度影響藥物的吸收。特別是，滲透劑型在提供長(zhǎng)時(shí)間的藥物恒定釋放方面獲得了顯著的成功。滲透劑型一般利用滲透壓產(chǎn)生驅(qū)動(dòng)力，使流體吸收到至少部分地由允許流體自由擴(kuò)散但藥物或滲透劑(如果存在)不能透過(guò)的半透膜形成的隔室之中。通過(guò)將該系統(tǒng)設(shè)計(jì)成具有相對(duì)恒定的滲透壓，并有合適的藥物制劑出口裝置以使得藥物制劑能夠以和由于相對(duì)恒定的滲透壓而吸入流體的速度相應(yīng)的速度被釋放，可以實(shí)現(xiàn)藥物的恒速釋放。滲透系統(tǒng)的一個(gè)重要的優(yōu)點(diǎn)是該操作與pH無(wú)關(guān)，因此在長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)，即使當(dāng)劑型穿過(guò)胃腸道并且遭遇到pH很不相同的不同微環(huán)境時(shí)，也始終保持滲透壓決定的釋放速度。
但是，不是每種藥物都適合用這些劑型遞藥，因?yàn)槿芙舛取⒋x過(guò)程、吸收及其它的物理、化學(xué)和生理參數(shù)對(duì)于該藥物和遞藥模式可能是唯一的。例如，托吡酯因?yàn)樗俣嚷?，尤其是?duì)于高托吡酯含量(例如藥物含量＞15％)的層狀制劑，很難包括在滲透控釋的固體劑型中。因此，需要能以控釋速度遞送托吡酯的改進(jìn)的控釋系統(tǒng)。本發(fā)明滿足了這一需要及其它需要。
發(fā)明概要本發(fā)明特別是提供了用于托吡酯控釋遞藥的劑型和向治療對(duì)象施用該劑型的方法。該劑型可對(duì)治療對(duì)象施用以治療對(duì)托吡酯治療有響應(yīng)的疾病。對(duì)托吡酯治療有響應(yīng)的疾病包括例如心境障礙，如抑郁、躁狂和雙相型障礙，肥胖，進(jìn)食障礙如狂食，創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙，偏頭痛，叢集性頭痛，大腦功能障礙，戒煙癥和神經(jīng)病性疼痛。
本發(fā)明的劑型包括一個(gè)半透性的壁、一個(gè)藥物層和一個(gè)可膨脹的層。該半透性壁對(duì)于外面的生物流體允許透過(guò)，但對(duì)于藥物制劑基本上不可透過(guò)，它圍繞并形成一個(gè)含多層的隔室。所述的多層包括至少一個(gè)含有增溶在非水液體載體中的托吡酯的藥物層和至少一個(gè)可脹層。半透性壁上的一個(gè)小孔將該劑型的外面與托吡酯制劑連通，用來(lái)將托吡酯從劑型中釋放到環(huán)境中。在某些實(shí)施方案中，該多層中可以含有附加的層，例如阻擋層。在一些實(shí)施方案中，阻擋層是不透水的。
在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的劑型含有多個(gè)藥層。例如，在一種情形，劑型中包括含有增溶在非水液體載體中的托吡酯的第二層。該第二層可以含有和第一層的濃度相同或不同的托吡酯。在一種情形，第二層中含有比第一層中濃度更高的托吡酯。第一層靠近劑型的核心，藥物依次由第二層和第一層釋放。
該劑型可以以不同的方式排列。例如，在某些實(shí)施方案中，托吡酯層被封在膠囊中，由該膠囊朝外依次是阻擋層、可脹層和半透壁。在一些實(shí)施方案中，阻擋層以涂層形式形成在膠囊上。在一些實(shí)施方案中，可脹層是作為滲透層包覆在阻擋層上。半透壁可以涂層形式在滲透層上形成。在一種情形，膠囊是軟膠囊。膠囊可含有明膠或非明膠類親水性聚合物。
在其它實(shí)施方案中，托吡酯層、阻擋層和可脹層被封在膠囊(例如硬膠囊)中，阻擋層將托吡酯層與可脹層分開(kāi)，而膠囊的外圍是半透壁。在一種情形，可脹層作為滲透層壓制在阻擋層上。在一些實(shí)施方案中，可脹層是一個(gè)滲透層。在一些實(shí)施方案中，可脹層含有可被流體溶脹的聚合物。在某些實(shí)施方案中，可脹層和阻擋層是軸向壓制的。
本發(fā)明的劑型含有增溶在非水液體載體中的托吡酯。液體載體包括親脂性載體，表面活性劑，或親水性溶劑或它們的組合。親水性溶劑可以是液體聚合物，例如聚乙二醇。在某些實(shí)施方案中，托吡酯的液體制劑是一種溶液。在另一些實(shí)施方案中，該制劑是懸浮液。在其它實(shí)施方案中，該液體制劑是自乳化制劑。在一種情形，該自乳化制劑是脂基制劑。
本發(fā)明的劑型含有托吡酯。在一項(xiàng)實(shí)施方案中，劑型中含有約1-800mg的托吡酯，優(yōu)選約1-600mg的托吡酯，約1-300mg的托吡酯，約10-750mg的托吡酯，約10-400mg的托吡酯，或約25-400mg的托吡酯，和所有的組合及其中所含的具體數(shù)字。在本發(fā)明的一種情形，劑型中托吡酯的劑量是例如該劑型的約0.1-60％重量。在一項(xiàng)實(shí)施方案中，液體載體是例如劑型重量的約30-70％。
本發(fā)明的劑型含有增溶在非水液體載體中的托吡酯。在某些實(shí)施方案中，藥層內(nèi)含有約10-60％的托吡酯和約40-90％的液體載體，和所有的組合及其中所包括的具體的百分含量。在一種情形，藥層中含有約40-60％的托吡酯和約60-40％的液體載體。在一些實(shí)施方案中，藥層中含有約40％的托吡酯、約30％表面活性劑和約30％的親水性溶劑。在另一些實(shí)施方案中，藥層中含有約60％的托吡酯，約20％的表面活性劑和約20％的親水性溶劑。在一種情形，該表面活性劑選自Cremophor EL和Solutol，親水性溶劑是親水性液體聚合物，例如PEG400。
本發(fā)明還提供托吡酯的控釋方法，包括對(duì)治療對(duì)象口服施用本發(fā)明的劑型。在一種情形，劑型中托吡酯的釋放速度為零級(jí)。在另一情形，托吡酯從劑型中釋放的速度遞升。在一項(xiàng)優(yōu)選的實(shí)施方案中，當(dāng)釋放速度遞升時(shí)，使用硬膠囊劑型。
附圖簡(jiǎn)述

圖1示例說(shuō)明了本發(fā)明的硬膠囊劑型。
圖2示例說(shuō)明了本發(fā)明的軟膠囊模型。
圖3示例說(shuō)明了托吡酯自本發(fā)明提供的劑型中的釋放情況。一種原型硬膠囊劑型(200mg托吡酯)在去離子水中釋放直至16小時(shí)。藥物濃度用帶有RI檢測(cè)器的HPLC分析。
圖4是說(shuō)明對(duì)于含多個(gè)藥層的劑型所預(yù)期的遞升的釋放速度。
發(fā)明詳述在固體劑型中使用滲透裝置進(jìn)行托吡酯的控釋遞藥有很多缺點(diǎn)。用來(lái)遞送藥物的滲透裝置通常在半透壁形成的隔室內(nèi)含至少兩個(gè)組分層。一個(gè)組分層含有與賦形劑(任選地包括滲透活性組分)混合的藥物，它將在隔室內(nèi)形成可釋放的藥物制劑，第二個(gè)組分層含有滲透活性組分但不含藥物。第二組分層中的滲透活性組分通常含有分子量較大和在吸入流體時(shí)表現(xiàn)出“溶脹”的滲透聚合物，因此不會(huì)發(fā)生這些組分通過(guò)藥物制劑出口裝置的釋放。當(dāng)流體被吸入時(shí)，滲透聚合物溶脹并推擠第一組分層的可釋放的藥物制劑，從而促進(jìn)該藥物制劑以基本上恒定的速度釋放。這些系統(tǒng)要求藥層被吸入的流體充分水化，以便該藥物能夠從裝置中被有效地?cái)D出并溶在體液中。但是令人吃驚地發(fā)現(xiàn)，雖然托吡酯可以利用速釋的口服片劑以固體劑型有效地給藥，但是采用滲透裝置遞送固體劑型的托吡酯很困難。例如，為釋放出數(shù)量不足100mg的托吡酯，必須在藥層中摻入高含量的表面活性劑，才能達(dá)到所要求的核心水化速度和功能上可接受的釋放速度型式(例如，在1∶1.5和1∶2的藥物/表面活性劑比時(shí)需要30-50％的表面活性劑)。另外，因?yàn)橥羞刘サ乃匦圆罴昂懈邼舛缺砻婊钚詣┖屯羞刘サ乃帉拥臒嵝阅埽瑒┝看笥?00mg托吡酯的劑型難以制造。能在長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)提供基本上恒定釋藥的緩釋劑型的托吡酯對(duì)于很多對(duì)托吡酯治療有響應(yīng)的疾病和癥狀的治療是有利的。在這方面，已經(jīng)令人驚奇地發(fā)現(xiàn)，與滲透裝置相結(jié)合的液體劑型的托吡酯的開(kāi)發(fā)和應(yīng)用克服了與托吡酯的控釋遞藥相關(guān)的困難。在液體劑型中，托吡酯有可能以功能上可接受的釋放速度型式，即，以零級(jí)或遞升的釋放速度，進(jìn)行受控釋放。
本發(fā)明部分地涉及一種用于滲透劑型的新穎的藥層組合物，該劑型采用單個(gè)和方便的液體劑型，具有超過(guò)6、8、12或24小時(shí)的治療作用。該藥層含有增溶在液體載體中的托吡酯液體制劑。該液體載體優(yōu)選是非水液體。對(duì)于在本發(fā)明中使用，“非水液體載體”可以含有一定數(shù)量的水基液體(例如約10或20％水基液體)，只要該液體載體中非水液體占優(yōu)勢(shì)。在本發(fā)明的一項(xiàng)實(shí)施方案中，托吡酯在液體制劑中的溶解度為約30-400mg/mL，優(yōu)選為約30-200mg/mL。
本發(fā)明特別提供了能向治療對(duì)象遞送高劑量托吡酯的劑型。托吡酯是作為在液體藥物載體中的液體制劑提供的。該液體制劑可以是溶液、懸浮液或是自乳化的制劑。液體載體可以是親脂性溶劑、表面活性劑、親水性溶劑或它們的組合。在一項(xiàng)實(shí)施方案中，親脂性溶劑與一種或多種表面活性劑組合，并可任選地包含一種或多種親水性溶劑，用于將托吡酯配制成液體制劑。在另一實(shí)施方案中，使用一種或多種表面活性劑將托吡酯配制成液體制劑。在又一項(xiàng)實(shí)施方案中，使用一種或多種親水性溶劑將托吡酯配制成液體制劑。因此，可以制備多組分或單組分的液體載體，用以將藥物托吡酯配制成液體制劑，包括自乳化制劑。
本發(fā)明還特別提供了用來(lái)以零級(jí)釋放速度或遞升的釋放速度釋放托吡酯的劑型。通過(guò)使用含有多個(gè)藥層的硬膠囊滲透裝置，各藥層有不同的藥物濃度，它們依次釋放以提供不同的活性藥物釋放速度，可以實(shí)現(xiàn)遞升的釋放速度。
