專利名稱：用于微凸起陣列的自驅(qū)動施加器的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于通過沖擊將穿透性部件施加到皮膚上的器械和方法，更具體地，本發(fā)明涉及自調(diào)節(jié)、自動觸發(fā)的沖擊設(shè)備，其用穿透性部件，比如微凸起陣列，可重復地穿透角質(zhì)層以經(jīng)皮遞送試劑或經(jīng)皮采樣試劑。
背景技術(shù)：
活性試劑(或藥物)最常情況下經(jīng)口給藥或者通過注射給藥。不幸的是，許多試劑在經(jīng)口給藥時，由于或者不被吸收或者在進入血流之前受到負面影響并因而不具有所需活性，所以完全無效或者效力徹底下降。而且，經(jīng)口給藥的試劑通常起效不如注射試劑快。另一方面，將試劑直接注入血流盡管保證了在給藥過程中試劑不會改性，但卻是困難、不方便、疼痛、不舒服的過程，有時候?qū)е虏∪说捻槕?yīng)性差。
因此，理論上，經(jīng)皮遞送對否則會需要經(jīng)由皮下注射或靜脈輸注遞送的活性試劑提供了給藥方法。經(jīng)皮試劑遞送在這兩個領(lǐng)域都有改進。和經(jīng)口遞送相比，經(jīng)皮遞送避免了消化道的苛刻環(huán)境、回避了腸胃的藥物新陳代謝、減弱了首關(guān)效應(yīng)(first-pass effect)，并避免了消化酶和肝酶的可能滅活現(xiàn)象。
本文所用的單詞“經(jīng)皮”是指將活性試劑(例如，治療劑，比如藥物，或者免疫活性劑，比如疫苗)通過皮膚遞送到局部組織或全身循環(huán)系統(tǒng)，而沒有明顯切割或穿透皮膚，比如用手術(shù)刀切割或者用皮下注射針刺穿皮膚。
經(jīng)皮試劑遞送系統(tǒng)通常依靠被動擴散來給藥試劑，而主動經(jīng)皮試劑遞送系統(tǒng)依靠外部能源，包括電力(例如，離子電滲療法)和超聲(例如，超聲透入療法)，來遞送試劑。被動經(jīng)皮試劑遞送系統(tǒng)更常見，通常包括含有高濃度試劑的試劑儲存器。該儲存器適于接觸皮膚，從而使得試劑可以通過皮膚擴散進入病人的身體組織或血流。
如同本領(lǐng)域所公知的一樣，經(jīng)皮試劑流量取決于皮膚狀況、試劑分子的大小和物理/化學性質(zhì)、以及跨過皮膚的濃度梯度。由于皮膚對許多活性試劑的滲透性低，所以經(jīng)皮遞送的應(yīng)用有限。這種低滲透性主要歸因于角質(zhì)層，即皮膚最外層，它由脂類雙層圍繞的、填充了角蛋白纖維(角質(zhì)化細胞)的扁平死細胞組成。脂類雙層的這種高度有序結(jié)構(gòu)賦予角質(zhì)層相對不可滲透的特性。
提高被動經(jīng)皮擴散試劑流量的常用方法涉及用皮膚滲透性增強劑對皮膚進行預(yù)處理，或者將藥物和皮膚滲透性增強劑共同遞送。滲透增強劑在施加到通過其遞送試劑的身體表面時，提高了通過的試劑流量。但是，這些方法在提高經(jīng)皮蛋白質(zhì)流量上的效力在數(shù)種情況下受限。
如同所述的，主動傳輸系統(tǒng)采用外部能源輔助而且在大多數(shù)情況下提高通過角質(zhì)層的試劑流量。一個這種經(jīng)皮試劑遞送的改進稱作“電傳輸”。電傳輸利用電勢，電勢導致施加電流來輔助試劑傳輸通過身體表面，比如皮膚。
人們也開發(fā)了許多技術(shù)和系統(tǒng)以機械穿透或破壞皮膚最外層，由此形成進入皮膚的通道，以便提高經(jīng)皮遞送的試劑量。早期接種裝置稱作劃痕器，一般包括多個尖頭或針，這些尖頭或針施加到皮膚上以在施加面積里形成劃痕或者產(chǎn)生小切口。疫苗或者局部施加到皮膚上，如美國專利No.5487726所述，或者作為潤濕的液體施加到劃痕器尖頭上，比如美國專利No.4453926、4109655和3136314所述。
但是，劃痕器有無數(shù)缺點和不足。使用劃痕器遞送試劑的重大缺點是難以確定經(jīng)皮試劑流量和最終遞送的劑量。另外，由于皮膚具有偏轉(zhuǎn)和抵抗刺穿的彈性、變形和回彈性本質(zhì)，所以細小的刺穿元件通常并不均勻地穿透皮膚，和/或在皮膚穿透時被擦掉了試劑液體涂層。
另外，由于皮膚的自愈合過程，在皮膚中形成的穿孔或狹縫往往在刺穿元件離開角質(zhì)層后閉合。因此，皮膚的彈性本質(zhì)起到去除活性試劑液體涂層的作用，所述液體涂層是在這些元件穿透皮膚時施加在這些細小刺穿元件上的。而且，刺穿元件形成的細小狹縫在該設(shè)備去除后快速愈合，因而限制了液體試劑溶液通過由刺穿元件形成的通道，并進而限制了這種設(shè)備的經(jīng)皮流量。
在美國專利No.5879326、3814097、527954、5250023、3964482、再版專利No.25637和PCT公開WO96/37155、WO96/37256、WO96/17648、WO97/03718、WO98/11937、WO98/00193、WO97/48440、WO97/48441、WO97/48442、WO98/00193、WO99/64580、WO98/28037、WO98/29298和WO98/29365中，公開了采用皮膚刺穿元件增強經(jīng)皮藥物遞送的其它系統(tǒng)和器械；所有文獻在此全部引入作為參考。
所公開的系統(tǒng)和器械采用了各種形狀、尺寸和陣列的刺穿元件刺穿皮膚最外層(即，角質(zhì)層)。在這些參考文獻中公開的刺穿元件通常從薄的扁平部件，比如墊子或片，垂直延伸出來。在部分這些設(shè)備中的刺穿元件極其小，有些的微凸起長度僅僅約25-400微米，微凸起厚度僅僅約5-50微米。這些細小的刺穿/切割元件在角質(zhì)層相應(yīng)地形成小的微狹縫/微切口，以增強穿過該處的經(jīng)皮試劑遞送。
公開的系統(tǒng)通常包括適于容納活性試劑的儲存器，和用來將試劑從該儲存器通過角質(zhì)層傳輸?shù)倪f送系統(tǒng)，比如通過設(shè)備本身的中空尖頭。PCT公開WO93/17754公開了示例性的設(shè)備，它具有液體試劑儲存器。
