專利名稱：上皮治療方法和用于治療上皮的裝置的制作方法
技術領域：
一般地說，在此描述的裝置和方法被用于眼科學領域。更具體地說，所述方法和裝置用于屈光眼科手術領域，例如可以用在提起或分離一部分上皮層時或者用于當將接觸透鏡介入上皮下或與矯正眼科激光治療一起使用時在上皮層中形成袋窩。
背景技術：
角膜是眼睛的最外層。它是一個有助于聚焦光線以在視網膜上產生圖像的透明層。與許多其它的身體組織不同，角膜不包含給其供養(yǎng)或防止其感染的血管。相反，角膜由細胞和蛋白質組成，從眼淚和充滿其后面的腔室的房水接收養(yǎng)分。角膜包含5個基礎層上皮、鮑曼層、基質、德斯密膜和內皮。每層被認為提供單獨和獨特的功能。
上皮是角膜的最外層。它占有角膜組織厚度的約10％，并具有兩個主要功能。第一，上皮防止外面的物質進入眼睛。第二，上皮提供吸收氧和養(yǎng)分的平滑表面。上皮充滿上千個微小神經末梢，這些神經末梢使角膜在受摩擦或刮擦時對疼痛非常敏感。起到上皮細胞錨定和組織自身的基礎作用的上皮部分被稱為基底膜。
直接位于上皮的基底膜下的是被稱為鮑曼層的透明組織片層。鮑曼層由稱之為膠原蛋白的堅固層狀蛋白質纖維組成。在鮑曼層下的是基質，基質占有角膜厚度的約90％。它主要由水和膠原蛋白(膠原蛋白I和III)組成。膠原蛋白使角膜具有強度、彈性和形狀。另外，膠原蛋白的形狀、排列和間隔對角膜的導光透明性很重要。
基質下面是德斯密膜。德斯密膜是薄而堅固的組織片層，起防止感染和傷害的防護屏障作用。德斯密膜由與基質不同的膠原纖維組成，并且德斯密膜由位于其下的上皮細胞構成。
內皮是角膜的最里層。內皮細胞薄層對于保持角膜透明很重要。內皮的主要任務是將過多的流體排出基質。如果沒有這種泵送作用，基質將隨水一起膨脹，變得模糊，最后變?yōu)椴煌该鞯摹Ｔ诮】档难劬χ?，在流體進入角膜和流體被泵出角膜之間保持良好的平衡。一旦內皮細胞被疾病或外傷損壞，它們就被永遠喪失了。
通常角膜和眼睛的形狀不完美，視網膜上的圖像是模糊或變形的。這些缺陷被稱為屈光不正。存在三種主要類型的屈光不正近視(近視眼)、遠視(遠視眼)和散光(由角膜或晶狀體不規(guī)則導致的視網膜上圖像的像差)。許多人都具有這些屈光不正的組合。眼鏡和接觸透鏡被設計成補償和暫時矯正這些誤差。然而，諸如LASIK、RK、PRK和LASEK的手術可采用。
LASIK代表激光輔助原位角膜切削術。它是一種永久改變角膜形狀的手術。在LASIK期間，使用被稱作微型角膜刀的刀具在角膜中切出一薄片。在該薄片的一端留有鉸鏈，薄片向后折疊露出基質。使用準分子激光成形或消融一部分基質，然后將薄片復位。基質的正確成形取決于病人存在的屈光不正的類型。
角膜放射狀切開術(“RK”)和光折射角膜切開術(“PRK”)是另外的用于再成形角膜的屈光手術。在RK中，使用刀具在角膜中切出小縫，使之改變角膜的形狀。除使用激光再成形角膜外，PRK與RK類似。通常在LASIK和PRK手術中使用相同類型的激光。兩個手術之間的主要差別在于在由激光消融之前基質露出的方式不同。在PRK中，上皮被刮去露出下面的基質層。在LASIK中，在上皮層中切出薄片，將薄片向后折疊。RK和PRK不再是常用的手術。
LASEK代表激光輔助上皮下角膜切開術。在LASEK中，不使用微型角膜刀，也不用刀具在基質中間切口。基本上，LASEK可以被認為是LASIK和PRK手術的有利特征的混合。在LASEK中，使用稀釋酒精溶液使上皮的最外表面松脫和移除。一旦上皮層已經被移除，就使用準分子激光再成形角膜，如在LASIK和PRK中一樣。在完成準分子激光手術后，再將上皮層回復到其初始位置。
