專利名稱：[1,4]－聯(lián)哌啶藥物鹽的制備的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及N-[[4-(3，4-二氯苯氧基)[1，4′-聯(lián)哌啶]-1′-基]羰基]-4-甲基-苯磺酰胺的形式(form)，和其鈉鹽的溶劑化(例如水合的)形式以及無水形式；制備這些形式的方法；含有這些形式的藥物組合物；以及這些形式作為活性治療試劑在治療由趨化因子(例如CCR3)或H1所介導疾病狀態(tài)中的用途。
N-[[4-(3，4-二氯苯氧基)[1，4′-聯(lián)哌啶]-1′-基]羰基]-4-甲基-苯磺酰胺 及其鈉鹽公開在WO 03/004487的實施例10A中。在WO 03/004487的實施例10A中，N-[[4-(3，4-二氯苯氧基)[1，4′-聯(lián)哌啶]-1′-基]羰基]-4-甲基-苯磺酰胺鈉鹽作為一種無水形式公開(以下記作無水形式A(Anhydrous Form A))。無水形式A的X-射線粉末衍射圖譜公開在下面的圖A中。N-[[4-(3，4-二氯苯氧基)[1，4′-聯(lián)哌啶]-1′-基]羰基]-4-甲基-苯磺酰胺公開在Annual Reports inMedicinal Chemistry(2003)第38卷的第135頁中。
本文中N-[[4-(3，4-二氯苯氧基)[1，4′-聯(lián)哌啶]-1′-基]羰基]-4-甲基-苯磺酰胺鈉鹽指的是N-[[4-(3，4-二氯苯氧基)[1，4′-聯(lián)哌啶]-1′-基]羰基]-4-甲基-苯磺酰胺的單-鈉鹽。
現(xiàn)在，令人驚訝的發(fā)現(xiàn)了存在N-[[4-(3，4-二氯苯氧基)[1，4′-聯(lián)哌啶]-1′-基]羰基]-4-甲基-苯磺酰胺鈉鹽的另外兩種無水形式(無水形式B和無水形式C(Anhydrous Form B and Anhydrous Form C))。
因此，本發(fā)明提供了N-[[4-(3，4-二氯苯氧基)[1，4′-聯(lián)哌啶]-1′-基]羰基]-4-甲基-苯磺酰胺鈉鹽的無水形式，無水形式B，其X-射線粉末衍射圖譜在下列各處含有特征峰的3.8(±0.1°)、7.5(±0.1°)、11.2(±0.1°)、13.0(±0.1°)、13.8(±0.1°)、15.0(±0.1°)、15.7(±0.1°)、18.8(±0.1°)、20.2(±0.1°)、21.7(±0.1°)、22.6(±0.1°)以及30.2(±0.1°)2θ。
本發(fā)明還提供了N-[[4-(3，4-二氯苯氧基)[1，4′-聯(lián)哌啶]-1′-基]羰基]-4-甲基-苯磺酰胺鈉鹽的無水形式，無水形式C，其X-射線粉末衍射圖譜在下列各處含有特征峰4.3(±0.1°)、8.5(±0.1°)、14.6(±0.1°)、15.3(±0.1°)、16.1(±0.1°)、17.4(±0.1°)、18.7(±0.1°)、20.5(±0.1°)、22.1(±0.1°)、22.6(±0.1°)、23.1(±0.1°)以及29.6(±0.1°)2θ。
現(xiàn)在，令人驚訝的發(fā)現(xiàn)了存在N-[[4-(3，4-二氯苯氧基)[1，4′-聯(lián)哌啶]-1′-基]羰基]-4-甲基-苯磺酰胺鈉鹽的四種水合形式(水合物形式A，水合物形式B，水合物形式C以及水合物形式D(Hydrate Form A，Hydrate Form B，HydrateForm C and Hydrate Form D))。
因此，本發(fā)明提供了N-[[4-(3，4-二氯苯氧基)[1，4′-聯(lián)哌啶]-1′-基]羰基]-4-甲基-苯磺酰胺鈉鹽的水合形式，水合物形式A，其X-射線粉末衍射圖譜在下列各處含有特征峰4.2(±0.1°)、8.2(±0.1°)、8.5(±0.1°)、9.1(±0.1°)、11.5(±0.1°)、12.7(±0.1°)、14.8(±0.1°)、15.4(±0.1°)、16.6(±0.1°)、17.4(±0.1°)、17.7(±0.1°)、18.2(±0.1°)、20.4(±0.1°)、23.2(±0.1°)、29.1(±0.1°)以及29.8(±0.1°)2θ。在一個具體方面，本發(fā)明提供了N-[[4-(3，4-二氯苯氧基)[1，4′-聯(lián)哌啶]-1′-基]羰基]-4-甲基-苯磺酰胺鈉鹽的水合物形式A，其中，結晶水的含量為3-10％w/w。
本發(fā)明還提供了N-[[4-(3，4-二氯苯氧基)[1，4′-聯(lián)哌啶]-1′-基]羰基]-4-甲基-苯磺酰胺鈉鹽的水合物形式，水合物形式B，其X-射線粉末衍射圖譜在下列各處含有特征峰4.5(±0.1°)、7.3(±0.1°)、8.3(±0.1°)、13.3(±0.1°)、14.5(±0.1°)、14.8(±0.1°)、15.4(±0.1°)、16.6(±0.1°)、18.7(±0.1°)、20.2(±0.1°)、21.1(±0.1°)、21.5(±0.1°)、21.9(±0.1°)、22.3(±0.1°)、23.5(±0.1°)以及24.9(±0.1°)2θ。在一個具體方面，本發(fā)明提供了N-[[4-(3，4-二氯苯氧基)[1，4′-聯(lián)哌啶]-1′-基]羰基]-4-甲基-苯磺酰胺鈉鹽的水合物形式B，其中，結晶水的含量為5-7％w/w。
本發(fā)明還提供了N-[[4-(3，4-二氯苯氧基)[1，4′-聯(lián)哌啶]-1′-基]羰基]-4-甲基-苯磺酰胺鈉鹽的水合物形式，水合物形式C，其X-射線粉末衍射圖譜在下列各處含有特征峰4.2(±0.1°)、7.5(±0.1°)、8.0(±0.1°)、11.4(±0.1°)、12.5(±0.1°)、15.1(±0.1°)、15.8(±0.1°)、17.7(±0.1°)、18.9(±0.1°)、20.5(±0.1°)、21.1(±0.1°)、22.7(±0.1°)、24.6(±0.1°)、26.1(±0.1°)、27.8(±0.1°)以及29.2(±0.1°)2θ。在一個具體方面，本發(fā)明提供了N-[[4-(3，4-二氯苯氧基)[1，4′-聯(lián)哌啶]-1′-基]羰基]-4-甲基-苯磺酰胺鈉鹽的水合物形式C，其中，結晶水的含量為3-10％w/w。
本發(fā)明還提供了N-[[4-(3，4-二氯苯氧基)[1，4′-聯(lián)哌啶]-1′-基]羰基]-4-甲基-苯磺酰胺鈉鹽的水合物形式，水合物形式D，其X-射線粉末衍射圖譜在下列各處含有特征峰8.8(±0.1°)、10.5(±0.1°)、11.8(±0.1°)、12.9(±0.1°)、15.6(±0.1°)、17.1(±0.1°)、18.9(±0.1°)、20.8(±0.1°)、23.3(±0.1°)、25.6(±0.1°)、26.1(±0.1°)、26.9(±0.1°)、28.1(±0.1°)、30.6(±0.1°)、32.5(±0.1°)以及33.1(±0.1°)2θ。
本發(fā)明還提供了N-[[4-(3，4-二氯苯氧基)[1，4′-聯(lián)哌啶]-1′-基]羰基]-4-甲基-苯磺酰胺鈉鹽的溶劑化物形式(溶劑化物形式E(Solvated Form E))，其X-射線粉末衍射圖譜在下列各處含有特征峰3.6(±0.1°)、7.1(±0.1°)、8.3(±0.1°)、9.3(±0.1°)、9.8(±0.1°)、14.1(±0.1°)、15.9(±0.1°)、17.7(±0.1°)、18.6(±0.1°)、19.3(±0.1°)、21.7(±0.1°)、23.1(±0.1°)、24.1(±0.1°)、25.0(±0.1°)、25.8(±0.1°)以及26.3(±0.1°)2θ。
令人驚訝的是，水合物形式A比水合物形式B和D以及溶劑化物形式E更加容易制備；根據使用的原料、材料和時間，水合物形式A的制備比水合物形式B和D以及溶劑化物形式E的制備更經濟。水合物形式A和C令人吃驚地比水合物形式B和D以及溶劑化物形式E更加穩(wěn)定。
現(xiàn)在，進一步的，令人驚訝的發(fā)現(xiàn)存在N-[[4-(3，4-二氯苯氧基)[1，4′-聯(lián)哌啶]-1′-基]羰基]-4-甲基-苯磺酰胺的兩種多晶型物(形式A和形式B)。