如同美國專利申請No.10/045842(在此全部引入)所公開的那樣，將待遞送的活性試劑涂覆在微凸起或微凸起陣列上也是可能的，以此代替容納在物理儲存器里。這樣無需單獨的物理儲存器，并不需開發(fā)特別針對該存儲器的試劑配方或組合物。
當采用微凸起陣列改進通過皮膚的試劑遞送或試劑采樣時，需要一致性的、完全的、可重復的穿透。人工施加在其接觸皮膚側(cè)有微凸起的皮貼，通常導致刺孔深度在橫跨該皮貼的整個長度和寬度上明顯變化。另外，人工施加由于使用者施加陣列的方式而導致在施加之間的刺孔深度變化很大，而施加具有自動設(shè)備的微凸起陣列到角質(zhì)層上，不僅僅在微凸起陣列的長度和寬度上，而且從施加一次微凸起陣列到下一次，都以一致的可重復方式刺穿了角質(zhì)層。
在PCT公開No.WO99/26539和WO97/42886中描述了用于遞送刺血針進行體液(例如，血液)采樣的一些公知的彈簧加載施加器設(shè)備。但是，這些設(shè)備難以使用，因為它們要求在施加前對施加器設(shè)備進行雙手預(yù)調(diào)。具體而言，已知的彈簧加載刺血針施加器要求該設(shè)備的兩部分被拉開以進行預(yù)調(diào)，或者要求該設(shè)備的一個部件被拉開以進行預(yù)調(diào)，或者要求該設(shè)備的一個部件相對于該設(shè)備的另一部件發(fā)生扭曲以進行預(yù)調(diào)。在這兩種運動情況下，要求雙手進行的預(yù)調(diào)操作。許多使用這些設(shè)備的病人既沒有力量也沒有靈巧的雙手來預(yù)調(diào)這些已知的施加器設(shè)備。
在美國申請No.09/976763中，公開了另一個彈簧加載的施加器，它適于施加微凸起陣列。所述施加器包括允許單手預(yù)調(diào)施加器的預(yù)調(diào)機構(gòu)。
施加器的不足因而在于施加器在使用前仍然需要手動預(yù)調(diào)設(shè)備的單獨步驟。因此，人們會需要提供在使用前無需手動預(yù)調(diào)施加器的步驟的施加器。
所以，本發(fā)明的目標是提供用于施加微凸起部件或陣列到病人上的施加器，該施加器顯著減少了或者消除了上述和現(xiàn)有技術(shù)施加器設(shè)備相關(guān)的不足和缺點。
本發(fā)明的另一目標是提供自動預(yù)調(diào)施加器，它取消了使用前的手動預(yù)調(diào)施加器步驟。
本發(fā)明的另一目標是提供自動預(yù)調(diào)且自動觸發(fā)的施加器，它適于施加微凸起部件或陣列到病人上。
本發(fā)明的另一目標是提供自動預(yù)調(diào)且自動觸發(fā)的施加器，它以一致性可重復的方式施加微凸起陣列。
本發(fā)明的另一目標是提供用于施加設(shè)計緊湊的微凸起陣列的自動預(yù)調(diào)和自動觸發(fā)。
本發(fā)明的另一目標是提供自動預(yù)調(diào)和自動觸發(fā)施加器，用于施加要求最少元件而且使用壽命延長的微凸起陣列。

發(fā)明內(nèi)容
根據(jù)上述以及下面將提到并變得顯而易見的目標，本發(fā)明的用于向病人施加微凸起陣列的施加器包括(i)具有第一端部和第二端部的外殼；(ii)蓋，適于相對于所述外殼從初始位置移到預(yù)調(diào)位置，外殼的第一端部適于容納微凸起部件；(iii)活塞，可滑動地設(shè)置在所述外殼內(nèi)，用于使所述微凸起部件沖擊角質(zhì)層，所述活塞適于從所述預(yù)調(diào)位置移到動作位置，在所述動作位置處活塞從所述外殼的和所述蓋相對的端部延伸出來；(iv)和所述蓋及所述活塞連接的沖擊彈簧，所述沖擊彈簧適于為所述活塞提供沖擊力，并使所述活塞向著靠近角質(zhì)層的動作位置偏移出所述外殼的所述第一端部，其中當所述蓋和所述活塞處于所述預(yù)調(diào)位置時所述沖擊彈簧獲得能量；(v)和所述蓋及所述外殼連接的預(yù)調(diào)彈簧，所述預(yù)調(diào)彈簧適于為所述蓋提供預(yù)調(diào)力，并使所述蓋從所述預(yù)調(diào)位置偏移到所述初始位置，其中當所述活塞處于所述動作位置時所述預(yù)調(diào)彈簧獲得能量；(vi)和所述蓋及所述活塞連接的第一碰鎖組件，所述第一碰鎖組件適于和所述蓋及所述預(yù)調(diào)彈簧一起作用以使所述活塞返回所述初始位置，此時所述蓋從所述預(yù)調(diào)位置移動至所述初始位置；(vii)和所述外殼及所述活塞連接的第二碰鎖組件，以使所述活塞在所述預(yù)調(diào)位置就位；和(vii)和所述蓋連接的釋放部件，所述釋放部件適于當所述蓋從所述初始位置移到所述預(yù)調(diào)位置時和所述第二碰鎖組件連接，其中所述沖擊彈簧獲得能量而且所述釋放部件脫離，借此，所述活塞從所述預(yù)調(diào)位置移到所述動作位置并迫使所述微凸起部件進入角質(zhì)層。
優(yōu)選地，所述沖擊彈簧具有約0.005-0.5J/cm2的沖擊(或存儲)能。更優(yōu)選地，所述沖擊彈簧40具有約0.01-0.3J/cm2的存儲能。
在本發(fā)明的一個實施方案中，所述沖擊彈簧具有約0.5-20m(米)/s的沖擊速度，更優(yōu)選的，為約1.0-10m/s。
在本發(fā)明的一個實施方案中，所述活塞具有約0.1-20cm2，更優(yōu)選1.0-10cm2的表面積。
在本發(fā)明的優(yōu)選實施方案中，所述微凸起部件包括至少一種生物活性劑。