在本人的一個先前申請中，描述了用于形成上皮薄片或移除上皮層作為屈光手術一個步驟的其他方法，這些方法在某些方面要優(yōu)于上述那些方法。也就是說，本人的方法典型地包括制備一個純凈上皮薄片?！胺蛛x”面恰好在基部上皮細胞的下細胞膜之下，并恰好在前角膜基質的膠原蛋白I和膠原蛋白III之上。本人將本人的制備純凈上皮薄片或袋窩的方法稱為上皮分層(epithelial delamination)。這些方法描述于2003年1月17日申請的申請?zhí)枮镻CT/US03/01549，名稱為“用于在角膜上制備上皮薄片和用于在上皮薄片或膜下放置眼科裝置和透鏡的方法，上皮分層裝置以及上皮和眼科裝置和透鏡結構(“Methods for Producing Epithelial Flaps on the Cornea and for Placement of OcularDevices and Lenses Beneath and Epithelial Flap or Membrane，Epithelial Delaminating Devices，and Structures of Epithelium and Ocular Devices and Lenses，”)的專利中，該文獻在此引入作為參考。
如本人在前所描述的那樣，上皮分層可以通過化學、熱或機械裝置和手術進行。例如，滲透起泡(osmotic blistering)(例如使用1M NaCl溶液)實現(xiàn)在基部薄板(即，透明板)上的分離，從而制得一個純凈上皮薄片。吸取起泡同樣如此。另外，由于透明板是最弱的連接，沿基底膜的機械力可以導致沿透明板的鈍器剖分。強行介入機械探針或流體可用于實現(xiàn)鈍器剖分以獲得上皮薄片。


圖1A是眼球的示意圖。
圖1B是角膜層的分解圖。
圖2A表示完好的上皮層。
圖2B表示已經被分層的上皮層。
圖3A和3B示例了使上皮層分層的適宜裝置。
圖4A提供了在上皮層被分層后角膜激光消融的示例。
圖4B示出了在角膜消融區(qū)域中已經融化的上皮層。
圖5A、5B、5C和5D顯示了適合與本文所述方法一起使用的繃帶接觸透鏡。
圖6A和6B示出了各種治療方法，其中完好上皮層的細胞被用于幫助角膜消融區(qū)域上的另外上皮細胞再生。
圖7A、7B和7C分別顯示了本人的冷卻裝置的變體的手柄的透視圖、側剖圖(穿過真空環(huán))和剖面圖。
圖8A和8B分別顯示了本人的冷卻裝置的另一變體的手柄的側剖圖(穿過真空環(huán))和剖面圖。
圖9、10和11顯示了本人冷卻裝置的數個變體的側剖圖(穿過真空環(huán))。
圖12顯示了鈍器剖分器去上皮系統(tǒng)中包括的本人冷卻裝置的變體的側剖圖。
圖13A和13B顯示了適用于形成上皮袋窩的鈍器剖分器去上皮系統(tǒng)中包括的本人冷卻裝置的變體的側剖圖和透視圖。圖13C顯示了這種上皮袋窩。
圖14A顯示了采用諸如Peltier裝置的熱電冷卻裝置的本人冷卻裝置的變體的側剖圖。
發(fā)明詳述眼睛用以將光線聚焦到視網膜中的特定感受器上，感受器將光能量轉換成神經作用電勢。如圖1A所示，眼睛的最外層是角膜(102)。角膜的邊緣與堅韌的膠原纖維鞏膜(104)合并，被稱為角膜-鞏膜層。角膜(102)是角膜-鞏膜層的一部分包圍眼睛前部六分之一。角膜的平滑曲度構成視網膜(106)上圖像的主要聚焦本領，這個曲度提供了眼睛的60屈光度會聚本領的大部分。
如上所述，角膜是無血管結構，并且大部分靠養(yǎng)分和氧從房水(108)擴散來供養(yǎng)。圖1A中還示出了晶狀體(110)。在圖1B中以分解方式示出的是角膜的5個基礎層上皮(112)、鮑曼層(114)、基質(116)、德斯密膜(118)和內皮(120)。
如上所述，許多屈光眼科手術需要移除或推開一部分上皮層，以便對下面的基質進行消融。本人已經發(fā)現(xiàn)一種優(yōu)選的上皮薄片制備方法，該方法包括制備純凈的上皮薄片或上皮袋窩，其中“分離”面恰好在基部上皮細胞的下細胞膜之下，并恰好在前角膜基質的膠原蛋白I和膠原蛋白III之上。本人將本人的制備純凈上皮薄片或袋窩的方法稱為上皮分層。
圖2A示出了具有完好最外上皮層(202)的角膜(200)。為了消融基質(204)，可以將上皮層(202)部分移除，或移開。圖2B顯示了在上皮分層后的角膜(206)。如圖所示，純凈上皮薄片(208)已經被制備，使得基質區(qū)域(210)能夠消融或放置接觸透鏡。通過例如使用類似刮刀的鈍器剖分裝置，或者利用振動，也可以容易地形成上皮袋窩(上皮薄片的子形式)。