藥物“釋放速度”是指每單位時(shí)間從劑型中釋放的藥量，例如，每小時(shí)釋放的藥物毫克數(shù)(mg/hr)。藥物釋放速度是在本領(lǐng)域已知的體外劑型溶解試驗(yàn)條件下計(jì)算的。當(dāng)在本文中使用時(shí)，“用藥后”的特定時(shí)間得到的藥物釋放速度是指在進(jìn)行適當(dāng)?shù)娜芙庠囼?yàn)后的特定時(shí)間得到的體外藥物釋放速度。進(jìn)行溶解試驗(yàn)或釋放速度測(cè)定的方法是本領(lǐng)域已知的。這類試驗(yàn)或測(cè)定是指使用USP VII型間隔釋放裝置確定化合物從所試驗(yàn)的劑型中釋放的速度的一種標(biāo)準(zhǔn)化測(cè)定。當(dāng)然，可以按照通常采用的方法替換測(cè)量中的同等級(jí)的試劑。例如，利用浸沒(méi)在約50ml于37℃恒溫水浴內(nèi)平衡的去離子水中的USP VII型浴分度器，可以將要試驗(yàn)的藥物的等分樣品注入色譜系統(tǒng)以便定量確定在試驗(yàn)的時(shí)間間隔內(nèi)釋放出的藥物數(shù)量。劑型內(nèi)釋放出特定百分?jǐn)?shù)的藥物的時(shí)間可稱作“Tx”值，其中x是已釋放出的藥物百分?jǐn)?shù)。通常使用的用來(lái)評(píng)價(jià)口服劑型中藥物釋放的參比測(cè)量是劑型中已釋放出70％或90％藥物的時(shí)間。這一測(cè)量被稱作該劑型的“T70”或“T90”。
“速釋”劑量的藥物是指在約1小時(shí)或更短的時(shí)間內(nèi)，優(yōu)選在約30分鐘或更短的時(shí)間內(nèi)基本上完全釋放的劑量。目前，托吡酯是以速釋劑型銷售。滲透劑型，例如本發(fā)明的劑型，通常在用藥后需要短時(shí)間變得充分水化以開(kāi)始釋放藥物。在不希望初始的藥物釋放略有延遲的實(shí)施方案中，可以在該劑型的半透膜的表面上施加一個(gè)速釋涂層。以涂層的形式施加在劑型表面上的速釋劑量的藥物，是指在適合形成涂布溶液的可藥用載體中制備的一定劑量的藥物，它在服用時(shí)迅速溶解，從而提供速釋劑量的藥物。正如本領(lǐng)域已知的，這種速釋的藥物涂層可以含有與基礎(chǔ)劑型中包含的相同或不同的藥物。
“定期釋放速度”是指在特定的時(shí)間間隔結(jié)束時(shí)測(cè)定的該特定的時(shí)間間隔內(nèi)，即，測(cè)定時(shí)的各個(gè)時(shí)間間隔，從劑型中釋放出的藥量，該釋放的藥量代表該定期時(shí)間間隔內(nèi)的定期釋放速度。例如，在t＝1h時(shí)測(cè)定的釋藥量代表服藥后第一小時(shí)內(nèi)劑型的定期釋放速度，而在t＝2h測(cè)定的釋藥量表示在服藥后的第二小時(shí)內(nèi)的定期釋放速度。
零級(jí)釋放速度是指恒定、線性、連續(xù)、持久的受控釋放速度?！斑f升釋放速度”是指在時(shí)間間隔相同的情形下，定期釋放速度增加到超過(guò)前一個(gè)定期釋放速度。例如，當(dāng)按小時(shí)間隔測(cè)定從劑型中釋放出的藥量時(shí)，如果在服藥后第5小時(shí)期間(在t＝5h時(shí)測(cè)定)釋放的藥量大于服藥后第4小時(shí)期間(在t＝4h時(shí)測(cè)定)從劑型中釋放的藥量，則從第4小時(shí)至第5小時(shí)發(fā)生了遞升釋放速度。應(yīng)當(dāng)理解，測(cè)得的第一個(gè)定期釋放速度，例如，在t＝1h時(shí)的定期釋放速度，除非等于0，總是會(huì)大于前一時(shí)間間隔(例如服用該劑型前的時(shí)刻)的釋放速度，因此，頭一個(gè)定期釋放速度總是造成遞升釋放速度的發(fā)生。這里所說(shuō)的遞升釋放速度是指由適合提供持久釋放的劑型中的釋放速度，不包括從可能施加到該劑型上的任何速釋的藥物涂層中的藥物釋放。在劑型實(shí)施方案中還包括一種以涂層形式施加在底層劑型之上速釋劑量的藥物，在t＝1小時(shí)測(cè)定的藥物釋放通常將反映由該速釋藥物涂層中釋放出的藥物和由底層劑型中釋放出的任何藥物，但是，在確定t＝2h時(shí)的藥物釋放是否大于t＝1h時(shí)的藥物釋放時(shí)，不考慮從該藥物涂層中釋放的藥量。根據(jù)上述定義，“在一段長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)的遞升釋放速度”是指從服用該劑型起，經(jīng)過(guò)并且最好是超過(guò)該劑型的相關(guān)T90的中點(diǎn)，所得到的藥物遞升釋放速度。作為示例說(shuō)明，考慮劑型的T90約為8小時(shí)的情形。在這種情形，當(dāng)直到t＝4小時(shí)的每一小時(shí)的釋放速度均大于前一小時(shí)的釋放速度時(shí)，實(shí)現(xiàn)了“在長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)的遞升釋放速度”。最好是，釋放速度在超過(guò)t＝4h的時(shí)間段內(nèi)繼續(xù)上升。
“緩釋劑型”意味著劑型基本連續(xù)地釋放藥物多個(gè)小時(shí)。根據(jù)本發(fā)明的緩釋劑型顯示出T90值至少為約8-20小時(shí)，優(yōu)選15-18小時(shí)，更優(yōu)選約17小時(shí)或更長(zhǎng)。這種劑型連續(xù)地長(zhǎng)時(shí)間釋放藥物至少約8小時(shí)，優(yōu)選12小時(shí)或更長(zhǎng)，更優(yōu)選16-20小時(shí)或更長(zhǎng)。符合本發(fā)明的劑型在緩釋期間內(nèi)顯示出治療藥物的長(zhǎng)時(shí)間的受控釋放。
“均勻釋放速度”是指，在用USP VII型間隔釋放裝置測(cè)定時(shí)，在累積釋放處在約25-75％的情形，該藥劑核心的每小時(shí)平均釋放速度與前面的或后面的每小時(shí)平均釋放速度的正或負(fù)偏差不超過(guò)約30％，優(yōu)選不超過(guò)25％，最優(yōu)選不超過(guò)10％。
“長(zhǎng)時(shí)間”意味著連續(xù)的一段至少為4小時(shí)，優(yōu)選6-8小時(shí)或更長(zhǎng)，更優(yōu)選10小時(shí)或更長(zhǎng)的時(shí)間。例如，本文所述的示例的滲透劑型通常在用藥后約2-6小時(shí)內(nèi)開(kāi)始以均一的釋放速度釋放治療藥物，并且如上定義的均一的釋放速度繼續(xù)一段長(zhǎng)時(shí)間，從劑型中的藥物釋放出約25％直到約75％，優(yōu)選直到約85％。此后，治療藥物的釋放又繼續(xù)幾個(gè)小時(shí)，雖然釋放速度一般會(huì)比均一釋放速度稍慢。
“C”是指在治療對(duì)象的血漿中的藥物濃度，通常用每單位體積的質(zhì)量表示，典型方式是每毫升的納克數(shù)。為方便起見(jiàn)，該濃度可稱作“血漿藥物濃度”或“血漿濃度”，這里規(guī)定包括在任何合適的體液或組織中測(cè)得的藥物濃度。服藥后任何時(shí)刻的血漿藥物濃度被表示成C時(shí)間，例如C9h或C24h。
“穩(wěn)定狀態(tài)”意味著試驗(yàn)對(duì)象的血漿中存在的藥物數(shù)量在長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)無(wú)顯著變化的狀態(tài)。在恒定的投藥間隔下連續(xù)服用恒定的劑量和劑型之后，藥物累積型式最終達(dá)到“穩(wěn)定狀態(tài)”，此時(shí)各投藥間隔內(nèi)的血漿濃度峰值和谷值基本上相同。這里所說(shuō)的穩(wěn)態(tài)最高(峰值)血漿藥物濃度稱作Cmax，最低(谷值)血漿藥物濃度稱作Cmin。服藥后出現(xiàn)穩(wěn)態(tài)峰值和谷值血漿藥物濃度的時(shí)間分別稱作Tmax和Tmin。
本領(lǐng)域技術(shù)人員會(huì)理解，在各試驗(yàn)對(duì)象中達(dá)到的血漿藥物濃度將會(huì)由于患者間在影響藥物吸收、分布、代謝和排泄的參數(shù)方面的差異而變。因此，除非另外指明，均使用得自患者群的平均數(shù)值進(jìn)行血漿藥物濃度的比較和體外劑型溶解速度與體內(nèi)血漿藥物濃度之間關(guān)系的分析。
“高劑量”指劑型內(nèi)載有治療劑托吡酯的藥物中含有多于約100mg的托吡酯。
因此，本發(fā)明特別提供了用來(lái)長(zhǎng)時(shí)間控釋高劑量托吡酯的劑型和方法。在一項(xiàng)優(yōu)選的實(shí)施方案中，每天服用該劑型一次。這里通過(guò)利用液體制劑對(duì)托吡酯的增溶作用實(shí)現(xiàn)的。通過(guò)將托吡酯增溶在非水液體載體中，托吡酯能以預(yù)先增溶的和更易吸收的形式遞送。另外，與固體劑型不同，利用預(yù)增溶在液體載體內(nèi)的托吡酯，即使未被水化它也可以被釋放，從而保證了它以可接受的速度，例如，平滑的無(wú)游走的釋放速度，從滲透裝置中受控釋放。
托吡酯的液體制劑包含不同比例的托吡酯和液體載體。液體載體的選擇是基于藥物-賦形劑相容性，以及化合物的物理和化學(xué)穩(wěn)定性。用于本發(fā)明的具體制劑可由本領(lǐng)域技術(shù)人員利用已知技術(shù)確定。本發(fā)明的液體載體的實(shí)例包括親脂性溶劑(例如油和脂)，表面活性劑和親水性溶劑。親脂性溶劑的實(shí)例包括但不限于Capmul PG-8，CaprolMPGO，Capryol 90，plurol Oleique cc497，capmul MCM，Labrafac PG，正癸醇，Caprol 10G100，油酸，維生素E，Maisine 35-1，Gelucire 33/01，Gelucire 44/14，十二烷醇，Captex 355EP，Captex 500，辛酸/癸酸甘油三酯，Peceol，Caprol ET，Labrafil M2125 CS，Labrafac cc，LabrafilM 1944 CS，Captex 8277，Myvacet 9-45，十四烷酸異丙酯，Caprol PGE860，橄欖油，plurol Oleique，花生油，Captex 300 Low C6和癸酸。表面活性劑的實(shí)例包括但不限于
Vitamin E TPGS，CremophorEL-P，Labrasol，Tween 20，Cremophor RH40，Pluronic L-121，Acconon S-35，PluronicL-31，Pluronic L-35，Pluronic L-44，Tween 80，Pluronic L-64，Solutol HS-15，Span 20，Cremophor EL，Span 80，Pluronic L-43，和Tween 60。
親水性溶劑的實(shí)例包括但不限于異山梨醇二甲醚，聚乙二醇400(PEG-3000)，Transcutol HP，聚乙二醇400(PEG-4000)，聚乙二醇400(PEG-300)，聚乙二醇400(PEG-6000)，聚乙二醇400(PEG-400)，聚乙二醇400(PEG-8000)，聚乙二醇400(PEG-600)和丙二醇(PG)。