根據(jù)本發(fā)明的另一實施方案，用于使微凸起部件沖擊病人角質(zhì)層的裝置包括(i)具有第一端部和第二端部的外殼，所述外殼包括適于相對于所述外殼從初始位置移到預(yù)調(diào)位置的蓋；(ii)用于使所述外殼嚙合在所述第二端部附近的擋圈，所述擋圈進一步用來容納所述微凸起部件并使其定位；(iii)具有第一端部和第二端部的外殼；(iv)適于相對于所述外殼從初始位置移到預(yù)調(diào)位置的蓋，所述外殼的第一端部適于容納所述微凸起部件；(v)活塞，可滑動地設(shè)置在所述外殼內(nèi)，用于使所述微凸起部件沖擊角質(zhì)層，所述活塞適于從所述預(yù)調(diào)位置移到動作位置；(vi)和所述蓋及所述活塞連接的沖擊彈簧，所述沖擊彈簧適于為所述活塞提供沖擊力，并使所述活塞向著靠近角質(zhì)層的動作位置偏移出所述外殼的所述第一端部，其中當所述蓋和所述活塞處于所述預(yù)調(diào)位置時所述沖擊彈簧獲得能量；(vii)和所述蓋和所述外殼連接的預(yù)調(diào)彈簧，所述預(yù)調(diào)彈簧適于為所述蓋提供預(yù)調(diào)力，并使所述蓋從所述預(yù)調(diào)位置偏移到所述初始位置，其中當所述活塞處于所述動作位置時所述預(yù)調(diào)彈簧獲得能量；(viii)和所述蓋及所述活塞連接的第一碰鎖組件，所述第一碰鎖組件適于和所述蓋及所述預(yù)調(diào)彈簧一起作用以使所述活塞返回所述初始位置，此時所述蓋從所述預(yù)調(diào)位置移動至所述初始位置；(ix)和所述外殼及所述活塞連接的第二碰鎖組件，以使所述活塞在所述預(yù)調(diào)位置就位；和(x)和所述蓋連接的所述釋放部件，所述釋放部件適于當所述蓋從所述初始位置移到所述預(yù)調(diào)位置時和所述第二碰鎖組件連接，其中所述沖擊彈簧獲得能量而且所述釋放部件脫離，借此，所述活塞從所述預(yù)調(diào)位置移到所述動作位置并迫使所述微凸起部件進入角質(zhì)層。
根據(jù)本發(fā)明的另一實施方案，公開了用于遞送生物活性劑到病人的經(jīng)皮遞送系統(tǒng)，包括(i)皮貼系統(tǒng)，所述皮貼系統(tǒng)包括容納試劑制劑的凝膠包和具有上表面和下表面的微凸起部件、從所述微凸起部件延伸出來的多個開孔、和從所述微凸起部件的所述下表面凸出的多個角質(zhì)層刺穿用微凸起，所述微凸起部件適于容納所述凝膠包，借此，所述試劑制劑流過所述微凸起部件開口；和(ii)施加器，所述施加器包括具有第一端部和第二端部的外殼，所述外殼的第一端部適于容納所述微凸起部件；蓋，適于相對于所述外殼從初始位置移到預(yù)調(diào)位置；活塞，可滑動地設(shè)置在所述外殼內(nèi)，用于使所述微凸起部件沖擊角質(zhì)層，所述活塞適于從所述預(yù)調(diào)位置移到動作位置；和所述蓋及所述活塞連接的沖擊彈簧，所述沖擊彈簧適于為所述活塞提供沖擊力，并使所述活塞向著靠近角質(zhì)層的動作位置偏移出所述外殼的所述第一端部，其中當所述蓋和所述活塞處于所述預(yù)調(diào)位置時所述沖擊彈簧獲得能量；和所述蓋及所述外殼連接的預(yù)調(diào)彈簧，所述預(yù)調(diào)彈簧適于為所述蓋提供預(yù)調(diào)力，并使所述蓋從所述預(yù)調(diào)位置偏移到所述初始位置，其中當所述活塞處于所述動作位置時所述預(yù)調(diào)彈簧獲得能量；和所述蓋及所述活塞連接的第一碰鎖組件，所述第一碰鎖組件適于和所述蓋及所述預(yù)調(diào)彈簧一起作用以使所述活塞返回所述初始位置，此時所述蓋從所述預(yù)調(diào)位置移動至所述初始位置；和所述外殼及所述活塞連接的第二碰鎖組件，以使所述活塞在所述預(yù)調(diào)位置就位；和所述蓋連接的所述釋放部件，所述釋放部件適于當所述蓋從所述初始位置移到所述預(yù)調(diào)位置時和所述第二碰鎖組件連接，其中所述沖擊彈簧獲得能量而且所述釋放部件脫離，借此，所述活塞從所述預(yù)調(diào)位置移到所述動作位置并迫使所述微凸起部件進入角質(zhì)層。
優(yōu)選地，所述施加器包括適于和施加器外殼在靠近第二端部處嚙合的擋圈，所述擋圈進一步適于容納微凸起部件并使其定位。
在優(yōu)選實施方案中，所述試劑制劑包括至少一種生物活性劑。
在本發(fā)明的一個實施方案中，所述生物活性劑選自下列釋放黃體化激素的激素(LHRH)、LHRH類似物(比如戈舍瑞林、醋酸亮丙瑞林、布舍瑞林、曲普瑞林、戈那瑞林、和napfarelin、尿促性素(尿促卵泡素(FSH)和LH))、加壓素、去氨加壓素、促皮質(zhì)素(ACTH)、ACTH類似物比如ACTH(1-24)、降鈣素、甲狀旁腺素(PTH)、加壓素、去氨[Val4、D-Arg8]精氨酸加壓素、干擾素α、干擾素β、干擾素γ、紅細胞生成素(EPO)、粒-巨噬細胞集落刺激因子(GM-CSF)、粒細胞集落刺激因子(G-CSF)、白細胞介素-10(IL-10)、高血糖素、生長激素釋放激素(GHRH)、生長激素釋放因子(GHRF)、胰島素、insultropin、降鈣素、奧曲肽、內(nèi)啡肽、TRN、NT-36(化學名稱N-[[(s)-4-氧代-2-氮雜環(huán)丁烷基]羰基]-L-組氨酰基-L-脯氨酰胺)、liprecin、垂體激素(例如，HGH、HMG、乙酸去氨加壓素、等)、卵胞類黃體素、aANF、生長因子比如生長因子釋放因子(GFRF)、bMSH、GH、生長抑素、舒緩激肽、生長激素、血小板衍生的生長因子釋放因子、天冬門酰胺酶、硫酸博來霉素、木瓜凝乳蛋白酶、膽囊收縮素、絨促性素、促皮質(zhì)素(ACTH)、紅細胞生成素、依前列醇(血小板聚集抑制劑)、高血糖素、HCG、水蛭肽、玻璃酸酶、干擾素、白細胞介素類、尿促性素類(尿促卵泡素(FSH)和LH)、縮宮素、鏈激酶、組織纖維蛋白溶酶原激活劑、尿激酶、加壓素、去氨加壓素、ANP、ANP清除抑制劑(ANP clearance inhibitor)、血管緊張素II拮抗劑、抗利尿激素激動劑、舒緩激肽拮抗劑、西利酶、CSI類(CSI’s)、降鈣素基因相關(guān)肽(CGRP)、腦啡肽、FAB片段、IgE肽抑制劑、IGF-1、神經(jīng)營養(yǎng)因子、菌落刺激因子、甲狀旁腺素和激動劑、甲狀旁腺素拮抗劑、前列腺素拮抗劑、噴替吉肽、蛋白質(zhì)C、蛋白質(zhì)S、高血壓蛋白原酶抑制劑、胸腺素α-1、溶栓劑、TNF、加壓素拮抗劑類似物、α-1抗胰蛋白酶(重組體)、TGF-β、磺達肝素、阿地肝素、達肝素、去纖苷、依諾肝素、水蛭素、那屈肝素、瑞肝素、亭扎肝素、木聚硫鹽、低聚核苷酸和低聚核苷酸衍生物、比如福米韋生(formivirsen)、阿侖膦酸、氯膦酸、依替膦酸、伊班膦酸、英卡膦酸、帕米膦酸、利塞膦酸、替魯膦酸、唑來膦酸、阿加曲班、RWJ 445167、RWJ-671818、和其混合物。