如本人在前所述的，上皮分層也可以通過多種合適的技術實現(xiàn)。例如，可以使用化學、熱或機械裝置和手術對上皮進行分層。圖3A和3B示出了合適的上皮分層技術的例子。圖3A示出了用于上皮分層的吸取器械(300)。
吸取器械(300)包括具有上皮接觸表面(304)的吸取腔(302)和真空源(未示出)。在操作中，將吸取器械(300)放置在上皮層上，并開啟真空源。這導致形成吸取起泡(306)，從而產生上皮薄片。
圖3B示出了另一合適的上皮分層方法。圖3B中示出了鈍器剖分器(308)。鈍器剖分器具有適合放置在上皮(310)和膠原基質組織(312)之間的非切割表面。作為在此使用，術語“非切割”的意思是鈍器剖分器在用正常力使用時不能切割角膜的基質。本人相信本人的硬切割器能夠在自然的最弱連接點，即透明板位置處在基底膜區(qū)域從角膜的基質層分離上皮。
上皮分層實際上也可以是化學方式。本人已經發(fā)現(xiàn)用于上皮分層的合適的化學成分，包括諸如1M高滲鹽水、乙醇、斑蝥素和CEES的起泡劑。在向眼睛施用前也可在成分中加入稀釋劑。斑蝥素的合適稀釋劑是丙酮。CEES的合適稀釋劑是水或濕氣。典型地，在使用斑蝥素和CEES時，化合物的作用是破壞基底上皮細胞自身，但不會損傷位于基底上皮層上的上皮細胞。如果使用1 M高滲鹽水，基底膜復合物沿著透明板解離?；咨掀ぜ毎ǔ２粫黄茐?。在1M高滲鹽水中培育的任何上皮細胞實現(xiàn)了將上皮從下面的連接組織的純凈分離。
在已經使用任何合適的分層技術制備純凈上皮薄片或袋窩后，隨后可以使用激光將基質成形或消融，或進行其它治療，如圖4A所示。然后上皮薄片被復位并且眼睛可以治愈?？商鎿Q地，可以在角膜上放置上皮下接觸透鏡或矯正透鏡，并且將上皮薄片復位到透鏡的中心表面上。在有些情況下，在激光手術之后，提供繃帶接觸透鏡(在此未示出)以助康復過程。然而，我們有時注意到，在這種基于激光的屈光手術以后，一些病人的上皮在所復位的薄片中心受到“融化”。這可以是在上皮薄片的“融化區(qū)域”的上皮細胞死去的情況。通常，這種現(xiàn)象在基質已經被消融的區(qū)域(402)的垂直上方的區(qū)域中被看到。如圖4B所示，上皮層的退化使角膜不能受到保護。
在此所述的方法用于治療眼睛、角膜(去上皮的或未去上皮的)或上皮薄片以減少、最小化或防止這種上皮退化。上皮退化可以由多種原因引起。例如，消融或分層手術可能已經破壞或改變了鮑曼膜的自然細胞生態(tài)。例如，這些手術可能破壞某些粘附分子，而這些粘附分子是確保上皮創(chuàng)傷正確康復所必須的。在這些例子中，希望在屈光手術期間重新給角膜提供粘附分子。例如，在消融之前或緊接消融之后，或者在上皮薄片復位之前或緊接復位之后可以給予粘附滴眼液。這樣，可以恢復自然粘附。合適的粘附分子的類別包括，但不限于，選擇蛋白、整聯(lián)蛋白和鈣粘蛋白。這些類別中粘附分子的例子包括I-XI型膠原蛋白、纖連蛋白、層粘連蛋白、E-鈣粘蛋白、玻連蛋白等。也可以使用粘附分子的混合物。
也可能出現(xiàn)分層裝置已經損壞基底上皮細胞，或完全損壞整個上皮層的情況。在分層手術期間的角膜潤滑可以有助于改善這個問題。例如，可以將潤滑物質加入到分層裝置中，或直接施加在角膜上(以滴眼的形式)?？梢允褂萌魏魏线m的潤滑劑。例如，潤滑劑可以是粘彈性的含水聚合物或聚合物的組合。合適的潤滑劑的例子包括，但不限于聚丙烯酸、聚丙烯酰亞胺、羧甲基纖維素、透明質酸等。也可以使用這些潤滑劑的混合物。
另一治療過程包括在分層手術之前，之中和之后冷卻眼睛、角膜或上皮，例如通過在分層手術期間冷卻裝置的溫度。較低的溫度限制了上皮的可能傷害范圍?？商鎿Q地，也可以在分層手術之前，之中和之后將冷卻流體加入眼睛、角膜或上皮。因此，分層裝置可以被冷卻以有助于減小所引起的上皮傷害量。在任何情況下，在屈光手術期間避免過度的干燥、擦拭或沖洗可以使上皮的損傷程度最小化。