一種優(yōu)選的托吡酯液體制劑含有約10-60％的托吡酯和約40-90％的一種或多種液體載體。例如，在一些實(shí)施方案中，液體制劑含有托吡酯和親水性溶劑如PEG400。在這類實(shí)施方案中，液體制劑可以含有約10-60％的托吡酯和約40-90％的親水性溶劑。在另一些實(shí)施方案中，液體制劑可以含約40％的托吡酯和約60％的液體載體。在一項(xiàng)這樣的優(yōu)選實(shí)施方案中，液體載體可以含約50％表面活性劑，例如CremophorEL、Solutol或Tween 80，以及約50％的親水性溶劑，例如PEG400。在其它的示例性實(shí)施方案中，液體制劑中可含有約60％的托吡酯和約40％的液體載體。在一項(xiàng)這樣的優(yōu)選實(shí)施方案中，液體載體中可以含約50％表面活性劑，例如Cremophor EL、Solutol或Tween 80，及約50％的親水性溶劑，例如PEG 400。熟練的操作人員將會(huì)理解，任何含有增溶在適合對(duì)治療對(duì)象給藥和適合用于滲透裝置的液體載體中的足夠劑量托吡酯的制劑均可用于本發(fā)明。在本發(fā)明的一項(xiàng)示例性實(shí)施方案中，該液體載體是PEG 400、Solutol、Cremophor EL或它們的組合。
托吡酯的液體制劑中還可以含有另外的賦形劑，例如抗氧化劑、滲透促進(jìn)劑等。可以提供抗氧化劑以便減緩或者有效地停止膠囊中存在的任何可自氧化物質(zhì)的氧化速度。代表性的抗氧化劑可包括多種物質(zhì)，選自抗壞血酸，α-生育酚，抗壞血酸棕櫚酸酯，抗壞血酸酯，異抗壞血酸酯，丁基化羥基苯甲醚，丁基化羥基甲苯，去甲二氫愈創(chuàng)木脂酸；沒(méi)食子酸的含至少3個(gè)碳原子的酯，包括沒(méi)食子酸丙酯、沒(méi)食子酸辛酯、沒(méi)食子酸癸酯；6-乙氧基-2，2，4-三甲基-1，2-二氫喹啉；N-乙酰-2，6-二叔丁基對(duì)氨基苯酚，丁基酪氨酸，3-叔丁基-4-羥基苯甲醚，2-叔丁基-4-羥基苯甲醚，4-氯-2，6-二叔丁基苯酚，2，6-二叔丁基對(duì)甲氧基苯酚，2，6-二叔丁基對(duì)甲酚，聚合物抗氧化劑，三羥基丁酰苯，抗壞血酸，異抗壞血酸和抗壞血酸乙酸酯的生理上可接受的鹽；抗壞血酸鈣，抗壞血酸鈉，亞硫酸氫鈉等。本發(fā)明中使用的抗氧化劑的數(shù)量可以是腔體中存在的組合物總重量的約0.001-25％。在美國(guó)專利2,707,154、3,573,936、3,637,772、4,038,434、4,186,465和4,559,237等先有技術(shù)中都報(bào)道了抗氧化劑，它們均特此在本申請(qǐng)中全文引用作為參考。
液體制劑中可含有促進(jìn)活性藥物在使用環(huán)境中吸收的滲透促進(jìn)劑。這些促進(jìn)劑可以打開(kāi)胃腸道內(nèi)的所謂“緊密連接”，或者改變細(xì)胞組分例如ρ-糖蛋白等的作用。合適的促進(jìn)劑可包括水楊酸、辛酸或癸酸的堿金屬鹽，例如水楊酸鈉、辛酸鈉或癸酸鈉等。促進(jìn)劑可以包括例如膽堿鹽，例如脫氧膽酸鈉。在美國(guó)專利No.5,112,817和5,643,909中描述了各種ρ-糖蛋白調(diào)節(jié)劑，該兩份專利均特此在本申請(qǐng)中全文引用作為參考。美國(guó)專利5,824,638中描述了其它的吸收促進(jìn)化合物和物質(zhì)，它也在這里全文引用作為參考。促進(jìn)劑可以單獨(dú)使用或與其它促進(jìn)劑組合使用。
在某些實(shí)施方案中，托吡酯是以自乳化制劑的形式施用。與其它液體載體一樣，表面活性劑起著防止聚集，降低組分間的界面張力，促進(jìn)組分的自由流動(dòng)，及減少組分保留在劑型中的發(fā)生率的作用。本發(fā)明的治療用的乳劑包含產(chǎn)生乳化作用的表面活性劑。除了上面列出的以外，表面活性劑的實(shí)例還可以包括選自下面的各種化合物含9摩爾環(huán)氧乙烷的聚氧乙烯化蓖麻油，含15摩爾環(huán)氧乙烷的聚氧乙烯化蓖麻油，含20摩爾環(huán)氧乙烷的聚氧乙烯化蓖麻油，含25摩爾環(huán)氧乙烷的聚氧乙烯化蓖麻油，含40摩爾環(huán)氧乙烷的聚氧乙烯化蓖麻油，含52摩爾環(huán)氧乙烷的聚氧乙烯化蓖麻油，含20摩爾環(huán)氧乙烷的聚氧乙烯化失水山梨醇單棕櫚酸酯，含20摩爾環(huán)氧乙烷的聚氧乙烯化失水山梨醇單硬脂酸酯，含4摩爾環(huán)氧乙烷的聚氧乙烯化失水山梨醇單硬脂酸酯，含20摩爾環(huán)氧乙烷的聚氧乙烯化失水山梨醇三硬脂酸酯，含20摩爾環(huán)氧乙烷的聚氧乙烯化失水山梨醇單硬脂酸酯，含20摩爾環(huán)氧乙烷的聚氧乙烯化失水山梨醇三油酸酯，聚氧乙烯月桂基醚，含40摩爾環(huán)氧乙烷的聚氧乙烯化硬脂酸，含50摩爾環(huán)氧乙烷的聚氧乙烯化硬脂酸，含2摩爾環(huán)氧乙烷的聚氧乙烯化硬脂醇，和含2摩爾環(huán)氧乙烷的聚氧乙烯化油醇。這些表面活性劑可由Atlas Chemical Industries得到。
本發(fā)明的乳化的藥物制劑最初可以含有油和非離子表面活性劑。乳劑的油相包括與水不混溶的任何可藥用的油。該油可以是可食液體，例如不飽和脂肪酸的非極性酯，這些酯的衍生物，或這些酯的混合物。該油可以是植物、礦物、動(dòng)物或海洋來(lái)源。除了上面列出的表面活性劑之外，無(wú)毒性的油的實(shí)例還可包括花生油、棉子油、芝麻油、玉米油、杏仁油、礦物油、蓖麻油、椰子油、棕櫚油、可可脂、向日葵油、16-18個(gè)碳原子的甘油單酯和二酯的混合物、不飽和脂肪酸、由椰子油衍生的分級(jí)的甘油三酯、由10-15個(gè)碳原子的短鏈脂肪酸衍生的分級(jí)的液體甘油三酯、?；母视蛦熙?、酰化的甘油二酯、?；母视腿?、稱作油精的甘油三油酸酯、稱作棕櫚精的甘油三棕櫚酸酯、稱作硬脂精的甘油三硬脂酸酯、月桂酸己酯、油酸油醇酯、乙二醇化的天然油類乙氧基化甘油酯、含13個(gè)氧乙烯分子的支化脂肪酸，以及油酸癸酯。乳劑中油或油衍生物的濃度可以是約1-40％重量，而乳劑中所有組分的重量％之和等于100％重量。各種油公開(kāi)于Pharmaceutical Sciences by Remington，第17版，403-405頁(yè)(1985)，Mark Publishing Co.出版；Encyclopedia of chemistry，Van NostrandReinhold，第4版，644-645頁(yè)(1984)，Van Nostrand Reinhold Co.出版；以及美國(guó)專利4,259,325，這些文獻(xiàn)均在本文中全文引用作為參考。
摻入在本發(fā)明劑型中的托吡酯的數(shù)量一般為組合物重量的約0.1-60％，這取決于治療指征和所希望的給藥周期，例如，每6小時(shí)、每12小時(shí)、每24小時(shí)、每48小時(shí)等。根據(jù)希望服用的劑量，可以施用一種或多種劑型。
托吡酯的實(shí)際劑量當(dāng)然會(huì)隨諸如治療對(duì)象的疾病類型和嚴(yán)重性，治療對(duì)象的具體狀況(例如年齡、身材、適合度、癥狀程度)，以及同時(shí)施用的其它藥物或治療等因素而變?？梢哉{(diào)節(jié)劑量方案以達(dá)到最佳的治療效果。這里的“治療有效劑量”是指施用時(shí)產(chǎn)生效果的劑量。更具體地說(shuō)，本發(fā)明化合物的治療有效劑量?jī)?yōu)選使對(duì)托吡酯療法有響應(yīng)的疾病的癥狀、并發(fā)癥或生化指標(biāo)緩解。準(zhǔn)確的劑量將由本領(lǐng)域技術(shù)人員用已知技術(shù)(例如見(jiàn)，Lieberman，Pharmaceutical Dosage Forms(Vol.1-3，1992)；Lloyd，1999，The Art，Science，and Technology ofpharmaceutical compounding；and Pickar，1999，Dosage Calculations)確定。治療有效劑量還是這樣一個(gè)劑量，此時(shí)該活性藥物的任何毒性的或有害的作用在臨床意義上均被治療上有益的作用超過(guò)。還要指出，對(duì)于每個(gè)具體治療對(duì)象，應(yīng)該根據(jù)個(gè)別需要和執(zhí)行或監(jiān)督施用該化合物的人員的專業(yè)判斷隨時(shí)間評(píng)價(jià)和調(diào)整具體的用藥方案。例如，本發(fā)明的劑型的托吡酯含量可以為約1mg至約800mg，1mg至約600mg，或1mg至約400mg，和這些范圍內(nèi)的所有組合和次級(jí)組合，以及其中包括的具體數(shù)字。本發(fā)明劑型優(yōu)選含約10-300mg的托吡酯，更優(yōu)選含約25-200mg的托吡酯。
可用本發(fā)明的方法治療的疾病或癥狀包括對(duì)托吡酯治療有響應(yīng)的任何疾病或癥狀。對(duì)托吡酯治療有響應(yīng)的疾病的名單包括但不限于震顫或發(fā)作性疾病，例如，癲癇、II型糖尿病、心境障礙或情感障礙，如抑郁、躁狂和雙相性障礙，肥胖，進(jìn)食障礙如狂食，創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙，偏頭痛，叢集性頭痛，大腦功能障礙，戒煙癥和神經(jīng)病學(xué)疼痛。特別是，已證實(shí)托吡酯是用于治療發(fā)作和發(fā)作性疾病例如癲癇的一種抗驚厥藥物。
這里使用的“治療對(duì)象”或“患者”一詞是指本發(fā)明化合物可以施予的任何哺乳動(dòng)物患者或治療對(duì)象。在本發(fā)明的一項(xiàng)示例性實(shí)施方案中，為了確定用本發(fā)明方法治療的患者，采用公認(rèn)的篩選法確定患者與選定的或可疑的疾病或癥狀相關(guān)的危險(xiǎn)因子，或確定患者現(xiàn)有的疾病或癥狀的狀況。這些篩選試驗(yàn)包括例如為確定可能與選定的或可疑的疾病或癥狀相關(guān)的危險(xiǎn)因子而進(jìn)行的常規(guī)身體檢查。這些及其它的例行方法使臨床醫(yī)生能夠選擇需要用本發(fā)明的方法和制劑治療的患者。
術(shù)語(yǔ)“治療”是指在損傷、病理特征或癥狀的改善方面的任何成功的征象，包括任何客觀或主觀參量，例如減輕，緩解，癥狀消退，或使該損傷，病理特征或癥狀更能為患者忍受，減慢退化或衰退的速度，使退化的最后階段不太衰弱，或改善患者的身體或精神的安寧。癥狀的治療或改善可以以客觀或主觀參量為基礎(chǔ)，包括體檢、神經(jīng)病學(xué)檢查和/或精神病學(xué)評(píng)價(jià)的結(jié)果?！爸委煛被颉皩?duì)托吡酯治療有響應(yīng)的疾病或癥狀的治療”包括防止易感染對(duì)托吡酯治療有響應(yīng)的疾病或癥狀、但還未經(jīng)受或顯示該疾病的癥狀的對(duì)象發(fā)生此癥狀(預(yù)防性治療)，抑制該疾病的癥狀(減慢或阻停其發(fā)展)，減輕疾病的癥狀或副作用(包括姑息療法)，和/或消除疾病的癥狀(引起疾病消退)。因此，“治療”一詞包括對(duì)治療對(duì)象施用本發(fā)明的滲透劑型，以便防止或推遲、減緩或者阻?；蛞种婆c對(duì)托吡酯治療有響應(yīng)的疾病或病患有關(guān)的癥狀(例如與癲癇有關(guān)的發(fā)作)的發(fā)展。熟練的醫(yī)務(wù)工作者會(huì)知道如何利用標(biāo)準(zhǔn)的方法確定患者是否患有對(duì)托吡酯治療有響應(yīng)的疾病或癥狀。
