專利名稱：含有非動物產(chǎn)品的獸用制劑的制作方法
相關(guān)申請本申請為于2002年8月16日申請的共同未決申請USSN10/222,559的部分繼續(xù)申請，在此將其引入作為參考。另外還引用于2003年7月14日申請的共同未決申請10/618,975。如果有用的話，上述申請、及其中引用的所有文獻(xiàn)包括其母申請以及本文中參考或引用的文獻(xiàn)均在此引入作為參考。
背景技術(shù)：
發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明提供了不含動物產(chǎn)品或來自動物來源的調(diào)味劑的改進(jìn)口服獸用制劑，它們因其良好的器官感覺特性而適合動物的口味，本發(fā)明還涉及一種借助于不采用動物產(chǎn)品或來源于動物產(chǎn)品的調(diào)味劑而改善口服獸用制劑的可口性的方法。本發(fā)明進(jìn)一步提供了不含動物產(chǎn)品或來自動物來源的調(diào)味劑且具有良好稠度和動物可接受性的改進(jìn)咀嚼獸用制劑或片劑。
相關(guān)領(lǐng)域的描述通過各種途經(jīng)向動物施用治療劑。這些途徑包括例如口服攝入、局部施用或非腸道給藥。從業(yè)者所選擇的具體途經(jīng)取決于諸如藥物或治療劑的生理化學(xué)特性、宿主狀況和經(jīng)濟(jì)學(xué)等因素。
例如，配制口服、局部、皮膚或皮下給藥治療劑的一種方法是將治療劑配制成糊劑或可注射制劑，可參照于2000年2月16日申請、目前懸而未決的標(biāo)題為“改進(jìn)的糊劑”的美國申請序列號09/504,741或者于1999年7月2日申請的美國申請序列號09/346,905、目前的美國專利6,239,112；于1999年7月9日申請的美國申請序列號09/112,690、目前的美國專利5,958,888；以及于1998年9月14日申請的美國申請序列號09/152,775、目前的美國專利6,174,540、標(biāo)題為“含有氫化蓖麻油的長效注射劑”。在此明確將上述專利申請及其中引用的參考文獻(xiàn)和本文中引用的參考文獻(xiàn)的內(nèi)容引入作為參考。
其它方法包括將治療劑置于用于口服遞送的固體或液體基質(zhì)中。這些方法包括咀嚼藥物遞送制劑。與口服制劑相關(guān)的問題在于治療劑通常對制劑產(chǎn)生不適的味道、香氣或口感，尤其是在用于動物的情形中，這一問題導(dǎo)致患者對口服制劑產(chǎn)生排斥。參見例如Geyer等人的美國專利5,380,535，該專利提供了用于口服遞送諸如阿司匹林、布洛芬或紅霉素這類對人而言不可口的治療劑的脂質(zhì)基質(zhì)咀嚼制劑；Brown等人的美國專利5,894,029提供了含有淀粉的物質(zhì)、蛋白質(zhì)物質(zhì)諸如肉或植物蛋白源和任選的藥物或維生素的干燥膨化寵物食品；或Chau等人的美國專利5,637,313，該專利描述了含有水溶性基質(zhì)的咀嚼劑型，所述水溶性基質(zhì)中含有氫化淀粉水解產(chǎn)物填充劑和水不溶性填充劑。
在獸用制劑中，傳統(tǒng)上已經(jīng)通過在制劑中加入動物副產(chǎn)品或來自動物來源的調(diào)味劑實(shí)現(xiàn)了可口性。例如，通常在狗咀嚼物中加入諸如雞肉粉、肝粉、牛肉、火腿、魚或生牛皮衍生產(chǎn)品的吸引劑(attracts)來使咀嚼劑對狗可口。參見例如美國專利6,086,940；美國專利6,093,441；美國專利6,159,516；美國專利6,110,521；美國專利5,827,565；美國專利6,093,427，這些專利均為Axelrod等人所擁有。然而，近來來自動物來源的動物產(chǎn)品或副產(chǎn)品的應(yīng)用因可能發(fā)生導(dǎo)致毒性或諸如牛海綿狀腦病這類疾病的化學(xué)或生物污染而不受歡迎。因此，對不含來自動物來源的動物產(chǎn)品、副產(chǎn)品或調(diào)味劑而仍然表現(xiàn)出良好器官感覺特性的口服獸用制劑存在需求。盡管非動物來源的產(chǎn)品諸如纈草植物已知成為食品或?qū)櫸锿婢?Childers-Zadah的美國專利5,785,382)或者含有水果香料作為吸引劑的動物咀嚼劑(參見Axelrod等人的美國專利6,274,182、6,200,616和6,126,978)中的氣味吸引劑，但是這些專利中沒有描述在需要對藥物活性劑進(jìn)行掩蓋的口服制劑中使用纈草植物或水果香料。
發(fā)明描述本發(fā)明提供了改進(jìn)的顯示出對動物有吸引力的器官感覺特性的口服獸用制劑，所述口服獸用制劑含有至少一種nodulisporicacid(nodulisporic acid)或nodulisporic acid衍生物，但不含來自動物來源的動物產(chǎn)品或調(diào)味劑。本發(fā)明進(jìn)一步提供了改進(jìn)的咀嚼獸用制劑，所述咀嚼獸用制劑不含來自動物來源的動物產(chǎn)品或調(diào)味劑，同時具有良好的稠度和動物可接受性，本發(fā)明還提供了制備咀嚼獸用制劑的改進(jìn)方法。
在本說明書和附錄的權(quán)利要求書中，諸如“含有”和“包含”等的術(shù)語具有其在美國專利案例法中的含義。術(shù)語“含有”和“包含”具有開放式含義，因而允許納入其它成分或步驟。
顯然，不含動物產(chǎn)品的含有至少一種nodulisporic acid或其衍生物(有利的是t-butyl nodulisporamide)的咀嚼獸用制劑中構(gòu)成了本發(fā)明的基本或新穎性特征，同時通過例如每月應(yīng)用一次上述制劑以預(yù)防或治療諸如狗、貓之類動物身上的寄生蟲的方法以及通過例如施用這些成分制備上述制劑的方法同樣構(gòu)成了本發(fā)明的新穎性和基本特征。如本文所述的本發(fā)明是令人驚奇并出人預(yù)料的，因而并不是顯而易見的。
這些以及其它的實(shí)施方案被下面的詳細(xì)描述所公開或覆蓋，或者由下面的詳細(xì)描述而顯而易見。
詳細(xì)描述本發(fā)明提供了一種不含動物產(chǎn)品的咀嚼獸用制劑，其含有-有效量的藥物活性劑，其中含有a)至少一種nodulisporamide acid或nodulisporic acid衍生物；或b)聯(lián)合物，其中含有
i)至少一種除蟲菌素(avermectin)或米爾倍霉素(milbemycin)衍生物；和ii)至少一種選自吡喹酮(praziquantel)和噻嘧啶(pyrantel)的化合物；-至少一種填充劑；-至少一種崩解劑；-至少一種含有非動物產(chǎn)品的調(diào)味劑或者來自非動物來源的調(diào)味劑；-至少一種粘合劑；-至少一種潤濕劑；-至少一種制粒溶劑，例如水或山梨醇水溶液；以及-任選地，至少一種抗氧化劑、至少一種緩沖劑、至少一種防腐劑、或者至少一種著色劑；以及任選地，包衣。
或者本發(fā)明優(yōu)選提供了一種不含動物產(chǎn)品的咀嚼獸用制劑，其含有-有效量的藥物活性劑，其中含有a)至少一種nodulisporamide acid或nodulisporic acid衍生物；或b)聯(lián)合物，其中含有i)至少一種除蟲菌素或米爾倍霉素衍生物；和ii)至少一種選自吡喹酮和噻嘧啶的化合物；-選自大豆蛋白、玉米芯和玉米麩質(zhì)粉(corn glutton meal)的填充劑；-崩解劑；-含有非動物產(chǎn)品的調(diào)味劑或者來自非動物來源的調(diào)味劑，其為山胡桃煙熏(hickory smoke)調(diào)味劑；-粘合劑；-潤濕劑；-制粒溶劑；
-任選地，抗氧化劑、緩沖劑、防腐劑或著色劑；以及-任選用至少一種包衣進(jìn)行包衣。
此外，本發(fā)明提供了一種提高口服獸用制劑的可口性的方法，所述口服獸用制劑含有至少一種nodulisporic acid或nodulisporicacid衍生物但不含動物產(chǎn)品或來自動物來源的調(diào)味劑，所述方法包括向所述口服獸用制劑中加入任選進(jìn)一步含有焦糖(carmel)的山胡桃煙熏調(diào)味劑。
最優(yōu)選的是不含動物產(chǎn)品的咀嚼獸用制劑，基于制劑的總重量計算，其含有-有效量的藥物活性劑，其中含有a)至少一種nodulisporamide acid或nodulisporic acid衍生物；或b)聯(lián)合物，其中含有i)至少一種除蟲菌素或米爾倍霉素衍生物；和ii)至少一種選自吡喹酮和噻嘧啶的化合物；-大約20至大約60％的選自大豆蛋白、玉米芯或玉米麩質(zhì)粉的填充劑；-大約1至大約20％的崩解劑；-大約0.1至大約20％的含有非動物產(chǎn)品的調(diào)味劑；或者來自非動物來源的調(diào)味劑；-大約0.5-10％的粘合劑；-大約5至大約20％的潤濕劑；以及-大約5至大約20％的制粒溶劑。
特別優(yōu)選的是不含動物產(chǎn)品的咀嚼獸用制劑，基于制劑的總重量計算，其含有-有效量的藥物活性劑，其中含有a)至少一種nodulisporamide acid或nodulisporic acid衍生物；或b)聯(lián)合物，其中含有
i)至少一種除蟲菌素或米爾倍霉素衍生物；和ii)至少一種選自吡喹酮和噻嘧啶的化合物；-大約20至大約60％的選自大豆蛋白、玉米芯或玉米麩質(zhì)粉中的填充劑；-大約1至大約20％的崩解劑；-大約0.1至大約20％的含有非動物產(chǎn)品的調(diào)味劑或者來自非動物來源的調(diào)味劑，其為山胡桃燒烤調(diào)味劑；-大約0.5-10％的粘合劑；-大約5至大約20％的潤濕劑；和-大約5至大約20％的制粒溶劑，以及任選的-大約0.05％至大約1.0％的抗氧化劑，-大約0.05至大約1.0％的防腐劑，和-大約0.001至大約10％的著色劑。特別優(yōu)選其中nodulisporicacid衍生物為t-butyl nodulis poramide(或″nodulisporamide″)的制劑。
另一優(yōu)選實(shí)施方案為不含動物產(chǎn)品的片劑，其中含有-有效量的藥物活性劑，其中含有a)至少一種nodulisporamide acid或nodulisporic acid衍生物；或b)聯(lián)合物，其中含有i)至少一種除蟲菌素或米爾倍霉素衍生物；和ii)至少一種選自吡喹酮和噻嘧啶的化合物；-至少一種填充劑；-至少一種含有非動物產(chǎn)品的調(diào)味劑或來自非動物來源的調(diào)味劑；-至少一種潤滑劑；-至少一種助流劑；以及-任選的至少一種抗氧化劑、至少一種pH調(diào)節(jié)劑、至少一種粘合劑、至少一種崩解劑、至少一種表面活性劑、至少一種防腐劑和至少一種著色劑，以及任選用至少一種包衣進(jìn)行包衣。
本發(fā)明還提供了含有至少兩種藥物活性劑的咀嚼獸用制劑，其中至少一種活性劑是nodulisporic acid或nodulisporic acid衍生物。該實(shí)施方案中的其它藥物活性劑可以包括nodulisporic acid或其它的nodulisporic acid衍生物或者另外的藥物活性化合物。
可用于本發(fā)明制劑中的其它藥劑類別包括殺蟲劑、殺螨劑、殺寄生蟲藥、生長促進(jìn)劑、油溶性非甾類抗炎藥(NSAIDS)、質(zhì)子泵抑制劑和抗菌化合物。屬于這些類別的具體化合物類別包括例如除蟲菌素(如伊維菌素、阿巴克丁、emamectin、依立諾克丁、多拉克丁、莫西克丁和司拉克丁)、米爾倍霉素、雌激素、黃體酮、雄激素、取代的吡啶基甲基衍生物、苯基吡唑類、COX-2抑制劑、2-(2-苯并咪唑基)-嘧啶衍生物、大環(huán)內(nèi)酯抗生素、2-?；?4-氧代-吡嗪并異喹啉衍生物如吡喹酮或者1，4，5，6-四氫-2-[2-取代的]乙烯基嘧啶類和2-[(2-取代的)乙烯基]-2-咪唑啉類如噻嘧啶(參見美國專利3,502,661，再次將其引入作為參考)。
本領(lǐng)域已知nodulisporic acid和nodulisporic acid衍生物是強(qiáng)效的抗體內(nèi)和體外寄生蟲劑。這些化合物以具有下述結(jié)構(gòu)的三種結(jié)構(gòu)A、B或C為基礎(chǔ)nodulisporic acid(化合物A) 29，30-二氫-20，30-氧雜-nodulisporic acid(化合物B)