在本發(fā)明的又一實施方案中，所述生物活性劑選自下列形式的抗原蛋白質(zhì)、多糖、低聚糖、脂蛋白、弱化的或殺死的病毒，比如巨細胞病毒、B型肝炎病毒、C型肝炎病毒、人體乳頭狀瘤病毒、風疹病毒、和水痘帶狀皰疹、弱化的或殺死的細菌，比如百日咳博德特氏菌、破傷風桿菌、白喉桿菌、A組鏈球菌、嗜肺性軍團病桿菌、腦膜炎奈瑟球菌、綠膿桿菌、肺炎鏈球菌、梅毒螺旋體、和霍亂弧菌和其混合物。
在另一實施方案中，所述試劑制劑包括至少一種選自通路暢通調(diào)節(jié)劑和血管收縮劑的輔助藥劑。


從下列對本發(fā)明優(yōu)選實施方案的更特別描述，其它特征和優(yōu)點將變得顯而易見，如同附圖所示，在附圖中同樣的附圖標記一般而言在所有附圖中表示相同部分或元件，其中圖1是本發(fā)明施加器一個實施方案的正剖面圖，舉例說明了初始構(gòu)造或原始位置，其中施加器上附著有皮貼擋圈；圖2是本發(fā)明的擋圈處于預(yù)調(diào)位置時的正剖面圖；圖3是本發(fā)明的擋圈處于動作位置時的正剖面圖，其中活塞靠近皮膚位置；圖4是施加器處于圖1所示原始位置時的側(cè)剖面圖；圖5是施加器處于圖2所示預(yù)調(diào)位置時的側(cè)剖面圖；圖6是施加器處于圖3所示動作位置時的側(cè)剖面圖；圖7是本發(fā)明的適于和圖1-6所示施加器配合的皮貼擋圈的正剖面圖；圖8是圖7所示的皮貼擋圈的透視圖；和圖9是微凸起陣列的一個實施方案的部分透視圖。
具體實施例方式
在詳細描述本發(fā)明之前，已經(jīng)理解本發(fā)明并不限于具體舉例說明的材料、方法或結(jié)構(gòu)，這些材料、方法或結(jié)構(gòu)當然可以改變。因此，盡管在本發(fā)明的實踐中可以采用許多和本文描述的那些相似或等同的材料和方法，但優(yōu)選本發(fā)明描述的材料和方法。
還應(yīng)該理解，本文所用的術(shù)語僅僅用于描述本發(fā)明具體實施方案，并不意在限制。
除非另有定義，本文所用的所有技術(shù)和科學術(shù)語的意義和本發(fā)明所涉及技術(shù)領(lǐng)域的普通技術(shù)人員通常理解的相同。
而且，本文引述的所有出版物、專利和專利申請，不論在上文或下文，都全文引入作為參考。
最后，說明書和所附權(quán)利要求書中采用的單數(shù)形式“某”、“某個”和“該”包括復數(shù)表示，除非在內(nèi)容上另有清楚說明。因此，例如，談到“某微凸起”包括兩個或多個這種微凸起及其它。
定義本文所用術(shù)語“經(jīng)皮”是指試劑遞送到皮膚里或者通過皮膚遞送，用以局部或全身治療。
本文所用術(shù)語“經(jīng)皮流量”是指經(jīng)皮遞送的速率。
本文所用術(shù)語“生物活性劑”，是指含有當以治療有效量給藥時具有藥理學效果的藥物的物質(zhì)組合物或混合物。所述活性劑的離子包括但不限于釋放黃體化激素的激素(LHRH)、LHRH類似物(比如戈舍瑞林、醋酸亮丙瑞林、布舍瑞林、曲普瑞林、戈那瑞林、和napfarelin、尿促性素(尿促卵泡素(FSH)和LH)、加壓素、去氨加壓素、促皮質(zhì)素(ACTH)、ACTH類似物比如ACTH(1-24)、降鈣素、加壓素、去氨[Val4、D-Arg8]精氨酸加壓素、干擾素α、干擾素β、干擾素γ、紅細胞生成素(EPO)、粒-巨噬細胞集落刺激因子(GM-CSF)、粒細胞集落刺激因子(G-CSF)、白細胞介素-10(IL-10)、高血糖素、生長激素釋放因子(GHRF)、胰島素、insulinotropin、降鈣素、奧曲肽、內(nèi)啡肽、TRN、NT-36(化學名稱N-[[(s)-4-氧代-2-氮雜環(huán)丁烷基]羰基]-L-組氨?；?L-脯氨酰胺)、liprecin、aANF、bMSH、生長抑素、舒緩激肽、生長激素、血小板衍生的生長因子釋放因子、木瓜凝乳蛋白酶、膽囊收縮素、絨促性素、依前列醇(血小板聚集抑制劑)、高血糖素、水蛭肽、干擾素類、白細胞介素類、尿促性素類(尿促卵泡素(FSH)和LH)、縮宮素、鏈激酶、組織纖維蛋白溶酶原激活劑、尿激酶、ANP、ANP清除抑制劑、血管緊張素II拮抗劑、抗利尿激素激動劑、舒緩激肽拮抗劑、西利酶、CSI類(CSI’s)、降鈣素基因相關(guān)肽(CGRP)、腦啡肽、FAB片段、IgE肽抑制劑、IGF-1、神經(jīng)營養(yǎng)因子、菌落刺激因子、甲狀旁腺素和激動劑、甲狀旁腺素拮抗劑、前列腺素拮抗劑、噴替吉肽、蛋白質(zhì)C、蛋白質(zhì)S、高血壓蛋白原酶抑制劑、胸腺素α-1、溶栓劑、TNF、加壓素拮抗劑類似物、α-1抗胰蛋白酶(重組體)、TGF-β、磺達肝素、阿地肝素、達肝素、去纖苷、依諾肝素、水蛭素、那屈肝素、瑞肝素、亭扎肝素、木聚硫鹽、低聚核苷酸和低聚核苷酸衍生物、比如福米韋生、阿侖膦酸、氯膦酸、依替膦酸、伊班膦酸、英卡膦酸、帕米膦酸、利塞膦酸、替魯膦酸、唑來膦酸、阿加曲班、RWJ445167、RWJ-671818、和其混合物。
提到的生物活性劑也可以以各種形式使用，比如游離堿、酸、帶電荷或不帶電荷的分子、分子絡(luò)合物或者非刺激性、藥理可接受鹽的組分。而且，可以采用活性劑的簡單衍生物(比如，醚、酯、酰胺等)，其很容易在體內(nèi)pH、酶等下水解。
本文所用的術(shù)語“生物活性劑”也表示物質(zhì)組合物或混合物，它含有“疫苗”或者其它免疫活性劑或能夠觸發(fā)免疫活性劑形成并且當以免疫有效量給藥時具有直接或間接的免疫效果的試劑。
本文所用術(shù)語“疫苗”是指常規(guī)和/或可購買的疫苗，包括但不限于流感疫苗、萊姆病疫苗、狂犬病疫苗、麻疹疫苗、腮腺炎疫苗、水痘疫苗、天花疫苗、肝炎疫苗、百日咳疫苗、和白喉疫苗、重組體蛋白質(zhì)疫苗、DNA疫苗和治療癌癥疫苗。因此，術(shù)語“疫苗”包括但不限于下列形式的抗原蛋白質(zhì)、多糖、低聚糖、脂蛋白、弱化的或殺死的病毒，比如巨細胞病毒、B型肝炎病毒、C型肝炎病毒、人體乳頭狀瘤病毒、風疹病毒、和水痘帶狀皰疹、弱化的或殺死的細菌，比如百日咳博德特氏菌、破傷風桿菌、白喉桿菌、A組鏈球菌、嗜肺性軍團病桿菌、腦膜炎奈瑟球菌、綠膿桿菌、肺炎鏈球菌、梅毒螺旋體、和霍亂弧菌和其混合物。