術(shù)語(yǔ)“大腦功能障礙”包括涉及智力缺陷的障礙，例如老年癡呆癥、阿爾茨海默型疾呆、記憶喪失、健忘/遺忘綜合癥、意識(shí)紊亂、昏迷、注意力下降、語(yǔ)言障礙、帕金森癥、自閉障礙、自閉癥、多動(dòng)綜合癥和精神分裂癥。該術(shù)語(yǔ)的含義還包括由腦血管病(包括但不限于腦梗塞、腦出血、腦動(dòng)脈硬化、腦靜脈血栓形成、頭部損傷等)引起的障礙，其癥狀包括意識(shí)紊亂、老年性疾呆、昏迷、注意力下降和語(yǔ)言障礙。
這里使用的“發(fā)作”一詞，包括但不限于部分發(fā)作，包括但不限于簡(jiǎn)單部分發(fā)作，復(fù)雜部分發(fā)作和繼發(fā)性全同發(fā)作；全面發(fā)作，包括但不限于失神發(fā)作(也稱作“小發(fā)作”)，典型的失神發(fā)作，非典型失神發(fā)作，肌陣攣型發(fā)作，強(qiáng)直發(fā)作，陣攣性發(fā)作，全面性強(qiáng)直-陣攣性發(fā)作(也稱作“大發(fā)作”)和失張力發(fā)作；以及與青春期肌陣攣性癲癇和偏諾克斯綜合癥相關(guān)的發(fā)作。
這里所說(shuō)的術(shù)語(yǔ)“神經(jīng)病性疼痛”包括但不限于神經(jīng)痛，三叉神經(jīng)痛，糖尿病神經(jīng)痛和其它形式的神經(jīng)損傷，異常性疼痛，感覺(jué)異常，感覺(jué)過(guò)敏，幻覺(jué)痛，幻肢痛，痛覺(jué)過(guò)敏和耳鳴。
術(shù)語(yǔ)“情感障礙”包括但不限于躁狂癥(例如急性躁狂)，快速循環(huán)性躁狂，雙相性心境障礙或癥狀(例如躁狂-抑郁雙相性障礙)，心境穩(wěn)定，創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙，抑郁，焦慮障礙，注意力缺陷障礙，注意力缺陷障礙伴隨多動(dòng)，強(qiáng)迫性障礙或強(qiáng)迫癥，發(fā)作性睡病，經(jīng)前綜合癥，慢性疲勞綜合癥，季節(jié)性情感障礙，物質(zhì)濫用或成癮，尼古丁癮，以及肥胖或增重。
這里所說(shuō)的“注意力缺陷障礙”(ADD)、“注意力缺陷障礙伴隨多動(dòng)”(ADDH)及“注意力缺陷/多動(dòng)障礙”(AD/HD)等名詞，是根據(jù)它們?cè)诒绢I(lǐng)域中公認(rèn)的含義使用的。例如參見(jiàn)Diagnostic andstatistical Manual of Mental Disorders，第4版，American PsychiatricAssociation，1997(DSM-IVTM)；和Diagnostic and statistical Manual ofMental Disorders，第3版，American Psychiatric Association(1981)(DSM-IIITM)。
除非另外說(shuō)明，這里所用的“抑郁”一詞包括以情緒變化，感覺(jué)極度悲傷、絕望、思維變慢、不能集中注意力、悲觀憂慮、躁動(dòng)和自貶為特征的疾病或病患?？梢杂帽景l(fā)明的方法減輕或改善的抑郁的身體癥狀包括但不限于失眠、厭食、失重、活力和性欲減退，以及激素晝夜節(jié)律反常。
除非另外說(shuō)明，這里使用的術(shù)語(yǔ)“叢集性頭痛”包括但不限于偏頭痛性神經(jīng)痛，慢性偏頭痛性神經(jīng)痛，紅斑性面痛，理德綜合癥，蝶腭神經(jīng)痛，睫狀神經(jīng)痛，維杜斯神經(jīng)痛，組胺性頭痛，發(fā)作性叢集性頭痛和慢性叢集性頭痛。
在一些實(shí)施方案中，本發(fā)明的口服劑型是單獨(dú)服用，或是與至少一種其它治療藥物，例如與其它的抗驚厥藥、神經(jīng)保護(hù)藥、抗精神病藥、抗抑郁藥等一起服用。已知的藥物與本發(fā)明劑型“一起服用”是指該藥物和本發(fā)明的劑型均在二者都具有治療效果的時(shí)刻服用。
托吡酯可由多渠道得到，并且可以用美國(guó)專利4,513,600、4,513,006和5,387,700中所述的方法制備，上述專利均特此在本申請(qǐng)中全文引用作為參考。托吡酯是一種氨基磺酸酯取代的單糖，化學(xué)名稱為2，34，5-二-O-異亞丙基-β-D-吡喃果糖氨基磺酸酯，分子式為C17H21NO8S。這里使用的托吡酯一詞是指34，5-二-O-異亞丙基-β-D-吡喃果糖氨基磺酸酯及其異構(gòu)體和異構(gòu)體混合物。這里說(shuō)的托吡酯是指托吡酯弱酸。
本發(fā)明提供了用于口服滲透裝置的緩釋的托吡酯液體制劑。用于釋放液體制劑的口服滲透裝置及其使用方法是本領(lǐng)域已知的，例如在ALZA Corporation擁有的以下美國(guó)專利中曾有描述并提出
權(quán)利要求
6,419,952、6,174,547、6,551,613、5,324,280、4,111,201和6,174,547；這些專利均特此在本申請(qǐng)中全文引用作為參考。利用口服滲透裝置以遞升的釋放速度釋放治療藥物的方法要在國(guó)際專利申請(qǐng)WO98/06380、WO 98/23263和WO 99/62496中找到，它們均在本申請(qǐng)中全文引用作為參考。
本發(fā)明的滲透劑型可以有兩種不同的形式軟膠囊形式和硬膠囊形式。本發(fā)明使用的軟膠囊優(yōu)選其最終形式構(gòu)成一件整體。這種整體式膠囊是其中包封著藥物制劑的密封式結(jié)構(gòu)。該膠囊可以用各種方法制備，包括嚴(yán)板法，轉(zhuǎn)動(dòng)模具法，往復(fù)式模具法和連續(xù)法。平板法的一個(gè)實(shí)例如下。平板法使用一套模具。一片溫?zé)岬闹苽浜玫哪z囊薄層形成材料平放在下面的模具上，將制劑倒在其上。在制劑上放置第二片成層材料，隨后放上頂模具。將該套模具置于壓機(jī)下施加壓力，在加或不加熱下形成單位膠囊。用溶劑洗該膠囊以除去膠囊外部多余的藥物制劑，將空氣干燥的膠囊用半透壁包封。轉(zhuǎn)動(dòng)模具法使用兩個(gè)連續(xù)的膠囊層形成材料的薄膜，將它們會(huì)聚在一對(duì)轉(zhuǎn)動(dòng)模具和一個(gè)注射模楔之間。該方法用二體重合的方式填充膠囊并將其密封。在該方法中，形成膠囊層的材料片材由導(dǎo)輥上送入，然后降至楔形注射器和模輥之間。要包封的藥物制劑藉助重力流入正位移泵中。該泵計(jì)量出流過(guò)楔形注射器并進(jìn)入模輥之間的片材中的藥物制劑。該楔的底部有小孔與模輥的穴槽對(duì)齊。當(dāng)被泵送的藥劑的壓力驅(qū)使該片材進(jìn)入穴槽時(shí)，膠囊大約被半封閉，在穴槽中膠囊同時(shí)被充滿、成形、氣密包封并從成層材料片材上被切割下來(lái)。膠囊的密封是通過(guò)在模輥上的機(jī)械壓力和利用該楔對(duì)成層材料片材加熱而實(shí)現(xiàn)的。制完后，將裝滿藥劑的膠囊在鼓風(fēng)下干燥，對(duì)它包封一個(gè)半透性的薄層。
往復(fù)式模具法通過(guò)將兩片囊層形成材料的薄膜引入到一組垂直模具之間產(chǎn)生膠囊。當(dāng)?？钻P(guān)閉、開(kāi)啟和關(guān)閉時(shí)，它們起著連續(xù)的垂直板的作用，在薄膜上形成一排排的囊袋。這些囊袋被藥劑充滿，當(dāng)囊袋穿過(guò)模具運(yùn)動(dòng)時(shí)，它們被密封，成形并以裝滿藥劑的膠囊的形式從運(yùn)動(dòng)的薄膜上被切割下來(lái)。在其上包覆一個(gè)半透性包封薄層以形在膠囊。連續(xù)法也是利用轉(zhuǎn)動(dòng)模具的制造系統(tǒng)，其附加的特點(diǎn)是該方法除了包封液體之外，還可以連續(xù)地將干粉形式的活性藥物裝入軟膠囊。連續(xù)法的裝滿的膠囊用半透性聚合物材料包封以形成膠囊。制造軟膠囊的步驟公開(kāi)于美國(guó)專利4,627,850和6,419,952，它們均特此在本文中全文引用作為參考。
本發(fā)明的劑型還可以用注射成型技術(shù)由可注射成型的組合物制備。為了注射成型制成半透壁所提供的可注射成型的組合物含有一種熱塑性聚合物，或者該組合物含有熱塑性聚合物的混合物及任選存在的注射成型組分。可用于此目的的熱塑性聚合物包括低軟化點(diǎn)的聚合物，例如軟化點(diǎn)低于200℃，優(yōu)選在40-180℃的范圍內(nèi)。該聚合物優(yōu)選是合成樹(shù)脂，加成聚合的樹(shù)脂如聚酰胺，由雙環(huán)氧化合物和伯烷醇胺得到的樹(shù)脂，甘油和苯二甲酸酐的樹(shù)脂，聚甲烷，聚乙烯基樹(shù)脂，具有端位自由基或酯化的羧基或甲酰胺基團(tuán)的聚合物樹(shù)脂，例如具有丙烯酸、丙烯酰胺或丙烯酸酯的聚合物樹(shù)脂，聚己內(nèi)酯及其與二丙交酯、二乙交酯、戊內(nèi)酯和癸內(nèi)酯的共聚物，含有聚己內(nèi)酯和聚氧化烯的樹(shù)脂組合物，含聚己內(nèi)酯和一種聚氧化烯(例如聚氧乙烯)、聚(纖維素)例如聚(羥丙基甲基纖維素)、聚(羥乙基甲基纖維素)和聚(羥丙基纖維素)的樹(shù)脂組合物。該成膜組合物可任選地含有成膜組分，例如聚乙二醇、滑石粉、聚乙烯醇、乳糖或聚乙烯吡咯烷酮。用來(lái)形成注射成型聚合物組合物的組合物可以含有100％的熱塑性聚合物。該組合物在另一實(shí)施方案中含有10％至99％的熱塑性聚合物和1％至90％的另一不同的聚合物，總量為100％。本發(fā)明還提供一種熱塑性聚合物組合物，其中含1-98％的第一熱塑性聚合物、1-90％的不同的第二聚合物和1-90％的另一種第三聚合物，所有聚合物之和等于100％。代表性的組合物中含20-90％的熱塑性聚己內(nèi)酯和10-80％的聚(氧化烯)；一種組合物含20-90％的聚己內(nèi)酯和10-60％的聚氧乙烯，組分之和為100％；一種組合物含10-97％的聚己內(nèi)酯，10-97％的聚氧化烯和1-97％的聚乙二醇，所有組分之和為100％；一種組合物含20-90％的聚己內(nèi)酯和10-80％的聚(羥丙基纖維素)，所有組分之和為100％；一種組合物含1-90％的聚己內(nèi)酯，1-90％的聚氧乙烯，1-90％的聚(羥丙基纖維素)和1-90％的聚乙二醇，所有組分之和等于100％。所述百分?jǐn)?shù)為重量百分?jǐn)?shù)wt％。