以及31-羥基-20，30-氧雜-29，30，31，32-四氫-nodulisporic acid(化合物C) 這些化合物由Nodulisporium sp.MF-5954(ATCC 74245)的發(fā)酵培養(yǎng)物獲得，這三種nodulisporic acid的分離和純化公開在美國專利5,399,582中。這些化合物的衍生物描述在WO 96/29073和美國專利號5,945,317；5,962,499；5,834,260；6,399,796；6,221,894；6,136,838；5,595,991；5,299,582；和5,614,546中。
nodulisporic acid衍生物具有強(qiáng)的抗寄生蟲活性，特別是抗蠕蟲、外寄生蟲、昆蟲和螨蟲、受到感染的人、動物和植物。這些化合物可用于人和動物健康、農(nóng)業(yè)和家庭寵物防治和商業(yè)領(lǐng)域。
通常被稱作蠕蟲病的疾病或疾病群是因?yàn)槠鋭游锼拗鞅环Q作蠕蟲的寄生蟲所感染。在家養(yǎng)動物例如豬、羊、馬、牛、山羊、狗、貓、魚、水牛、駱駝、駱馬、馴鹿、實(shí)驗(yàn)用動物、毛皮動物、動物園動物和外來物種以及家禽中，蠕蟲病是一類較為普遍和嚴(yán)重的問題。在蠕蟲中，被稱作線蟲類的蠕蟲在各種動物物種中經(jīng)常引發(fā)廣泛和嚴(yán)重感染。感染上述動物最常見的線蟲屬是血矛線蟲屬、毛圓線蟲屬、胃線蟲屬、細(xì)頸線蟲屬、古柏線蟲屬、蛔蟲、仰口線蟲屬、結(jié)節(jié)線蟲屬、夏氏線蟲、鞭蟲屬、圓線蟲屬、毛線線蟲屬、網(wǎng)尾線蟲屬、毛細(xì)線蟲屬、麗線蟲屬、Druschia、異刺線蟲屬、弓蛔蟲屬、雞蛔蟲屬、尖尾線蟲屬、鉤口線蟲屬、鉤蟲屬、弓蛔線蟲屬以及副蛔蟲屬。其中的某些線蟲屬例如細(xì)頸線蟲屬、古柏線蟲屬和結(jié)節(jié)線蟲屬主要攻擊胃腸道，而其它線蟲屬例如血矛線蟲屬和胃線蟲屬在胃部更占優(yōu)勢，其余的例如網(wǎng)尾線蟲屬出現(xiàn)在肺部。其余寄生蟲還可能位于機(jī)體的其它組織和器官中，例如心臟和血管、皮下和淋巴組織等。稱作蠕蟲病的寄生蟲感染可引起貧血、營養(yǎng)不良、虛弱、體重減輕，嚴(yán)重威脅到腸道壁以及其它組織和器官，如果任其發(fā)展不治療的話，可能導(dǎo)致受感染宿主死亡。本發(fā)明的化合物具有抗上述寄生蟲的活性，另外，它在抗狗和貓中的惡線蟲屬，嚙齒動物中的Nematospiroides、管狀線蟲屬、無刺線蟲屬，動物和禽類身上的節(jié)肢動物體外寄生蟲例如扁虱、壁虱例如疥螨、跳蚤、綠頭蒼蠅，以及馴養(yǎng)動物和家禽身上的其它刺類昆蟲例如Ctenophalides、硬蜱屬、癢螨屬，和住血生物身上的羊綠蠅屬、刺類昆蟲和遷移雙翅類幼蟲例如牛身上的皮下屬、馬身上的胃蠅屬、以及嚙齒動物身上的黃蠅屬和包括吸血飛蟲和家蠅在內(nèi)的各種令人討厭的飛蟲方面同樣具有活性。
nodulisporic acid衍生物還可用于對抗感染例如貓、狗和人的哺乳動物的寄生蟲。人體胃腸道中最常見的寄生蟲屬是鉤口線蟲屬、板口線蟲屬、類圓線蟲屬、毛線蟲屬、毛細(xì)線蟲屬、鞭蟲屬和蟯蟲屬。出現(xiàn)在血液或者其它胃腸道外部的組織和器官中的其它醫(yī)學(xué)上重要的寄生蟲屬是filiarial蠕蟲例如吳策線蟲屬、布魯絲蟲屬、盤尾屬和Loa、龍線蟲屬以及其它腸部分的腸蠕蟲類圓線蟲屬和毛線蟲屬。本發(fā)明的化合物對于寄生在人身上的節(jié)肢動物、刺類昆蟲以及其它滋擾人的雙翅類有害生物也具有作用。
nodulisporic acid衍生物還可以有效地對抗室內(nèi)害蟲例如蟑螂，小蠊屬、蠹蟲，Tineola sp.、皮蠹，Attagenus sp.、室內(nèi)家蠅以及跳蚤、室塵螨、白蟻和螞蟻。
nodulisporic acid衍生物還可用于防止儲存谷物出現(xiàn)蟲害例如對抗谷蛀蟲、Tenebrio sp.以及防止農(nóng)業(yè)植物出現(xiàn)蟲害例如對抗蚜蟲(Acyrthiosiphon sp.)；抗遷移直翅目昆蟲例如蝗蟲以及抗生活在植物組織上的昆蟲的未成熟期。本發(fā)明化合物可用作控制土壤線蟲、和植物性寄生蟲例如根結(jié)線蟲屬的殺線蟲劑，這在農(nóng)業(yè)領(lǐng)域具有重要作用。本發(fā)明的化合物在處理受火蟻?zhàn)虜_的栽培面積和窩巢方面非常有用。本發(fā)明化合物可以低濃度的餌制劑形式分布在上述受滋擾的區(qū)域，然后被帶回至窩巢中。除了對火蟻直接但緩慢地產(chǎn)生毒性效果之外，本發(fā)明化合物對于窩巢而言，還可以通過對蟻后進(jìn)行滅菌而具有長期的活性，從而有效地摧毀窩巢。
nodulisporic acid及其衍生物還可有效地對抗各種節(jié)肢動物害蟲，例如跳蚤、扁虱、ice以及馴養(yǎng)動物和家禽中的其它刺類昆蟲，例如櫛頭蚤屬、硬蜱屬、癢螨屬、綠蠅屬和住血生物。
在某些協(xié)同治療情形中，為了獲得更寬的活性譜，可以聯(lián)合使用nodulisporic acid或nodulisporic acid衍生物與和其它的殺蟲劑、驅(qū)蟲劑和殺螨劑。例如美國專利5,945,317中公開了聯(lián)合施用nodulisporic acid衍生物與除蟲菌素、伊維菌素、emamectin、依立諾克丁、阿巴克丁或米爾倍霉素，或者其它驅(qū)蠕蟲劑例如莫侖太爾、噻嘧啶或非班太，吡喹酮或苯并咪唑類例如噻苯達(dá)唑或坎苯達(dá)唑。該專利中描述的其它藥劑包括IGR化合物，例如氯芬奴隆、甲氧普烯或者1-N-芳基吡唑類如氟蟲腈(fipronil)。還可參見美國專利5,962,499和6,221,894。盡管本領(lǐng)域已知有時可以聯(lián)合施用各種不同的驅(qū)蟲劑以拓寬抗寄生蟲譜，但是在此之前這種聯(lián)合給藥是否針對特定的動物或病理狀態(tài)有效是不能預(yù)期的。因此，各種聯(lián)合給藥的結(jié)果并不總是可以成功的，本領(lǐng)域仍然需要可方便地向動物施用的更有效的制劑。
本發(fā)明包括本領(lǐng)域已知的各種nodulisporic acid衍生物，包括其所有立體異構(gòu)體例如描述在上述現(xiàn)有出版物中的全部立體異構(gòu)體，在此明確將上述現(xiàn)有出版物引入作為參考。特別優(yōu)選的是含有下式的nodulisporic acid衍生物的制劑
其中R1是(1)氫，(2)任選被取代的烷基，(3)任選被取代的鏈烯基，(4)任選被取代的炔基，(5)任選被取代的環(huán)烷基，(6)任選被取代的環(huán)烯基，其中所述烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基和環(huán)烯基上的取代基是1-3個獨(dú)立選自下述取代基的基團(tuán)(i)烷基，(ii)X-烷基，其中X是O或S(O)m，(iii)環(huán)烷基，(iv)羥基，(v)鹵素，(vi)氰基，(vii)羧基，(viii)NY1Y2，其中Y1和Y2獨(dú)立地是H或烷基，(ix)烷酰氨基，以及(x)芳酰氨基，其中所述芳?；芜x被1-3個獨(dú)立選自Rf的基團(tuán)取代，(7)芳基或芳烷基，其中所述芳基任選被1-3個獨(dú)立選自Rf的基團(tuán)取代，
(8)全氟烷基，(9)任選被1-3個獨(dú)立選自羥基、氧代、烷基和鹵素的基團(tuán)取代的含有1-4個獨(dú)立選自氧、硫和氮原子的雜原子的5-或6-元雜環(huán)，所述5-或6-元雜環(huán)可以是飽和或部分不飽和的；R2、R3和R4獨(dú)立地是ORa、OCO2Rb、OC(O)NRcRd；或者R1和R2表示＝O、＝NORa或＝N-NRcRd；R5和R6是H；或者R5和R6一起表示-O-；R7是(1)CHO，或(2)片段 R8是(1)H，(2)ORa，或(3)NRcRd；R9是(1)H，或(2)ORa；R10是(1)CN，(2)C(O)ORb，(3)C(O)N(ORb)Rc，(4)C(O)NRcRd，(5)NHC(O)ORb，(6)NHC(O)NRcRd，(7)CH2ORa，(8)CH2OCO2Rb，(9)CH2OC(O)NRcRd，(10)C(O)NRcNRcRd，或者(11)C(O)NRcSO2Rb；
表示單鍵或雙鍵；Ra是(1)氫，(2)任選被取代的烷基，(3)任選被取代的鏈烯基，(4)任選被取代的炔基，(5)任選被取代的烷?；?，(6)任選被取代的鏈烯?；?，(7)任選被取代的炔酰基，(8)任選被取代的芳酰基，(9)任選被取代的芳基，(10)任選被取代的環(huán)烷?；?，(11)任選被取代的環(huán)烯?；?，(12)任選被取代的烷磺?；?，(13)任選被取代的環(huán)烷基，(14)任選被取代的環(huán)烯基，其中所述烷基、鏈烯基、炔基、烷?；㈡溝；?、炔?；?、芳酰基、芳基、環(huán)烷?；?、環(huán)烯?；⑼榛酋；?、環(huán)烷基和環(huán)烯基上的取代基為1-10個獨(dú)立選自羥基、烷氧基、環(huán)烷基、芳烷氧基、NRgRh、CO2Rb、CONRcRd和鹵素的基團(tuán)，(15)全氟烷基，(16)任選被1-3個獨(dú)立選自烷基、全氟烷基、硝基、鹵素和氰基中的基團(tuán)取代的芳基磺酰基，(17)任選被1-4個獨(dú)立選自烷基、鏈烯基、全氟烷基、氨基、C(O)NRcRd、氰基、CO2Rb和鹵素的基團(tuán)取代的含有1-4個選自氧、硫和氮中的雜原子的5-或6-元雜環(huán)，所述5-或6-元雜環(huán)可以是飽和或部分不飽和的；Rb是(1)H，(2)任選被取代的芳基，
(3)任選被取代的烷基，(4)任選被取代的鏈烯基，(5)任選被取代的炔基，(6)任選被取代的環(huán)烷基，(7)任選被取代的環(huán)烯基，或(8)任選被取代的含有1-4個獨(dú)立選自氧、硫和氮中的雜原子的雜環(huán)；其中所述芳基、烷基、鏈烯基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)或炔基上的取代基為1-10個獨(dú)立選自下述取代基的基團(tuán)(i)羥基，(ii)烷基，(iii)氧代，(iv)SO2NRgRh(v)芳烷氧基，(vi)羥基烷基，(vii)烷氧基，(viii)羥基烷氧基，(ix)氨基烷氧基，(x)氰基，(xi)巰基，(xii)烷基-S(O)m，(xiii)任選被1-4個獨(dú)立選自Re的基團(tuán)取代的環(huán)烷基，(xiv)環(huán)烯基，(xv)鹵素，(xvi)烷酰氧基，(xvii)C(O)NRgRh，(xviii)CO2Ri，(xix)甲?；?xx)-NRgRh，
(xxi)任選被1-5個獨(dú)立選自Re的基團(tuán)取代的含有1-4個獨(dú)立選自氧、硫和氮中的雜原子的5-至9-元雜環(huán)，所述5-至9-元雜環(huán)可以是飽和或部分不飽和的，(xxii)任選被取代的芳基，其中所述芳基取代基是1，2-亞甲二氧基或者1-5個獨(dú)立選自Re的基團(tuán)，(xxiii)任選被取代的芳烷氧基，其中所述芳基取代基是1，2-亞甲二氧基或者1-5個獨(dú)立選自Re的基團(tuán)，以及(xxiv)全氟烷基；Rc和Rd獨(dú)立地選自Rb；或者Rc和Rd和與它們相連的N一起形成含有0-2個選自O(shè)、S(O)m和N中的其它雜原子的3-至10-元環(huán)，所述3-至10-元環(huán)任選被1-3個獨(dú)立選自Rg、羥基、硫代和氧代的基團(tuán)取代；Re是(1)鹵素，(2)烷基，(3)全氟烷基，(4)-S(O)mRi，(5)氰基，(6)硝基，(7)R10(CH2)v-，(8)RiCO2(CH2)v-，(9)RiOCO(CH2)v-，(10)任選被取代的芳基，其中所述取代基為1-3個鹵素、烷基、烷氧基或羥基，(11)SO2NRgRh，或者(12)氨基；Rf是(1)烷基，(2)X-C1-C4烷基，其中X是O或S(O)m，(3)鏈烯基，(4)炔基，
(5)全氟烷基，(6)NY1Y2，其中Y1和Y2獨(dú)立地是H或烷基，(7)羥基，(8)鹵素，以及(9)烷?；被?；Rg和Rh獨(dú)立地是(1)氫，(2)任選被羥基、氨基或CO2Ri取代的烷基，(3)任選被鹵素、1，2-亞甲二氧基、烷氧基、烷基或全氟烷基取代的芳基，(4)芳烷基，其中所述芳基任選被全氟烷基或1，2-亞甲二氧基取代，(5)烷氧羰基，(6)烷?；?7)烷酰基烷基，(9)芳基烷氧羰基，(10)氨基羰基，(11)單烷基氨基羰基，(12)二烷基氨基羰基；或者Rg和Rh和與它們相連的N一起形成含有0-2個選自O(shè)、S(O)m和N中的其它雜原子的3-至7-元環(huán)，所述3-至7-元環(huán)任選被1-3個獨(dú)立選自Re和氧代的基團(tuán)取代；Ri是(1)氫，(2)全氟烷基，(3)烷基，(4)任選被取代的芳基或芳烷基，其中所述芳基取代基為1-3個獨(dú)立選自鹵素、烷基、烷氧基和羥基的基團(tuán)；m是0-2；以及v是0-3；或者其可藥用鹽。