還應(yīng)該理解，不止一種生物活性劑可以結(jié)合到試劑配方或者微凸起涂層中，而且使用術(shù)語“活性劑”絕不排除采用兩種或更多這種活性劑。
術(shù)語“生物有效量”或者“生物有效速率”在所述生物活性劑是藥理學活性劑時使用，是指實現(xiàn)所需治療(通常為有利的)結(jié)果所需的所述藥理學活性劑的量或速率。
術(shù)語“生物有效量”或者“生物有效速率”也在所述生物活性劑是免疫活性劑時使用，是指刺激或者誘發(fā)所需免疫(通常為有利的)結(jié)果所需的所述免疫活性劑的量或速率。
本文所用的術(shù)語“血管收縮劑”是指使血管內(nèi)腔變窄并由此減少外圍血流的物質(zhì)組合物或混合物。合適血管收縮劑的例子包括但不限于阿米福林、咖啡氨醇、環(huán)噴他明、去氧腎上腺素、腎上腺素、苯賴加壓素、茚唑啉、美替唑啉、米多君、萘甲唑林、異腎上腺素、異辛胺、orinpressin、羥甲唑啉、苯腎上腺素、苯基乙醇胺、苯基丙醇胺、丙己君、偽麻黃堿、四氫唑啉、曲馬唑啉、異庚胺、泰馬唑啉、加壓素、賽洛唑啉和其混合物。
本文所用術(shù)語“微凸起”和“微凸出”是指適于刺穿或者切穿角質(zhì)層進入活體動物，尤其是哺乳動物，更尤其是人的皮膚下表皮層或者表皮與真皮層的刺穿元件。
在本發(fā)明的一個實施方案中，微凸起的凸起長度小于1000微米。在另一實施方案中，微凸起的凸起長度小于500微米，更優(yōu)選小于250微米。微凸起通常的寬度和厚度為約5-50微米。微凸起可以形成不同形狀，比如針、刀片、釘、沖頭和其組合。
本文所用術(shù)語“微凸起陣列”是指排列成陣列的多個微凸起，用于刺穿角質(zhì)層。所述微凸起陣列可以如下制備由薄片蝕刻出或者沖壓出多個微凸起，折疊或彎曲該微凸起使其到所述片平面之外，形成構(gòu)造，如圖5所示。微凸起陣列也可以通過其它公知的方式制備，比如通過制備一根或多根條，沿著每根條的邊緣具有微凸起，如美國專利No.6050988所述。
在談到所述片或部件的面積以及談到所述片或部件的單位面積上的某些性質(zhì)時，是指由該片的外周界或邊界限定的面積。
如同本領(lǐng)域普通技術(shù)人員了解的那樣，本發(fā)明的施加器可以很容易地被用來重復性沖擊施加微凸起陣列到角質(zhì)層上，并同時經(jīng)皮遞送治療試劑或采樣。盡管施加器10被描述成和某類型的微凸起陣列一起使用，但是應(yīng)該理解該施加器也可以和其它類型的角質(zhì)層微穿透部件一起使用。
如同本文所詳細討論的，本發(fā)明的施加器是自動進行預(yù)調(diào)的，因此消除了使用前手動預(yù)調(diào)施加器的步驟。該施加器也是自動觸發(fā)的。因此，手既沒有力氣又沒有靈巧性來預(yù)調(diào)其它類型彈簧加載施加器裝置的病人可以很容易使用本施加器。
本發(fā)明的施加器另外采用在沖擊彈簧(使活塞偏離該裝置)的直徑之外加載的觸發(fā)機構(gòu)，從而可以采用由直徑更小的絲做成的直徑更小的彈簧，這種彈簧在同樣沖程時可以存儲相等或更大能量而且重量更輕。沖擊彈簧質(zhì)量減少，也使得可以采用更小的力來壓縮彈簧以便獲得更大的沖擊速度。
另外，沖擊彈簧和預(yù)調(diào)彈簧具有不同的內(nèi)徑和外徑，而且它們在施加器中的位置防止了偶爾將彈簧置于錯誤位置的可能性。活塞、內(nèi)筒和外筒也可以加上鍵，使其可以僅僅按照功能取向裝配。
活塞、內(nèi)筒和外筒也被設(shè)計和構(gòu)造以撳接在一起，以避免需要另外的組裝步驟，比如插入螺桿、超聲焊接、粘結(jié)或溶劑結(jié)合。所述撳接也使施加器難以拆卸，從而阻礙任何人篡改該機構(gòu)。
現(xiàn)在參見圖1-3，施加器10通常包括具有內(nèi)筒14的外殼12、和可以在外殼12中活動的活塞30。如圖1所示，外殼12還包括外筒(蓋)20，用以驅(qū)動施加器10用皮貼60或微凸起陣列64沖擊角質(zhì)層。
施加器10還包括沖擊彈簧40，該彈簧設(shè)置在從外筒20的頂部23向內(nèi)延伸的彈簧導管22里。沖擊彈簧40也座合在活塞彈簧座或凹槽34里。根據(jù)本發(fā)明，沖擊彈簧40使活塞相對于施加器外殼12向下偏移(沿著箭頭A所示方向)。
如圖2所示，活塞30具有下表面或面32，根據(jù)本發(fā)明，該表面可以基本是平的、略微凸的或者被構(gòu)造以具有身體表面形式(即，特定皮膚位置)。如本文詳細討論的那樣，當驅(qū)動施加器10時，活塞30的下表面32使微凸起陣列或者含有微凸起陣列的皮貼沖擊并刺穿角質(zhì)層。
根據(jù)本發(fā)明，活塞面32優(yōu)選表面積為大約0.1-20cm2。更優(yōu)選地，活塞面32的表面積為大約1-10cm2。
返回圖1，施加器10另外包括設(shè)置在沖擊彈簧周圍的預(yù)調(diào)彈簧42。預(yù)調(diào)彈簧42也座合在設(shè)置在靠近內(nèi)筒14頂部的彈簧座16里。如本文所詳細討論的，在驅(qū)動施加器10后，預(yù)調(diào)彈簧42使外筒20相對于內(nèi)筒14向上偏移(沿箭頭B所示方向)。
如圖1所示，內(nèi)筒14還包括具有上表面19a和下表面19b的活塞止桿18，將活塞30保持在預(yù)調(diào)位置并限制活塞30沿向上方向移動超過此處。
現(xiàn)在參見圖4(是施加器10相對于圖1所示旋轉(zhuǎn)大約90°的剖面圖)，活塞30包括至少一個，更優(yōu)選至少兩個經(jīng)設(shè)置靠近和活塞面32相對的端部的鎖緊部件36(即，第一碰鎖組件)。根據(jù)本發(fā)明，鎖緊部件36適于在施加器10被驅(qū)動后和外筒20鎖緊部件座24接觸(參見圖6)，并將活塞30上提到預(yù)調(diào)位置，如圖4所示。