在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，用于注射成型以形成膜的組合物可以通過(guò)將含有63％重量的聚己內(nèi)酯、27％重量的聚氧乙烯和10％重量的聚乙二醇的組合物在常規(guī)的混合機(jī)械如MoriyamaTM混合器中于65℃至95℃下混合制得，各組分按照聚己內(nèi)酯、聚氧乙烯和聚乙二醇的順序加到混合器中。在一項(xiàng)實(shí)施例中，所有組分在10-20rpm的轉(zhuǎn)速下混合135分鐘，接著，將摻混物送入80-90℃的Baker Perkins KneaderTM擠壓機(jī)中，泵速為10rpm，螺桿速度22rpm，隨后冷卻至10-12℃，達(dá)到均勻的溫度。然后將冷卻的擠出組合物送入一臺(tái)Albe Pelletizer中，在250℃成粒，長(zhǎng)度5mm。接著將該小粒送入200至350℃(93℃至177℃)的注射成型機(jī)Arburg AllrounderTM中，加熱成熔融的聚合物組合物，并將該液體聚合物組合物在高壓和高速下壓入模具腔內(nèi)，直至裝滿模具，含聚合物的組合物則固化成預(yù)先選定的形狀。注射成型的參數(shù)包括由桶的1區(qū)至5區(qū)的195(91℃)至375(191℃)的溫度譜，1818巴的注射成型壓力，55cm3/s的注射速度和75℃的模具溫度。注射成型組合物和注射成型步驟公開(kāi)于美國(guó)專利5,614,578中，該專利特此在這里全文引用作為參考。
另一種作法是，該膠囊可以方便地制成兩部分，一部分(“帽”)在另一部分(“體”)上滑動(dòng)并將其罩住，只要該膠囊在可脹層施加的力作用下可以變形，并且密封以防止液體活性藥劑從本體和蓋帽之間的套接部分漏出。這兩部件完全包圍和封住裝有液體活性藥劑的內(nèi)腔，藥劑中可含有適用的添加劑。兩個(gè)部件可以在體部件裝滿預(yù)選定的制劑后固定在一起。該組裝可通過(guò)將帽子部分滑入或套接在本體部分并將兩部分密封來(lái)完成，從而完全包圍和封住該活性藥物制劑。
軟膠囊的壁厚一般大于硬膠囊的壁厚，例如，軟膠囊的壁厚可以為例如10-40密耳，一般為約20密耳，而硬膠囊的壁厚可以為2-6密耳，一般為約4密耳。
在劑型體系的一項(xiàng)實(shí)施方案中，軟膠囊可以是單一的單元結(jié)構(gòu)并被作為可脹層的不對(duì)稱的水活化層包圍。該可脹層一般是不對(duì)稱的，并具有一個(gè)遠(yuǎn)離出口孔的較厚部分。當(dāng)該水活化層吸入和/或吸收外部液體時(shí)，它膨脹并對(duì)膠囊的壁和任選存在的阻擋層施加一個(gè)推壓力，迫使活性藥物制劑穿過(guò)出口孔。不對(duì)稱層的存在起著保證從劑型中釋放出最大劑量的藥物的作用，因?yàn)殡x通道遠(yuǎn)的層的較厚部分溶脹并朝向出口孔移動(dòng)。
在另一種構(gòu)型中，可脹層可在多個(gè)分離的部分形成，它們不完全圍住任選被阻擋層包覆的膠囊?？擅泴涌梢孕纬蔀樵诮佑|區(qū)域與膠囊的形狀吻合的單一元件。這種可脹層可以方便地用壓片法制造，形成與包覆著阻擋層的膠囊的外表面互補(bǔ)的凹表面。諸如常規(guī)壓片機(jī)中的凸沖模等合適的工具可以為可脹層提供必需的互補(bǔ)形狀。在這種情形，是將可脹層?；褐?，而不是形成涂層。利用壓片形成可脹層的方法是眾所周知的，例如在以下美國(guó)專利中有介紹4,915,949，5,126,142，5,660,861，5,633,011，5,190,765，5,252,338，5,620,705，4,931,285，5,006,346，5,024,842和5,160,743，它們均在此全文引用作為參考。
在一些實(shí)施方案中，可以先在膠囊上包覆一個(gè)阻擋層，然后用生物相容性粘結(jié)劑將可脹層附著在包覆了阻擋層的膠囊上。合適的粘結(jié)劑包括例如淀粉糊、明膠水溶液、明膠/甘油水溶液、丙烯酸酯/乙酸乙烯酯基粘結(jié)劑例如Duro-Tak粘結(jié)劑(National starch and chemicalcompany)，水溶性親水聚合物如羥丙基甲基纖維素、羥甲基纖維素、羥乙基纖維素等的水溶液。這種中間劑型隨后可用半透層包覆。在膠囊的與可脹層部分相對(duì)的側(cè)面或末端處形成出口孔。當(dāng)可脹層吸收液體時(shí)將會(huì)膨脹。因?yàn)樗馨胪笇拥南拗?，?dāng)它膨脹時(shí)將壓迫被阻擋層包覆的膠囊，并且將膠囊內(nèi)部的液體活性藥物制劑壓入到使用環(huán)境中。
硬膠囊一般由蓋帽和本體兩部分組成，它們?cè)谳^大的本體充滿了預(yù)先選定的適當(dāng)制劑后被固定在一起。這可以通過(guò)將蓋帽部分滑動(dòng)并套接在本體部分上，從而完全圍住并封閉有用的藥劑來(lái)完成。硬膠囊的制備方法可以是將不銹鋼模具浸入到含有膠囊層形成材料溶劑的浴中使模具被該材料包覆，然后將模具抽出，冷卻并在空氣流中干燥。將膠囊從模具上剝下，修整后得到有內(nèi)腔的層狀膜。以套接方式蓋住裝制劑的本體的嚙合的帽體按類似的方法制備。然后，該閉合并裝滿的膠囊可以用一層半透膜包封。該半透膜層可以在膠囊的部件結(jié)合成最終的膠囊之前或之后施加在膠囊部件上。在另一實(shí)施方案中，可以使膠囊的兩部件在其開(kāi)口附近帶有配套的鎖合環(huán)，在裝滿制劑后能使疊合的蓋帽和本體結(jié)合并固定在一起，從而制得硬膠囊。在此實(shí)施方案中，在蓋帽部分和本體部分形成一對(duì)配套的鎖合環(huán)，這些環(huán)提供了將膠囊牢固地結(jié)合在一起的手段。膠囊可以用手工方式或利用機(jī)械裝填藥劑。在最后的制造步驟中，硬膠囊用能透過(guò)流體但基本上不透過(guò)有用藥劑的半透膜層包封。在美國(guó)專利6,174,547、6,596,314、6,419,952和6,174,547中描述了形成硬膠囊劑型的方法，它們均在本文中全文引用作為參考。
硬膠囊和軟膠囊可以含有例如明膠；粘度為15-30毫泊、Bloom強(qiáng)度高至150g的明膠；Bloom強(qiáng)度值為160-250的明膠；含明膠、甘油、水和二氧化鈦的組合物；含明膠、藻紅染料、氧化鐵和二氧化鈦的組合物；含明膠、甘油、山梨醇、山梨酸鉀和二氧化鈦的組合物；含明膠、阿拉伯膠、甘油和水的組合物等?？捎糜谛卧谀z囊壁的材料公開(kāi)在美國(guó)專利4,627,850和4,663,148中，它們均在此全文引用作為參考?；蛘呤牵梢杂梅敲髂z材料制備膠囊(例如見(jiàn)BioProgres plc制備的產(chǎn)物)。
膠囊一般可以是例如尺寸為約3-22量滴(1量滴等于0.0616ml)，形狀為卵形，橢球形或其它形狀。它們可以制成標(biāo)準(zhǔn)形狀和各種標(biāo)準(zhǔn)尺寸，通常表示成(000)、(00)、(0)、(1)、(2)、(3)、(4)和(5)。最大的數(shù)字對(duì)應(yīng)于最小的尺寸。非標(biāo)準(zhǔn)形狀也可以采用。無(wú)論是軟膠囊或是硬膠囊，如果特殊的用途需要，均可提供非常規(guī)的形狀和尺寸。
本發(fā)明的滲透裝置包含一個(gè)可以讓外部生物流體透過(guò)，但藥物制劑基本上不能透過(guò)的半透壁。用來(lái)形成該壁的選擇性滲透的組合物基本上是不受侵蝕的，并且在該滲透體系的存活期內(nèi)不溶于生物流體中。該半透性壁包含一種對(duì)宿主、藥物制劑、滲透聚合物、滲透劑等無(wú)不利影響的組合物。用來(lái)形成半透壁的代表性聚合物包括半透性均聚物、半透性共聚物等。在目前優(yōu)選的一項(xiàng)實(shí)施方案中，該組合物可以含有纖維素酯、纖維素醚以及纖維素酯-醚。纖維素類聚合物一般在其葡糖酐單元上有從大于0直至3(包括3)的取代度“D.S.”。取代度是指原本在葡糖酐單元上存在的羥基被取代基置換哐轉(zhuǎn)化成另一基團(tuán)的平均數(shù)。葡糖酐單元可以被諸如?；?、烷酰基、烯?；?、芳酰基、烷基、烷氧基、鹵素、羰烷基、烷基氨基甲酸酯、烷基碳酸酯、烷基磺酸酯、烷基氨基磺酸酯、半透性聚合物形成基團(tuán)等基團(tuán)部分或完全取代。半透性組合物一般包括選自纖維素?；铩⒗w維素二?；?、纖維素三?；铩⒗w維素三乙酸酯、纖維素乙酸酯、纖維素二乙酸酯、纖維素三乙酸酯、一、二和三纖維素烷基化物、一、二和三烯基化物、一、二和三芳?；锏鹊某蓡T。示例性的聚合物可以包括例如D.S.為1.8-2.3、乙酰基含量為32-39.9％的乙酸纖維素；D.S.為1-2、乙?；繛?1-35％的二乙酸纖維素；D.S.為2-3、乙酰基含量為34-44.8％的三乙酸纖維素。更具體的纖維素聚合物包括D.S.為1.8，丙酰基含量為38.5％的丙酸纖維素；乙?；繛?.5-1.7％、丙?；繛?9-42％的乙酸丙酸纖維素；乙?；繛?.5-3％、平均丙?；繛?9.2-45％、羥基含量為2.8-5.4％的乙酸丙酸纖維紗；D.S.為18，乙?；繛?3-15％，丁酰基含量為34-39％的乙酸丁酸纖維素；乙?；繛?-29％，丁?；繛?7-53％，羥基含量為0.5-4.7％的乙酸丁酸纖維素；D.S.為2.6-3的纖維素三?；?，例如三戊酸纖維素、次氮基三乙酸纖維素，三棕櫚酸纖維素，三辛酸纖維素和三丙酸纖維素；D.S.為2.2-2.6的纖維素二酯，例如二琥珀酸纖維素，二棕櫚酸纖維素，二辛酸纖維素等，混合的纖維素酯，例如乙酸戊酸纖維素，乙酸琥珀酸纖維素，丙酸琥珀酸纖維素，乙酸辛酸纖維素，戊酸棕櫚酸纖維素，乙酸庚酸纖維素等。美國(guó)專利4,077,407中介紹了半透性聚合物，它們可以用Encycolpedia of polymer Science and Technology，Vol 3，p.325-354，1964(Inter-Science Publishers，Inc.，New York出版)中所描述的方法合成；上述文獻(xiàn)均在本申請(qǐng)中全文引用作為參考。用來(lái)形成半透壁的其它的半透性聚合物可包括例如乙醛二甲基乙酸纖維素，乙酸乙基氨基甲酸纖維素，乙酸甲基氨基甲酸纖維素，二甲基氨基乙酸纖維素，半透性聚酰胺，半透性聚氨酯，半透性磺化聚苯乙烯；和美國(guó)專利3,173,876、3,276,586、3,541,005、3,541,006和3,546,142中所述的通過(guò)聚陰離子和聚陽(yáng)離子共沉淀形成的交聯(lián)的選擇性半透的聚合物，上述專利均在本申請(qǐng)中全文引用作為參考；美國(guó)專利3,133,132中公開(kāi)的半透性聚合物，該專利全文引用作為參考；半透性的聚苯乙烯衍生物；半透性的聚(苯乙烯磺酸鈉)；半透性的聚(氯化乙烯基芐基三甲基銨)；用半透壁兩側(cè)每大氣壓的靜水壓差或滲透壓差表示的流體滲透性為10-5至10-2(cc.mil/cm.hr.atm)的半透性聚合物。這些聚合物是本領(lǐng)域已知的，例如見(jiàn)美國(guó)專利3,845,770、3,916,899和4,160,020，以及Handbook of common polymers，by Scott，J.R and Roff，W.J.，1971，CRCpress，Cleveland，Ohio，這些文獻(xiàn)均在本申請(qǐng)中全文引用作為參考。