在優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了這樣的式I化合物，其中R1是(1)氫，(2)任選被取代的烷基，(3)任選被取代的鏈烯基，(4)任選被取代的炔基，(5)任選被取代的環(huán)烷基，(6)任選被取代的環(huán)烯基，其中所述烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基和環(huán)烯基上的取代基是1-3個獨(dú)立選自下述取代基的基團(tuán)(i)烷基，(ii)X-C1-C6烷基，其中X是O或S(O)m，(iii)環(huán)烷基，(iv)羥基，(v)鹵素，(vi)氰基，(vii)羧基，以及(viii)NY1Y2，其中Y1和Y2獨(dú)立地是H或烷基，(7)芳基或芳烷基，其中所述芳基任選被1-3個獨(dú)立選自Rf的基團(tuán)取代，(8)全氟烷基，(9)任選被1-3個選自羥基、氧代、烷基和鹵素的基團(tuán)取代的含有1-4個獨(dú)立選自氧、硫和氮原子的雜原子的5-或6-元雜環(huán)，所述5-或6-元雜環(huán)任可以是飽和或部分不飽和的；R8是(1)H，(2)OH，或(3)NH2；R9是(1)H或(2)OH；
R10是(1)C(O)ORb，(2)C(O)N(ORb)Rc，(3)C(O)NRcRd，(4)NHC(O)ORb，(5)NHC(O)NRcRd，(6)CH2ORa，(7)CH2OCO2Rb，(8)CH2OC(O)NRcRd(9)C(O)NRcNRcRd，或者(10)C(O)NRcSO2Rb；Ra是(1)氫，(2)任選被取代的烷基，(3)任選被取代的鏈烯基，(4)任選被取代的炔基，(5)任選被取代的烷酰基，(6)任選被取代的鏈烯?；?，(7)任選被取代的炔酰基，(8)任選被取代的芳酰基，(9)任選被取代的芳基，(10)任選被取代的環(huán)烷酰基，(11)任選被取代的環(huán)烯?；?12)任選被取代的烷磺?；?13)任選被取代的環(huán)烷基，(14)任選被取代的環(huán)烯基，其中所述烷基、鏈烯基、炔基、烷酰基、鏈烯?；?、炔?；?、芳?；?、芳基、環(huán)烷?；h(huán)烯?；?、烷磺酰基、環(huán)烷基和環(huán)烯基上的取代基為1-10個獨(dú)立選自羥基、烷氧基、環(huán)烷基、芳烷氧基、NRgRh、CO2Rb、CONcRd和鹵素的基團(tuán)，(15)全氟烷基，
(16)任選被1-3個獨(dú)立選自烷基、全氟烷基、鹵素和氰基的基團(tuán)取代的芳基磺?；?，(17)任選被1-4個獨(dú)立選自烷基、鏈烯基、全氟烷基、氨基、C(O)NRcRd、氰基、CO2Rb和鹵素的基團(tuán)取代的含有1-4個選自氧、硫和氮的雜原子的5-或6-元雜環(huán)，所述5-或6-元雜環(huán)可以是飽和或部分不飽和的；Rb是(1)H，(2)任選被取代的芳基，(3)任選被取代的烷基，(4)任選被取代的鏈烯基，(5)任選被取代的炔基，(6)任選被取代的環(huán)烷基，(7)任選被取代的環(huán)烯基，或(8)任選被取代的含有1-4個獨(dú)立選自氧、硫和氮的雜原子的5-至10-元雜環(huán)；其中所述芳基、烷基、鏈烯基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)或炔基上的取代基為1-10個獨(dú)立選自下述取代基的基團(tuán)(i)羥基，(ii)C1-C3烷基，(iii)氧代，(iv)SO2NRgRh(v)芳烷氧基，(vi)羥基烷基，(vii)烷氧基，(viii)羥基烷氧基，(ix)氨基烷氧基，(x)氰基，(xi)全氟烷基，(xii)烷基-S(O)m，
(xiii)任選被1-4個獨(dú)立選自Re的基團(tuán)取代的環(huán)烷基，(xiv)環(huán)烯基，(xv)鹵素，(xvi)烷酰氧基，(xvii)C(O)NRgRh，(xviii)CO2Ri，(xix)任選被取代的芳基烷氧基，其中所述芳基取代基為1，2-亞甲二氧基或者1-5個獨(dú)立選自Re的基團(tuán)，(xx)-NRgRh，(xxi)任選被1-5個獨(dú)立選自Re的基團(tuán)取代的含有1-4個獨(dú)立選自氧、硫和氮的雜原子的5-至6-元雜環(huán)，所述5-至6-元雜環(huán)可以是飽和或部分不飽和的，以及(xxii)任選被取代的芳基，其中所述芳基取代基為1，2-亞甲二氧基或者1-5個獨(dú)立選自Re的基團(tuán)；Re是(1)氫(2)烷基，(3)全氟烷基，(4)-S(O)mRi，(5)氰基，(6)氨基，(7)RiO(CH2)v-，(8)RiCO2(CH2)v-，(9)RiOCO(CH2)v-，(10)任選被取代的芳基，其中所述取代基為1-3個鹵素、烷基、烷氧基或羥基，或者(11)SO2NRgRh；Rf是(1)甲基，(2)X-C1-C2烷基，其中X是O或S(O)m，(3)鹵素，
(4)乙酰氨基，(5)三氟甲基，(6)NY1Y2，其中Y1和Y2獨(dú)立地是H或甲基，以及(7)羥基；Rg和Rh獨(dú)立地是(1)氫，(2)任選被羥基、氨基或CO2Ri取代的烷基，(3)任選被鹵素、1，2-亞甲二氧基、烷氧基、烷基或全氟烷基取代的芳基，(4)芳烷基，其中所述芳基任選被全氟烷基或1，2-亞甲二氧基取代，(5)烷氧羰基，(6)烷酰基，(7)烷?；榛?9)芳烷氧基羰基，(10)氨基羰基，(11)單烷基氨基羰基，(12)二烷基氨基羰基；或者Rg和Rh和與它們相連的N一起形成含有0-2個選自O(shè)、S(O)m和N的其它雜原子的5-至6-元環(huán)，所述5-至6-元環(huán)任選被1-3個獨(dú)立選自Re和氧代的基團(tuán)取代；Ri是(1)氫，(2)全氟烷基，(3)烷基，(4)任選被取代的芳烷基，其中所述芳基取代基為1-3個獨(dú)立選自鹵素、烷基、烷氧基、和羥基的基團(tuán)；其它所有變量定義同式I。
在另一優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了這樣的式I化合物，其中Ri是(1)氫，
(2)任選被取代的烷基，(3)任選被取代的鏈烯基，(4)任選被取代的炔基，其中所述烷基、鏈烯基和炔基上的取代基為1-3個獨(dú)立選自下述取代基中的基團(tuán)(i)甲基，(ii)X-甲基，其中X是O或S(O)m以及(iii)鹵素，(5)芳基或芳烷基，其中所述芳基任選被1-3獨(dú)立選自Rf的基團(tuán)取代，(6)三氟甲基；R8是(1)H，(2)OH，或(3)NH2；R9是(1)H，或(2)OH；R10是(1)C(O)ORb，(2)C(O)N(ORb)Rc(3)C(O)NRcRd，(4)NHC(O)ORb，(5)NHC(O)NRcRd，(6)CH2ORa，(7)CH2OCO2Rb，(8)CH2OC(O)NRcRd，(9)C(O)NRcNRcRd，或者(10)C(O)NRcSO2Rb；Ra是(1)氫，(2)任選被取代的烷基，(3)任選被取代的鏈烯基，
(4)任選被取代的炔基，(5)任選被取代的烷酰基，(6)任選被取代的芳?；?，(7)任選被取代的環(huán)烷?；?8)任選被取代的環(huán)烯?；?，(9)任選被取代的烷磺?；?，其中所述烷基、鏈烯基、炔基、烷?；?、芳酰基、環(huán)烷酰基、環(huán)烯?；屯榛酋；系娜〈鶠?-5個獨(dú)立選自羥基、烷氧基、芳基烷氧基、NRgRh、CO2Rb、CONRcRd和鹵素的基團(tuán)，(10)三氟甲基，(11)任選被1-3個獨(dú)立選自甲基、三氟甲基和鹵素的基團(tuán)取代的芳磺?；?12)任選被1-4個獨(dú)立選自甲基、三氟甲基、C(O)NRcRd、CO2Rb和鹵素的基團(tuán)取代的含有1-4個選自氧、硫和氮的雜原子的5-或6-元雜環(huán)，所述5-或6-元雜環(huán)可以是飽和或部分不飽和的；Rb是(1)H，(2)任選被取代的芳基，(3)任選被取代的烷基，(4)任選被取代的鏈烯基，(5)任選被取代的炔基，(6)任選被取代的環(huán)烷基，(7)任選被取代的環(huán)烯基，或(8)任選被取代的含有1-4個獨(dú)立選自氧、硫和氮的雜原子的5-至6-元雜環(huán)；其中所述芳基、烷基、鏈烯基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)或炔基上的取代基為1-10個獨(dú)立選自下述取代基中的基團(tuán)(i)羥基，(ii)烷基，(iii)氧代，
(iv)SO2NRgRh(v)芳烷氧基，(vi)羥基烷基，(vii)烷氧基，(viii)羥基烷氧基，(ix)氨基烷氧基，(x)氰基，(xi)烷基-S(O)m，(xii)任選被1-4個獨(dú)立選自Re的基團(tuán)取代的環(huán)烷基，(xiii)環(huán)烯基，(xiv)鹵素，(xv)烷酰氧基，(xvi)C(O)NRgRh，(xvii)CO2Ri，(xviii)-NRgRh，(xix)任選被1-5個獨(dú)立選自Re的基團(tuán)取代的含有1-4個獨(dú)立選自氧、硫和氮的雜原子的5-至6-元雜環(huán)，所述5-至6-元雜環(huán)可以是飽和或部分不飽和的，以及(xx)任選被取代的芳基，其中所述芳基取代基為1，2-亞甲二氧基或者1-5個獨(dú)立選自Re的基團(tuán)；(xxi)任選被取代的芳基烷氧基，其中所述芳基取代基為1，2-亞甲二氧基或者1-5個獨(dú)立選自Re的基團(tuán)；以及(xxii)全氟烷基；Re是(1)鹵素，(2)烷基，(3)全氟烷基，(4)-S(O)mRi，(5)氰基，(6)RiO(CH2)v-，
(7)RiCO2(CH2)v-，(8)R10CO(CH2)v-，(9)任選被取代的芳基，其中所述取代基為1-3個鹵素、烷基、烷氧基或羥基，(10)SO2NRgRh，或者(11)氨基；Rf是(1)甲基，(2)X-C1-C2烷基，其中X是O或S(O)m，(3)三氟甲基，(4)NY1Y2，其中Y1和Y2獨(dú)立地是H或甲基，(5)羥基，(6)鹵素，以及(7)乙酰氨基，Rg和Rh獨(dú)立地是(1)氫，(2)任選被羥基、氨基或CO2Ri取代的烷基，(3)任選被鹵素、1，2-亞甲二氧基、烷氧基、烷基或全氟烷基取代的芳基，(4)芳烷基，其中所述芳基任選被全氟烷基或1，2-亞甲二氧基取代，(5)烷氧羰基，(6)烷?；?，(7)烷酰基烷基，(9)芳烷氧基羰基，(10)氨基羰基，(11)單烷基氨基羰基，(12)二烷基氨基羰基；或者Rg和Rh和與它們相連的N一起形成含有0-2個選自O(shè)、S(O)m和N的其它雜原子的5-至6-元環(huán)，所述5-至6-元環(huán)任選被1-3個獨(dú)立選自Re和氧代的基團(tuán)取代；Ri是(1)氫，(2)全氟烷基，(3)烷基，(4)任選被取代的芳基或芳烷基，其中所述芳基取代基為1-3個獨(dú)立選自鹵素、烷基、烷氧基和羥基中的基團(tuán)；其它所有變量定義同式I。