另一治療方式是在分層手術之前，之中和之后在角膜上皮下引入IL-1受體促效劑、或FAS受體促效劑。例如，有認為α-白細胞間介素-1(IL-1)和β-IL-1從創(chuàng)傷上的角膜上皮細胞釋放，其可以刺激細胞凋亡。
另一治療包括重構從房水到上皮層的營養(yǎng)供應鏈。如果缺乏持續(xù)的氧和養(yǎng)分的供給，上皮細胞就會死亡。一個過程包括提供活性補給劑以給上皮層供應所需的養(yǎng)分。營養(yǎng)劑包括各種給上皮有效供養(yǎng)的試劑。例如，營養(yǎng)劑可以選自維生素、礦物質、水、鹽、其它營養(yǎng)物和它們的混合物。
如上所述，有時使用繃帶接觸透鏡以幫助康復過程。為了確保這種透鏡允許養(yǎng)分或氧從周圍環(huán)境流到上皮，可以改變傳統(tǒng)使用的繃帶接觸透鏡的結構。例如，圖5A和5B中顯示了傳統(tǒng)繃帶接觸透鏡(例如那些由硅基水凝膠和其它可接受聚合物材料制造的)的合適的改變。圖5C和5D顯示了本人的繃帶接觸透鏡。如圖5A所示，繃帶接觸透鏡(500)被放置在上皮層(502)的頂部。在此，繃帶接觸透鏡(500)可以不由與傳統(tǒng)柔軟接觸透鏡相同的，通常用作繃帶的材料構造。作為替換方式，繃帶接觸透鏡(500)可以由特別能允許養(yǎng)分透過的材料構造。例如可以使用某些網狀或篩狀材料。同樣，可以使用網狀聚合材料，可以是凝膠。
圖5B顯示了可以改變傳統(tǒng)繃帶接觸透鏡的另一方式。在此顯示的是傳統(tǒng)繃帶接觸透鏡(504)，覆蓋于上皮層(506)之上。繃帶接觸透鏡(504)已經被改變以提供至少一個貫穿其的洞、縫、孔或開口。這樣，氧和養(yǎng)分可以到達上皮。
圖5C顯示了通常在透鏡的大致中心具有開口(508)的本人的繃帶接觸透鏡(506)的橫截面。透鏡的后面通?；九c眼睛表面形狀相同。該繃帶接觸透鏡可以由諸如抗細胞凋亡劑的多種材料處理。另外，透鏡可以由其它合適的或理想的材料浸泡或處理，所述材料包括抗生素和在本文其它地方述及的營養(yǎng)材料。為完整起見，圖5D示出了圖5C中示出的接觸透鏡的透視圖。當用在上皮薄片被抬起的手術和在上皮薄片被復位前在裸露區(qū)域實施的基于激光的手術時，這些繃帶鏡具有特殊的用途。在這種手術中，本人的繃帶鏡被放置在復位的上皮組織上。通常，透鏡的外徑應足以覆蓋所抬起和復位的上皮的邊緣，從而防止眼瞼的結膜接觸其邊緣。反過來，開口的直徑應當足以允許結膜接觸已經發(fā)生激光手術的角膜區(qū)域上的上皮。例如，許多激光角膜再造裝置利用5-7mm直徑的角膜區(qū)域。因此，約9mm直徑的洞或開口適合使激光處理區(qū)域上的上皮與眼瞼結膜接觸。開口的合適范圍可以是6-10mm。透鏡(506)中的開口(508)的面積可變地是透鏡沒有孔時的前表面面積的超過10％、超過20％、超過25％、超過30％，并且可以超過40％。
用于透鏡的合適的聚合物包括各種親水聚合物，例如甲基丙烯酸羥乙酯、聚乙烯醇、lidofilcon、聚氧化乙烯、聚n-乙烯基吡咯烷酮、明膠、膠原蛋白、透明質酸(交聯(lián)的)和硫酸軟骨素。本人經常發(fā)現(xiàn)需要提高聚合物的物理多孔性以提升其作為繃帶鏡的功用。使用兩相互相貫通網，通過激光消融等制造多孔性提高的小孔，和使用小心軸模制接觸透鏡以產生小孔多孔性都是用于產生增加的多孔性的適宜操作。
在分層或消融過程妨礙各角膜細胞之間的信號傳感路徑，從而導致上皮薄片細胞死亡的情況下，需要施加合適的藥劑。也就是說，這些過程可能會改變角膜內的單個分子，其反過來具有產生上皮細胞凋亡的多米諾骨牌效應。通過施加產生正確信號發(fā)送的藥劑可以實現(xiàn)對細胞之間不正確信號發(fā)送的校正。