于是，本發(fā)明提供了N-[[4-(3，4-二氯苯氧基)[1，4′-聯(lián)哌啶]-1′-基]羰基]-4-甲基-苯磺酰胺(形式A)，其X-射線粉末衍射圖譜在下列各處含有特征峰7.3(±0.1°)、8.5(±0.1°)、10.6(±0.1°)、13.4(±0.1°)、14.7(±0.1°)、15.4(±0.1°)、15.9(±0.1°)、19.9(±0.1°)、20.2(±0.1°)、21.7(±0.1°)、25.8(±0.1°)以及26.6(±0.1°)2θ。
本發(fā)明還提供了N-[[4-(3，4-二氯苯氧基)[1，4′-聯(lián)哌啶]-1′-基]羰基]-4-甲基-苯磺酰胺(形式B)，其X-射線粉末衍射圖譜在下列各處含有特征峰9.9(±0.1°)、10.5(±0.1°)、11.0(±0.1°)、11.6(±0.1°)、13.3(±0.1°)、13.9(±0.1°)、14.9(±0.1°)、18.0(±0.1°)、19.0(±0.1°)、20.4(±0.1°)、22.2(±0.1°)以及23.0(±0.1°)2θ。
N-[[4-(3，4-二氯苯氧基)[1，4′-聯(lián)哌啶]-1′-基]羰基]-4-甲基-苯磺酰胺鈉鹽的無水形式B能夠通過如下的方法來制備使4-(3，4-二氯苯氧基)-1，4′-聯(lián)哌啶與4-甲基苯磺?；惽杷狨ピ诤线m的溶劑(如二氯甲烷)中維持在低于30℃的溫度(如在10-30℃的溫度范圍內)下進行反應。N-[[4-(3，4-二氯苯氧基)[1，4′-聯(lián)哌啶]-1′-基]羰基]-4-甲基-苯磺酰胺固體形成、分離，然后溶解在氫氧化鈉水溶液中。采用合適的有機溶劑(如二氯甲烷)萃取水溶液，合并有機萃取液，減少溶劑的體積，N-[[4-(3，4-二氯苯氧基)[1，4′-聯(lián)哌啶]-1′-基]羰基]-4-甲基-苯磺酰胺鈉鹽從溶液中結晶?？梢杂靡掖?水對鹽進行重結晶。將鹽懸浮在氫氧化鈉水溶液和二氯甲烷中，分離有機層，過濾得到殘留物，將其加入水進行研制，然后在五氧化二磷存在下減壓(例如低于50mm Hg)干燥，例如在20-60℃的溫度范圍內。
可替代地，N-[[4-(3，4-二氯苯氧基)[1，4′-聯(lián)哌啶]-1′-基]羰基]-4-甲基-苯磺酰胺鈉鹽的無水形式B能夠通過將N-[[4-(3，4-二氯苯氧基)[1，4′-聯(lián)哌啶]-1′-基]羰基]-4-甲基-苯磺酰胺鈉鹽的水合物形式A來制備，在五氧化二磷存在下減壓(例如低于50mm Hg)干燥，例如在20-60℃的溫度范圍內。
可替代地，N-[[4-(3，4-二氯苯氧基)[1，4′-聯(lián)哌啶]-1′-基]羰基]-4-甲基-苯磺酰胺鈉鹽的無水形式B能夠通過將N-[[4-(3，4-二氯苯氧基)[1，4′-聯(lián)哌啶]-1′-基]羰基]-4-甲基-苯磺酰胺鈉鹽的水合物形式A從環(huán)境溫度(即室溫，例如10-30℃)加熱到100℃，例如在氮氣氛下，來制備。
N-[[4-(3，4-二氯苯氧基)[1，4′-聯(lián)哌啶]-1′-基]羰基]-4-甲基-苯磺酰胺鈉鹽的無水形式C能夠通過將N-[[4-(3，4-二氯苯氧基)[1，4′-聯(lián)哌啶]-1′-基]羰基]-4-甲基-苯磺酰胺鈉鹽的水合物形式B從環(huán)境溫度(即室溫，例如10-30℃)加熱到100℃，例如在氮氣氛下，來制備。
N-[[4-(3，4-二氯苯氧基)[1，4′-聯(lián)哌啶]-1′-基]羰基]-4-甲基-苯磺酰胺鈉鹽的水合物形式A能夠通過如下的方法來制備在環(huán)境溫度下(例如在10-30℃的溫度范圍內)，4-(3，4-二氯苯氧基)-1，4′-聯(lián)哌啶與4-甲基苯磺?；惽杷狨ピ诤线m的溶劑(例如四氫呋喃)中進行反應，在合適的溶劑中形成N-[[4-(3，4-二氯苯氧基)[1，4′-聯(lián)哌啶]-1′-基]羰基]-4-甲基-苯磺酰胺；以及a.加入濃縮的氫氧化鈉水溶液(例如8-12N)，然后加入水。接著攪拌得到的混合物，使可能已經被合適溶劑污染的N-[[4-(3，4-二氯苯氧基)[1，4′-聯(lián)哌啶]-1′-基]羰基]-4-甲基-苯磺酰胺鈉鹽沉淀出來，所述的粗產物用水進行重結晶，經過濾和干燥后得到水合物形式A，或者，可替代地，將合適的溶劑蒸發(fā)，使得N-[[4-(3，4-二氯苯氧基)[1，4′-聯(lián)哌啶]-1′-基]羰基]-4-甲基-苯磺酰胺鈉鹽從水溶液中沉淀出來，經過濾和干燥后得到所需的水合物形式A；或者，b.加入水，N-[[4-(3，4-二氯苯氧基)[1，4′-聯(lián)哌啶]-1′-基]羰基]-4-甲基-苯磺酰胺析出。將N-[[4-(3，4-二氯苯氧基)[1，4′-聯(lián)哌啶]-1′-基]羰基]-4-甲基-苯磺酰胺與水混合，加熱到30-60℃的溫度范圍內，加入濃縮的氫氧化鈉水溶液(例如8-12N)，將混合物冷卻，N-[[4-(3，4-二氯苯氧基)[1，4′-聯(lián)哌啶]-1′-基]羰基]-4-甲基-苯磺酰胺鈉鹽沉淀出來，經過濾和干燥后得到水合物形式A。
可替代地，N-[[4-(3，4-二氯苯氧基)[1，4′-聯(lián)哌啶]-1′-基]羰基]-4-甲基-苯磺酰胺鈉鹽的水合物形式A還可以通過如下的方法來制備在10-50℃的溫度范圍內，4-(3，4-二氯苯氧基)-1，4′-聯(lián)哌啶與4-甲基苯磺?；惽杷狨ピ诤线m的有機溶劑(例如氯苯或四氫呋喃和甲苯的混合物)中進行反應，在合適的溶劑中形成N-[[4-(3，4-二氯苯氧基)[1，4′-聯(lián)哌啶]-1′-基]羰基]-4-甲基-苯磺酰胺；將濃縮的氫氧化鈉水溶液(例如8-12N)加入。將得到的混合物加熱(例如加熱到50-80℃的溫度范圍內)，使水相分離。IMS(工業(yè)含甲醇酒精)(例如IMS 74OP)以及任選的甲苯加入到水相中，得到的混合物冷卻到0-10℃。固體形成、過濾以及干燥(例如在15-40℃，15-40mbar的條件下)得到水合物形式A。
可替代地，N-[[4-(3，4-二氯苯氧基)[1，4′-聯(lián)哌啶]-1′-基]羰基]-4-甲基-苯磺酰胺鈉鹽的水合物形式A還能夠通過將N-[[4-(3，4-二氯苯氧基)[1，4′-聯(lián)哌啶]-1′-基]羰基]-4-甲基-苯磺酰胺形式B與氫氧化鈉水溶液混合、加熱混合物(例如加熱到40-60℃)，然后用二氯甲烷萃取冷卻的混合物來制備。將有機萃取液合并，減少溶劑體積，例如可以在攪拌的條件下將萃取物冷卻(例如冷卻到-10-10℃)，使得N-[[4-(3，4-二氯苯氧基)[1，4′-聯(lián)哌啶]-1′-基]羰基]-4-甲基-苯磺酰胺鈉鹽析出，經過濾和干燥后得到水合物形式A。水合物形式A可以在減壓(例如低于50mm Hg)的條件下在30-50℃被干燥。
可替代地，水合物形式A能夠通過在減壓(如低于50mm Hg)下于10-100℃(如20-50℃)的溫度范圍內將水合物形式D樣品進行干燥來制備。
可替代地，水合物形式A能夠通過在大氣壓下于0-30℃的溫度范圍內將溶劑化物形式E樣品進行干燥來制備。
N-[[4-(3，4-二氯苯氧基)[1，4′-聯(lián)哌啶]-1′-基]羰基]-4-甲基-苯磺酰胺鈉鹽的水合物形式B能夠通過在15-35℃的溫度范圍內將4-(3，4-二氯苯氧基)-1，4′-聯(lián)哌啶的四氫呋喃溶液與4-甲基苯磺?；惽杷狨サ乃臍溥秽芤夯旌蟻碇苽?。加入氫氧化鈉的水溶液(例如濃縮的(如10N)；1當量)，使得水合物形式B從反應混合物中析出。
N-[[4-(3，4-二氯苯氧基)[1，4′-聯(lián)哌啶]-1′-基]羰基]-4-甲基-苯磺酰胺鈉鹽的水合物形式C能夠通過將N-[[4-(3，4-二氯苯氧基)[1，4′-聯(lián)哌啶]-1′-基]羰基]-4-甲基-苯磺酰胺鈉鹽在回流的條件下溶解在水和丙酮的混合物(例如v/v比為約1∶4)中，使溶液冷卻到室溫，然后冷卻到約0℃，來制備。在冷卻的過程中水合物形式C從溶液中結晶出來。
可替代地，水合物形式C能夠通過將溶劑化物形式E樣品在減壓(例如低于200mbar)下于10-100℃(例如20-50℃)的溫度范圍內干燥來制備。
水合物形式D能夠通過將N-[[4-(3，4-二氯苯氧基)[1，4′-聯(lián)哌啶]-1′-基]羰基]-4-甲基-苯磺酰胺鈉鹽與水和2-丙醇(例如v/v比為約1∶1)的混合物加熱到50-80℃形成溶液來制備。溶液被冷卻(例如速率為0.3-0.7℃/min；如約0.5℃/min)到0-10℃，攪拌，過濾。將殘余物洗滌得到水合物形式D。
溶劑化物形式E能夠通過將N-[[4-(3，4-二氯苯氧基)[1，4′-聯(lián)哌啶]-1′-基]羰基]-4-甲基-苯磺酰胺鈉鹽與水、IMS(例如IMS 74OP)以及甲苯的混合物(例如v/v比為約40∶20∶3)加熱到50-80℃形成溶液來制備。溶液被冷卻(例如速率為0.3-0.7℃/min；如約0.5℃/min)到0-10℃，攪拌，過濾，得到含有溶劑化物形式E的殘留物。