半透壁還可以含有一種流量調(diào)節(jié)劑。流量調(diào)節(jié)劑是為了幫助調(diào)節(jié)流體的滲透性或穿過(guò)壁的流通量而加入的化合物。流量調(diào)節(jié)劑可以是流量提高劑或降低劑。該試劑可以預(yù)先選擇以提高或降低液體流通量。使流體例如水的滲透性顯著提高的試劑常?；旧鲜怯H水的，而對(duì)流體例如水產(chǎn)生顯著的降低作用的試劑基本上是疏水的。如果半透壁中摻加調(diào)節(jié)劑，其用量一般為約0.01-20％重量或更高。在一項(xiàng)提高流通量的實(shí)施方案中，流量調(diào)節(jié)劑包括例如多元醇，聚亞烷基二醇，亞烷基二醇的聚酯等。典型的流量提高劑包括聚乙二醇300、400、500、600、1500、4000、6000、聚(乙二醇/丙二醇)等；低分子量的二醇，例如聚丙二醇、聚丁二醇和聚戊二醇；聚亞烷基二醇，例如聚(1，3-丙二醇)、聚(1，4-丁二醇)、聚(1，6-己二醇)等；脂族二醇，例如1，3-丁二醇、1，4-五亞甲基二醇，1，4-六亞甲基二醇等；亞烷基三醇，例如甘油、1，2，3-丁三醇、1，2，4-己三醇、1，3，6-己三醇等；酯類，例如乙二醇二丙酸酯、己二醇丁酸酯、丁二醇二丙酸酯、甘油乙酸酯等。代表性的流量降低劑包括例如被烷基或烷氧基或被烷基或烷氧基取代的鄰苯二甲酸酯，例如鄰苯二甲酸二乙酯、鄰苯二甲酸二甲氧基乙酯、鄰苯二甲酸二甲酯和鄰苯二甲酸二(2-乙基己基)酯，鄰苯二甲酸芳基酯，例如鄰苯二甲酸三苯酯和鄰苯二甲酸丁基芐基酯；不溶性的鹽，例如硫酸鈣、硫酸鋇、磷酸鈣等；不溶性氧化物，例如二氧化鈦；粉狀、粒狀等形式的聚合物，例如聚苯乙烯、聚甲基丙烯酸甲酯、聚碳酸酯和聚砜；酯類，例如用長(zhǎng)鏈烷基酯化的棕檬酸酯；惰性的和基本上水不可透的填料；與基于纖維素的成壁材料相容的樹(shù)脂等?？捎脕?lái)形成半透壁使其具有柔性和拉伸性、使壁具有低脆至非脆性和使壁具有撕裂強(qiáng)度的其它材料包括例如鄰苯二甲酸酯增塑劑，如鄰苯二甲酸二芐酯、鄰苯二甲酸二己酯、鄰苯二甲酸丁基辛基酯、6-11個(gè)碳原子的直鏈鄰苯二甲酸酯、鄰苯二甲酸二異壬酯、鄰苯二甲酸二異癸酯等。該增塑劑包括非鄰苯二甲酸酯類，例如三乙酸甘油酯、壬二酸二辛酯、環(huán)氧化的樹(shù)脂酸酯、偏苯三酸三異辛酯、偏苯三酸三異壬基酯、乙酸異丁酸庶糖酯、環(huán)氧化的大豆油等。增塑劑在它所摻入的壁中的含量為約0.01-20％重量或更高。
半透壁包圍并形成了一個(gè)含許多層的隔室，其中一層是一個(gè)可脹層，在一些實(shí)施方案中它可以含有滲透劑。在一項(xiàng)實(shí)施方案中該可脹層含有一種水活化的組合物，它在水存在時(shí)，例如在胃液中的情形，發(fā)生溶脹。它可以方便地含一種滲透組合物，組合物中含有一種滲透溶質(zhì)，它在半透層的兩側(cè)相對(duì)于使用環(huán)境中存在的外部流體顯示出滲透壓力梯度。在另一實(shí)施方案中，該水活化層含有一種水凝膠，它將流體通過(guò)外面的半透壁吸入和/或吸收到該層中。該半透性壁是無(wú)毒的。它在操作期間保持物理和化學(xué)完整性，并且基本上不與可脹層相互作用。
在一項(xiàng)優(yōu)選的實(shí)施方案中，可脹層包含一個(gè)含有親水性聚合物，也稱作滲透聚合物的水活化層。該滲透聚合物顯示出吸收流體的性質(zhì)。滲透聚合物是可溶脹的親水性聚合物，它與水和水基生物流體相互作用并且溶脹或膨脹至平衡狀態(tài)。滲透聚合物顯示出在水和生物流體中溶脹并將相當(dāng)大部分吸收的流體保留在聚合物結(jié)構(gòu)內(nèi)的能力。滲透聚合物溶脹或膨脹至很高的程度，通常體積增大2-50倍。滲透聚合物可以是未交聯(lián)的或是交聯(lián)的。在一項(xiàng)實(shí)施方案中，這種可溶脹的親水性聚合物是輕度交聯(lián)的，這種交聯(lián)是由共價(jià)或離子鍵或溶脹后的殘余晶區(qū)形成的。滲透聚合物可以是植物、動(dòng)物或合成來(lái)源。
滲透聚合物是親水性聚合物。適合此用途的親水性聚合物包括分子量為30,000-5,000,000的聚(甲基丙烯酸羥基烷基酯)；分子量為10,000-360,000的聚(乙烯基吡咯烷酮)；陰離子和陽(yáng)離子型水凝膠；聚電解質(zhì)絡(luò)合物；含低量乙酸酯殘基，與乙二醛、甲醛或戊二醛交聯(lián)并且聚合度為200-30000的聚(乙烯醇)；甲基纖維素、交聯(lián)的瓊酯和羧甲基纖維素的混合物；羥丙基甲基纖維素和羧甲基纖維素鈉的混合物；羥丙基乙基纖維素和羧甲基纖維素鈉的混合物；羧甲基纖維素鈉和甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉的混合物；羧甲基纖維素鉀；由組分的馬來(lái)酸酐與苯乙烯、乙烯、丙烯、丁烯或異丁烯的共聚物的分散體形成的水不溶但水可溶脹型共聚物，該共聚物用每摩爾共聚的馬來(lái)酸酐0.001至約0.5摩爾的飽和交聯(lián)劑交聯(lián)；N-乙烯基內(nèi)酰胺的水溶脹性聚合物；聚氧乙烯-聚氧丙烯凝膠；角豆樹(shù)膠；聚丙烯酸凝膠；聚酯凝膠；聚脲凝膠；聚醚凝膠；聚酰胺凝膠；聚纖維素凝膠；聚樹(shù)膠凝膠；起初干燥的水凝膠，它吸入和吸收透過(guò)玻璃質(zhì)的水凝膠的水并降低了其玻璃化溫度；等等。
其它的滲透聚合物典型代表可以包括形成水凝膠的聚合物，例如CarbopolTM酸性羧基聚合物，這是一種用聚烯丙基蔗糖交聯(lián)的丙烯酸的聚合物，也稱作羧聚乙烯，和分子量為250,000-4,000,000的羧基乙烯基聚合物；CyanamerTM聚丙烯酰胺；交聯(lián)的水溶脹型茚基馬來(lái)酸酐聚合物；分子量為80,000至20,000的Good-riteTM聚丙烯酸；分子量為100,000至5,000,000和更高的PolyoxTM聚氧乙烯聚物；淀粉接枝共聚物；Aqua-KeepsTM丙烯酸酯聚合物；由縮合的葡萄糖單元組成的多糖，例如二酯交聯(lián)的葡聚糖；等。形成水凝膠的代表性聚合物是先有技術(shù)中已知的，參見(jiàn)美國(guó)專利3,865,108、4,002,173、4,207,893和Handbook of common polymer，Scott and Roff，Chemical Rubber Co.，Cleveland，Ohio，上述各文獻(xiàn)均在本申請(qǐng)中全文引用作為參考。構(gòu)成水活化層的滲透聚合物的量可以為約5-100％。
在另一制備方法中可脹層可以含有一種滲透有效化合物，它包括在半透壁兩邊相對(duì)于外部流體顯示出滲透壓梯度的無(wú)機(jī)和有機(jī)化合物。該滲透有效化合物，與滲透聚合物一起，將流體吸入到滲透體系中，從而得到可利用的流體以推壓內(nèi)壁，即，在某些實(shí)施方案中軟或硬膠囊的阻擋層和/或壁，將活性藥劑從劑型中推出。滲透活性化合物還被稱作滲透有效溶質(zhì)，也叫作滲透劑?？捎玫臐B透有效溶質(zhì)包括硫酸鎂、氯化鎂、硫酸鉀、硫酸鈉、硫酸鋰、磷酸二氫鉀、甘露醇、尿素、肌醇、琥珀酸鎂、酒石酸、碳水化合物如棉子糖、蔗糖、葡萄糖、乳糖、山梨醇及其混合物。滲透劑的用量可以為該層重量的約5-100％。可脹層優(yōu)選含有滲透聚合物和滲透劑，其總量等于100％。滲透有效溶質(zhì)是先有技術(shù)中已知的，如美國(guó)專利4,783,337中所述，該專利在本申請(qǐng)中全文引用作為參考。
在一些實(shí)施方案中，劑型中還可包括一個(gè)阻擋層。在某些實(shí)施方案中阻擋層在可脹層施加下的壓力下可以變形，并且在活性藥物制劑釋放期間對(duì)于存在于可脹層、液體活性藥物制劑和使用環(huán)境中的流體和物質(zhì)是不可透的。如果活性藥劑的釋放速度不會(huì)受到不利的影響，則阻擋層可以有一定程度的滲透性。但是最好是阻擋層在活性藥物釋放期間完全不能透過(guò)在劑型和使用環(huán)境中存在的流體和物質(zhì)。阻擋層可以在可脹層施加的力下變形，從而能壓迫膠囊以便從出口孔中擠壓出液體的活性藥物制劑。在一些實(shí)施方案中，阻擋層會(huì)變形到它在形成出口孔的區(qū)域在可脹層和半透層之間形成一個(gè)封口的程度。這樣，阻擋層將變形或流動(dòng)至極限程度，封閉住在利用例如鉆孔等手段或在操作的起始階段形成出口孔時(shí)可脹層和半透層原先敞開(kāi)的區(qū)域。被封住之后，液體滲透到可脹層的唯一通道是經(jīng)由半透層，不存在流體經(jīng)過(guò)出口孔進(jìn)入可脹層的倒流。
適合形成阻擋層的材料包括例如聚乙烯、聚苯乙烯、乙烯-乙酸乙烯基酯共聚物、聚己內(nèi)酯和HytrelTM聚酯彈性體(DuPont)、乙酸纖維素、乙酸纖維素準(zhǔn)膠乳(如美國(guó)專利5,024,842中所述)，乙酸丙酸纖維素，乙酸丁酸纖維素，乙基纖維素，乙基纖維素準(zhǔn)膠乳(如SureleaseTM，10Colorcon，West Point，PA產(chǎn)品；或AquacoatTM，F(xiàn)MCCorporation，philadelphia，PA產(chǎn)品)，硝化纖維素，聚乳酸，聚乙醇酸，聚丙交酯乙交酯共聚物，膠原，聚乙烯醇，聚乙酸乙烯酯，聚乙烯-乙酸乙烯酯，聚對(duì)苯二甲酸乙二醇酯，聚丁二烯苯乙烯，聚異丁烯，聚異丁烯異戊二烯共聚物，聚氯乙烯，聚偏氯乙烯-氯乙烯共聚物，丙烯酸和甲基丙烯酸酯的共聚物、甲基丙烯酸甲酯和丙烯酸乙酯的共聚物、丙烯酸酯的膠乳(例如EudragitTM，Rohmpharma，Darmstaat，Germany)，聚丙烯，環(huán)氧乙烷和環(huán)氧丙烷的共聚物，環(huán)氧丙烷-環(huán)氧乙烷嵌段共聚物，乙烯-乙烯醇共聚物，聚砜，聚二甲苯，聚烷氧基硅烷，聚二甲基硅氧烷，聚乙二醇-硅氧烷彈性體，電磁輻射交聯(lián)的丙烯酸樹(shù)脂、聚硅氧烷或聚酯，熱交聯(lián)的丙烯酸樹(shù)脂、聚硅氧烷或聚酯，丁苯橡膠及上述物質(zhì)的摻混物。