最優(yōu)選的是下述咀嚼獸用制劑，其中所述組合物含有nodulisporic acid衍生物即nodulisporamide，也就是下式化合物的 R1是(1)氫，(2)任選被取代的C1-C10烷基，(3)任選被取代的C2-C10鏈烯基，(4)任選被取代的C2-C10炔基，(5)任選被取代的C3-C8環(huán)烷基，(6)任選被取代的C5-C8環(huán)烯基，其中所述烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基和環(huán)烯基上的取代基為1-3個獨(dú)立選自C1-C5烷基、C1-C10烷氧基、C1-C10烷硫基、C1-C10烷磺?；?、C3-C8環(huán)烷基、羥基、鹵素、氰基、羧基、氨基、C1-C10單烷基氨基、C1-C10二烷基氨基、C1-C10烷?；被捅郊柞０被械幕鶊F(tuán)，其中所述苯甲?；芜x被1-3個獨(dú)立選自C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、C2-C4鏈烯基、C2-C4炔基、C1-C3-全氟烷基、氨基、羥基、鹵素、C1-C5單烷基氨基、C1-C5二烷基氨基和C1-C5烷?；被械幕鶊F(tuán)取代，(7)苯基C0-C5烷基，其中所述苯基任選被1-3個獨(dú)立選自C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、C2-C4鏈烯基、C2-C4炔基、C1-C3全氟烷基、氨基、羥基、羧基、鹵素、C1-C5單烷基氨基、C1-C5二烷基氨基以及C1-C5烷酰基氨基中的基團(tuán)取代，(8)C1-C5全氟烷基，(9)任選被1-3個獨(dú)立選自羥基、氧代、C1-C10烷基和鹵素的基團(tuán)取代的選自嗎啉代基、吡啶基和哌嗪子基的5-或6-元環(huán)，R2、R3和R4獨(dú)立地是ORa、OCO2Rb、OC(O)NRcRd；或者R1和R2一起表示＝O、＝NORa或＝N-NRcRd；R5是NRcRd，Ra是(1)氫，(2)任選被取代的C1-C10烷基，(3)任選被取代的C3-C10鏈烯基，(4)任選被取代的C3-C10炔基，(5)任選被取代的C1-C10烷?；?，(6)任選被取代的C1-C10鏈烯?；?，(7)任選被取代的C1-C10炔?；?，(8)任選被取代的苯甲?；?，(9)任選被取代的苯基，(10)任選被取代的C1-C7環(huán)烷?；?，(11)任選被取代的C4-C7環(huán)烯?；?，(12)任選被取代的C1-C10烷磺酰基，(13)任選被取代的C3-C8環(huán)烷基，(14)任選被取代的C5-C8環(huán)烯基，其中所述烷基、鏈烯基、炔基、烷?；?、鏈烯?；?、炔?；?、苯甲?；⒈交?、環(huán)烷酰基、環(huán)烯?；?、烷磺?；h(huán)烷基和環(huán)烯基上的取代基為1-5個獨(dú)立選自羥基、C1-C6烷氧基、C3-C7環(huán)烷基、芳基C1-C3烷氧基、NRgRh、CO2Rb、CONRcRd和鹵素的基團(tuán)取代，
(15)C1-C5全氟烷基。
(16)任選被1-3個獨(dú)立選自C1-C5烷基、C1-C5全氟烷基、硝基、鹵素或氰基的基團(tuán)取代的苯磺?；?17)任選被1-4個獨(dú)立選自C1-C5烷基、C1-C5鏈烯基、C1-C5全氟烷基、氨基、C(O)RcRd、氰基、CO2Rb或者鹵素的基團(tuán)取代的選自哌啶子基、嗎啉代基、吡啶基和哌嗪子基的5-或6-元環(huán)；Rb是(1)H，(2)任選被取代的苯基，(3)任選被取代的C1-C10烷基，(4)任選被取代的C3-C10鏈烯基，或(5)任選被取代的C3-C10炔基，其中所述苯基、烷基、鏈烯基或炔基上的取代基是1-5個獨(dú)立選自羥基、C1-C6烷氧基、C3-C7環(huán)烷基、鹵素、C1-C5烷?；趸?、C(O)NRcRd、CO2Rb、甲?；?NRgRh、任選被取代的苯基以及任選被取代的苯基C1-C3烷氧基的基團(tuán)，其中所述苯基取代基是1-3個獨(dú)立選自Re的基團(tuán)；Rc和Rd獨(dú)立地是Rb；或者Rc和Rd和與它們相連的N一起形成任選被1-3個獨(dú)立選自Rg和氧代中的基團(tuán)取代的哌啶子基、嗎啉代基或哌嗪子基；Re是(1)鹵素，(2)C1-C7烷基，(3)C1-C3全氟烷基，(4)-S(O)mRi，(5)氰基，(6)硝基，(7)RjO(CH2)v-，(8)RjCO2(CH2)v-，(9)RjOCO(CH2)v-，(10)任選被取代的苯基，其中所述取代基是1-3個鹵素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或羥基；
v是0-3；Rg和Rh獨(dú)立地是(1)氫，(2)C1-C6烷基，(3)芳基，(4)芳基C1-C6烷基，(5)C1-C5烷氧羰基，(6)C1-C5烷基羰基，或(7)C1-C5烷?；鵆1-C5烷基；或者Rg和Rh和與它們相連的N一起形成任選被1-3個獨(dú)立選自Rg和氧代的基團(tuán)取代的哌啶子基、嗎啉代基或哌嗪子基；Ri和Rj獨(dú)立地是(1)氫，(2)C1-C3全氟烷基，(3)任選被取代的C1-C6烷基，其中所述取代基是芳基或被取代的苯基；(4)苯基或被取代的苯基，其中所述取代基是1-3個獨(dú)立選自鹵素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或羥基的基團(tuán)；m是0-2；或其可藥用鹽。
最優(yōu)選的是下式化合物 其中Rx選自
H，CH3，CH2CH3，C(CH3)3，CH2CH2CH3，CH2CH2OH，CH(CO2CH3)CH2OH，CH2CO2CH3，CH2CH(OCH2CH3)2，CH2CH2OCH2CH2OH，CH(CH3)(CH2)3C(CH3)2OH，(CH2)3OH，(CH2)4OH，(CH2)SOH，CH(CH2OH)CH2CH3，NHC(CH3)3，CH2CN，(CH2)6OH，CH2CH(OH)CH3，CH(CH2OH)CH2CH2CH3，CH2CH2SCH3，CH2CH2SCH2CH3，CH2CONH，CH(CH3)(CH2OH)2，CH2CH2NHCH2CH2OH，CH(CH2OH)(CH2)3CH3，CH(CH2OCH3)CH3，(CH2)2SH，(CH2)4NH2，CH2CH2SO2CH3，CH2CH2S(O)CH3，CH(CH(CH3)2)CH2OH，(CH2)3NH2，(CH2)3N(CH2CH3)2，(CH2)3N(CH3)2，OCH2CH3，CH2CH(OH)CH2OH，OCH3，CH2CH2OCH3，CH2CH2NHC(O)CH3，C(CH3)2CH2OH，c-C3H5，c-C6H11，(CH2)3OCH2CH3，CH2CH≡CH2，C(CH2CH3)(CH2OH)2，CH2C≡CH，CH2CO2CH2CH3，CH2CH2F，(CH2)3OCH2)11CH3，CH2CH2N(CH3)2，CH2CH2OCH2CH2NH2，CH2CF3，NHCH2CO2CH2CH3，CH(CH3)CO2CH3，C(CH3)2CH2C(O)CH3，CH(CO2CH2CH3)2，CH2CH3，CH(CH2CH2CH3)CO2CH3，CH2CH2CH2OCH3，C(CH3)2C≡CH，(CH2)4CH3，CH(CH2CH2CH3)2，(CH2)5CH3，CH2CH2CO2H，CH(CH(CH3)2)CO2CH3，OCH2CO2H，CH(CH(CH3)2)CH2OH，CH(CH(CH3)2)CH2OH，CH(CH3)CH2OH，CH(CH3)CH2OH，CH(CH3)2，C(CH3)3，(CH2)CH(CH3)2，CH(CH3)CH2CH3，CH2CH(CH3)OH，(CH2)3CH3，(CH2)2OCH2CH3，1-金剛烷基，(CH2)8CH3，CH(CH3)CH(CH3)2，(CH2)3NHCH3，(CH2)2N(CH2CH3)2，
特別優(yōu)選的nodulisporamide衍生物是其中Rx為叔丁基的化合物。
“烷基”以及具有前綴“烷”的其它基團(tuán)例如烷氧基、烷?；?、鏈烯基、炔基等是指直鏈或支鏈或者兩種兼有的碳鏈。烷基實(shí)例包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、仲丁基和叔丁基、戊基、己基、庚基等。“鏈烯基”、“炔基”等術(shù)語包括含有至少一個不飽和C-C鍵的碳鏈。
術(shù)語“環(huán)烷基”是指不含雜原子的碳環(huán)，包括單-、二-和三環(huán)飽和碳環(huán)以及苯并稠合碳環(huán)。環(huán)烷基實(shí)例包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、十氫化萘、金剛烷、茚滿基、茚基、芴基、1，2，3，4-四氫萘等。類似地，“環(huán)烯基”是指不含雜原子、但含有至少一個非芳香C-C雙鍵的碳環(huán)，包括單-、二-或三環(huán)部分飽和的碳環(huán)，以及苯并稠合的環(huán)烯。環(huán)烯基實(shí)例包括環(huán)己烯基、茚基等。
術(shù)語“鹵素”包括鹵素原子氟、氯、溴和碘。
除非另有限定，術(shù)語“雜環(huán)”是指含有1-4個獨(dú)立選自氧、硫和氮的雜原子的飽和或部分不飽和單-或二環(huán)化合物、以及苯并或雜芳香環(huán)稠合的飽和雜環(huán)或部分不飽和雜環(huán)。飽和雜環(huán)的實(shí)例包括嗎啉、硫代嗎啉、哌啶、哌嗪、四氫吡喃、四氫呋喃、二烷、四氫噻吩、唑烷、吡咯烷；部分不飽和雜環(huán)的實(shí)例包括二氫吡喃、二氫噠嗪、二氫呋喃、二氫唑、二氫吡唑、二氫吡啶、二氫噠嗪等。苯并或雜芳香環(huán)稠合的雜環(huán)包括2，3-二氫苯并呋喃基、苯并吡喃基、四氫喹啉、四氫異喹啉、苯并嗎啉基、1，4-苯并二氧雜環(huán)己烷基(benzodioxanyl)、2，3-二氫呋喃并(2，3-b)吡啶基等。
術(shù)語“芳基”包括含有0-5個獨(dú)立選自氮、氧和硫的雜原子的單-和二環(huán)芳香和雜芳香環(huán)。術(shù)語“芳基”還包括苯并稠合的環(huán)烷基、苯并稠合的環(huán)烯基和苯并稠合的雜環(huán)基?！胺蓟睂?shí)例包括苯基、吡咯基、異唑基、吡嗪基、吡啶基、唑基、噻唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、呋喃基、三嗪基、噻吩基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基、萘基、苯并唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、呋喃并(2，3-B)吡啶基、2，3-二氫呋喃并(2，3-b)吡啶基、苯并嗪基、苯并噻吩基、喹啉基、吲哚基、2，3-二氫苯并呋喃基、苯并吡喃基、1，4-苯并二氧雜環(huán)己烷基、茚滿基、茚基、芴基、1，2，3，4-四氫萘等。
芳?；侵阜蓟驶渲蟹蓟x同上。
NRcRd或NRgRh形成含有0-2個選自O(shè)、S(O)m和N的其它雜原子的3-至10-元環(huán)的實(shí)例是氮丙啶、氮雜環(huán)丁烷、吡咯烷、哌啶、硫代嗎啉、嗎啉、哌嗪、八氫吲哚、四氫異喹啉等。
術(shù)語“任選被取代的”包括被取代和未被取代；因此，例如任選被取代的芳基可以表示全氟苯基或者苯基環(huán)。
上述某些術(shù)語可能不止一次出現(xiàn)在上述結(jié)構(gòu)式中，一旦出現(xiàn)這種情況，則每個術(shù)語應(yīng)當(dāng)與其它術(shù)語單獨(dú)進(jìn)行定義，因此，例如C4位上的ORa可以表示OH。
式(I)化合物可以商購得到，也可以按照一種或多種本發(fā)明方法或者熟悉化學(xué)合成的本領(lǐng)域普通技術(shù)人員所知曉得其它任何方法制備得到。對于本發(fā)明產(chǎn)品的化學(xué)制備而言，認(rèn)為本領(lǐng)域技術(shù)人員已經(jīng)掌握了″Chemical Abstracts″以及本文所有引用文獻(xiàn)中的全部內(nèi)容。半合成步驟描述在例如美國專利6,399,786或WO 96/29073中，在此將其引入作為參考。
如果適用的話，術(shù)語“nodulisporic acid或nodulisporic acid衍生物”還包括這些化合物在藥學(xué)或獸用學(xué)上可接受的酸式或堿式鹽。術(shù)語“酸”預(yù)期是指所有在藥學(xué)或獸用學(xué)上可接受的無機(jī)或有機(jī)酸。無機(jī)酸包括礦物酸例如氫鹵酸如氫溴酸和鹽酸、硫酸、磷酸以及硝酸。有機(jī)酸包括所有在藥學(xué)或獸用學(xué)上可接受的脂肪族、脂環(huán)族和芳香族羧酸、二元羧酸、三元羧酸以及脂肪酸。優(yōu)選的酸是任選被鹵素或羥基取代的直鏈或支鏈、飽和或不飽和C1-C20脂肪族羧酸、或者C6-C12芳香族羧酸。這類酸的實(shí)例是碳酸、甲酸、富馬酸、乙酸、丙酸、異丙酸、戊酸、例如乙醇酸和乳酸的α-羥基酸、氯乙酸、苯甲酸、甲磺酸和水楊酸。二元羧酸的實(shí)例包括草酸、蘋果酸、琥珀酸、酒石酸和馬來酸。三元羧酸的實(shí)例為檸檬酸。脂肪酸包括所有在藥學(xué)或獸用學(xué)上可接受的含有4-24個碳原子的飽和或不飽和脂肪族或芳香族羧酸。其實(shí)例包括丁酸、異丁酸、仲丁酸、月桂酸、棕櫚酸、硬脂酸、油酸、亞油酸、亞麻酸和苯基硬脂酸。其它酸包括葡糖酸、葡糖庚糖酸和乳糖酸。