N-[[4-(3，4-二氯苯氧基)[1，4′-聯(lián)哌啶]-1′-基]羰基]-4-甲基-苯磺酰胺形式A能夠通過將N-[[4-(3，4-二氯苯氧基)[1，4′-聯(lián)哌啶]-1′-基]羰基]-4-甲基-苯磺酰胺從乙醇中結晶，然后通過反相色譜法，采用氨水和乙腈的混合物洗脫，從而純化結晶產物的方法，來制備。合并所需級分，冷凍干燥，殘留物加入乙腈研制，然后在減壓和環(huán)境溫度(10到30℃)下干燥。
可替代地，N-[[4-(3，4-二氯苯氧基)[1，4′-聯(lián)哌啶]-1′-基]羰基]-4-甲基-苯磺酰胺形式A還能夠通過將N-[[4-(3，4-二氯苯氧基)[1，4′-聯(lián)哌啶]-1′-基]羰基]-4-甲基-苯磺酰胺形式B與乙腈進行混合，然后加熱混合物到40-60℃來制備。從漿液中形成的固體，在減壓下、例如在30-50℃的溫度范圍內，進行干燥。
N-[[4-(3，4-二氯苯氧基)[1，4′-聯(lián)哌啶]-1′-基]羰基]-4-甲基-苯磺酰胺形式B能夠通過將4-甲基苯磺?；惽杷狨ヅc4-(3，4-二氯苯氧基)-1，4′-聯(lián)哌啶在二氯甲烷中混合來制備。攪拌混合物。然后1.加入水。將有機層分離、放置，使產物從溶液中結晶出來。收集固體，在減壓(例如低于50mm Hg)下例如在30-50℃的溫度范圍內進行干燥。
或者，2.固體從溶液中沉淀出來?？梢杂枚燃淄橄礈旃腆w。在減壓(例如低于50mm Hg)下例如在30-50℃的溫度范圍內干燥固體。
本發(fā)明進一步提供了制備本發(fā)明化合物的方法。
本發(fā)明的化合物具有作為藥物的活性，特別是用作趨化因子受體(尤其是CCR3)活性調節(jié)劑，可用于治療自身免疫、炎癥、增生性或過度增生性(hyperproliferative)疾病，或者免疫學介導的疾病(包括器官或組織移植的排斥反應以及獲得性免疫缺陷綜合癥(AIDS))。
這些病癥的實例是(1)氣道(呼吸道)的阻塞性疾病包括慢性阻塞性肺部疾病(COPD)(如不可逆COPD)；哮喘{如支氣管性、變應性、內因性、外因性或塵埃性哮喘，尤其是慢性或頑固性哮喘(如晚期哮喘或氣道高反應性(hyper-responsiveness))}；支氣管炎{如嗜酸細胞性支氣管炎}；急性、變應性、萎縮性鼻炎或慢性鼻炎，包括干酪性鼻炎、肥厚性鼻炎、膿性鼻炎、干性鼻炎或藥物性鼻炎；膜性鼻炎，包括哮吼性、纖維蛋白性或假膜性鼻炎或腺病性鼻炎；季節(jié)性鼻炎，包括神經性鼻炎(枯草熱)或血管舒縮性鼻炎；結節(jié)病(sarcoidosis)；農民肺以及相關疾??；鼻息肉??；纖維化肺、自發(fā)性間質性肺炎，鎮(zhèn)咳活性，與氣道炎癥有關的慢性咳嗽或者醫(yī)原性誘導的咳嗽的治療；(2)(骨和關節(jié))關節(jié)炎包括風濕性、感染性、自身免疫性、血清反應陰性的脊椎關節(jié)炎(例如僵硬性脊椎炎、銀屑病性關節(jié)炎或者賴特爾氏病)、貝赫切特氏病、舍格倫氏綜合癥或者全身性硬化癥；(3)(皮膚和眼睛)銀屑病、特應性皮炎、接觸性皮炎或其它濕疹性皮炎、脂溢性皮炎、扁平苔癬、天皰瘡、大皰天皰瘡、大皰性表皮松解(Epidermolysisbullosa)、蕁麻疹、干皮病(angiodermas)、脈管炎性紅斑、皮膚嗜曙紅細胞增多、葡萄膜炎、斑禿或春季結膜炎；(4)(胃腸道)腹腔疾病、直腸炎、嗜酸細胞性胃腸炎、肥大細胞增多癥、克羅恩氏病、潰瘍性結腸炎、應激性腸病或發(fā)生在腸外的與食物有關的變態(tài)反應(如偏頭痛、鼻炎或濕疹)；(5)(同種異體移植排斥)如腎、心臟、肝、肺、骨髓、皮膚或角膜移植后的急性或慢性同種移植排斥；或慢性移植物抗宿主??；和/或(6)(其他組織或疾病)阿爾茲海默氏癥、多發(fā)性硬化癥、動脈粥樣硬化、獲得性免疫缺陷綜合癥(AIDS)、狼瘡病(如紅斑狼瘡或系統(tǒng)性狼瘡)、紅斑、橋本氏甲狀腺炎、重癥肌無力、I型糖尿病、腎病綜合癥、嗜酸細胞增多性筋膜炎、高IgE綜合癥、麻風病(如結節(jié)性麻風)、牙周病、塞澤里綜合征、自發(fā)性血小板減少pupura或者月經周期紊亂。
本發(fā)明的化合物還是H1的拮抗劑，可以用于變應性疾病的治療。
本發(fā)明的化合物還可以被用于控制通常被認為是感冒(如通常性感冒或流行性感冒或者其它與呼吸性病毒感染有關的跡象和/或癥狀)的跡象和/或癥狀。
根據本發(fā)明的進一步的特征是提供了本發(fā)明的化合物通過治療(包括預防)用于治療溫血動物(比如人)的方法。
根據本發(fā)明的進一步的特征提供了對于溫血動物，例如人，在需要治療時調節(jié)趨化因子受體活性(特別是CCR3受體活性)或者拮抗H1的方法，包括給予所述動物有效量的本發(fā)明化合物。
本發(fā)明還提供了本發(fā)明的化合物用作藥物。
本發(fā)明的另一方面提供了本發(fā)明化合物在制備用于治療(如調節(jié)溫血動物，例如人的趨化因子受體活性(尤其是CCR3受體活性)，或拮抗H1)的藥物中的用途。
本發(fā)明進一步提供了本發(fā)明的化合物在制備用于治療溫血動物例如人的如下疾病的藥物中的用途(1)氣道(呼吸道)的阻塞性疾病包括慢性阻塞性肺部疾病(COPD)(如不可逆COPD)；哮喘{如支氣管性、變應性、內因性、外因性或塵埃性哮喘，尤其是慢性或頑固性哮喘(如晚期哮喘或氣道高反應性)}；支氣管炎{如嗜酸細胞性支氣管炎}；急性、變應性、萎縮性鼻炎或慢性鼻炎，包括干酪性鼻炎、肥厚性鼻炎、膿性鼻炎、干性鼻炎或藥物性鼻炎；膜性鼻炎，包括哮吼性、纖維蛋白性或假膜性鼻炎或腺病性鼻炎；季節(jié)性鼻炎，包括神經性鼻炎(枯草熱)或血管舒縮性鼻炎；結節(jié)??；農民肺以及相關疾??；鼻息肉??；纖維化肺、自發(fā)性間質性肺炎，鎮(zhèn)咳活性，與氣道炎癥有關的慢性咳嗽或者醫(yī)原性誘導的咳嗽的治療；(2)(骨和關節(jié))關節(jié)炎包括風濕性、感染性、自身免疫性、血清反應陰性的脊椎關節(jié)炎(例如僵硬性脊椎炎、銀屑病性關節(jié)炎或者賴特爾氏病)、貝赫切特氏病、舍格倫氏綜合癥或者全身性硬化癥；
(3)(皮膚和眼睛)銀屑病、特應性皮炎、接觸性皮炎或其它濕疹性皮炎、脂溢性皮炎、扁平苔癬、天皰瘡、大皰天皰瘡、大皰性表皮松解、蕁麻疹、干皮病、脈管炎性紅斑、皮膚嗜曙紅細胞增多、葡萄膜炎、斑禿或春季結膜炎；(4)(胃腸道)腹腔疾病、直腸炎、嗜酸細胞性胃腸炎、肥大細胞增多癥、克羅恩氏病、潰瘍性結腸炎、應激性腸病或發(fā)生在腸外的與食物有關的變態(tài)反應(如偏頭痛、鼻炎或濕疹)；(5)(同種異體移植排斥)如腎、心臟、肝、肺、骨髓、皮膚或角膜移植后的急性或慢性同種移植排斥；或慢性移植物抗宿主??；和/或(6)(其他組織或疾病)阿爾茲海默氏癥、多發(fā)性硬化癥、動脈粥樣硬化、獲得性免疫缺陷綜合癥(AIDS)、狼瘡病(如紅斑狼瘡或系統(tǒng)性狼瘡)、紅斑、橋本氏甲狀腺炎、重癥肌無力、I型糖尿病、腎病綜合癥、嗜酸細胞增多性筋膜炎、高IgE綜合癥、麻風病(如結節(jié)性麻風)、牙周病、塞澤里綜合征、自發(fā)性血小板減少pupura或者月經周期紊亂。
(7)H1拮抗劑以及可以被用于治療變應性疾??；或，(8)控制通常被認為是感冒(如通常性感冒或流行性感冒或其它與呼吸性病毒感染相關的跡象和/或癥狀)的跡象和/或癥狀；在進一步的方面，本發(fā)明化合物用于治療哮喘{如支氣管性、變應性、內因性、外因性或塵埃性哮喘，尤其是慢性或頑固性哮喘(如晚期哮喘或氣道反應過強)}；或鼻炎{包括急性、變應性、萎縮性或慢性鼻炎，例如干酪性鼻炎、肥厚性鼻炎、膿性鼻炎、干性鼻炎或藥物性鼻炎；膜性鼻炎，包括格哮吼性、纖維蛋白性或假膜性鼻炎或腺病性鼻炎；季節(jié)性鼻炎，包括神經性鼻炎(枯草熱)或血管舒縮性鼻炎}。
更進一步的方面，本發(fā)明化合物用于治療哮喘。
本發(fā)明還提供了本發(fā)明的化合物在制備用于治療哮喘或鼻炎的藥物中的用途。
本發(fā)明進一步提供了治療溫血動物例如人由趨化因子介導的疾病狀態(tài)(尤其CCR3介導的疾病狀態(tài)，尤其是哮喘)的方法，包括給予需要此種治療的哺乳動物有效量的本發(fā)明化合物。
為了將本發(fā)明的化合物用于溫血動物例如人的治療性治療，尤其是調節(jié)趨化因子受體(如CCR3受體)活性或拮抗H1，通常根據標準制藥技術，將所述化合物制備成藥物組合物。