優(yōu)選的物質(zhì)可包括乙酸纖維素、丙烯酸和甲基丙烯酸酯的共聚物，甲基丙烯酸甲酯和丙烯酸乙酯的共聚物，以及丙烯酸酯膠乳。優(yōu)選的共聚物可包括聚(甲基丙烯酸丁酯，甲基丙烯酸(2-二甲氨基乙酯)，甲基丙烯酸甲酯)，1∶2∶1,150,000，以EUDRAGIT的商品名稱銷售；聚(丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯)，2∶1,800,000，以EUDRAGITNE 30D的商品名稱銷售；聚(甲基丙烯酸，甲基丙烯酸甲酯)1∶1,135,000，以EUDRAGIT L的商品名稱銷售；聚(甲基丙烯酸，丙烯酸乙酯)，1∶1,250,000，商品名稱EUDRAGIT L；聚(甲基丙烯酸，甲基丙烯酸甲酯)，1∶2,135,000，商品名稱EUDRAGIT S；聚(丙烯酸乙酯，甲基丙烯酸甲酯，氯化甲基丙烯酸三甲基氨乙基酯)，1∶2∶0.2，150,000，商品名稱EUDRAGIT RL；聚(丙烯酸乙酯，甲基丙烯酸甲酯，氯化甲基丙烯酸三甲基氨乙基酯)，1∶2∶0.1，150,000，商品名稱EUDRAGIT RS。每種情形中的比例X∶Y∶Z指示單體單元的摩爾比，最后的數(shù)字是該聚合物的數(shù)均分子量。特別優(yōu)選的是含增塑劑例如檸檬酸乙?；□サ囊宜崂w維素以及丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物，例如Eudragit NE。
以上作為阻擋層使用的物質(zhì)可以與增塑劑配制以制成可適當(dāng)變形的阻擋層，使得可脹層施加的力將瓦解由阻擋層形成的隔室使液體活性藥物制劑分送出去。典型的增塑劑的實(shí)例如下多元醇，甘油三醋酸酯，聚乙二醇，甘油，丙二醇，乙酸酯，甘油三乙酸酯，檸檬酸三乙酯，檸檬酸乙酰基三乙酯，甘油酯類，乙酰化甘油單酯，油類，礦物油，蓖麻油等。增塑劑的摻入量可以是該物質(zhì)重量的10-50％。
形成阻擋層、可脹層和半透層的各個(gè)層可以用例如美國(guó)專利5,324,280中所述的常規(guī)涂布方法涂敷，該文獻(xiàn)在這里全文引用作為參考，雖然為方便起見(jiàn)將阻擋層、可脹層和半透層作為單獨(dú)的層作了說(shuō)明和介紹，但這些層都可以是幾層的復(fù)合。例如，對(duì)于特殊的用途，可能希望先用第一層物質(zhì)包覆膠囊，該層能促進(jìn)具有阻擋層的滲透性特點(diǎn)的第二層的涂覆。在這種情形，第一和第二層包含了阻擋層。類似的考慮也適用于半透層和可脹層。
這里所用的術(shù)語(yǔ)“小孔”或“出口孔”包括適合從劑型中釋放出活性藥物的裝置。這一說(shuō)法包括孔眼、孔洞、膛孔、孔、多孔元件、多孔蓋層、多孔插件、中空纖維、毛細(xì)管、微孔插件、微孔蓋層等。出口孔可通過(guò)自復(fù)合壁中機(jī)械鉆孔、激光打孔、腐蝕一個(gè)易受腐蝕的元件、抽取、溶解、爆破或者浸提一個(gè)通道模型來(lái)形成。出口孔可以是如美國(guó)專利4,200,098中所述的從壁或?qū)又型ㄟ^(guò)浸提出山梨醇、乳糖等形成的孔，該文獻(xiàn)在本申請(qǐng)中全文引用作為參考。此專利公開(kāi)了通過(guò)從壁中溶解、萃取或浸提一種物質(zhì)，例如乙酸纖維素中的山梨醇，來(lái)形成。一種優(yōu)選的激光打孔形式是使用遞增的脈沖激光除去復(fù)合物壁中的物質(zhì)直到所要的深度，以形成出口孔。
本發(fā)明的藥物組合物一般被配制成無(wú)菌和基本上等滲的，并且完全符合美國(guó)食品和藥物管理局的全部產(chǎn)品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范。
本發(fā)明的滲透裝置可以任選地含有一個(gè)以上的藥層。在含多個(gè)藥層的滲透裝置中，藥層之間的藥物濃度梯度有利于實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)時(shí)間的遞升式藥物釋放速度。例如，在本發(fā)明的一項(xiàng)實(shí)施方案中，滲透劑型中含有第一藥層和第二藥層，其中第一層內(nèi)含的藥物濃度大于第二藥層內(nèi)含的藥物濃度，可脹層則包含在第三層中。由劑型核心朝外依次是第一藥層、第二藥層和可脹層。通過(guò)劑型各組分的合作，托吡酯以持久和受控的方式，依次從第二托吡酯層和第一托吡酯層釋放出去，從而實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)時(shí)間的遞升的釋放速度。
從本發(fā)明劑型中的釋放可以提供24小時(shí)的有效治療。本發(fā)明的劑型，根據(jù)該劑型的組成，可以從核心以均一的零級(jí)或均一的遞升速度釋放出托吡酯。
本發(fā)明的劑型顯示出藥物在連續(xù)時(shí)間內(nèi)的持久釋放，這包括當(dāng)藥物以例如本文中所述的標(biāo)準(zhǔn)的釋放速度測(cè)定法測(cè)得的均一釋放速度釋放時(shí)時(shí)間延長(zhǎng)。該方法是用被用來(lái)根據(jù)治療指癥在長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)以各種釋放速度釋放化合物的劑型實(shí)施的。
雖然已經(jīng)通過(guò)用來(lái)清楚理解的實(shí)施例詳細(xì)描述了以上發(fā)明，但對(duì)于本領(lǐng)域的技術(shù)人員，通過(guò)所公開(kāi)的內(nèi)容顯然會(huì)領(lǐng)悟到在所附權(quán)利要求范圍內(nèi)某些無(wú)需過(guò)多的實(shí)驗(yàn)工作即可實(shí)施的修改和變動(dòng)，它們是作為示例說(shuō)明而不是作為限制提出的。
以上引用的所有出版物和專利文件均作為參考文獻(xiàn)被全文引用到與各文獻(xiàn)單獨(dú)被提到時(shí)相同的程度。
所提到的各個(gè)范圍均包括該范圍的所有組合和次級(jí)組合，以及其中包括的具體數(shù)字。
實(shí)施例實(shí)施例1制備了用于在胃腸道中分送有益的托吡酯的硬膠囊口服滲透體系。首先，將一種滲透層制劑用Glatt流化床造粒機(jī)(FBG)造粒。利用有21目篩的Quardo磨機(jī)在最高設(shè)定速度下將一種干組分NaCl依大小分類/篩分。將以下的干組分加入造粒機(jī)筒中58.75％NaCMC，30％分類/篩分的NaCl，5.0％HPMC E-5和1.0％的紅色氧化鐵。在各組分在機(jī)筒內(nèi)摻混。在另一容器中將5.0％的HPCEF溶于純化水中配制造粒溶液。將造粒溶液噴灑在流化的粉末上，直至所有的溶液用完和粉末成粒。向顆粒中摻入0.25％Mg。
其次，將該滲透層顆粒和Kollidone SR用壓片機(jī)或Carver壓機(jī)壓制成雙層片劑。將270mg的滲透層顆粒加到0.70cm的沖模中(下沖模改良的球體，上沖頭改良的)，填實(shí)，然后加入80mg Kollidone SR，最后在1公噸的力下壓制成滲透/阻擋雙層片劑。
第三，用機(jī)械攪拌器將40％托吡酯溶于30％Grmophor EL和30％PEG 400中。
接著，先將一只HMPC硬膠囊(透明，0號(hào))分成兩件(帽和本體)。將藥層組合物(500mg)裝入膠囊本體，然后將滲透/阻擋片置于已裝藥的膠囊本體中。
隨后，將含80％乙酸纖維素398-10和20％Pluronic F-68的膜組合物溶于丙酮中，涂布溶液中的固體含量為4％。將該溶液在一臺(tái)12”的Freud Hi-涂布機(jī)中噴在預(yù)包覆的組合件中。該組合件用50-100mg的控速膜包覆。
在包覆膜之后，將該體系在一臺(tái)Blue爐中于30℃干燥過(guò)夜。用機(jī)械鉆并控制鉆的深度，在藥層一側(cè)鉆一個(gè)0.5mm孔。每個(gè)體系含200mg托吡酯。通過(guò)調(diào)節(jié)膜的重量可以控制釋放時(shí)間。
實(shí)施例2在此實(shí)施例中重復(fù)實(shí)施例1的步驟以提供以下體系。滲透/阻擋雙層片和控速膜的成分與實(shí)施例1中的相同，但藥層組合物中含重量百分?jǐn)?shù)為60％的托吡酯、20％的Crmophor EL和20％的PEG40。體系的劑量為300mg。
實(shí)施例3以下的用于本發(fā)明口服劑型的劑量范圍和藥物濃度只供示例說(shuō)明，是根據(jù)溶解度研究結(jié)果提出的。
硬膠囊劑型

軟膠囊劑型

硬膠囊劑型

軟膠囊劑型

硬明膠劑型

軟明膠劑型

實(shí)施例4制備預(yù)示具有遞升式釋放速度的托吡酯多層硬膠囊250mg體系的接著，制備藥層2如下將3000g Solutol HS-15(或Gelucire 44/14)和1000g聚乙二醇400(PEG-400)加到裝有預(yù)先熔化的Solutol HS-15(或Gelucire 44/14)的混合器中。在槽中的賦形劑液化并充分混合后，向混合槽中加入6000g托吡酯。繼續(xù)混合直到槽中合部成分變成均勻的混合物。該制劑在冷卻時(shí)會(huì)固化，變成半固態(tài)。
隨后，制備雙層滲透裝置如下制備推壓的團(tuán)粒，隨后將該推壓團(tuán)粒和阻擋材料(50％Kollidone和50％精制蠟)在多層Korsch壓機(jī)上壓制成雙層滲透裝置(300mg推壓團(tuán)粒和150mg阻擋材料)。該雙層裝置的直徑應(yīng)很好地限定，使得雙層裝置緊密地套接在0號(hào)的HPMC或明膠硬膠囊中。推壓團(tuán)粒的制備方法如下首先，配制粘合劑溶液。將平均分子量為40,000的15.6kg聚乙烯吡咯烷酮(K29-32)溶于104.4kg水中。然后，24kg氯化鈉和1.2kg氧化鐵用帶有21目篩的Quadro Comil過(guò)篩分類，接著將篩分過(guò)的材料和88.44kg聚氧乙烯(分子量約2,000,000)加到流化床造粒機(jī)桶中。將該干材料流態(tài)化并混合，同時(shí)從3個(gè)噴嘴向粉末噴灑46.2kg粘合劑溶液。將團(tuán)粒在流化床體內(nèi)干燥至可接受的水含量。用帶7目篩的Fluid-Air磨將包覆過(guò)的團(tuán)粒過(guò)篩。將該團(tuán)粒轉(zhuǎn)移至一臺(tái)流動(dòng)式干燥機(jī)中，與15g丁基化羥基甲苯混合，并用294g硬脂酸鎂潤(rùn)滑。
隨后，將兩個(gè)液體制劑層和雙層滲透裝置在硬膠囊組裝機(jī)上組裝成硬膠囊釋放體系。其制造過(guò)程描述如下250mg預(yù)先液化的制劑層1裝入一只半體的HPMC膠囊(0號(hào)的HPMC膠囊，裝填開(kāi)始之前取下蓋帽)。令該制劑層1在快速冷卻過(guò)程中固化。接著將250mg預(yù)液化的制劑層2裝入膠囊中層1的頂上。令制劑層2在快速冷卻過(guò)程中固化。然后在膠囊中制劑層2的頂上插入雙層滲透裝置。