術(shù)語″堿″包括所有在藥學(xué)或獸用學(xué)上可接受的無機(jī)或有機(jī)堿。這類堿包括例如堿金屬和堿土金屬鹽，如鋰、鈉、鉀、鎂或鈣鹽。有機(jī)堿包括常用的烴基和雜環(huán)胺鹽，包括例如嗎啉和哌啶鹽。
如果適用的話，還預(yù)期使用這些化合物的酯和酰胺衍生物。屬于該類型治療劑的具體化合物是本領(lǐng)域從業(yè)人員眾所周知的。
除蟲菌素和米爾倍霉素系列化合物是對抗各種各樣的內(nèi)外寄生蟲的強(qiáng)效驅(qū)蟲劑和抗寄生蟲劑。屬于該系列的化合物可以是天然產(chǎn)物，也可以是其半合成衍生物。這兩類化合物的結(jié)構(gòu)非常接近，共同具有一個復(fù)雜的16-元大環(huán)內(nèi)酯環(huán)；然而，米爾倍霉素在該內(nèi)酯環(huán)13-位上不含糖甙配基。天然產(chǎn)物除蟲菌素公開在Albers-Schonberg等人的美國專利4,310,519中，22，23-二氫除蟲菌素化合物公開在Chabala等人的美國專利4,199,569中。關(guān)于對除蟲菌素的概述包括其在人和動物中的應(yīng)用，參見″Ivermectin and Abamectin，″W.C.Campbell著，Springer-Verlag，New York(1989)。天然形式的米爾倍霉素描述在Aoki等人的美國專利3,950,360以及在″The Merck Index″第12版，S.Budavari著，Merck&Co.，Inc.Whitehouse Station，New Jersey(1996)中引用的各參考文獻(xiàn)中。這類型化合物的半合成衍生物在本領(lǐng)域是眾所周知的，描述在例如美國專利5,077,308、美國專利4,859,657、美國專利4,963,582、美國專利4,855,317、美國專利4,871,719、美國專利4,874,749、美國專利4,427,663、美國專利4,310,519、美國專利4,199,569、美國專利5,055,596、美國專利4,973,711、美國專利4,978,677、以及美國專利4,920,148中。
除蟲菌素和米爾倍霉素共同具有相同的16-元大環(huán)內(nèi)酯環(huán)；然而，米爾倍霉素在該內(nèi)酯環(huán)13-位上不含二糖取代基。
盡管很多除蟲菌素化合物都是本領(lǐng)域已知的，但是這類化合物的代表性結(jié)構(gòu)如下所示，其中虛線表示22，23-位上的單鍵或雙鍵。
R1是氫或羥基，條件是只有當(dāng)虛線表示單鍵時R1才存在；R2是具有1-6個碳原子的烷基或具有3-6個碳原子的鏈烯基或者具有3-8個碳原子的環(huán)烷基；R3是羥基、甲氧基或＝NOR5，其中R5是氫或低級烷基；以及R4是氫、羥基或
其中R6是羥基、氨基、單-或二-低級烷基氨基或者低級烷?；被?。
優(yōu)選化合物是除蟲菌素Bla/Blb(阿巴克丁)、22，23-二氫除蟲菌素Bla/Blb(伊維菌素)以及除蟲菌素Bla/Blb的4″-乙酰氨基-5-酮肟衍生物。阿巴克丁和伊維菌素都被推薦作為廣譜抗寄生蟲劑。
阿巴克丁和伊維菌素的結(jié)構(gòu)如下所示 其中對于阿巴克丁而言，虛線表示雙鍵，R1不存在，對于伊維菌素而言，該雙鍵表示單鍵，并且R1是氫；以及
R2是異丙基或仲丁基。
除蟲菌素Bla/Blb的4″-乙酰氨基-5-酮肟衍生物具有下述結(jié)構(gòu) 其中R2是異丙基和仲丁基。
除蟲菌素產(chǎn)物通常以混合物形式制備得到，其中R2是仲丁基的化合物占至少80％，R2是異丙基的化合物占至多20％。
其它的優(yōu)選除蟲菌素包括ememectin、依立諾克丁和多拉克丁。多拉克丁公開在美國專利5,089,490和EP 214738中。該化合物具有下述結(jié)構(gòu) 在本發(fā)明制劑中，特別優(yōu)選伊維菌素和依立諾克丁。
米爾倍霉素的代表性結(jié)構(gòu)為米爾倍霉素α1
特別優(yōu)選的米爾倍霉素是莫西克丁，其結(jié)構(gòu)如下所示
該化合物公開在美國專利號5,089,490中。
還優(yōu)選單糖除蟲菌素衍生物，特別是當(dāng)內(nèi)酯環(huán)5-位上存在肟取代基時。這類化合物描述在例如EP 667,054中。在這類衍生物中尤其優(yōu)選司拉克丁。
其它藥物或治療劑是指本領(lǐng)域中公知用于治療由線蟲和吸蟲引起的寄生蟲感染的那些藥物或治療劑。為了治療溫血動物的絳蟲(和吸蟲)感染，已知可以向動物施用2-?；?4-氧代-吡嗪并-異喹啉衍生物(參見例如US 4,001,441，在此將其引入作為參考)。通常用于治療絳蟲和吸蟲感染的這類化合物為吡喹酮，其具有如下結(jié)構(gòu) 通常有益的是施用含有兩種或多種具有不同活性的驅(qū)腸蟲藥的聯(lián)合物的制劑，從而獲得具有廣譜活性的組合物。例如，除蟲菌素對例如條蟲的絳蟲無效，因而對因蛔蟲和絳蟲引起的感染無效。此外，聯(lián)合給藥可以允許使用者向動物施用一種制劑而不是兩種或多種不同制劑。聯(lián)合施用兩種或多種驅(qū)腸蟲藥的制劑是本領(lǐng)域公知的。這些制劑可以為溶液劑、混懸劑、糊劑、獸用頓服藥或澆潑(pour-on)制劑形式(參見例如Ha rvey的美國專利6,165,987；Mihalik的美國專利6,340,672或2002年6月21日申請的標(biāo)題為“驅(qū)腸蟲藥口服均勻獸用糊劑”(Anthelmintic Oral Homogeneous Veterianry Pastes)的懸而未決的申請USSN 10/177,822，在此將其引入作為參考)。例如，在Kitano的美國專利4,468,390和Beuvry等人的美國專利5,824,653中，描述了向動物施用的用于治療動物例如馬的線蟲和絳蟲感染的驅(qū)腸蟲組合物，其中含有除蟲菌素或米爾倍霉素和異喹啉化合物例如吡喹酮。在這些制劑中，含有除蟲菌素或米爾倍霉素化合物和異喹啉化合物。類似地，Mihalik的美國專利6,207,179中描述了一種驅(qū)腸蟲糊劑，其中將除蟲菌素或米爾倍霉素溶于非水液體中，然后將與吡喹酮屬于相同類別、但在本領(lǐng)域中被認(rèn)為功效遠(yuǎn)低于吡喹酮的噻嘧啶或甲噻嘧啶化合物懸浮于該液體中。這些現(xiàn)有專利并沒有描述其中吡喹酮和除蟲菌素或米爾倍霉素在同一咀嚼制劑中的制劑。例如，美國專利6,165,987描述了含有溶于酯或酯樣化合物例如甘油縮甲醛、芐醇和N-甲基-2-吡咯烷酮中的吡喹酮和至少一種除蟲菌素或米爾倍霉素的驅(qū)腸蟲制劑，其可以為液體、糊劑或獸用頓服藥形式，但是該專利并未提及咀嚼制劑或者既含有非動物產(chǎn)品又對動物可口的制劑。
本發(fā)明制劑中還可以含有獸醫(yī)學(xué)領(lǐng)域已知的其它藥劑，例如維生素、礦物添加劑。
本發(fā)明的重要特征在于調(diào)味劑中不含動物產(chǎn)品或者調(diào)味劑不是來自動物來源。本發(fā)明并未預(yù)期那些來自荊芥、纈草植物或水果中的調(diào)味劑。調(diào)味劑包括人工寵物食品中已知的調(diào)味劑，例如
這些調(diào)味劑的來源是本領(lǐng)域從業(yè)人員所熟知的。例如，KerminePetfood Nutrisurance是由Kemine industries，Inc.，Des Moines，IW銷售的寵物食品用素食調(diào)味劑。Guillen等在《農(nóng)業(yè)和食品化學(xué)雜志》(J.Agr.And Food Chemistry)第4卷中提供了有關(guān)商品煙熏調(diào)味品的討論。
優(yōu)選的是由Red Arrow Products Company，LLC，Manitowoc，WI銷售的用于人和寵物食品的GRILLIN′系列烤肉調(diào)味劑和混合物。這些包括GRILLIN′TYPE CB-200、GRILLIN′TYPE SD、GRILLIN′TYPEWS-50、GRILLIN′TYPE CN、GRILLIN′TYPE CB、GRILLIN′TYPE GS和GRILLIN′TYPE NBF。
尤其優(yōu)選由Red Arrow Products Co.以CHARTOR HICKORY銷售的通過合并串酵母菌(torula yeast)和山胡桃煙熏水溶液獲得的山胡桃煙熏調(diào)味劑或者由Red Arrow Products Co.以CHARDEX HICKORY銷售的通過合并麥芽糖糊精與山胡桃煙熏水溶液獲得的山胡桃煙熏調(diào)味劑。本發(fā)明所預(yù)期的其它調(diào)味劑包括那些發(fā)出天然干煙熏風(fēng)味的調(diào)味劑。它們包括CHARZYME(通過合并大麥麥芽粉與含水的煙熏調(diào)味劑制得的煙熏調(diào)味劑)、CHARMAIZE(通過合并黃花和含水的煙熏調(diào)味劑制得的煙熏調(diào)味劑)和CHARSALT(星狀結(jié)晶食鹽、含水煙熏調(diào)味劑和水合二氧化硅的摻合物)。所有這些調(diào)味劑均可從Red Arrow Products Co.獲得。
本領(lǐng)域從業(yè)人員可以方便地測得特定產(chǎn)品中的調(diào)味劑用量。常見范圍為至多大約10％。還優(yōu)選那些能夠提供可口風(fēng)味的調(diào)味劑。這些調(diào)味劑是本領(lǐng)域從業(yè)人員所熟知的。
崩解劑包括例如淀粉羥乙酸鈉、交聚維酮、交聯(lián)羧甲纖維素鈉、淀粉、微晶纖維素、藻酸、硅酸鎂鋁、交聚維酮、膨潤土以及預(yù)膠凝淀粉。粘合劑可以是例如聚乙烯吡咯烷酮、聚維酮、淀粉、預(yù)膠凝淀粉、明膠、甲基纖維素、羥丙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素、藻酸鈉、黃蓍膠以及阿拉伯膠。潤濕劑的非限制性實(shí)例包括丙二醇、甘油、聚乙二醇400和聚乙二醇3350。
還可以向本發(fā)明制劑中加入吸收劑。這類化合物及其在糊劑中的應(yīng)用是本領(lǐng)域從業(yè)人員所熟知的。這些化合物可以有效地防止或降低儲存過程中產(chǎn)品出現(xiàn)相分離。優(yōu)選的吸收劑包括碳酸鎂、碳酸鈣、碳酸氫鉀、碳酸氫鈉、淀粉、纖維素及其衍生物或者各種吸收劑的混合物，其中尤其優(yōu)選碳酸鎂。以制劑的總重量計算，所含這些化合物的含量最好為0％至大約30％，尤其優(yōu)選0至大約15％或大約1％至大約15％或大約1％至大約10％。
另外，本發(fā)明制劑中還可以含有其它的惰性組分，例如抗氧化劑、防腐劑、穩(wěn)定劑或表面活性劑。這些化合物在制劑領(lǐng)域是眾所周知的?？梢韵虮景l(fā)明制劑中加入抗氧化劑，例如α-生育酚、抗壞血酸、棕櫚酸抗壞血酸酯、富馬酸、蘋果酸、抗壞血酸鈉、偏硫酸氫鈉、沒食子酸正丙酯、BHA(丁基化羥基茴香醚)、BHT(丁基化羥基甲苯)、單硫代甘油等。以制劑的總重量計算，通常向制劑中加入含量為大約0.01至大約2.0％的抗氧化劑，尤其優(yōu)選大約0.1至大約1.0％。適用于制劑中的例如對羥基苯甲酸酯類(對羥基苯甲酸甲酯和/或?qū)αu基苯甲酸丙酯)的防腐劑的用量為大約0.01至大約2.0％，尤其優(yōu)選大約0.05至大約1.0％。其它的防腐劑包括苯扎氯銨、氯化芐乙氧銨、苯甲酸、芐醇、溴硝丙二醇、對羥基苯甲酸丁酯、西曲溴銨(cetrimide)、氯己定、氯代丁醇、氯甲酚、甲酚、對羥基苯甲酸乙酯、咪脲、對羥基苯甲酸甲酯、苯酚、苯氧基乙醇、苯乙醇、乙酸苯汞、硼酸苯汞、硝酸苯汞、山梨酸鉀、苯甲酸鈉、丙酸鈉、山梨酸、硫柳汞、對羥基苯甲酸丙酯、肉豆蔻基γ-甲基吡啶氯化物、對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯和季銨化合物等。
制粒溶劑是本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的。這類溶劑的實(shí)例是水、山梨醇水溶液等?？勺鳛槿軇┑钠渌衔锇ň垡叶?350、甘油辛酸酯/癸酸酯和聚乙二醇化甘油酯(GELUCIRE)。
潤濕劑是本領(lǐng)域已知的，包括例如聚乙二醇、甘油、聚乙二醇400和聚乙二醇3350的化合物。以制劑的總重量計算，所含潤濕劑的含量可以為例如大約0.01％-20％。