因此本發(fā)明的另一方面提供了藥物組合物，包括本發(fā)明的化合物和可藥用的佐劑、稀釋劑或載體。本發(fā)明進一步提供了一種制備所述組合物的方法，包括將本發(fā)明的化合物與可藥用的佐劑、稀釋劑或載體混合。根據給藥方式的不同，藥物組合物可含有0.05-99％w(重量百分比)，比如0.05-80％w，比如0.10-70％w，或0.10-50％w的活性組分，所有重量百分比以總組合物的量為基準。
本發(fā)明的藥物組合物可以標準方式給藥，以治療需要治療的疾病狀態(tài)，例如通過局部(例如肺和/或氣道或皮膚)、口服、直腸或非腸道給藥。為達到這些目的，可用本領域已知的方法將本發(fā)明化合物制成如氣霧劑、干粉制劑、片劑、膠囊劑、糖漿劑、粉末劑、顆粒劑、水性或油性溶液或懸浮液、(脂質)乳劑、分散性粉末劑、栓劑、軟膏劑、乳劑、滴劑以及無菌注射水性或油性溶液或懸浮液。
本發(fā)明的一種合適的藥物組合物是適于口服給藥的單位劑型，例如含有0.1mg到1g的本發(fā)明化合物的片劑或膠囊。
另一方面，本發(fā)明藥物組合物是適于靜脈內、皮下或肌內注射的組合物。
每名患者可接受如靜脈內、皮下或肌內的本發(fā)明化合物的劑量為0.01mgkg-1-100mgkg-1，優(yōu)選0.1mgkg-1-20mgkg-1，該組合物每日給藥1-4次。該靜脈內、皮下和肌內的劑量可通過快速推注(bolus injection)給予。或者，靜脈內劑量可以通過一段時間內的持續(xù)輸注來給予?；蛘?，每名患者可接受約相當于每日非腸道劑量的日口服劑量，該組合物每天給藥1-4次。
以下說明的是用于人體治療或預防使用的、含有本發(fā)明化合物(化合物X)的代表性藥物劑型
可使用緩沖劑、可藥用的共溶劑如聚乙二醇、聚丙二醇、甘油或乙醇或絡合劑例如羥丙基β-環(huán)糊精賴幫助配制。本發(fā)明的組合物可以通過藥學領域熟知的常規(guī)方法獲得?？赏ㄟ^常規(guī)方法對片劑腸溶包衣，例如提供醋酸鄰苯二甲酸纖維素包衣。
現(xiàn)通過以下非限定實施例說明本發(fā)明，其中，除非另有說明(i)當給出1H NMR數據時，其為引用值，并且是主要特征質子的δ值形式，以相對于內標四甲基硅烷(TMS)的百萬分數(ppm)給出，除另有說明外，以全氘化DMSO-D6(CD3SOCD3)、甲醇-D4(CD3OD)或者CDCl3作為溶劑，在300MHz或400MHz的條件下進行測試；(ii)質譜(MS)采用直接暴露探針，以化學電離(CI)的模式，使用70電子伏特的電子能量進行；其中所指的電離通過電子轟擊(EI)或高速原子轟擊(FAB)或電子濺射(ESI)實施；其值以m/z給出，通常只給出表示母體分子的離子，除非另外說明，所給出的分子離子(mass ion)是正分子離子(M+H)+；(iii)實施例的標題化合物采用Advanced Chemistry Development，Inc的ACD/Index name program version 4.55來命名；(iv)除非另有說明，反相HPLC采用Symmetry，NovaPak或Xterra反相硅膠柱；以及，(v)使用下述的縮寫
方法X-射線粉末衍射方法(XRPD)采用安裝有位置靈敏探測器(PSD)的Siemens model D5000，安裝有X’celerator detector的Philips X’pert Pro，或者安裝有光閃視探測儀(scintillation detector)的Rigaku MiniFlex X-射線粉末衍射儀進行分析。樣品(大約10mg)成薄粉末層鋪在作為空白背景支持物的硅片上，用銅Kα射線(λ＝1.54056)照射。收集2θ在2-40°范圍內的衍射，一般以2θ間隔為0.007°，時間間隔為1或2秒。
熱重分析方法(TGA)
將樣品(大約5mg)放置到TA Instruments Model Q500熱重分析儀(TGA)的樣品盤上。將樣品在氮氣氛下以10℃min-1的掃描速率從環(huán)境溫度加熱到300℃。
給出如下的圖譜圖A無水形式A的XPRD

圖1無水形式B的XRPD圖2無水形式C的XRPD圖3水合物形式A的XRPD圖4水合物形式B的XRPD圖5水合物形式C的XRPD圖6水合物形式D的XRPD圖7溶劑化物形式E的XRPD圖8N-[[4-(3，4-二氯苯氧基)[1，4′-聯(lián)哌啶]-1′-基]羰基]-4-甲基-苯磺酰胺形式A的XRPD圖9N-[[4-(3，4-二氯苯氧基)[1，4′-聯(lián)哌啶]-1′-基]羰基]-4-甲基-苯磺酰胺形式B的XRPD無水形式A樣品的XRPD如圖A所示。主要的XRPD反射峰為
實施例1本實施例說明了N-[[4-(3，4-二氯苯氧基)[1，4′-聯(lián)哌啶]-1′-基]羰基]-4-甲基-苯磺酰胺鈉鹽的無水形式B的制備方法。
將4-(3，4-二氯苯氧基)-1，4′-聯(lián)哌啶(20g)溶解在二氯甲烷(150ml)中。在冷卻的條件下維持溫度＜30℃，逐滴加入4-甲基苯磺?；惽杷狨?9.3ml)。2小時后收集固體，用二氯甲烷洗滌。將固體溶解在0.25M的氫氧化鈉水溶液中(400ml)；溶液用二氯甲烷萃取三次。合并有機相，將溶劑部分蒸發(fā)以促使結晶，然后產物開始結晶。收集固體，用乙醇/水(320ml，30ml)進行重結晶，然后真空干燥。
將得到的固體懸浮在2M氫氧化鈉水溶液/二氯甲烷(兩者都為100ml)中；將二氯甲烷層分離、過濾。將收集到的固體加入水進行研制、收集，然后用二氯甲烷洗滌。在P2O5存在的條件下于40℃真空干燥得到標題化合物。
熔點229.5-231℃。
Karl Fischer分析表明含水量為0.26％。通過TGA分析含有0.57％w/w水。
無水形式B樣品的XRPD如圖1所示。主要的XRPD反射峰如下
實施例2本實施例說明了N-[[4-(3，4-二氯苯氧基)[1，4′-聯(lián)哌啶]-1′-基]羰基]-4-甲基-苯磺酰胺鈉鹽的無水形式B的制備方法。
N-[[4-(3，4-二氯苯氧基)[1，4′-聯(lián)哌啶]-1′-基]羰基]-4-甲基-苯磺酰胺鈉鹽的水合物形式A(見實施例5；2.63g)在五氧化二磷存在的條件下于40℃真空干燥4天得到標題化合物(2.30g)。
MS[M+H]+(EI)526/5281H NMRδ(CD3OD)1.28-1.42(2H，m)，1.70-1.82(4H，m)，1.96-2.04(2H，m)，2.35(3H，s)，2.43-2.54(3H，m)，2.56-2.66(2H，m)，2.80-2.87(2H，m)，4.34-4.42(3H，m)，6.87-6.90(1H，m)，7.09-7.10(1H，m)，7.19-7.23(2H，m)，7.35-7.38(1H，m)，7.75-7.79(2H，m)。
13C NMRδ(CD3OD)21.4，29.3，31.6，43.2，47.2，63.8，74.5，117.3，119.1，124.7，128.0，129.7，132.1，133.8，142.0，144.0，158.3，162.8。
實施例3本實施例說明了N-[[4-(3，4-二氯苯氧基)[1，4′-聯(lián)哌啶]-1′-基]羰基]-4-甲基-苯磺酰胺鈉鹽的無水形式B的制備方法。
N-[[4-(3，4-二氯苯氧基)[1，4′-聯(lián)哌啶]-1′-基]羰基]-4-甲基-苯磺酰胺鈉鹽的水合物形式A(見實施例5；約10mg)放置在TA Instruments Model Q500熱重分析儀(TGA)的樣品盤中。樣品在氮氣氛下以掃描速率10℃min-1從環(huán)境溫度加熱到100℃。將得到的干燥固體在實驗室溫度條件下冷卻，然后進行XRPD分析。通過TGA分析表明含有0.22％w/w水分。
實施例4本實施例說明了N-[[4-(3，4-二氯苯氧基)[1，4′-聯(lián)哌啶]-1′-基]羰基]-4-甲基-苯磺酰胺鈉鹽的無水形式C的制備方法。
N-[[4-(3，4-二氯苯氧基)[1，4′-聯(lián)哌啶]-1′-基]羰基]-4-甲基-苯磺酰胺鈉鹽的水合物形式B(見實施例10；約10mg)放置在TA Instruments Model Q500熱重分析儀(TGA)的樣品盤中。樣品在氮氣氛下以掃描速率10℃min-1從環(huán)境溫度加熱到100℃。將得到的干燥固體在實驗室溫度條件下冷卻，然后進行XRPD分析。TGA分析表明沒有重量的減少。