用半透壁包覆該多層裝置。該成壁組合物含99％的乙酸纖維素和1％的聚乙二醇，其中乙酸纖維素中乙?；繛?9.8％，聚乙二醇的粘均分子量為3,350。將成壁組合物溶在丙酮∶水(95∶5，重量比)其溶劑中形成5％固體含量的溶液。在盤(pán)式涂布機(jī)中將成壁組合物噴灑并包圍該多層裝置，直到每片上涂敷了約39mg的薄膜。
接著，用激光鉆開(kāi)一個(gè)穿過(guò)半透壁的30密耳(0.76mm)的出口通道，使藥層與給藥體劑的外部連通。在40℃和環(huán)境濕度下干燥約48-72小時(shí)除去殘余的溶劑。
然后，將打洞并干燥的體系涂色。彩色蓋層是歐巴代(Opadry)在水中的12％懸浮液。將彩色蓋層懸浮液噴在被包覆的藥物體系上，直至平均濕涂層重量達(dá)到每個(gè)體系約25mg。
用這種方法制造的劑型被設(shè)計(jì)成以遞升的釋放型式釋放250mg托吡酯。
實(shí)施例5藥物在各種載體中的溶解度。
在100％的PEG 400中可完全溶解45％的托吡酯，可用于利用0號(hào)膠囊制備劑量為20-250mg的硬膠囊劑型。在90/10、80/20或70/30的PEG 400/Cremophor EL中可完全溶解20-30％的托吡酯，這可用來(lái)以0號(hào)膠囊制備劑量為100-150mg托吡酯的硬膠囊劑型。
權(quán)利要求
1.一種控釋遞送托吡酯液體制劑的劑型，該劑型包含a.一個(gè)可透過(guò)外部生物流體，但對(duì)于藥物制劑基本上不可透的半透性壁，該壁包圍并形成一個(gè)含有多層的隔室，其中至少一層是含有增溶在非水液體載體中的托吡酯的藥層，至少另一層是可膨脹的；和b.半透壁中的一個(gè)小孔，它將托吡酯制劑與劑型的外部連通，以便從劑型中向環(huán)境遞送托吡酯。
2.權(quán)利要求1的劑型，其中該液體制劑含有親油性溶劑、表面活性劑、親水性溶劑或其組合。
3.權(quán)利要求2的劑型，其中親水性溶劑是一種液體聚合物。
4.權(quán)利要求1的劑型，其中的可脹層是一個(gè)滲透層。
5.權(quán)利要求1的劑型，其中的可脹層含有一種流體可膨脹的聚合物。
6.權(quán)利要求1的劑型，其中的隔室還包括一個(gè)阻擋層。
7.權(quán)利要求6的劑型，其中的阻擋層不透水。
8.權(quán)利要求6的劑型，其中的可脹層被縱向壓制。
9.權(quán)利要求7的劑型，其中的托吡酯層被包封在軟膠囊中，從膠囊朝外依次是阻擋層、可脹層和半透壁。
10.權(quán)利要求9的劑型，其中阻擋層以涂層形式形成在膠囊上。
11.權(quán)利要求10的劑型，其中的可脹層以包覆在阻擋層上的滲透層的形式形成。
12.權(quán)利要求11的劑型，其中的半透壁是形成在滲透層上的涂層。
13.權(quán)利要求1的劑型，其中的托吡酯層、阻擋層和可脹層被包封在硬膠囊中，阻擋層將托吡酯層與可脹層分開(kāi)，硬膠囊被半透壁包圍。
14.權(quán)利要求13的劑型，其中可脹層是以滲透層的形式壓制在阻擋層上。
15.權(quán)利要求1的劑型，其中的液體制劑含一種親水性溶劑。
16.權(quán)利要求15的劑型，其中的親水性溶劑是液體聚合物。
17.權(quán)利要求16的劑型，其中的液體聚合物是聚乙二醇。
18.權(quán)利要求13的劑型，其中還包括含有增溶在液體載體中的托吡酯的第二層。
19.權(quán)利要求18的劑型，其中的第二層含有濃度高于第一層的托吡酯。
20.權(quán)利要求1的劑型，其中的液體制劑是溶液或懸浮液。
21.權(quán)利要求1的劑型，其中的液體制劑是一種自乳化制劑。
22.權(quán)利要求21的劑型，其中的自乳化制劑是脂基制劑。
23.權(quán)利要求1的劑型，其中該劑型含有少于約100mg的托吡酯。
24.權(quán)利要求1的劑型，其中該劑型含有約100-800mg的托吡酯。
25.權(quán)利要求1的劑型，其中該劑型含有約1-600mg的托吡酯。
26.權(quán)利要求1的劑型，其中該劑型含有約1-400mg的托吡酯。
27.權(quán)利要求1的劑型，其中該劑型含有約1-300mg的托吡酯。
28.權(quán)利要求1的劑型，其中該劑型含有約10-600mg的托吡酯。
29.權(quán)利要求1的劑型，其中該劑型含有約25-400mg的托吡酯。
30.權(quán)利要求1的劑型，其中托吡酯的劑量為該劑型重量的約0.1-60％。
31.權(quán)利要求1的劑型，其中的液體載體為該劑型重量的約30-50％。
32.權(quán)利要求1的劑型，其中的藥物層含有約10-60％的托吡酯和約40-90％的液體載體。
33.權(quán)利要求1的劑型，其中該藥層含有40％至約60％的托吡酯和約60％至約40％的親水性液體溶劑。
34.權(quán)利要求33的劑型，其中的親水性液體溶劑是PEG400。
35.權(quán)利要求1的劑型，其中該藥層含有約40％的托吡酯，約30％的表面活性劑和約30％的親水性液體溶劑。
36.權(quán)利要求35的劑型，其中的表面活性劑是Crmophor El或Solutol，親水性液體溶劑是PEG 400。
37.權(quán)利要求1的劑型，其中的藥層含有約60％的托吡酯，約20％表面活性劑和約20％親水性液體溶劑。
38.權(quán)利要求37的劑型，其中表面活性劑是Crmophor EL或Solutol，親水性液體溶劑是PEG 400。
39.權(quán)利要求1的劑型，其中的液體載體含有比例為60％對(duì)40％的表面活性劑和親水性溶劑。
40.權(quán)利要求39的劑型，其中的表面活性劑是Crmophor EL或Solutol，親水性溶劑是PEG 400。
41.一種控釋遞送托吡酯液體制劑的方法，該方法包括向治療對(duì)象施用一種持續(xù)釋放的液體劑型托吡酯，該劑型包括a.一個(gè)可透過(guò)外部生物流體、但基本上不透過(guò)藥物制劑的半透性壁，該壁包圍并形成一個(gè)含有多層的隔室，其中至少一層是含有增溶在液體載體中的托吡酯的藥物層，而且至少另一層是可膨脹的；和b.半透壁中的一個(gè)小孔，它將托吡酯制劑與該裝置的外部連通，用以從裝置中向環(huán)境遞送托吡酯。
42.權(quán)利要求41的劑型，其中的液體制劑包括親脂性溶劑、表面活性劑、親水性溶劑或其組合。
43.權(quán)利要求41的劑型，其中的液體載體包含親水性溶劑液體聚合物。
44.權(quán)利要求43的劑型，其中的親水性溶劑是液體聚合物。
45.權(quán)利要求41的方法，其中的可脹層是滲透層。
46.權(quán)利要求41的方法，其中的隔室還包括一個(gè)阻擋層。
47.權(quán)利要求46的劑型，其中的托吡酯層被包封在軟膠囊中，從該膠囊朝外依次是阻擋層、可脹層和半透壁。
48.權(quán)利要求46的劑型，其中托吡酯層、阻擋層和可脹層被包封在硬膠囊中，阻擋層將托吡酯層與可脹層分開(kāi)，半透壁則包圍住該硬膠囊。
49.權(quán)利要求41的方法，其中托吡酯的釋放速度為0級(jí)。
50.權(quán)利要求48的方法，其中托吡酯的釋放速度是遞升的。
51.權(quán)利要求48的方法，其中還包括含有增溶在非水液體載體中的托吡酯的第二層。
52.權(quán)利要求51的方法，其中第二層中含有的托吡酯的濃度高于第一層。
53.權(quán)利要求52的方法，其中托吡酯由第二層，隨后由第一層依次釋放。
54.權(quán)利要求41的方法，其中該劑型含有少于約100mg的托吡酯。
55.權(quán)利要求41的方法，其中該劑型含有約100-600mg的托吡酯。
56.權(quán)利要求41的方法，其中該劑型含有約1-400mg托吡酯。
57.權(quán)利要求41的方法，其中該劑型含有約1-300mg的托吡酯。
58.權(quán)利要求41的方法，其中該劑型含有約15-600mg的托吡酯。
59.權(quán)利要求41的方法，其中該劑型含有約25-400mg的托吡酯。
60.權(quán)利要求41的方法，其中托吡酯的劑量為該劑型重量的約0.1-60％。
61.權(quán)利要求41的方法，其中液體載體為該劑型重量的約30-50％。
62.權(quán)利要求41的方法，其中藥層含有約10-60％的托吡酯和約40-60％的液體載體。
63.權(quán)利要求41的方法，其中藥層含有約40-60％的托吡酯和約60-40％的親水性液體溶劑。
64.權(quán)利要求63的方法，其中親水性溶劑是PEG 400。
65.權(quán)利要求41的方法，其中藥層含有約40％的托吡酯，約30％的表面活性劑和約30％的親水性溶劑。
66.權(quán)利要求65的方法，其中表面活性劑是Crmophor EL或Solutol，親水性溶劑是PEG 400。
67.權(quán)利要求41的方法，其中藥層含有約60％的托吡酯，約20％的表面活性劑和約20％的親水性液體溶劑。
68.權(quán)利要求67的方法，其中表面活性劑是Crmophor EL或Solutol，親水性液體溶劑是PEG 400。
69.權(quán)利要求41的方法，其中液體載體含有比例為60％對(duì)40％的表面活性劑和親水性液體溶劑。
70.權(quán)利要求69的方法，其中表面活性劑是Crmophor EL或Solutol，親水性液體溶劑是PEG 400。
71.一種向治療對(duì)象施用液體形式的托吡酯的方法，該方法包括口服一種劑型，該劑型包括a.一個(gè)半透性壁，它對(duì)于外部生物流體是可透的，但對(duì)于藥物制劑基本上不可透，該壁包圍并形成一個(gè)含有多層的隔室，其中至少一層是含有增溶在液晶載體中的托吡酯的藥層，至少另一層是可膨脹的；和b.半透壁中的一個(gè)小孔，它將托吡酯制劑與裝置外部連通，用于從該裝置向環(huán)境中對(duì)治療對(duì)象遞送托吡酯。
72.權(quán)利要求71的方法，其中治療對(duì)象患有癲癇發(fā)作。
73.權(quán)利要求71的方法，其中治療對(duì)象患有心境障礙。
74.權(quán)利要求71的方法，其中治療對(duì)象是肥胖者。
75.權(quán)利要求71的方法，其中治療對(duì)象患有糖尿病。
76.權(quán)利要求71的方法，其中治療對(duì)象患有進(jìn)食障礙。
77.權(quán)利要求71的方法，其中治療對(duì)象患有偏頭痛。
全文摘要
本發(fā)明涉及用于控釋遞送托吡酯的新制劑和方法，以及這些制劑和方法對(duì)于治療疾病的應(yīng)用。
文檔編號(hào)A61K31/35GK1905857SQ200480039213
公開(kāi)日2007年1月31日 申請(qǐng)日期2004年11月12日 優(yōu)先權(quán)日2003年11月14日
發(fā)明者李少玲, 林仲?gòu)?qiáng), 董良昶 申請(qǐng)人:阿爾扎公司