如圖1所示，活塞30還包括至少一個、更優(yōu)選至少兩個撓性卡子38(即，第二碰鎖組件)。根據(jù)本發(fā)明，卡子38經(jīng)設(shè)計適于和內(nèi)筒14的活塞止桿18的頂端19a連接(或者被置于其上)(參見圖1和2)。如下面所詳細討論的，卡子38進一步適于當筒20以及由此彈簧導管22從初始位置移到預(yù)調(diào)位置(參見圖2)時向內(nèi)彎曲，并由此和止桿18分離。
圖1-6進一步示出了有效固定到施加器10上的皮貼擋圈50?，F(xiàn)在參見圖7和8，擋圈50優(yōu)選形狀基本為環(huán)形，具有經(jīng)構(gòu)造以和內(nèi)筒14的前端部15嚙合的第一端部52。擋圈的第二或前端部54提供了角質(zhì)層接觸表面。
現(xiàn)在參見圖7，擋圈50包括適于容納皮貼60的皮貼座56。盡管皮貼60安裝到擋圈50中方式可以不同(例如，皮貼60可以設(shè)置在靠近擋圈50的前端部54處)，優(yōu)選皮貼60被安裝在遠離所述前端部54處，如圖8所示，從而避免由于粗心使皮貼微凸起接觸其它物體(例如，使用者手指)。
根據(jù)一個實施例，皮貼60通過皮貼底部材料的易碎部分連接到皮貼材料環(huán)形環(huán)62上，該環(huán)形環(huán)粘附到皮貼座56上。皮貼60通過活塞30的下沖力和擋圈座56分離。可替換地，皮貼60可以可拆卸地附著在活塞30上，或者被設(shè)置在活塞30下方的皮膚上。
如圖所示，施加器的兩個重要特征是沖擊彈簧40和預(yù)調(diào)彈簧42的位置，以及使用直徑小因而質(zhì)量輕的沖擊彈簧40。
如同本領(lǐng)域所公知的，彈簧質(zhì)量(m)是彈簧材料密度(ρ)、絲直徑(d)和絲長度(L)的函數(shù)；m＝ρπLd2/4絲長度(L)是彈簧平均直徑(D)、彈簧長度(s)和節(jié)距(P)的函數(shù)L=s(πD)2+P2P]]>也如同本領(lǐng)域所公知的，彈簧剛性(k)是彈簧材料模量(E)、絲直徑(d)、彈簧平均直徑(D)、彈簧長度(s)和節(jié)距(P)的函數(shù)k＝EPd4/8sD3為了使沖擊彈簧的剛性/重量比最大，應(yīng)該使絲直徑d最大，而使彈簧平均直徑最小。
而且，彈簧存儲的能量(PE)是彈簧剛性(k)和彈簧在行程開始(x0)和結(jié)束(x1)的壓縮量的函數(shù)PE＝k(x12-x02)/2根據(jù)上述關(guān)系和本發(fā)明的一個實施方案，沖擊彈簧40的儲存能量或沖擊能量為大約0.005-0.5J/cm2，其中面積(即，cm2)是指活塞面32。更優(yōu)選地，沖擊彈簧40的存儲能量為大約0.01-0.3J/cm2。
根據(jù)本發(fā)明，在示例性的實施方案中，沖擊彈簧40的沖擊速度為0.5-20m/s。更優(yōu)選地，沖擊彈簧40的速度為1-10m/s。
現(xiàn)在參見附圖，將詳細描述施加器10的操作。首先參見圖1和4，示出了處于初始或預(yù)備位置的施加器10，其中皮貼50置于擋圈50里。如圖1所示，在該初始位置，活塞30靠著活塞止桿18，撓性卡子38座落在活塞止桿18的頂端19a上。
現(xiàn)在參見圖2和4(是施加器10相對于圖2所示旋轉(zhuǎn)大約90°的另一剖面圖)，當使用者將施加器10放在皮膚位置5并在外筒20上施加向下的力(箭頭B所示方向)時，沖擊彈簧40和預(yù)調(diào)彈簧42壓縮(即，賦能)直到彈簧導管22接觸到卡子38，使卡子38向內(nèi)彎曲(沿著箭頭R1和R2所示方向)，由此卡子38和活塞止桿18分離，活塞30向下移動到動作位置并用坯體60沖擊皮膚位置5(即，角質(zhì)層)(參見圖3和6)。
根據(jù)本發(fā)明，施加在蓋20上的力，以及由此在所述動作之前施加到皮膚位置5上的力(即，壓緊力)小于15磅，更優(yōu)選所述壓緊力為大約2-15磅。更優(yōu)選地，所述壓緊力大約為5-10磅，它基本上減少了并且在大多數(shù)情況下消除了施加器10的回彈。
根據(jù)本發(fā)明，所述壓緊力導致角質(zhì)層被擋圈50的前端部54拉伸，使得皮膚位置5在經(jīng)受皮貼60沖擊時處于最優(yōu)張力下。在本發(fā)明的其它預(yù)期實施方案(未示出)中，擋圈50包括設(shè)置在擋圈50的前端部54上的撓性偏置環(huán)，當在施加器10上施加釋放力時，該偏置環(huán)進一步拉伸角質(zhì)層。
現(xiàn)在參見圖3和6，當活塞30位于動作位置(其中活塞30靠近擋圈50的前端部54)時，預(yù)調(diào)彈簧42被壓縮(或賦能)，并且因此為施加器外筒20加上向上的偏壓。當從外筒20上去除了向下的力后，預(yù)調(diào)彈簧42提供的偏壓力使得外筒20和活塞30(處于連接狀態(tài)，如圖6所示)移動返回圖1和6所示的初始位置。
在另一預(yù)期的實施方案(未示出)中，卡子38具有和活塞止桿18的頂部19a連接的斜面。根據(jù)該實施方案，當使用者將施加器靠著皮膚位置5放置并且施加向下的力時，沖擊彈簧40和預(yù)調(diào)彈簧42壓縮并賦予能量，直到獲得了釋放力為止，卡子38借此脫離(即，從活塞止桿18處滑開)并且活塞30向下移動到圖3和6所示的動作位置。
本發(fā)明的施加器10可以和皮貼60一起使用，皮貼60通常包括微凸起陣列64、試劑存儲器和墊片。但是，施加器10也可以和沒有試劑存儲器的微凸起陣列一起使用。在這種情況下，微凸起陣列被用作預(yù)處理部件，隨后用獨立的經(jīng)皮試劑遞送或采樣裝置施加試劑，如同共同未決的美國申請No.60/514387所述，該申請在此全文引入作為參考。
可替換地，微凸起陣列可以以微凸起上的涂層的形式結(jié)合試劑，例如，用于真皮內(nèi)遞送疫苗，比如美國專利申請No.10/674626和60/514433所述，在此全文引入作為參考。
施加器10也可以用于將其它微刺穿元件沖擊角質(zhì)層，例如美國專利No.5879326和PCT公開WO 99/29364所述，同樣在此引入作為參考。