無水形式C樣品的XRPD如圖2所示。主要的XRPD反射峰如下
實施例5本實施例說明了N-[[4-(3，4-二氯苯氧基)[1，4′-聯(lián)哌啶]-1′-基]羰基]-4-甲基-苯磺酰胺鈉鹽的水合物形式A的制備方法。
在N-[[4-(3，4-二氯苯氧基)[1，4′-聯(lián)哌啶]-1′-基]羰基]-4-甲基-苯磺酰胺形式B(見實施例13；8.8g，)中加入2M氫氧化鈉水溶液(25ml)和水(50ml)。將懸浮液加熱到50℃得到溶液。將溶液冷卻，用DCM(3×50ml)萃取。合并有機相，將溶劑(70ml)汽提(strip)，得到的溶液在5℃下攪拌，促進晶體析出。進一步加入DCM(50ml)以幫助攪拌。將漿液過濾，用DCM(20ml)洗滌，在40℃真空干燥得到標題化合物。
熔點240℃MS[M+H]+(EI)526/5281H NMRδ(CD3OD)1.28-1.42(2H，m)，1.70-1.82(4H，m)，1.96-2.04(2H，m)，2.35(3H，s)，2.43-2.54(3H，m)，2.56-2.66(2H，m)，2.80-87(2H，m)，4.34-4.42(3H，m)，6.87-6.90(1H，m)，7.09-7.10(1H，m)，7.19-7.23(2H，m)，7.35-7.38(1H，m)，7.75-7.79(2H，m)。在4.87處存在一個強的水峰。
13C NMRδ(CD3OD)21.4，29.3，31.6，43.2，47.2，63.8，74.5，117.3，119.1，124.7，128.0，129.7，132.1，133.8，142.0，144.0，158.3，162.8TGA分析含有8.80％w/w水分；Karl Fischer分析含有9.3％w/w水分。
水合物形式A樣品的XRPD如圖3所示。主要的XRPD反射峰如下
實施例6
本實施例說明了N-[[4-(3，4-二氯苯氧基)[1，4′-聯(lián)哌啶]-1′-基]羰基]-4-甲基-苯磺酰胺鈉鹽的水合物形式A的制備方法。
在N2氣氛下于25℃向4-(3，4-二氯苯氧基)-1，4′-聯(lián)哌啶(60g)的THF(600ml)溶液中，逐滴加入4-甲基苯磺?；惽杷狨?28.43ml)的THF(250ml)溶液，在N2氣氛下于25℃攪拌反應45分鐘。加入氫氧化鈉水溶液(10M，18.8ml)，然后立即加入水(40ml)。攪拌24小時后，過濾沉淀物，得到粗品(73.8g)。向粗品(10g)中加入水(50ml)，然后將混合物加熱到60℃，使固體溶解。將溶液冷卻到35℃，攪拌4小時，得到沉淀，然后再冷卻到20℃，攪拌20小時。將沉淀物過濾得到固體。然后干燥(30℃，10mbar)得到標題化合物(9.16g)。
NMR數據同實施例5。
TGA分析含有8.3％w/w水分。
實施例7本實施例說明了N-[[4-(3，4-二氯苯氧基)[1，4′-聯(lián)哌啶]-1′-基]羰基]-4-甲基-苯磺酰胺鈉鹽的水合物形式A的制備方法。
在N2氣氛下于25℃向4-(3，4-二氯苯氧基)-1，4′-聯(lián)哌啶(5g)的THF(50ml)溶液中，逐滴加入4-甲基苯磺?；惽杷狨?2.32ml)的THF(20ml)溶液，在N2氣氛下于25℃攪拌反應3小時。加入水(14ml)，然后攪拌反應18小時。過濾沉淀物，得到N-[[4-(3，4-二氯苯氧基)[1，4′-聯(lián)哌啶]-1′-基]羰基]-4-甲基-苯磺酰胺固體。向固體中加入水(30ml)，然后將混合物加熱到40℃。加入10M氫氧化鈉水溶液(1.52ml)，然后將反應冷卻到35℃得到沉淀物。將混合物攪拌20小時，過濾沉淀。將固體干燥(30℃，10mbar)得到標題化合物(7.31g)。
NMR數據同實施例5。
TGA分析含有8.7％w/w水分。
實施例8本實施例說明了N-[[4-(3，4-二氯苯氧基)[1，4′-聯(lián)哌啶]-1′-基]羰基]-4-甲基-苯磺酰胺鈉鹽的水合物形式A的制備方法。
在N2氣氛下于25℃向4-(3，4-二氯苯氧基)-1，4′-聯(lián)哌啶(5g)的THF(50ml)溶液中，逐滴加入4-甲基苯磺?；惽杷狨?2.32ml)的THF(10ml)溶液，在N2氣氛下于25℃攪拌反應1小時。將10M氫氧化鈉水溶液(1.52ml)用水(50ml)稀釋加入，在20℃攪拌反應18小時。通過蒸餾(反應溫度46-60℃，500mbar)除去THF(60ml)，將溶液冷卻到35℃，得到沉淀。在20℃攪拌18小時，過濾沉淀。干燥(33℃，25mbar)固體得到標題化合物(7.07g)。
NMR數據同實施例5。
TGA分析含有8.3％w/w水分。
實施例9本實施例說明了N-[[4-(3，4-二氯苯氧基)[1，4′-聯(lián)哌啶]-1′-基]羰基]-4-甲基-苯磺酰胺鈉鹽的水合物形式A的制備方法。
在N2氣氛下于25℃向4-(3，4-二氯苯氧基)-1，4′-聯(lián)哌啶(5g)的THF(70ml)溶液中一次性加入4-甲基苯磺?；惽杷狨?2.33ml)。在N2氣氛下于25℃攪拌反應30分鐘。將氫氧化鈉水溶液(10M，1.52ml)稀釋到水(14ml)中加入，攪拌反應2小時。再加入10M氫氧化鈉水溶液(1.52ml)，在20℃攪拌反應20小時。通過蒸餾(1bar)除去溶劑(50ml)，然后將溶液冷卻到20℃。加入水(10ml)，將溶液攪拌18小時得到沉淀。將混合物過濾、干燥(30℃，9mbar)，得到標題化合物(5.35g)。
NMR數據同實施例5。
TGA分析含有3.5％w/w水分；Karl Fischer分析含有3.8％w/w水分。
實施例10本實施例說明了N-[[4-(3，4-二氯苯氧基)[1，4′-聯(lián)哌啶]-1′-基]羰基]-4-甲基-苯磺酰胺鈉鹽的水合物形式B的制備方法。
在N2氣氛下于25℃向4-(3，4-二氯苯氧基)-1，4′-聯(lián)哌啶(5g)的THF(50ml)溶液中，逐滴加入4-甲基苯磺?；惽杷狨?2.33ml)的THF(20ml)溶液，在N2氣氛下于25℃攪拌反應15分鐘。然后加入10M氫氧化鈉水溶液(1.52ml)并將反應攪拌24小時。將形成的沉淀物過濾得到固體，將該固體干燥(40℃，10-30mbar)，得到標題化合物(7.04g)。
熔點237℃1H NMRδ(CD3OD)1.28-1.42(2H，m)，1.70-1.82(4H，m)，1.96-2.04(2H，m)，2.35(3H，s)，2.43-2.54(3H，m)，2.56-2.66(2H，m)，2.80-2.87(2H，m)，4.34-4.42(3H，m)，6.87-6.90(1H，m)，7.09-7.10(1H，m)，7.19-7.23(2H，m)，7.35-7.38(1H，m)，7.75-7.79(2H，m)。在4.87處存在強的水峰。
13C NMRδ(CD3OD)21.4，29.3，31.6，43.2，47.2，63.8，74.5，117.3，119.1，124.7，128.0，129.7，132.1，133.8，142.0，144.0，158.3，162.8。
TGA分析含有6.52％w/w水分；Karl Fischer分析含有6.3％w/w水分。
水合物形式B的XRPD如圖4所示。主要的XRPD反射峰如下
實施例11本實施例說明了N-[[4-(3，4-二氯苯氧基)[1，4′-聯(lián)哌啶]-1′-基]羰基]-4-甲基-苯磺酰胺形式A的制備方法。
將4-(3，4-二氯苯氧基)-1，4′-聯(lián)哌啶(4.9g)溶解在二氯甲烷(50ml)中。滴加4-甲基苯磺?；惽杷狨?3.8ml)。將得到的溶液攪拌1小時，然后加入到SCX-2柱(50g SCX-2樹脂；International Sorbent Technology Ltd)先用甲醇，再用甲醇-氨水(比重0.88；9∶1)進行洗脫。將含氨的級分蒸發(fā)，在殘留物中加入乙醚攪拌16小時。將得到的固體用快速色譜法(nash chromatofraphy)(二氯甲烷∶7M氨的甲醇溶液為6∶1)純化，然后加入乙醚進行研制，得到固體。用乙醇對其進行重結晶，然后通過RPHPLC(Xterra柱；氨水∶MeCN為95∶5～5∶95)純化。將含有所需產物的級分冷凍干燥，然后加入乙腈研制，最后在室溫下真空干燥得到標題化合物(3.1g；)。
熔點233-235℃1H NMRδ.(CD3OD+NaOD)1.27-1.39(2H，m)，1.71-1.84(4H，m)，1.97-2.03(2H，m)，2.36(3H，s)，2.44-2.52(3H，m)，2.58-2.66(2H，m)，2.79-2.85(2H，m)，4.35-4.42(3H，m)，6.88(1H，dd)，7.08(1H，d)，7.23(2H，d)，7.37(1H，d)，7.76(2H，d)。