還可以加入占總重量的大約0.001至大約1％用量的表面活性劑，以有助于溶解活性藥物，從而防止結(jié)晶和防止相分離。表面活性劑的部分實(shí)例為甘油單油酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯類、脫水山梨醇酯類、聚乙烯醇、普朗尼克類、聚山梨酯80、十二烷基硫酸鈉、泊洛沙姆(LUTROL F87)、丙二醇月桂酸酯(LAUROGLYCOL)、甘油辛酸酯/癸酸酯(CAPMUL MCM)、聚乙二醇化甘油酯(GELUCIRE)等。同樣，這些化合物及其用量也是本領(lǐng)域所熟知的。
可以向本發(fā)明制劑中加入著色劑。本發(fā)明所預(yù)期的著色劑是那些本領(lǐng)域中公知的著色劑。具體的著色劑包括例如染料、鋁色淀、焦糖(還可以起調(diào)味劑作用)、基于氧化鐵的著色劑或上述物質(zhì)的任意混合物。尤其優(yōu)選有機(jī)染料和二氧化鈦。優(yōu)選的范圍包括大約0.5％至大約25％。
本發(fā)明所提供的咀嚼制劑還可以含有潤滑劑，例如聚乙二醇類(PEG′s或CARBOWAX)、玉米油、礦物油、氫化植物油(STEROTEX或LUBRITAB)、花生油、硬脂酸鎂、大豆油和/或蓖麻油。本領(lǐng)域從業(yè)人員可以方便地完成潤滑劑的摻入和鑒別，以組合物的總重量計算，所含潤滑劑的含量為大約0.01至大約20％。
另外還預(yù)期了穩(wěn)定制劑pH的化合物(pH調(diào)節(jié)劑)。同樣，這類化合物以及如何使用這些化合物也是本領(lǐng)域從業(yè)人員所熟知的。緩沖系統(tǒng)包括例如選自乙酸/乙酸鹽、蘋果酸/蘋果酸鹽、檸檬酸/檸檬酸鹽、酒石酸/酒石酸鹽、乳酸/乳酸鹽、磷酸/磷酸鹽、甘氨酸/甘氨酸鹽、tris、谷氨酸/谷氨酸鹽和碳酸鈉的緩沖系統(tǒng)。優(yōu)選的pH范圍包括大約4至大約6.5。
本發(fā)明制劑所預(yù)期的其它化合物包括絡(luò)合劑，例如環(huán)糊精、PVP、PEG、乳酸乙酯和煙酰胺。包含在本發(fā)明制劑中的這類化合物的含量是本領(lǐng)域從業(yè)人員所熟知的。另外還預(yù)期了乳劑、脂質(zhì)體或膠束形式的治療劑。
可以將本發(fā)明制劑施用至溫血動物，例如牛、綿羊、豬、貓、狗、馬、駱馬、鹿、家兔、臭鼬、浣熊、駱駝等或者鳥類。本發(fā)明所預(yù)期的制劑還可以用于人。藥物活性劑的用量取決于各治療劑、待治療的動物、疾病狀態(tài)和疾病狀態(tài)的嚴(yán)重程度。對這些因素的確定完全落入本領(lǐng)域從業(yè)人員的技術(shù)水平范圍內(nèi)。一般來說，這類制劑通常含有占組合物總重量大約0.0005至大約50％的治療劑。對于nodulisporicacid和nodulisporic acid衍生物，優(yōu)選含有大約0.0005至大約5％活性化合物的制劑。優(yōu)選的制劑含有大約0.01-10％的治療劑，特別優(yōu)選的制劑含有大約2.5至大約5％的治療劑。其它的優(yōu)選用量包括大約0.1至大約0.01至大約50％或大約10％或大約0.5至大約3％。就除蟲菌素和米爾倍霉素而言，通常將制劑制備成含有大約0.1至大約2mg/kg、優(yōu)選大約0.4至大約0.85mg/kg、最優(yōu)選大約0.6至大約0.7mg/kg活性成分的形式給藥。在用于治療50kg動物體重的大約1ml的優(yōu)選劑量體積下，所述制劑含有大約5至大約50mg活性劑/ml溶液或者大約0.5至大約10％、優(yōu)選大約2.5至大約5％w/v。然而，根據(jù)化合物的活性以及待治療的動物，可以使用低至大約0.3％的活性成分劑量。就nodulisporic acid及其衍生物而言，優(yōu)選含有大約0.0005至大約5％活性化合物的制劑。
對于含有除蟲菌素或米爾倍霉素和例如吡喹酮或噻嘧啶的用于線蟲或吸蟲的抗寄生蟲藥的咀嚼獸用制劑而言，吡喹酮的優(yōu)選用量包括例如大約0.5mg/kg至大約7.5mg/kg動物體重，尤其優(yōu)選大約0.5mg/kg至大約2mg/kg或2.5mg/kg體重的范圍。最特別優(yōu)選的用量為大約1.0mg/kg動物體重。驅(qū)腸蟲(anthelmintic)大環(huán)內(nèi)酯化合物的優(yōu)選范圍包括例如大約0.01至大約200mg/kg動物體重，尤其優(yōu)選的范圍為大約0.1至大約50mg/kg和大約1至大約30mg/kg。
本發(fā)明進(jìn)一步提供了不含動物產(chǎn)品的片劑，所述片劑除了含有含非動物產(chǎn)品的調(diào)味劑或來自非動物來源的調(diào)味劑外，還含有至少一種nodulisporic acid或nodulisporic acid衍生物、調(diào)味劑、填充劑、潤滑劑和助流劑。本發(fā)明的片劑可以任選進(jìn)一步含有至少一種下述成分著色劑、粘合劑、抗氧化劑、崩解劑或防腐劑。此外，在替代實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了包衣片劑。按照本領(lǐng)域中常用的方法例如濕法和干法制粒方法制備得到本發(fā)明的片劑。
用于片劑中的許多成分包括那些用于咀嚼制劑中的成分。對于填充劑(或稀釋劑)而言，本發(fā)明的片劑預(yù)期可以使用片劑領(lǐng)域中已知的任何填充劑。填充劑的非限制性實(shí)例包括無水乳糖、水合乳糖、噴霧干燥的乳糖、晶體麥芽糖和麥芽糖糊精。
助流劑也是本領(lǐng)域所熟知的，包括例如二氧化硅(CARBOSIL)或硅膠(SYLOID)、滑石、淀粉、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂和硅酸鋁鎂(NEUSILIN)。本領(lǐng)域從業(yè)人員可以方便地確定助流劑的用量，包括使用占組合物總重量大約0.01至大約25％的助流劑。片劑潤滑劑的非限制性實(shí)例包括硬脂酸鎂和硬脂酸鈣和硬脂酸。同樣，各種潤滑劑以及這些化合物的用量也都是本領(lǐng)域從業(yè)人員所熟知的。其范圍包括大約0.01至大約20％。
可以使用本領(lǐng)域的常規(guī)技術(shù)對本發(fā)明所提供的咀嚼制劑進(jìn)行包衣。用于咀嚼獸用制劑的包衣包括明膠、山萮酸甘油酯、可可脂、和蜂蠟。其它的包衣也應(yīng)該是本領(lǐng)域從業(yè)人員已知的。用于片劑的包衣包括糖包衣例如密封包衣、底包衣(subcoating)和糖漿包衣；以及薄膜包衣例如盤式傾倒包衣和盤式噴霧包衣。正如本領(lǐng)域從業(yè)人員所熟知的那樣，所述包衣中含有其它成分，例如溶劑、增塑劑、著色劑、不透明膨脹劑(opaquant-extender)和成膜劑。
通過向有該需要的宿主施用有效量的含有該藥劑的口服制劑，本發(fā)明的口服制劑可用于治療各種疾病狀態(tài)。藥學(xué)或獸醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的技術(shù)人員可以很好地確定針對特定適應(yīng)癥的治療方案。宿主包括所有動物，例如，貓、狗、牛、綿羊、馬和豬。如上所述，本發(fā)明所提供的口服制劑還可用于治療人類宿主的疾病狀態(tài)。
實(shí)施例根據(jù)以示例方式給出的下述實(shí)施例，可以對本發(fā)明及其諸多優(yōu)點(diǎn)獲得更好的理解。
實(shí)施例1可口性研究本試驗(yàn)測定了在日常家用環(huán)境下，在四種用于例如COX-2抑制劑、nodulisporic acid或nodulisporic acid衍生物的藥劑的含非動物產(chǎn)品的替代調(diào)味劑中，哪一種調(diào)味劑最易于被狗接受。四種非動物替代調(diào)味劑選自對雇用狗進(jìn)行定性試驗(yàn)所使用的16種調(diào)味劑。對照制劑為含有真實(shí)豬肝的片劑。
按照下述方法制備片劑形式的制劑對照制劑含有6％真實(shí)豬肝的制劑
本發(fā)明制劑含有4％CHARDEX的制劑
本發(fā)明制劑含有2％CHARDEX的制劑
本發(fā)明制劑含有4％CHARTOR的制劑
本發(fā)明制劑含有2％CHARDEX和2％焦糖(Carmel)的制劑
原料顆粒含有下述成分
試驗(yàn)結(jié)果概述如下表I可口性研究
盡管不如用真實(shí)豬肝調(diào)味的制劑那樣容易被接受，但是四種合成的測試調(diào)味劑均被狗接受。
●具體而言，總體上94％的狗接受豬肝片劑，且80％在第一次嘗試時就接受單純的片劑(拒絕率為6％)。
●就人工調(diào)味劑而言，總體上74％-85％的狗接受了片劑，其中25％-60％在第一次嘗試時接受單純的片劑(即拒絕率為15％-26％)。
●″接受-94％″、″接受單純的片劑、第一次嘗試-80％″、″接受單純的片劑-90％″和″第一次嘗試接受-83％″的豬肝得分顯著高于所有其它片劑的得分，95％+置信水平。
●85％的狗接受CHARTOR，而相反74-79％的狗接受CHARDEX選項。CHARTOR也更易于被接受，60％在第一次嘗試時接受單純的片劑，而對于CHARDEX選項而言，該數(shù)值為26-38％。
●總體″接受″得分顯著高于CHARDEX 2％和4％的選項90％+置信水平。
●CHARTOR與CHARDEX+焦糖之間沒有統(tǒng)計學(xué)顯著性差異。
●CHARDEX 2％、4％和+焦糖選項之間在得分上不存在統(tǒng)計學(xué)上有意義的差異。
盡管狗主人認(rèn)為合成調(diào)味制劑更難以給予，但是使用CHARTOR調(diào)味的制劑的″容易程度″得分非常令人滿意。
表II給藥的容易程度
實(shí)施例2在狗中測定Place無牛肉咀嚼制劑的可接受性的研究表III動物描述和順序
M＝雄性，F(xiàn)＝雌性所有的狗均為獵犬，且最初由Harlan Sprague Dawley，Madison，WI，Merial Limited，雅典，GA或Sinclair Research Center，哥倫比亞，MO獲得。
制劑1
制劑2
制劑3
所有的咀嚼劑在第0天、第2天或第4天各提供一次。
表IV可接受性得分
所有的咀嚼劑在第0天、第2天或第4天各提供一次。
可接受性評分系統(tǒng)1＝容易吞咽2＝誘哄或與食物一起吞咽3＝拒絕*所記錄的可接受性得分為2，這是因?yàn)楣吩谶M(jìn)食咀嚼劑之前先與其嬉戲。沒有一種咀嚼劑必須與食物一起給予。
實(shí)施例2按照常規(guī)方法制備得到下述含有非動物產(chǎn)品的咀嚼制劑。
實(shí)施例2A
Nodulisporamide咀嚼劑批樣大小100g
*基于CoA計算，Nodulisporamide的用量100％(％測定)97.5×6g＝6.15g**根據(jù)Nodulisporamide的用量，大豆蛋白細(xì)粉的校正用量(19.98+6.0)-6.15g＝19.83實(shí)施例2BNodulisporamide咀嚼劑批樣大小100g
*基于CoA計算，Nodulisporamide的用量100％(％測定)97.5×6g＝6.15g**根據(jù)Nodulisporamide的用量，大豆蛋白細(xì)粉的校正用量(22.98+6.0)-6.15g＝22.83g實(shí)施例2CNodulisporamide咀嚼劑批樣大小100g
*基于CoA計算，Nodulisporamide的用量100％(％測定)97.5×6g＝6.15g**根據(jù)Nodulisporamide的用量，大豆蛋白細(xì)粉的校正用量19.98-6.154g＝19.826g實(shí)施例2DNodulisporamide咀嚼劑批樣大小100g
*基于CoA計算，Nodulisporamide的用量100％(％測定)97.5×6g＝6.15g**根據(jù)Nodulisporamide的用量，大豆蛋白細(xì)粉的校正用量20.98-6.154g＝20.826g實(shí)施例2ENodulisporamide咀嚼劑批樣大小100g
*基于CoA計算，Nodulisporamide的用量100％(％測定)97.5×6g＝6.154g**根據(jù)Nodulisporamide的用量，大豆蛋白細(xì)粉的校正用量34.98-(6.154g-6.0g)＝38.826g實(shí)施例2FNodulisporamide咀嚼劑批樣大小100g
*基于CoA計算，Nodulisporamide的用量100％(％測定)97.5×6g＝6.154g**根據(jù)Nodulisporamide的用量，大豆蛋白細(xì)粉的校正用量19.98g-(6.15g-6.0g)＝19.826g實(shí)施例2GNodulisporamide咀嚼劑批樣大小200g