又一治療過程包括在分層手術之前、之中或之后引入肝細胞或角質形成細胞生長因子。肝細胞生長因子和角質形成細胞生長因子是由調節(jié)上皮細胞的纖維原細胞產生的旁分泌生長因子。這些生長因子由角質形成細胞分泌，它們控制創(chuàng)傷康復和上皮細胞中的內環(huán)境穩(wěn)定功能。例如，肝細胞和角質形成細胞生長因子可以刺激角膜上皮細胞增殖。同樣，肝細胞生長因子可以抑制角膜上皮細胞分化。因此，一個治療方式包括刺激上皮細胞增殖同時抑制上皮細胞分化。
在無上皮覆蓋表面上的上皮創(chuàng)傷康復取決于上皮細胞的功能。所謂的“康復”上皮細胞與在穩(wěn)態(tài)中的上皮細胞(通常位于未損傷上皮中)有功能和表型的差別。穩(wěn)態(tài)中的上皮細胞在基底細胞層以低速增殖，并且當子代細胞被向內和向上朝向上皮表面推動時最終分化。在基底細胞層，一個主要功能是生產更多的上皮細胞。這是非蛋白水解的、非重建的，并且僅提供維持狀態(tài)。
在另一方面，康復上皮細胞與穩(wěn)態(tài)上皮細胞具有表型和功能的差別?？祻蜕掀ぜ毎诮浭芩鼈冋谄渖弦苿拥幕鶎拥倪w移和重建?？祻蜕掀ぜ毎芙馑鼈兊募毎g連接(細胞橋粒)并產生用于運動能力的肌絲。除了遷移，康復上皮細胞從可存活底層重吸收/分解不能存活的底層。這樣，這些細胞產生蛋白酶(例如intersital膠原酶、纖溶酶原激活物和基質金屬蛋白酶)。
另一治療方法利用了穩(wěn)態(tài)上皮細胞和康復上皮細胞的差別。圖6A和6B中描繪了示例性使用。如圖6A所示，外圍上皮細胞(600，602)是完好的，可以類似處于穩(wěn)態(tài)。至少一部分完好上皮細胞可以被移動覆蓋消融區(qū)域(604)以幫助康復過程。同樣，如圖6B所示，至少一部分完好上皮細胞(606，608)可以或許以聚集方式被移動并引入(612)到消融基質區(qū)域(610)上。
圖7A顯示了具有適合用于分層手術的一體化冷卻劑流的真空裝置或吸取環(huán)的透視圖。圖7B顯示了圖7A裝置的橫截面，圖7C顯示了裝置手柄的橫截面，顯示了冷卻劑流通道和真空進出線路的定位。
圖7A顯示了具有開口(702)的吸取環(huán)(700)，在上皮手術期間角膜可以通過該開口被看到。還示出了由手柄(706)支撐的軛架(704)，冷卻劑和真空通過該軛架進出。諸如在這些圖中看到的真空環(huán)在許多方面類似于其它在手術領域公知的裝置。這個裝置可以具有允許在進行手術的眼睛上的角膜被弄平或“消球差”的尺寸和類型或者它可以具有在真空環(huán)(700)被置于眼睛上之后對眼睛前表面有相當延展的尺寸和類型。在這種特殊情況下，環(huán)自身(700)除了提供在其上執(zhí)行上皮分層手術的穩(wěn)定表面之外，還起到用于流動冷卻劑的封閉熱交換器的作用。
應當注意，圖7A和7B示出存在位于真空環(huán)(700)下面的橡膠底座(708)，其使真空環(huán)(700)的適配性和舒適度更為明顯。
圖7B顯示了真空環(huán)(700)的橫截面，其顯示了通常圍繞位于環(huán)(700)頂部中心的開口(702)的流體通道(710)。在這個變化中，冷卻劑流過手柄(706)進入軛架(704)的臂中，然后進入流體通道(710)，然后通過軛架的另一邊返回，然后通過手柄(706)返回。圖7C顯示了手柄(706)中的通道(712)和冷卻劑返回通道(714)。圖7B和7C還顯示了真空進入通道(716)，其通過開口(718)與真空環(huán)(700)的眼側部分連通。
圍繞真空環(huán)開口(702)的冷卻劑流體通道(710)形成間接熱交換器，并允許冷卻，甚至冷凍上皮層被推開的眼睛區(qū)域。在上皮薄片的情況中，在將上皮從角膜表面移去之前、之中和偶爾之后，冷卻劑非常接近保持上皮的地方。這將冷卻材料量非常近地提供給在上皮組織在眼睛上復位之前其所保持的位置。
如上所述，這種冷凍流體或冷卻劑可以被保持在恰好0℃以上到約10℃的范圍內。在一些例子中，可以使用最高達18或20℃的冷凍流體，雖然我們發(fā)現(xiàn)最佳效果在10℃附近。
圖8A和8B顯示了冷卻裝置的變化，其中冷凍流體被用作真空源。圖8A顯示了穿過真空環(huán)(720)的真空裝置的橫截面，圖8B顯示了帶有一體冷卻劑通道的供給手柄(722)的橫截面。