在熔點以下溫度，TGA分析無重量的減少。
N-[[4-(3，4-二氯苯氧基)[1，4′-聯(lián)哌啶]-1′-基]羰基]-4-甲基-苯磺酰胺形式A樣品的XRPD如圖8所示。主要的XRPD反射峰如下
實施例12本實施例說明了N-[[4-(3，4-二氯苯氧基)[1，4′-聯(lián)哌啶]-1′-基]羰基]-4-甲基-苯磺酰胺形式A的制備方法。
向N-[[4-(3，4-二氯苯氧基)[1，4′-聯(lián)哌啶]-1′-基]羰基]-4-甲基-苯磺酰胺形式B(見實施例13；4.89g)中加入乙腈(50ml)，將混合物加熱到50℃。再加入乙腈(50ml)，將得到的漿液在50℃攪拌過夜。將加熱器關閉，使燒瓶在油浴中冷卻到室溫。過濾漿液，使得到的固體在40℃真空干燥過夜，得到標題化合物(4.45g)。
XRPD數據同實施例11。
實施例13本實施例說明了N-[[4-(3，4-二氯苯氧基)[1，4′-聯(lián)哌啶]-1′-基]羰基]-4-甲基-苯磺酰胺形式B的制備方法。
將4-(3，4-二氯苯氧基)-1，4′-聯(lián)哌啶(5.0g)溶解在二氯甲烷(40ml)中。滴加4-甲基苯磺?；惽杷狨?3.3ml)。將混合物攪拌30分鐘，然后加入水。分層，使得有機相靜置而產物結晶出來。收集固體，用二氯甲烷洗滌，在40℃真空干燥得到標題化合物(6.2g；)。
熔點207-212℃1H NMRδ(CD3OD+NaOD)1.27-1.40(2H，m)，1.70-1.84(4H，m)，1.96-2.05(2H，m)，2.36(3H，s)，2.44-2.52(3H，m)，2.56-2.67(2H，m)，2.79-2.86(2H，m)，4.34-4.43(3H，m)，6.88(1H，dd)，7.09(1H，d)，7.22(2H，d)，7.37(1H，d)，7.74-7.77(2H，m)。TGA分析含有0.11％w/w水分。
N-[[4-(3，4-二氯苯氧基)[1，4′-聯(lián)哌啶]-1′-基]羰基]-4-甲基-苯磺酰胺形式B樣品的XRPD如圖9所示。主要的XRPD反射峰如下
實施例14本實施例說明了N-[[4-(3，4-二氯苯氧基)[1，4′-聯(lián)哌啶]-1′-基]羰基]-4-甲基-苯磺酰胺形式B的制備方法。
將4-甲基苯磺?；惽杷狨?3.68ml)的DCM(25ml)溶液在N2氣氛下于室溫滴加到4-(3，4-二氯苯氧基)-1，4′-聯(lián)哌啶(7.93g)的DCM(50ml)溶液中。將得到的溶液在室溫下攪拌3小時，在此期間產生了沉淀。將得到的固體過濾，用DCM(80ml)洗滌。將潮濕的固體于35℃真空干燥過夜，得到標題化合物(9.63g)。
XRPD數據與實施例13一致。
實施例15本實施例說明了N-[[4-(3，4-二氯苯氧基)[1，4′-聯(lián)哌啶]-1′-基]羰基]-4-甲基-苯磺酰胺鈉鹽的水合物形式C的制備方法。
向N-[[4-(3，4-二氯苯氧基)[1，4′-聯(lián)哌啶]-1′-基]羰基]-4-甲基-苯磺酰胺鈉鹽(2.93g)中加入水(6ml)和丙酮(24ml)，將得到的漿液加熱至回流得到溶液。使溶液冷卻到室溫，然后進一步地用冰/水冷卻。過濾得到的漿液，然后于35℃真空干燥過夜，得到標題化合物(1.96g)。
1H NMRδ(CD3OD)1.28-1.42(2H，m)，1.70-1.82(4H，m)，1.96-2.04(2H，m)，2.35(3H，s)，2.43-2.54(3H，m)，2.56-2.66(2H，m)，2.80-2.87(2H，m)，4.34-4.42(3H，m)，6.87-6.90(1H，m)，7.09-7.10(1H，m)，7.19-7.23(2H，m)，7.35-7.38(1H，m)，7.75-7.79(2H，m)；在4.87處存在強的水峰。
水合物形式C樣品的XRPD如圖5所示。主要的XRPD反射峰如下
實施例16本實施例說明了N-[[4-(3，4-二氯苯氧基)[1，4′-聯(lián)哌啶]-1′-基]羰基]-4-甲基-苯磺酰胺鈉鹽的水合物形式A的制備方法。
將4-(3，4-二氯苯氧基)-1，4′-聯(lián)哌啶(5g)的氯苯(50ml)溶液真空蒸餾除去溶劑(15ml)。在N2氣氛下于25℃向此溶液中一次性加入4-甲基苯磺?；惽杷狨?2.32ml)的氯苯(5ml)溶液。氯苯(2.5ml)被用來洗滌試劑(Chlorobenzene(2.5ml)was used to wash in the reagent.)。30分鐘后將10M氫氧化鈉水溶液(1.67ml)用水(40ml)稀釋后加入。將反應加熱到70℃，使體系分層。分層后將水相用甲苯(25ml)洗滌，然后收集產物。為了促進結晶，將水(15ml)、IMS 74OP(27ml)以及甲苯(3.66ml)加入到水相中，將混合物冷卻到5℃。在5℃攪拌18小時后，過濾沉淀。立即干燥(33℃，25mbar)固體，得到標題化合物(8.17g)。
XRPD同實施例5一致。
TGA分析含有9.06％w/w水分。
實施例17本實施例說明了N-[[4-(3，4-二氯苯氧基)[1，4′-聯(lián)哌啶]-1′-基]羰基]-4-甲基-苯磺酰胺鈉鹽的水合物形式A的制備方法。
將4-(3，4-二氯苯氧基)-1，4′-聯(lián)哌啶(5g)的甲苯(50ml)溶液真空蒸餾除去溶劑(27ml)。在N2氣氛下將溶液冷卻到40℃，加入四氫呋喃(25ml)。向此溶液中一次性加入4-甲基苯磺?；惽杷狨?2.32ml)的四氫呋喃(5ml)溶液。30分鐘后將10M氫氧化鈉水溶液(1.67ml)用水(40ml)稀釋后加入。加入甲苯(15ml)，然后真空蒸餾溶劑(20ml)。將反應混合物加熱到60℃，使得體系分層。分層后，向水相中加入水(15ml)、IMS 74OP(25ml)，然后將反應混合物冷卻到5℃。在5℃攪拌20小時后將沉淀過濾，用水(10ml)/IMS 74OP(5ml)混合物洗滌。將固體立即干燥(33℃，25mbar)，得到標題化合物(8.15g)。
XRPD同實施例5一致。
實施例18本實施例說明了N-[[4-(3，4-二氯苯氧基)[1，4′-聯(lián)哌啶]-1′-基]羰基]-4-甲基-苯磺酰胺鈉鹽的水合物形式D的制備方法。
向N-[[4-(3，4-二氯苯氧基)[1，4′-聯(lián)哌啶]-1′-基]羰基]-4-甲基-苯磺酰胺鈉鹽(8g)中加入水(24ml)和2-丙醇(24ml)，將得到的漿液加熱到70℃形成溶液。在2小時10分鐘內將溶液冷卻到5℃(0.5℃/min)。將得到的漿液攪拌4天，然后將大約一半的物料從容器中排出(drain)。將漿料過濾，用水(30ml)洗滌。部分濕濾餅被放置到小瓶中，貯存5天，得到含有標題化合物的濕濾餅。
水合物形式D樣品的XRPD如圖6所示。主要的XRPD反射峰如下
實施例19本實施例說明了N-[[4-(3，4-二氯苯氧基)[1，4′-聯(lián)哌啶]-1′-基]羰基]-4-甲基-苯磺酰胺鈉鹽的溶劑化物形式E的制備方法。
向N-[[4-(3，4-二氯苯氧基)[1，4′-聯(lián)哌啶]-1′-基]羰基]-4-甲基-苯磺酰胺鈉鹽(164g)中加入水(984ml)、IMS 74OP(492ml)和甲苯(73.8ml)，得到的混合物加熱到70℃形成溶液。將混合物冷卻到5℃，并將物料攪拌過夜。大約一半的漿液被過濾，然后用5℃的水/IMS 74OP的2∶1混合物(150ml)洗滌，得到含有標題化合物的265g濕濾餅。
TGA分析濾餅表明其含有71.8％w/w的溶劑。
溶劑化物形式E樣品的XRPD如圖7所示。主要的XRPD反射峰如下
實施例20本實施例說明了N-[[4-(3，4-二氯苯氧基)[1，4′-聯(lián)哌啶]-1′-基]羰基]-4-甲基-苯磺酰胺鈉鹽的水合物形式A的制備方法。
分離N-[[4-(3，4-二氯苯氧基)[1，4′-聯(lián)哌啶]-1′-基]羰基]-4-甲基-苯磺酰胺鈉鹽的水合物形式D(見實施例18)的濕濾餅后，立即將其轉移到真空烘箱中，于35℃下真空干燥，得到標題化合物。
XRPD同實施例5。
實施例21本實施例說明了N-[[4-(3，4-二氯苯氧基)[1，4′-聯(lián)哌啶]-1′-基]羰基]-4-甲基-苯磺酰胺鈉鹽的水合物形式A的制備方法。