現(xiàn)在參見圖9，示出了可以在本發(fā)明范圍內(nèi)使用的微凸起陣列64的一個實施方案。如圖5所示，微凸起陣列64包括多個從片或板70的一個表面向下延伸的微凸起68。微凸起68的大小和形狀經(jīng)過優(yōu)選，使得當在陣列64(或皮貼60)上施壓時穿透表皮的角質(zhì)層。
微凸起68被進一步適于在身體表面形成微縫，以增加物質(zhì)(例如，水凝膠制劑)通過所述身體表面的給送。本文所用的術(shù)語“身體表面”一般是指動物或人的皮膚。
微凸起68通常由單塊片材形成，其尖銳度和長度足以刺穿皮膚的角質(zhì)層。
在所示的實施方案中，片70在微凸起68之間形成有開孔69，以改善活性劑在其中的移動。
上述微凸起陣列64以及可用于本發(fā)明范圍內(nèi)的其它微凸起裝置和陣列的其它細節(jié)，公開在美國專利No.6322808、6230051B1和共同未決美國申請No.10/045842中，其在此全文引入作為參考。
如同本領(lǐng)域普通技術(shù)人員所認識到的那樣，本發(fā)明的施加器可以結(jié)合經(jīng)皮試劑遞送、經(jīng)皮分析物(例如，葡萄糖)采樣、或兩者使用。和本發(fā)明一起使用的經(jīng)皮遞送裝置包括但不限于被動裝置、負壓驅(qū)動裝置、滲透裝置、和反向電傳輸裝置。
根據(jù)上述描述，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員可以很容易確定以下這點本發(fā)明提供了用于向病人遞送生物活性劑的有效、高效的裝置，及其它。
如同本領(lǐng)域普通技術(shù)認為所認識的那樣，本發(fā)明提供了許多優(yōu)點，比如 自調(diào) 自動觸發(fā)
和現(xiàn)有技術(shù)施加器相比更低的保持力或釋放力 容易組裝 抗實質(zhì)性篡改在不偏離本發(fā)明的精神和范圍下，本領(lǐng)域普通技術(shù)人員可以對本發(fā)明進行各種改變和修改，以使其和各種用途和狀況相適應(yīng)。因而，這些改變和修改是正確的、合理的，往往落在等同于下列權(quán)利要求的全部范圍內(nèi)。
權(quán)利要求
1.用于使微凸起部件沖擊病人角質(zhì)層的裝置，包括具有第一端部和第二端部的外殼，所述外殼的所述第一端部適于容納所述微凸起部件；蓋，適于相對于所述外殼從初始位置移到預(yù)調(diào)位置；活塞，可滑動地設(shè)置在所述外殼內(nèi)，用于使所述微凸起部件沖擊角質(zhì)層，所述活塞適于從所述預(yù)調(diào)位置移到動作位置；和所述蓋及所述活塞連接的沖擊彈簧，所述沖擊彈簧適于為所述活塞提供沖擊力，并使所述活塞向著靠近角質(zhì)層的動作位置偏移出所述外殼的所述第一端部，其中當所述蓋和所述活塞處于所述預(yù)調(diào)位置時所述沖擊彈簧獲得能量；和所述蓋和所述外殼連接的預(yù)調(diào)彈簧，所述預(yù)調(diào)彈簧適于為所述蓋提供預(yù)調(diào)力，并使所述蓋從所述預(yù)調(diào)位置偏移到所述初始位置，其中當所述活塞處于所述動作位置時所述預(yù)調(diào)彈簧獲得能量；和所述蓋及所述活塞連接的第一碰鎖組件，所述第一碰鎖組件適于和所述蓋及所述預(yù)調(diào)彈簧一起作用以使所述活塞返回所述初始位置，此時所述蓋從所述預(yù)調(diào)位置移動至所述初始位置；和所述外殼及所述活塞連接的第二碰鎖組件，以使所述活塞在所述預(yù)調(diào)位置就位；和和所述蓋連接的所述釋放部件，所述釋放部件適于當所述蓋從所述初始位置移到所述預(yù)調(diào)位置時和所述第二碰鎖組件連接，其中所述沖擊彈簧獲得能量而且所述第二碰鎖組件脫離，借此，所述活塞從所述預(yù)調(diào)位置移到所述動作位置并迫使所述微凸起部件進入角質(zhì)層。
2.權(quán)利要求1的裝置，其中所述沖擊彈簧具有約0.005-0.5J/cm2的存儲能。
3.權(quán)利要求2的裝置，其中所述沖擊彈簧具有約0.01-0.3J/cm2的存儲能。
4.權(quán)利要求1的裝置，其中所述沖擊彈簧具有約0.5-20m/s的沖擊速度。
5.權(quán)利要求4的裝置，其中所述沖擊彈簧具有約1.0-10m/s的沖擊速度。
6.權(quán)利要求1的裝置，其中所述活塞包括面，所述面具有約0.1-20cm2的表面積。
7.權(quán)利要求6的裝置，其中所述面具有約1.0-10cm2的表面積。
8.權(quán)利要求1的裝置，其中所述微凸起部件包括具有至少一種生物活性劑的試劑制劑。
9.權(quán)利要求1的裝置，其中所述第二碰鎖組件設(shè)置在所述沖擊彈簧的外面。
10.權(quán)利要求1的裝置，其中所述預(yù)調(diào)彈簧設(shè)置在所述沖擊彈簧的外面。
11.用于使微凸起部件沖擊病人角質(zhì)層的裝置，包括具有第一端部和第二端部的外殼；適于使所述外殼嚙合在所述第二端部附近的擋圈，所述擋圈進一步適于容納所述微凸起部件并使其定位；蓋，適于相對于所述外殼從初始位置移到預(yù)調(diào)位置；活塞，可滑動地設(shè)置在所述外殼內(nèi)，用于使所述微凸起部件沖擊角質(zhì)層，所述活塞適于從所述預(yù)調(diào)位置移到動作位置；和所述蓋及所述活塞連接的沖擊彈簧，所述沖擊彈簧適于為所述活塞提供沖擊力，并使所述活塞向著靠近角質(zhì)層的動作位置偏移出所述外殼的所述第一端部，其中當所述蓋和所述活塞處于所述預(yù)調(diào)位置時所述沖擊彈簧獲得能量；和所述蓋和所述外殼連接的預(yù)調(diào)彈簧，所述預(yù)調(diào)彈簧適于為所述蓋提供預(yù)調(diào)力，并使所述蓋從所述預(yù)調(diào)位置偏移到所述初始位置，其中當所述活塞處于所述動作位置時所述預(yù)調(diào)彈簧獲得能量；和所述蓋及所述活塞連接的第一碰鎖組件，所述第一碰鎖組件適于和所述蓋及所述預(yù)調(diào)彈簧一起作用以使所述活塞返回所述初始位置，此時所述蓋從所述預(yù)調(diào)位置移動至所述初始位置；和所述外殼及所述活塞連接的第二碰鎖組件，以使所述活塞在所述預(yù)調(diào)位置就位；和和所述蓋連接的所述釋放部件，所述釋放部件適于當所述蓋從所述初始位置移到所述預(yù)調(diào)位置時和所述第二碰鎖組件連接，其中所述沖擊彈簧獲得能量而且所述第二碰鎖組件脫離，借此，所述活塞從所述預(yù)調(diào)位置移到所述動作位置并迫使所述微凸起部件進入角質(zhì)層。