*基于CoA計算，Nodulisporamide的用量100％(％測定)97.4×8g×2＝12.320g**根據(jù)Nodulisporamide的用量，大豆蛋白細(xì)粉的校正用量39.64g實(shí)施例2HNodulisporamide咀嚼劑批樣大小100g
*Nodulisporamide的校正重量100％/97.4×6＝6.160g**大豆蛋白細(xì)粉的校正重量17.48g-(6.160g-6g)＝17.32g實(shí)施例2INodulisporamide咀嚼劑批樣大小100g
*Nodulisporamide的校正重量100％/97.4×6＝6.160g**大豆蛋白細(xì)粉的校正重量33.8g-(6.160g-6g)＝33.64g實(shí)施例2JNodulisporamide咀嚼劑批樣大小100g
*Nodulisporamide的校正重量100％/97.4×6＝6.160g**大豆蛋白細(xì)粉的校正重量26.8g-(6.160g-6g)＝26.64g實(shí)施例2KNodulisporamide咀嚼劑批樣大小100g
*Nodulisporamide的校正重量100％/97.4×6＝6.160g**大豆蛋白細(xì)粉的校正重量32.48g-(6.160g-6g)＝32.32g實(shí)施例3
按照常規(guī)方法制備得到下述四種含有非動物產(chǎn)品的咀嚼制劑。
實(shí)施例4依立諾克丁-吡喹酮咀嚼制劑4
*基于CoA計算，依立諾克丁的用量100％/(％測定)97.4％×0.0114×2g＝0.023g**基于CoA計算，吡喹酮的用量100％/(％測定)99％×4.25×2g＝8.856g***根據(jù)依立諾克丁和吡喹酮的用量，大豆蛋白細(xì)粉的校正用量73.351g按照下述方法制備得到上述制劑1.混合成分1和2。
2.通過攪拌依次將成分3、4和5溶解在步驟1(的混合物)中。如果需要的話，使用加熱溶解。
3.在行星式混合器中將6-9項混合10分鐘。
4.用步驟2的溶液使步驟3制粒。
5.將檸檬酸溶于50％的水中并加入至步驟3中。
6.將山梨酸鉀溶于剩余水中并加入至步驟3中。
7.根據(jù)需要進(jìn)行混合。
8.加入玉米油并混合。
9.制備擠壓物。
10.擠壓物在50℃下干燥2小時。
實(shí)施例5含有下述組分的含非動物產(chǎn)品的咀嚼制劑依立諾克丁-吡喹酮咀嚼制劑5
*基于CoA計算，依立諾克丁的用量100％/(％測定)97.4％x0.0114x2g＝0.023g**基于CoA計算，吡喹酮的用量100％/(％測定)99％x4.25x2g＝8.586g***根據(jù)依立諾克丁和吡喹酮的用量，玉米淀粉的校正用量＝43.351g。
按照下述方法制備得到上述制劑1.混合第1和2項。
2.通過攪拌依次將第3、4和5項溶于步驟1(的混合物)中。如果需要的話，進(jìn)行加熱。
3.在行星式混合器中將6-10項混合10分鐘。
4.用步驟2的溶液使步驟3制粒。
5.混合10分鐘，或者根據(jù)需要進(jìn)行。
6.將檸檬酸溶于8g水中。繼續(xù)步驟5的制粒。
7.將山梨酸鉀溶于8g水中。加入至步驟5中，并繼續(xù)制粒。
8.加入玉米油。混合5分鐘。
9.制備擠壓物。
10.擠壓物在50℃下干燥2小時。
實(shí)施例6按照常規(guī)方法制備得到下述伊維菌素/噻嘧啶的咀嚼制劑。
伊維菌素/噻嘧啶撲酸鹽68μ/163mg批樣大小500g/200枚咀嚼劑
*百分比中含有5％過量。
a伊維菌素的校正重量100％/90.07％×0.0143g×1000mg＝16mgb噻嘧啶撲酸鹽的校正重量100％/98.9％×32.6g＝32.96gc大豆蛋白細(xì)粉的校正重量150.884g實(shí)施例7按照常規(guī)方法制備得到下述含非動物產(chǎn)品的咀嚼制劑。
含有依立諾克丁的無牛肉咀嚼片劑(0.0114％w/w，4.25％w/w)
實(shí)施例8按照常規(guī)方法制備得到下述含非動物產(chǎn)品的咀嚼片劑。
實(shí)施例8A含有莫西克丁的無牛肉咀嚼片劑
實(shí)施例8B含有莫西克丁和噻嘧啶撲酸鹽的無牛肉咀嚼片劑
實(shí)施例8C含有莫西克丁和吡喹酮的無牛肉咀嚼片劑
實(shí)施例8D含有米爾倍霉素肟的無牛肉咀嚼片劑
實(shí)施例8E含有米爾倍霉素肟和噻嘧啶撲酸鹽的無牛肉咀嚼片劑
實(shí)施例8F含有米爾倍霉素肟和吡喹酮的無牛肉咀嚼片劑
對于本發(fā)明的上述描述僅僅是出于示例性而非限定性描述。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以想到對所述實(shí)施方案進(jìn)行各種變型或修飾。這些變型或修飾可以在不偏離本發(fā)明的范圍或主旨的情況下進(jìn)行。
權(quán)利要求
1.不含動物產(chǎn)品的咀嚼獸用制劑，其含有-有效量的藥物活性劑，其中含有a)至少一種nodulisporamide acid或nodulisporic acid衍生物；或b)聯(lián)合物，其中含有i)至少一種除蟲菌素或米爾倍霉素衍生物；和ii)至少一種選自吡喹酮和噻嘧啶的化合物；-至少一種填充劑；-至少一種崩解劑；-至少一種含有非動物產(chǎn)品的調(diào)味劑或者來自非動物來源的調(diào)味劑；-至少一種粘合劑；-至少一種潤濕劑；-至少一種制粒溶劑；-任選地，至少一種抗氧化劑、至少一種pH調(diào)節(jié)劑、至少一種表面活性劑、至少一種防腐劑、至少一種潤滑劑或者至少一種著色劑；以及任選地，包衣。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的咀嚼獸用制劑，其中所述藥物活性劑含有a)至少一種下式的nodulisporic acid衍生物 其中R1是(1)氫，(2)任選被取代的烷基，(3)任選被取代的鏈烯基，(4)任選被取代的炔基，(5)任選被取代的環(huán)烷基，(6)任選被取代的環(huán)烯基，其中所述烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基和環(huán)烯基上的取代基是1-3個獨(dú)立選自下述取代基的基團(tuán)(i)烷基，(ii)X-烷基，其中X是O或S(O)m，(iii)環(huán)烷基，(iv)羥基，(v)鹵素，(vi)氰基，(vii)羧基，(viii)NY1Y2，其中Y1和Y2獨(dú)立地是H或烷基，(ix)烷酰氨基，以及(x)芳酰氨基，其中所述芳?；芜x被1-3個獨(dú)立選自Rf的基團(tuán)取代，(7)芳基或芳烷基，其中所述芳基任選被1-3個獨(dú)立選自Rf的基團(tuán)取代，(8)全氟烷基，(9)任選被1-3個獨(dú)立選自羥基、氧代、烷基和鹵素的基團(tuán)取代的含有1-4個獨(dú)立選自氧、硫和氮原子的雜原子的5-或6-元雜環(huán)，所述5-或6-元雜環(huán)可以是飽和或部分不飽和的；R2、R3和R4獨(dú)立地是ORa、OCO2Rb、OC(O)NRcRd；或者R1和R2一起表示＝O、＝NORa或＝N-NRcRd；R5和R6是H；或者R5和R6一起表示-O-；R7是(1)CHO，或(2)片段 R8是(1)H，(2)ORa，或(3)NRcRd；R9是(1)H，或(2)ORa；R10是(1)CN，(2)C(O)ORb，(3)C(O)N(ORb)Rc，(4)C(O)NRcRd，(5)NHC(O)ORb，(6)NHC(O)NRcRd，(7)CH2ORa，(8)CH2OCO2Rb，(9)CH2OC(O)NRcRd，(10)C(O)NRCNRcRd，或者(11)C(O)NRcSO2Rb；表示單鍵或雙鍵；Ra是(1)氫，(2)任選被取代的烷基，(3)任選被取代的鏈烯基，(4)任選被取代的炔基，(5)任選被取代的烷酰基，(6)任選被取代的鏈烯?；?，(7)任選被取代的炔酰基，(8)任選被取代的芳?；?，(9)任選被取代的芳基，(10)任選被取代的環(huán)烷?；?，(11)任選被取代的環(huán)烯酰基，(12)任選被取代的烷磺酰基，(13)任選被取代的環(huán)烷基，(14)任選被取代的環(huán)烯基，其中所述烷基、鏈烯基、炔基、烷酰基、鏈烯?；?、炔酰基、芳酰基、芳基、環(huán)烷酰基、環(huán)烯?；?、烷磺酰基、環(huán)烷基和環(huán)烯基上的取代基為1-10個獨(dú)立選自羥基、烷氧基、環(huán)烷基、芳烷氧基、NRgRh、CO2Rb、CONRcRd和鹵素的基團(tuán)，(15)全氟烷基，(16)任選被1-3個獨(dú)立選自烷基、全氟烷基、硝基、鹵素和氰基的基團(tuán)取代的芳基磺酰基，(17)任選被1-4個獨(dú)立選自烷基、鏈烯基、全氟烷基、氨基、C(O)NRcRd、氰基、CO2Rb和鹵素的基團(tuán)取代的含有1-4個選自氧、硫和氮的雜原子的5-或6-元雜環(huán)，所述5-或6-元雜環(huán)可以是飽和或部分不飽和的；Rb是(1)H，(2)任選被取代的芳基，(3)任選被取代的烷基，(4)任選被取代的鏈烯基，(5)任選被取代的炔基，(6)任選被取代的環(huán)烷基，(7)任選被取代的環(huán)烯基，或(8)任選被取代的含有1-4個獨(dú)立選自氧、硫和氮中的雜原子的雜環(huán)；其中所述芳基、烷基、鏈烯基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、雜環(huán)或炔基上的取代基為1-10個獨(dú)立選自下述取代基的基團(tuán)(i)羥基，(ii)烷基，(iii)氧代，(iv)SO2NRgRh(v)芳烷氧基，(vi)羥基烷基，(vii)烷氧基，(viii)羥基烷氧基，(ix)氨基烷氧基，(x)氰基，(xi)巰基，(xii)烷基-S(O)m，(xiii)任選被1-4個獨(dú)立選自Re的基團(tuán)取代的環(huán)烷基，(xiv)環(huán)烯基，(xv)鹵素，(xvi)烷酰氧基，(xvii)C(O)NRgRh，(xviii)CO2Ri，(xix)甲?；?，(xx)-NRgRh，(xxi)任選被1-5個獨(dú)立選自Re的基團(tuán)取代的含有1-4個獨(dú)立選自氧、硫和氮中的雜原子的5-至9-元雜環(huán)，所述5-至9-元雜環(huán)可以是飽和或部分不飽和的，(xxii)任選被取代的芳基，其中所述芳基取代基是1，2-亞甲二氧基或者1-5個獨(dú)立選自Re的基團(tuán)，(xxiii)任選被取代的芳烷氧基，其中所述芳基取代基是1，2-亞甲二氧基或者1-5個獨(dú)立選自Re的基團(tuán)，以及(xxiv)全氟烷基；Rc和Rd獨(dú)立地選自Rb；或者Rc和Rd和與它們相連的N一起形成含有0-2個選自O(shè)、S(O)m和N中的其它雜原子的3-至10-元環(huán)，所述3-至10-元環(huán)任選被1-3個獨(dú)立選自Rg、羥基、硫代和氧代的基團(tuán)取代；Re是(1)鹵素，(2)烷基，(3)全氟烷基，(4)-S(O)mRi，(5)氰基，(6)硝基，(7)RiO(CH2)v-，(8)RiCO2(CH2)v-，(9)RiOCO(CH2)v-，(10)任選被取代的芳基，其中所述取代基為1-3個鹵素、烷基、烷氧基或羥基，(11)SO2NRgRh，或者(12)氨基；Rf是(1)烷基，(2)X-烷基，其中X是O或S(O)m，(3)鏈烯基，(4)炔基，(5)全氟烷基，(6)NY1Y2，其中Y1和Y2獨(dú)立地是H或烷基，(7)羥基，(8)鹵素，以及(9)烷?；被?；Rg和Rh獨(dú)立地是(1)氫，(2)任選被羥基、氨基或CO2Ri取代的烷基，(3)任選被鹵素、1，2-亞甲二氧基、烷氧基、烷基或全氟烷基取代的芳基，(4)芳烷基，其中所述芳基任選被全氟烷基或1，2-亞甲二氧基取代，(5)烷氧羰基，(6)烷?；?，(7)烷?