將N-[[4-(3，4-二氯苯氧基)[1，4′-聯(lián)哌啶]-1′-基]羰基]-4-甲基-苯磺酰胺鈉鹽的溶劑化物形式E(見實施例19)濕濾餅中的溶劑通過過濾除去。得到的物料立即被轉移到陪替氏(Petri)培養(yǎng)皿中，得到薄的濾餅，然后在通風櫥中干燥得到標題化合物。
XRPD同實施例5。
實施例22本實施例說明了N-[[4-(3，4-二氯苯氧基)[1，4′-聯(lián)哌啶]-1′-基]羰基]-4-甲基-苯磺酰胺鈉鹽的水合物形式C的制備方法。
將N-[[4-(3，4-二氯苯氧基)[1，4′-聯(lián)哌啶]-1′-基]羰基]-4-甲基-苯磺酰胺鈉鹽的溶劑化物形式E(見實施例19)的濕濾餅貯存在密封真空烘箱中經過周末。然后將物料于35℃和100mbar的條件下在烘箱中干燥，得到標題化合物。
XRPD同實施例15。
實施例23藥理分析鈣流量[Ca2+]i測定人嗜酸性粒細胞按照以前報道的方法(Hansel等，J.Immunol.Methods，1991，145，105-110)，從EDTA抗凝的外周血中分離出人嗜酸性粒細胞。室溫下，將該細胞重懸(5×106ml-1)于低鉀溶液(LKS；NaCl 118mM，MgSO40.8mM，葡萄糖5.5mM，Na2CO38.5mM，KCl 5mM，HEPES 20mM，CaCl21.8mM，BSA 0.1％，pH 7.4)中，用5μM FLUO-3/AM+Pluronic F127 2.2μl/ml(Molecular Probes)負載1小時。負載后，細胞在200g離心5分鐘，再以2.5×106ml-1重懸于LKS中。然后以每孔25μl的量，將細胞轉移到96孔FLIPr板(聚-D-賴氨酸板，Becton Dickinson提供，用5μM纖連蛋白預孵育2小時)上。將板在200g離心5分鐘，細胞用LKS(200μl；室溫)洗滌2次。
將實施例化合物先溶解在DMSO中，使最終濃度為0.1％(v/v)的DMSO溶液。加入A50濃度的嗜酸細胞活化趨化因子(eotaxin)開始測試，采用FLIPR(Fluorometric Imaging Plate Reader，Molecular Devices，Sunnyvale，U.S.A.)監(jiān)測nuo-3熒光(lEx＝490nm和lEm＝520nm)的瞬時增加。
人嗜酸性粒細胞趨化性按照以前報道的方法(Hansel等，J.Immunol.Methods，1991，145，105-110)，從EDTA抗凝的外周血中分離出人嗜酸性細胞。室溫下，將細胞以10×106ml-1重懸于RPMI中，所述RPMI中含有200IU/ml青霉素、200μg/ml硫酸鏈霉素，并補充有10％HIFCS。
將嗜酸性粒細胞(700μl)用7μl的載體或化合物(溶于10％的DMSO中，100×所需最終濃度)中于37℃預孵育15分鐘。通過將28μl含有一定濃度的實施例化合物或溶劑的一定濃度的嗜酸細胞活化趨化因子(0.1-100nM)加入到該趨化板的下部孔，在趨化板(ChemoTx，3μm孔，Neuroprobe)中加樣。然后在所述孔上放置濾膜，向該濾膜的上面加入25μl嗜酸性粒細胞懸浮液。在95％空氣/5％CO2的濕度孵育箱中，將板于37℃孵育1小時，以發(fā)生趨化。
從濾膜上小心吸取含有尚未遷移的細胞的培養(yǎng)基，將其棄去。將濾膜用含有5mM EDTA的磷酸緩沖鹽水(PBS)洗滌一次，以除去任何粘附細胞。通過離心(300×g，5分鐘，室溫)將已通過濾膜遷移的細胞沉淀下來，移去濾膜，將上清液轉移至96孔板(Costar)的各孔中。通過加入28μl含有0.5％ Triton×100的PBS，接著進行兩個循環(huán)的冷凍/解凍，將沉淀的細胞裂解。然后將該細胞的裂解產物加入到上清液中。根據Strath等，J.Immunol.Methods，1985，83，209的方法，通過測定上清液中嗜酸性粒細胞過氧化酶的活性，對遷移的嗜酸性細胞數目定量。
發(fā)現(xiàn)實施例中的化合物是嗜酸細胞活化趨化因子介導的人嗜酸性細胞趨化性的拮抗劑。
實施例24本發(fā)明化合物的組胺H1受體結合活性通過以下測定，在測定緩沖液(含有2mM MgCl2，、250mM蔗糖和100mM NaCl的pH為7.4的50mM的Tris)中，在室溫下，競爭性置換1nM[3H]-吡拉明(Amersham，Bucks，產品號(Product code)TRK 608，比活度30Ci/mmol)到2μg的膜上1小時，所述膜由表達人H1受體(Euroscreen SA，Brussels，Belgium，產品號ES-390-M)的重組CHO-K1細胞制備得到。
權利要求
1.N-[[4-(3，4-二氯苯氧基)[1，4′-聯(lián)哌啶]-1′-基]羰基]-4-甲基-苯磺酰胺鈉鹽的無水形式(無水形式B)，其X-射線粉末衍射圖譜在下列各處含有特征峰3.8(±0.1°)、7.5(±0.1°)、11.2(±0.1°)、13.0(±0.1°)、13.8(±0.1°)、15.0(±0.1°)、15.7(±0.1°)、18.8(±0.1°)、20.2(±0.1°)、21.7(±0.1°)、22.6(±0.1°)以及30.2(±0.1°)2θ。
2.N-[[4-(3，4-二氯苯氧基)[1，4′-聯(lián)哌啶]-1′-基]羰基]-4-甲基-苯磺酰胺鈉鹽的無水形式(無水形式C)，其X-射線粉末衍射圖譜在下列各處含有特征峰4.3(±0.1°)、8.5(±0.1°)、14.6(±0.1°)、15.3(±0.1°)、16.1(±0.1°)、17.4(±0.1°)、18.7(±0.1°)、20.5(±0.1°)、22.1(±0.1°)、22.6(±0.1°)、23.1(±0.1°)以及29.6(±0.1°)2θ。
3.N-[[4-(3，4-二氯苯氧基)[1，4′-聯(lián)哌啶]-1′-基]羰基]-4-甲基-苯磺酰胺鈉鹽的水合物形式(水合物形式A)，其X-射線粉末衍射圖譜在下列各處含有特征峰4.2(±0.1°)、8.2(±0.1°)、8.5(±0.1°)、9.1(±0.1°)、11.5(±0.1°)、12.7(±0.1°)、14.8(±0.1°)、15.4(±0.1°)、16.6(±0.1°)、17.4(±0.1°)、17.7(±0.1°)、18.2(±0.1°)、20.4(±0.1°)、23.2(±0.1°)、29.1(±0.1°)以及29.8(±0.1°)2θ。
4.權利要求3所述的化合物，其中結晶水含量為3-10％w/w。
5.N-[[4-(3，4-二氯苯氧基)[1，4′-聯(lián)哌啶]-1′-基]羰基]-4-甲基-苯磺酰胺鈉鹽的水合物形式(水合物形式B)，其X-射線粉末衍射圖譜在下列各處含有特征峰4.5(±0.1°)、7.3(±0.1°)、8.3(±0.1°)、13.3(±0.1°)、14.5(±0.1°)、14.8(±0.1°)、15.4(±0.1°)、16.6(±0.1°)、18.7(±0.1°)、20.2(±0.1°)、21.1(±0.1°)、21.5(±0.1°)、21.9(±0.1°)、22.3(±0.1°)、23.5(±0.1°)以及24.9(±0.1°)2θ。
6.權利要求5所述的化合物，其中結晶水含量為5-7％w/w。
7.N-[[4-(3，4-二氯苯氧基)[1，4′-聯(lián)哌啶]-1′-基]羰基]-4-甲基-苯磺酰胺鈉鹽的水合物形式(水合物形式C)，其X-射線粉末衍射圖譜在下列各處含有特征峰4.2(±0.1°)、7.5(±0.1°)、8.0(±0.1°)、11.4(±0.1°)、12.5(±0.1°)、15.1(±0.1°)、15.8(±0.1°)、17.7(±0.1°)、18.9(±0.1°)、20.5(±0.1°)、21.1(±0.1°)、22.7(±0.1°)、24.6(±0.1°)、26.1(±0.1°)、27.8(±0.1°)以及29.2(±0.1°)2θ。
8.權利要求7所述的化合物，其中結晶水含量為3-10％w/w。
9.N-[[4-(3，4-二氯苯氧基)[1，4′-聯(lián)哌啶]-1′-基]羰基]-4-甲基-苯磺酰胺鈉鹽的水合物形式(水合物形式D)，其X-射線粉末衍射圖譜在下列各處含有特征峰8.8(±0.1°)、10.5(±0.1°)、11.8(±0.1°)、12.9(±0.1°)、15.6(±0.1°)、17.1(±0.1°)、18.9(±0.1°)、20.8(±0.1°)、23.3(±0.1°)、25.6(±0.1°)、26.1(±0.1°)、26.9(±0.1°)、28.1(±0.1°)、30.6(±0.1°)、32.5(±0.1°)以及33.1(±0.1°)2θ。