圖8A顯示了具有開口(724)的真空環(huán)(720)，冷卻劑通過該開口進入真空環(huán)(720)。流體(724)被允許在鞏膜表面上圍繞角膜外圍的開口區(qū)域(726)周圍移動。通過正確控制該液體流入和流出真空環(huán)(720)，使真空環(huán)保持微弱真空，從而將真空環(huán)(720)拉離眼睛表面。這種真空系統(tǒng)可以由諸如空氣或氮氣等氣體啟動，然后在手術過程中改變?yōu)槔鋮s液(例如鹽水溶液)。這是開放式冷卻劑流，并且實際上可以屬于混合相性質，在這種系統(tǒng)中至少保持部分空氣。圖8B顯示了向內冷卻劑流動通道(728)和流體流出通道(730)。應當理解，由于在人眼球上的熱載不是很高，所以流體流量也不會很高。
圖9顯示了真空環(huán)或具有真空環(huán)(738)的消球差裝置(736)的局部剖面圖，該真空環(huán)具有高壓區(qū)(740)和真空進口(742)，允許真空與眼睛相互作用并且將真空環(huán)緊密保持在眼睛的前表面上。在去上皮或上皮抬起手術期間位于角膜上的中心孔(744)被看到，如同具有貫穿其的一體真空線路(748)的手柄(746)一樣。
這種變型具有一個噴嘴(750)，允許噴霧或顆粒噴射在分離之前或之后到達眼睛表面，尤其是上皮上。流體線路(752)也穿過手柄。
在此顯示的真空環(huán)和消球差器的每個變型也包括作為組件的獨立真空源和冷凍流體源。
圖9顯示的變型包括將沒有限制的流體引到眼睛表面上。可以有以圓環(huán)等諸如圖10所示并在下面論述的形式的圍壩用于將自由的冷卻劑流體保持在上皮區(qū)域中。此外，這可以是有利的，但是如果手術足夠短或者手術期間所述流體的存在不會有害則不需要。
圖10顯示了冷卻裝置(754)的橫截面，該裝置具有各種典型真空環(huán)功能并且能夠在相關手術之前、之中和之后將冷卻液提供到眼睛表面。
帶有通過手柄或其它支撐物(760)通到真空源的真空口(758)的真空環(huán)(756)被示出并且已經在前面論述。在這種變化(754)中，具有在角膜上的開口(764)上張開的遠端開口(762)的冷卻劑流體線路(760)被示出。在這種變化中，在相關手術期間，一定量的冷卻劑流體穿過冷卻線路(760)并通過冷卻口(762)流出到角膜和上皮上。圓環(huán)或圍壩(765)可以根據用戶需要或期望被永久連接到真空環(huán)(756)或臨時連接。通過開口(762)提供的冷卻劑流體可以是連續(xù)的或通常由用戶基于需要控制。
圖11顯示了冷卻裝置(770)的另一變化，其中同聚合物底座(774)一起以側剖圖示出的真空環(huán)(772)包括熱儲存材料(776)的俘獲供給。在這種變化中，熱存儲材料(776)位于圍繞角膜開口(778)的圓環(huán)中，并且通過直接熱交換使角膜表面冷卻。制造熱存儲材料(776)的理想材料是在低于人體溫度的區(qū)域換相的材料。已知多種低共熔鹽混合物，可以具體調整以用于所示的工作。實際中，這些裝置可以在使用前被冷卻以將熱存儲材料改變成合適的冷凍鹽相，而在手術期間，鹽混合物將改變結晶相或經受從固態(tài)到液態(tài)相的改變。
圖12以橫截面示意圖的方式顯示了用于上皮層從眼睛分層的裝置。這種組合裝置(780)包括帶有真空口(784)的真空環(huán)(782)，它們都在前面有充分論述。此外，真空環(huán)可以是提供消球差或具有將角膜表面相對上皮以不同接觸角度提升的類型。依靠多種角膜參數，鈍器剖分器可以根據有關手術以大角度或小角度靠近。此外，這種裝置的目的在于使上皮層分離并且在其下不包含任何角膜組織。在這種變化中，鈍器剖分器刀片(786)被顯示為移動穿過真空環(huán)(782)中的開口(788)?？梢钥吹洁徑悠史制鞯镀?786)的間接熱交換部件(790)，該部件具有通過其的冷卻流，從而冷卻剖分器刀片(786)。