12.用于遞送生物活性劑到病人的經(jīng)皮遞送系統(tǒng)，包括皮貼系統(tǒng)，所述皮貼系統(tǒng)包括容納水凝膠制劑的凝膠包和具有上表面和下表面的微凸起部件、從所述微凸起部件延伸出來的多個開孔、和從所述微凸起部件的所述下表面凸出的多個角質(zhì)層刺穿用微凸起，所述微凸起部件適于容納所述凝膠包，借此，所述水凝膠制劑流過所述微凸起部件開口；和施加器，所述施加器包括具有第一端部和第二端部的外殼；蓋，適于相對于所述外殼從初始位置移到預(yù)調(diào)位置，所述外殼的第一端部適于容納所述微凸起部件；活塞，可滑動地設(shè)置在所述外殼內(nèi)，用于使所述微凸起部件沖擊角質(zhì)層，所述活塞適于從所述預(yù)調(diào)位置移到動作位置；和所述蓋及所述活塞連接的沖擊彈簧，所述沖擊彈簧適于為所述活塞提供沖擊力，并使所述活塞向著所述動作位置偏移出所述外殼的所述第一端部，其中當所述蓋和所述活塞處于所述預(yù)調(diào)位置時所述沖擊彈簧獲得能量；和所述蓋及所述外殼連接的預(yù)調(diào)彈簧，所述預(yù)調(diào)彈簧適于為所述蓋提供預(yù)調(diào)力，并使所述蓋從所述預(yù)調(diào)位置偏移到所述初始位置，其中當所述活塞處于所述動作位置時所述預(yù)調(diào)彈簧獲得能量；和所述蓋及所述活塞連接的第一碰鎖組件，所述第一碰鎖組件適于和所述蓋及所述預(yù)調(diào)彈簧一起作用以使所述活塞返回所述初始位置，此時所述蓋從所述預(yù)調(diào)位置返回所述初始位置；和所述外殼及所述活塞連接的第二碰鎖組件，以使所述活塞在所述預(yù)調(diào)位置就位；和所述蓋連接的所述釋放部件，所述釋放部件適于當所述蓋從所述初始位置移到所述預(yù)調(diào)位置時和所述第二碰鎖組件連接，其中所述沖擊彈簧獲得能量而且所述第二碰鎖組件脫離，借此，所述活塞從所述預(yù)調(diào)位置移到所述動作位置并迫使所述微凸起部件進入角質(zhì)層。
13.權(quán)利要求12的遞送系統(tǒng)，其中所述水凝膠制劑包括至少一種生物活性劑。
14.權(quán)利要求13的遞送系統(tǒng)，其中所述生物活性劑選自下列釋放黃體化激素的激素(LHRH)、LHRH類似物、加壓素、去氨加壓素、促皮質(zhì)素(ACTH)、ACTH類似物、降鈣素、甲狀旁腺素(PTH)、加壓素、去氨[Val4、D-Arg8]精氨酸加壓素、干擾素α、干擾素β、干擾素γ、紅細胞生成素(EPO)、粒-巨噬細胞集落刺激因子(GM-CSF)、粒細胞集落刺激因子(G-CSF)、白細胞介素-10(IL-10)、高血糖素、生長激素釋放激素(GHRH)、生長激素釋放因子(GHRF)、胰島素、insultropin、降鈣素、奧曲肽、內(nèi)啡肽、TRN、N-[[(s)-4-氧代-2-氮雜環(huán)丁烷基]羰基]-L-組氨?；?L-脯氨酰胺、liprecin、垂體激素、卵胞類黃體素、aANF、生長因子、bMSH、GH、生長抑素、舒緩激肽、生長激素、血小板衍生的生長因子釋放因子、天冬酰胺酶、硫酸博來霉素、木瓜凝乳蛋白酶、膽囊收縮素、絨促性素、促皮質(zhì)素(ACTH)、紅細胞生成素、依前列醇(血小板聚集抑制劑)、高血糖素、HCG、水蛭肽、玻璃酸酶、干擾素、白細胞介素類、尿促性素類(尿促卵泡素(FSH)和LH)、縮宮素、鏈激酶、組織纖維蛋白溶酶原激活劑、尿激酶、加壓素、去氨加壓素、ANP、ANP清除抑制劑、血管緊張素II拮抗劑、抗利尿激素激動劑、舒緩激肽拮抗劑、西利酶、CSI類、降鈣素基因相關(guān)肽(CGRP)、腦啡肽、FAB片段、IgE肽抑制劑、IGF-1、神經(jīng)營養(yǎng)因子、菌落刺激因子、甲狀旁腺素(PTH)和激動劑、甲狀旁腺素拮抗劑、前列腺素拮抗劑、噴替吉肽、蛋白質(zhì)C、蛋白質(zhì)S、高血壓蛋白原酶抑制劑、胸腺素α-1、溶栓劑、TNF、加壓素拮抗劑類似物、α-1抗胰蛋白酶(重組體)、TGF-β、磺達肝素、阿地肝素、達肝素、去纖苷、依諾肝素、水蛭素、那屈肝素、瑞肝素、亭扎肝素、木聚硫鹽、低聚核苷酸和低聚核苷酸衍生物、阿侖膦酸、氯膦酸、依替膦酸、伊班膦酸、英卡膦酸、帕米膦酸、利塞膦酸、替魯膦酸、唑來膦酸、阿加曲班、RWJ 445167、RWJ-671818、和其混合物。
15.權(quán)利要求15的遞送系統(tǒng)，其中所述生物活性劑選自下列形式的抗原蛋白質(zhì)、多糖、低聚糖、脂蛋白、弱化的或殺死的病毒，比如巨細胞病毒、B型肝炎病毒、C型肝炎病毒、人體乳頭狀瘤病毒、風疹病毒、和水痘帶狀皰疹、弱化的或殺死的細菌，比如百日咳博德特氏菌、破傷風桿菌、白喉桿菌、A組鏈球菌、嗜肺性軍團病桿菌、腦膜炎奈瑟球菌、綠膿桿菌、肺炎鏈球菌、梅毒螺旋體、和霍亂弧菌和其混合物。
16.權(quán)利要求12的遞送系統(tǒng)，其中所述水凝膠制劑包括至少一種通路暢通調(diào)節(jié)劑。
17.權(quán)利要求12的遞送系統(tǒng)，其中所述水凝膠制劑包括至少一種血管收縮劑。
全文摘要
本發(fā)明設(shè)計用于施加微凸起部件到病人角質(zhì)層的施加器，具有外殼、可在外殼里移動的活塞、和啟于啟動施加器的蓋。所述施加器是自調(diào)的、自動觸發(fā)的，使其可以由沒有預(yù)調(diào)和啟動其它類型施加器裝置的力氣和靈巧雙手的病人使用。
文檔編號A61M37/00GK1901840SQ200480039547
公開日2007年1月24日 申請日期2004年10月21日 優(yōu)先權(quán)日2003年10月31日
發(fā)明者J·C·特勞特曼, L·奧爾森 申請人:阿爾扎公司