10.N-[[4-(3，4-二氯苯氧基)[1，4′-聯(lián)哌啶]-1′-基]羰基]-4-甲基-苯磺酰胺鈉鹽的溶劑化物形式(溶劑化物形式E)，其X-射線粉末衍射圖譜在下列各處含有特征峰3.6(±0.1°)、7.1(±0.1°)、8.3(±0.1°)、9.3(±0.1°)、9.8(±0.1°)、14.1(±0.1°)、15.9(±0.1°)、17.7(±0.1°)、18.6(±0.1°)、19.3(±0.1°)、21.7(±0.1°)、23.1(±0.1°)、24.1(±0.1°)、25.0(±0.1°)、25.8(±0.1°)以及26.3(±0.1°)2θ。
11.N-[[4-(3，4-二氯苯氧基)[1，4′-聯(lián)哌啶]-1′-基]羰基]-4-甲基-苯磺酰胺的結晶形式(形式A)，其X-射線粉末衍射圖譜在下列各處含有特征峰7.3(±0.1°)、8.5(±0.1°)、10.6(±0.1°)、13.4(±0.1°)、14.7(±0.1°)、15.4(±0.1°)、15.9(±0.1°)、19.9(±0.1°)、20.2(±0.1°)、21.7(±0.1°)、25.8(±0.1°)以及26.6(±0.1°)2θ。
12.N-[[4-(3，4-二氯苯氧基)[1，4′-聯(lián)哌啶]-1′-基]羰基]-4-甲基-苯磺酰胺的結晶形式(形式B)，其X-射線粉末衍射圖譜在下列各處含有特征峰9.9(±0.1°)、10.5(±0.1°)、11.0(±0.1°)、11.6(±0.1°)、13.3(±0.1°)、13.9(±0.1°)、14.9(±0.1°)、18.0(±0.1°)、19.0(±0.1°)、20.4(±0.1°)、22.2(±0.1°)以及23.0(±0.1°)2θ。
13.藥物組合物，含有權利要求1-12所述的化合物以及可藥用的佐劑、稀釋劑或載體。
14.用于治療的權利要求1-12所述的化合物。
15.權利要求1-12所述的化合物在制備用于治療的藥物中的用途。
16.一種在哺乳動物中治療由趨化因子介導的疾病狀態(tài)的方法，所述哺乳動物患有或者具有所述疾病風險，該方法包括給藥有效量的權利要求1-12所述的化合物至需要此種治療的哺乳動物。
17.一種制備無水形式B的方法，包括a.將N-[[4-(3，4-二氯苯氧基)[1，4′-聯(lián)哌啶]-1′-基]羰基]-4-甲基-苯磺酰胺鈉鹽樣品的水-濕潤或水合形式在五氧化二磷存在下于減壓下干燥；或者，b.將水合物形式A的樣品從環(huán)境溫度加熱到100℃。
18.一種制備無水形式C的方法，包括將水合物形式B的樣品從環(huán)境溫度加熱到100℃。
19一種制備水合物形式A的方法，包括在環(huán)境溫度下，在合適的溶劑中將4-(3，4-二氯苯氧基)-1，4′-聯(lián)哌啶與4-甲基苯磺?；惽杷狨ミM行反應，形成在合適溶劑中的N-[[4-(3，4-二氯苯氧基)[1，4′-聯(lián)哌啶]-1′-基]羰基]-4-甲基-苯磺酰胺；加入濃的氫氧化鈉水溶液，然后加入水；以及a.攪拌得到的混合物，使得可能被合適溶劑污染的N-[[4-(3，4-二氯苯氧基)[1，4′-聯(lián)哌啶]-1′-基]羰基]-4-甲基-苯磺酰胺鈉鹽沉淀出來，經過濾和干燥后，得到水合物形式A，或，b.蒸餾合適的溶劑，使得水合物形式A從水溶液中沉淀出來。
20.一種制備水合物形式A的方法，包括在30-60℃的溫度范圍內，將濃縮的氫氧化鈉水溶液加入到N-[[4-(3，4-二氯苯氧基)[1，4′-聯(lián)哌啶]-1′-基]羰基]-4-甲基-苯磺酰胺與水的混合物中，將混合物冷卻，使得N-[[4-(3，4-二氯苯氧基)[1，4′-聯(lián)哌啶]-1′-基]羰基]-4-甲基-苯磺酰胺鈉鹽析出，經過濾和干燥后得到水合物形式A。
21.權利要求20所述的制備水合物形式A的方法，包括a.將N-[[4-(3，4-二氯苯氧基)[1，4′-聯(lián)哌啶]-1′-基]羰基]-4-甲基-苯磺酰胺與水混合，加熱混合物到30-60℃的溫度范圍內；以及，b.加入濃的氫氧化鈉水溶液，將混合物冷卻，使得N-[[4-(3，4-二氯苯氧基)[1，4′-聯(lián)哌啶]-1′-基]羰基]-4-甲基-苯磺酰胺鈉鹽沉淀出來，經過濾和干燥后得到水合物形式A。
22.一種制備水合物形式A的方法，包括將濃的氫氧化鈉水溶液加入到在合適有機溶劑中的N-[[4-(3，4-二氯苯氧基)[1，4′-聯(lián)哌啶]-1′-基]羰基]-4-甲基-苯磺酰胺；加熱混合物，分離水層；加入IMS以及，任選的甲苯到水相中，然后冷卻得到的混合物；以及，過濾和干燥所形成的固體。
23.一種制備水合物形式A的方法，包括加熱N-[[4-(3，4-二氯苯氧基)[1，4′-聯(lián)哌啶]-1′-基]羰基]-4-甲基-苯磺酰胺(形式B)和氫氧化鈉水溶液的混合物；將混合物冷卻，用二氯甲烷萃取冷卻的混合物；合并萃取液；任選地將合并的有機萃取液的體積減少；冷卻二氯甲烷的混合物，使得N-[[4-(3，4-二氯苯氧基)[1，4′-聯(lián)哌啶]-1′-基]羰基]-4-甲基-苯磺酰胺鈉鹽沉淀出來；以及，過濾和干燥所形成的固體。
24.一種制備水合物形式A的方法，包括在減壓下在10-100℃的溫度范圍內干燥水合物形式D樣品。
25.一種制備水合物形式A的方法，包括在大氣壓下在0-30℃的溫度范圍內干燥溶劑化物形式E樣品。
26.一種制備水合物形式B的方法，包括將4-(3，4-二氯苯氧基)-1，4′-聯(lián)哌啶的四氫呋喃溶液與4-甲基苯磺?；惽杷狨サ乃臍溥秽芤涸?5-35℃的溫度范圍內混合；加入氫氧化鈉水溶液，收集沉淀出來的固體。
27.一種制備水合物形式C的方法，包括將N-[[4-(3，4-二氯苯氧基)[1，4′-聯(lián)哌啶]-1′-基]羰基]-4-甲基-苯磺酰胺鈉鹽的水和丙酮混合物溶液從回流冷卻到約0℃，以及收集形成的固體產物。
28.一種制備水合物形式C的方法，包括將溶劑化物形式E的樣品在減壓下在10-100℃的溫度范圍內干燥。
29.一種制備水合物形式D的方法，包括將N-[[4-(3，4-二氯苯氧基)[1，4′-聯(lián)哌啶]-1′-基]羰基]-4-甲基-苯磺酰胺鈉鹽的水和2-丙醇混合物溶液從50-80℃冷卻到0-10℃，然后過濾出殘留物。
30.一種制備溶劑化物形式E的方法，包括將N-[[4-(3，4-二氯苯氧基)[1，4′-聯(lián)哌啶]-1′-基]羰基]-4-甲基-苯磺酰胺鈉鹽的水、IMS以及甲苯的混合物溶液從50-80℃冷卻到0-10℃，然后過濾殘留物。
31.一種制備N-[[4-(3，4-二氯苯氧基)[1，4′-聯(lián)哌啶]-1′-基]羰基]-4-甲基-苯磺酰胺(形式A)的方法，包括a.用反相色譜法來純化N-[[4-(3，4-二氯苯氧基)[1，4′-聯(lián)哌啶]-1′-基]羰基]-4-甲基-苯磺酰胺，采用氨水和乙腈的混合物洗脫；以及，b.冷凍干燥含有N-[[4-(3，4-二氯苯氧基)[1，4′-聯(lián)哌啶]-1′-基]羰基]-4-甲基-苯磺酰胺的級分，用乙腈研制殘留物，然后在減壓下于環(huán)境溫度下干燥殘留物。
32.制備N-[[4-(3，4-二氯苯氧基)[1，4′-聯(lián)哌啶]-1′-基]羰基]-4-甲基-苯磺酰胺(形式A)的方法，包括a.加熱N-[[4-(3，4-二氯苯氧基)[1，4′-聯(lián)哌啶]-1′-基]羰基]-4-甲基-苯磺酰胺形式B和乙腈的混合物到40-60℃；以及，b在減壓下將從漿液中所形成的固體干燥。
全文摘要
本發(fā)明提供了N－[[4－(3，4－二氯苯氧基)[1，4′－聯(lián)哌啶]－1′－基]羰基]－4－甲基－苯磺酰胺鈉鹽的無水和水合形式，以及N－[[4－(3，4－二氯苯氧基)[1，4′－聯(lián)哌啶]－1′－基]羰基]－4－甲基－苯磺酰胺的結晶形式；這些化合物是趨化因子(尤其是CCR3)活性的調節(jié)劑，對于治療哮喘和/或鼻炎尤其有效。
文檔編號A61P37/00GK1901912SQ200480040057
公開日2007年1月24日 申請日期2004年11月3日 優(yōu)先權日2003年11月7日
發(fā)明者霍華德·埃爾斯, 理查德·埃文斯, 彼得·摩根, 菲利普·奧基夫, 馬修·佩里, 菲爾·普倫布, 馬克·珀迪, 布賴恩·斯普林索普, 杰拉爾德·斯蒂爾 申請人:阿斯利康(瑞典)有限公司