圖13A和13B顯示了分層器組件(794)的變型，其中真空環(huán)(796)與鈍器剖分器刀片(798)連接，所述刀片震動以如圖13C所示在眼睛(802)的上皮層下產生袋窩(800)。在這種變化中的冷卻劑流體可以使用任何如上所示的交換器變型被引到眼睛中、眼睛上或高于眼睛的位置。
圖14顯示了本人的裝置(804)的變化，該裝置具有真空環(huán)(806)并使用諸如Peltier裝置的由電線(810)供電的熱電冷卻裝置，以在需要時使眼睛附近冷卻。
雖然已經在前面具體描述了所述方法的示例性變化，顯然本領域普通技術人員可以在不脫離本發(fā)明精神的情況下作出各種變化和變更。本發(fā)明的范圍由所附的權利要求限定。
權利要求
1.一種治療眼睛的方法，包括如下步驟將上皮薄片從眼睛分離，以及在分層之前、之中或之后將有效治療劑給予角膜、上皮或眼睛。
2.根據權利要求1的方法，其中治療劑包括粘附分子。
3.根據權利要求2的方法，其中粘附分子選自纖連蛋白、層粘連蛋白、E-鈣粘蛋白、玻連蛋白、I-XI型膠原蛋白及其混合物。
4.根據權利要求1的方法，其中治療劑是潤滑劑。
5.根據權利要求4的方法，其中潤滑劑選自聚丙烯酸、聚丙烯酰亞胺、羧甲基纖維素、透明質酸及其混合物。
6.根據權利要求1的方法，其中治療劑是營養(yǎng)劑。
7.根據權利要求6的方法，其中營養(yǎng)劑選自維生素、礦物質、水、鹽、營養(yǎng)素及其混合物。
8.根據權利要求1的方法，其中治療劑是IL-1受體拮抗劑。
9.根據權利要求1的方法，其中治療劑是FAS受體拮抗劑。
10.根據權利要求1的方法，其中治療劑有益于促進角膜細胞正確的信號發(fā)送。
11.根據權利要求1的方法，其中治療劑是生長因子。
12.根據權利要求11的方法，其中生長因子選自肝細胞生長因子、角質形成細胞生長因子及其混合物。
13.一種治療眼睛的方法，包括如下步驟將上皮薄片從眼睛分離，以及在分層之前、之中或之后冷卻眼睛、上皮或角膜。
14.根據權利要求13的方法，其中在分層之前、之中或之后冷卻眼睛、上皮或角膜的步驟包括在分層期間將分層裝置冷卻到有效溫度。
15.根據權利要求13的方法，其中在分層之前、之中或之后冷卻眼睛、上皮或角膜的步驟包括在分層之前、之中或之后將冷卻流體引入眼睛、上皮或角膜。
16.一種治療眼睛的方法，包括如下步驟將上皮薄片從眼睛分離，以及將營養(yǎng)物可透過的綁帶接觸透鏡施加到具有被分層且復位的上皮的角膜上。
17.根據權利要求16的方法，其中繃帶接觸透鏡具有至少一個貫穿其的開口。
18.根據權利要求16的方法，其中繃帶接觸透鏡由網狀或篩狀材料組成。
19.一種治療眼睛的方法，包括如下步驟將上皮薄片從眼睛分離，以及在分層之前、之中或之后將完好上皮細胞提供到上皮薄片區(qū)域。
20.根據權利要求19的方法，其中提供完好上皮細胞的步驟包括將聚集的完好上皮細胞提供給上皮薄片區(qū)域。
21.一種用于冷卻眼睛至少一部分的裝置，包括具有可以通到上皮的開口的真空環(huán)，該真空環(huán)被構造成粘貼到眼睛，并且當真空環(huán)接合到眼睛時提供到上皮的通道，以及與真空環(huán)連接的間接熱交換器，其被構造成當真空環(huán)接合眼睛時冷卻眼睛至少一部分。
22.根據權利要求21的裝置，其中間接熱交換器包圍真空環(huán)開口。
23.根據權利要求21的裝置，其中間接熱交換器構造成用液體冷卻劑冷卻。
24.根據權利要求21的裝置，還包括冷卻流體源。
25.根據權利要求21的裝置，還包括冷凍流體源。
26.根據權利要求21的裝置，還包括具有0-10℃溫度的冷卻流體源。
27.根據權利要求21的裝置，其中間接熱交換器還包括至少一種固態(tài)熱存儲材料。
28.根據權利要求27的裝置，其中所述至少一種固態(tài)熱存儲材料包括低共熔鹽混合物。
29.根據權利要求21的裝置，其中間接熱交換器還包括聚合凝膠體。
30.根據權利要求29的裝置，其中聚合凝膠體包括聚氧化乙烯和聚氧化丙烯的嵌段共聚物。
31.一種用于冷卻眼睛至少一部分的裝置，包括具有可以通到上皮的開口的真空環(huán)，該真空環(huán)被構造成粘貼到眼睛，并且當真空環(huán)接合到眼睛時提供到上皮的通道，以及液體噴嘴，其被構造成在真空環(huán)接合眼睛時將冷卻液提供到眼睛表面。
32.根據權利要求31的裝置，其中液體噴嘴構造成將冷卻液流提供到眼睛表面。
33.根據權利要求31的裝置，其中液體噴嘴構造成將冷卻液噴霧提供到眼睛表面。
34.根據權利要求31的裝置，還包括冷卻液源。
35.根據權利要求32的裝置，還包括冷卻液源。
36.根據權利要求33的裝置，還包括冷卻液源。
37.根據權利要求31的裝置，還包括圍繞真空環(huán)開口的液體阻擋圍壩。
38.根據權利要求32的裝置，還包括圍繞真空環(huán)開口的液體阻擋圍壩。
39.根據權利要求33的裝置，還包括圍繞真空環(huán)開口的液體阻擋圍壩。
40.根據權利要求34的裝置，其中冷卻液包括鹽水溶液。
41.根據權利要求35的裝置，其中冷卻液包括鹽水溶液。
42.根據權利要求36的裝置，其中冷卻液包括鹽水溶液。
43.根據權利要求31的裝置，其中液體噴嘴固定在真空環(huán)上。
44.一種用于冷卻眼睛至少一部分的裝置，包括具有可以通到上皮的開口的真空環(huán)，該真空環(huán)被構造成粘貼到眼睛，并且當真空環(huán)接合到眼睛時提供到上皮的通道，構造成將至少一部分上皮層從眼睛分離的鈍器剖分器，以及構造成冷卻鈍器剖分器和冷卻眼睛至少一部分的冷卻熱交換器。
45.根據權利要求44的裝置，其中鈍器剖分器構造成制作上皮薄片。
46.根據權利要求44的裝置，其中鈍器剖分器構造成制作上皮袋窩。
47.一種用于冷卻眼睛至少一部分的裝置，包括具有可以通到上皮的開口的真空環(huán)，該真空環(huán)被構造成粘貼到眼睛，并且當真空環(huán)接合到眼睛時提供到上皮的通道，以及被構造成冷卻真空環(huán)和冷卻眼睛至少一部分的熱電冷卻裝置。
48.一種繃帶接觸透鏡，包括一聚合物的、基本圓形的透鏡，其具有一凸前表面、一凹后表面，所述凹后表面被構造成接觸和基本配合眼睛的前表面，并在所述前表面和所述后表面之間具有至少一個帶有連續(xù)邊緣的開口。
49.根據權利要求48的接觸透鏡，其中開口為基本圓形。
50.根據權利要求48的接觸透鏡，其中開口基本位于透鏡中心。
51.根據權利要求49的接觸透鏡，其中開口基本位于透鏡中心。
52.根據權利要求48的接觸透鏡，其中開口的面積是透鏡不具有開口時前表面面積的超過10％。
53.根據權利要求48的接觸透鏡，其中開口的面積是透鏡不具有開口時前表面面積的超過20％。
54.根據權利要求48的接觸透鏡，其中開口的面積是透鏡不具有開口時前表面面積的超過25％。
55.根據權利要求48的接觸透鏡，其中開口的面積是透鏡不具有開口時前表面面積的超過30％。
56.根據權利要求48的接觸透鏡，其中透鏡具有基本物理多孔性。
57.根據權利要求48的接觸透鏡，其中透鏡包括網狀或篩狀材料。
58.根據權利要求48的接觸透鏡，其中透鏡包括網狀聚合結構。
全文摘要
描述了治療眼睛的方法和裝置，其中上皮薄片通過上皮分層從眼睛抬起。一些治療方法包括在分層之前、之中或之后將有效治療劑給予角膜、上皮或眼睛。描述了多種治療劑。例示的治療劑包括粘附分子、潤滑劑、營養(yǎng)劑、生長因子等。其他描述的治療方法和用于這種治療的裝置包括在分層之前、之中或之后冷卻眼睛、上皮或角膜。在一些變型中，冷卻步驟包括在分層期間將分層裝置冷卻到有效溫度。在其他變型中，冷卻步驟包括在分層之前、之中或之后將冷卻流體導入眼睛、上皮或角膜。其他描述的方法包括對繃帶接觸透鏡的改變以及將完好上皮細胞引入上皮薄片。
文檔編號A61F9/007GK1905847SQ200480040430
公開日2007年1月31日 申請日期2004年11月15日 優(yōu)先權日2003年11月14日
發(fā)明者愛德華·佩雷茲 申請人:組織工程折射公司