；榛?9)芳基烷氧羰基，(10)氨基羰基，(11)單烷基氨基羰基，(12)二烷基氨基羰基；或者Rg和Rh和與它們相連的N一起形成含有0-2個選自O(shè)、S(O)m和N中的其它雜原子的3-至7-元環(huán)，所述3-至7-元環(huán)任選被1-3個獨(dú)立選自Re和氧代的基團(tuán)取代；Ri是(1)氫，(2)全氟烷基，(3)烷基，(4)任選被取代的芳基或芳烷基，其中所述芳基取代基為1-3個獨(dú)立選自鹵素、烷基、烷氧基和羥基的基團(tuán)；m是0-2；以及v是0-3；或者其可藥用鹽；或者b)聯(lián)合物，其中含有i)至少一種除蟲菌素或米爾倍霉素衍生物，其中所述除蟲菌素或米爾倍霉素衍生物選自伊維菌素、阿巴克丁、多拉克丁、emamectin、依立諾克丁、莫西克丁、selemectin和米爾倍霉素肟；和ii)至少一種選自吡喹酮和噻嘧啶中的化合物；-所述填充劑選自大豆蛋白、玉米芯和玉米麩質(zhì)粉；-所述崩解劑選自淀粉羥乙酸鈉、交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、淀粉、微晶纖維素、甘露醇、藻酸、硅酸鎂鋁、微晶右旋糖、交聯(lián)聚維酮、膨潤土以及預(yù)膠化淀粉；-所述粘合劑選自聚乙烯吡咯烷酮、聚維酮、淀粉、預(yù)膠化淀粉、明膠、甲基纖維素、羥丙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素、藻酸鈉、黃蓍膠和阿拉伯樹膠；-所述潤濕劑選自丙二醇、甘油、聚乙二醇400和聚乙二醇3350；以及-所述制粒溶劑是水、山梨醇水溶液、甘油或丙二醇。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的咀嚼獸用制劑，其中進(jìn)一步含有抗氧化劑，且所述抗氧化劑為α-生育酚、抗壞血酸、棕櫚酸抗壞血酸酯、抗壞血酸鈉、偏硫酸氫鈉、沒食子酸正丙酯、丁基化羥基茴香醚、丁基化羥基甲苯、單硫代甘油或者它們的混合物。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的咀嚼獸用制劑，其中進(jìn)一步含有著色劑，且所述著色劑為染料、鋁色淀、焦糖、基于氧化鐵的著色劑或者它們的混合物。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的咀嚼獸用制劑，其中進(jìn)一步含有防腐劑，且所述防腐劑選自苯扎氯銨、氯化芐乙氧銨、苯甲酸、芐醇、溴硝丙二醇、對羥基苯甲酸丁酯、西曲溴銨、氯己定、氯代丁醇、氯甲酚、甲酚、對羥基苯甲酸乙酯、咪脲、對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯、苯酚、苯氧基乙醇、苯乙醇、乙酸苯汞、硼酸苯汞、硝酸苯汞、山梨酸鉀、苯甲酸鈉、丙酸鈉、山梨酸、硫柳汞、對羥基苯甲酸丙酯、肉豆蔻基γ-甲基吡啶氯化物、對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯、季銨化合物以及它們的混合物。
6.根據(jù)權(quán)利要求2的咀嚼獸用制劑，其中進(jìn)一步含有表面活性劑，其選自甘油單油酸酯、聚氧乙烯、甘油辛酸酯/癸酸酯、脫水山梨醇酯類、聚乙烯醇、十二烷基硫酸鈉、聚乙二醇化甘油酯、丙二醇月桂酸酯和泊洛沙姆。
7.根據(jù)權(quán)利要求2的咀嚼獸用制劑，其中進(jìn)一步含有潤滑劑，且所述潤滑劑選自玉米油、聚乙二醇、礦物油、硬脂酸鎂、氫化植物油、花生油、大豆油或蓖麻油。
8.根據(jù)權(quán)利要求1的咀嚼獸用制劑，其被包衣，且所述包衣是明膠、山崳酸甘油酯、可可脂或蜂蠟。
9.根據(jù)權(quán)利要求1的咀嚼獸用制劑，其中所述藥物活性劑含有a)有效量的至少一種下式的nodulispori cacid衍生物 其中Rx選自H，CH3，CH2CH3，C(CH3)3，CH2CH2CH3，CH2CH2OH，CH(CO2CH3)CH2OH，CH2CO2CH3，CH2CH(OCH2CH3)2， CH2CH2OCH2CH2OH， CH(CH3)(CH2)3C(CH3)2OH，(CH2)3OH，(CH2)4OH，(CH2)SOH，CH(CH2OH)CH2CH3，NHC(CH3)3，CH2CN，(CH2)6OH，CH2CH(OH)CH3，CH(CH2OH)CH2CH2CH3，CH2CH2SCH3，CH2CH2SCH2CH3，CH2CONH2，CH(CH3)(CH2OH)2，CH2CH2NHCH2CH2OH，CH(CH2OH)(CH2)3CH3，CH(CH2OCH3)CH3，(CH2)2SH，(CH2)4NH2，CH2CH2SO2CH3，CH2CH2S(O)CH3，CH(CH(CH3)2)CH2OH，(CH2)3NH2，(CH2)3N(CH2CH3)2，(CH2)3N(CH3)2，OCH2CH3，CH2CH(OH)CH2OH，OCH3，CH2CH2OCH3，CH2CH2NHC(O)CH3，C(CH3)2CH2OH，c-C3H5，cC6H，(CH2)3OCH2CH3，CH2CH＝CH2，C(CH2CH3)(CH2OH)2，CH2C≡CH，CH2CO2CH2CH3，CH2CH2F，(CH2)3O(CH2)11CH3，CH2CH2N(CH3)2，CH2CH2OCH2CH2NH2，CH2CF3，NHCH2CO2CH2CH3，CH(CH3)CO2CH3，C(CH3)2CH2C(O)CH3，CH(CO2CH2CH3)2，CH2CH3，CH(CH2CH2CH3)CO2CH3，CH2CH2CH2OCH3，C(CH3)2CH2C≡CH，(CH2)4CH3，CH(CH2CH2CH3)2，(CH2)SCH3，CH2CH2CO2H，CH(CH(CH3)2)CO2CH3，OCH2CO2H，CH(CH(CH3)2)CH2OH，CH(CH(CH3)2)CH2OH，CH(CH3)CH2OH，CH(CH3)CH2OH，CH(CH3)2，(CH2)CH(CH3)2，CH(CH3)CH2CH3，CH2CH(CH3)OH，(CH2)3CH3，(CH2)2OCH2CH3，1-金剛烷基，(CH2)8CH3，CH(CH3)CH(CH3)2，(CH2)3NHCH3，(CH2)2N(CH2CH3)2， 或者b)聯(lián)合物，其中含有i)至少一種除蟲菌素或米爾倍霉素衍生物，其中所述除蟲菌素或米爾倍霉素衍生物選自伊維菌素、阿巴克丁、多拉克丁、emamectin、依立諾克丁、莫西克丁、selemectin和米爾倍霉素肟；和ii)至少一種選自吡喹酮和噻嘧啶的化合物；-大約20至大約60％的選自大豆蛋白、玉米芯或玉米麩質(zhì)粉的填充劑；-大約1至大約20％的崩解劑；-大約0.1至大約20％的含有非動物產(chǎn)品的調(diào)味劑或者來自非動物來源的調(diào)味劑；-大約0.5-10％的粘合劑；-大約5至大約20％的潤濕劑；以及-大約5至大約20％的制粒溶劑?；谥苿┑目傊亓?。
10.根據(jù)權(quán)利要求9的咀嚼獸用制劑，其中進(jìn)一步含有0.05％至大約1.0％的抗氧化劑、大約0.05至大約1.0％的防腐劑、大約0.01-20％的潤滑劑以及大約0.01至大約10％的著色劑。
11.不含動物產(chǎn)品的咀嚼獸用制劑，其含有-有效量的藥物活性劑，其中含有a)t-butyl nodulisporamide；或b)聯(lián)合物，其中含有i)至少一種選自伊維菌素、依立諾克丁、莫西克丁或米爾倍霉素肟的化合物；和ii)至少一種選自噻嘧啶或吡喹酮的化合物；-選自大豆蛋白、玉米芯或玉米麩質(zhì)粉的填充劑；-崩解劑；-含有非動物產(chǎn)品的調(diào)味劑或者來自非動物來源的調(diào)味劑，其為山胡桃煙熏調(diào)味劑或牛肉調(diào)味劑；-粘合劑；-潤濕劑；-制粒溶劑；以及-任選的抗氧化劑、pH調(diào)節(jié)劑、防腐劑、表面活性劑、潤滑劑或著色劑。
12.根據(jù)權(quán)利要求11的咀嚼獸用制劑，其中基于制劑總重量含有-大約20至大約60％的選自大豆蛋白、玉米芯或玉米麩質(zhì)粉的填充劑；-大約1至大約20％的崩解劑；-大約0.1至大約20％的山胡桃煙熏調(diào)味劑；-大約0.5至大約10％的粘合劑；-大約5至大約20％的潤濕劑；和-大約5至大約20％的制粒溶劑；以及任選地-大約0.05％至大約1.0％的抗氧化劑；-大約0.05至大約1.0％的防腐劑；和-pH調(diào)節(jié)劑；-大約0.001％至大約1％的表面活性劑；-大約0.01％至大約20％的潤滑劑；-大約0.01至大約10％的著色劑。
13.根據(jù)權(quán)利要求1的咀嚼獸用制劑，其中所述藥物活性劑是nodulisporic acid或nodulisporic acid衍生物以及除nodulisporicacid或nodulisporic acid衍生物之外的第二藥劑。
14.根據(jù)權(quán)利要求12的咀嚼獸用制劑，其中所述崩解劑選自淀粉羥乙酸鈉、交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、淀粉、微晶纖維素、藻酸、硅酸鎂鋁、交聯(lián)聚維酮、膨潤土以及預(yù)膠化淀粉。
15.根據(jù)權(quán)利要求12的咀嚼獸用制劑，其中所述粘合劑選自聚乙烯吡咯烷酮、聚維酮、淀粉、預(yù)膠化淀粉、明膠、甲基纖維素、羥丙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素、藻酸鈉、黃蓍膠和阿拉伯樹膠；所述制粒溶劑是水、山梨醇水溶液、甘油或聚丙烯甘油。
16.根據(jù)權(quán)利要求15的咀嚼獸用制劑，其中含有抗氧化劑，且所述抗氧化劑選自α-生育酚、抗壞血酸、棕櫚酸抗壞血酸酯、抗壞血酸鈉、偏硫酸氫鈉、沒食子酸正丙酯、丁基化羥基茴香醚、丁基化羥基甲苯、單硫代甘油和它們的混合物。
17.根據(jù)權(quán)利要求15的咀嚼獸用制劑，其中含有防腐劑，且所述防腐劑選自對羥基苯甲酸酯類、苯扎氯銨、氯化芐乙氧銨、苯甲酸、芐醇、溴硝丙二醇、溴化十六烷基三甲銨、氯己定、氯代丁醇、氯甲酚、甲酚、咪脲、苯酚、苯氧基乙醇、苯乙醇、乙酸苯汞、硼酸苯汞、硝酸苯汞、山梨酸鉀、苯甲酸鈉、丙酸鈉、山梨酸和硫柳汞、對羥基苯甲酸丙酯、肉豆蔻基γ-甲基吡啶氯化物、對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯、季銨化合物以及它們的混合物。
18.根據(jù)權(quán)利要求17的咀嚼獸用制劑，其中含有pH調(diào)節(jié)劑和潤滑劑，且所述pH調(diào)節(jié)劑選自檸檬酸、富馬酸和蘋果酸，并且所述潤滑劑選自聚乙二醇類、玉米油、礦物油、氫化植物油、花生油和蓖麻油。
19.根據(jù)權(quán)利要求8的咀嚼獸用制劑，其中所述藥物活性聯(lián)合物是含有依立諾克丁和吡喹酮或噻嘧啶的聯(lián)合物。
20.不含動物產(chǎn)品的片劑，所述片劑含有-有效量的藥物活性劑，其中含有a)至少一種nodulusporic acid或nodulisporic acid衍生物；b)聯(lián)合物，其中含有i)至少一種除蟲菌素或米爾倍霉素衍生物；和ii)至少一種選自吡喹酮和噻嘧啶的化合物；-至少一種填充劑；-至少一種含有非動物產(chǎn)品的調(diào)味劑或來自非動物來源的調(diào)味劑；-至少一種潤滑劑；-至少一種助流劑；以及-任選地，至少一種抗氧化劑、至少一種pH調(diào)節(jié)劑、至少一種粘合劑、至少一種崩解劑、至少一種表面活性劑、至少一種防腐劑和至少一種著色劑，并且所述片劑任選用至少一種包衣進(jìn)行包衣。
21.根據(jù)權(quán)利要求20的片劑，其中-所述填充劑選自無水乳糖、水合乳糖、噴霧干燥的乳糖、晶體麥芽糖和麥芽糖糊精；-所述助流劑選自二氧化硅、硅膠、滑石、淀粉、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂和硬脂酸鋁鎂；并且-所述潤滑劑選自硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸和蠟。
22.根據(jù)權(quán)利要求21的片劑，其中-所述崩解劑選自淀粉羥乙酸鈉、交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、淀粉、微晶纖維素、藻酸、硅酸鎂鋁、交聯(lián)聚維酮、膨潤土以及預(yù)膠化淀粉；以及-所述粘合劑選自聚乙烯吡咯烷酮、聚維酮、淀粉、預(yù)膠化淀粉、明膠、甲基纖維素、羥丙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素、藻酸鈉、黃蓍膠和阿拉伯樹膠。
23.根據(jù)權(quán)利要求22的片劑，其中進(jìn)一步含有著色劑，且所述著色劑為染料、鋁色淀、焦糖、基于氧化鐵的著色劑或者它們的混合物。
全文摘要
本發(fā)明提供了不含動物產(chǎn)品的咀嚼獸用制劑，所述咀嚼獸用制劑含有有效量的至少一種藥物活性劑，其中含有a)至少一種nodulisporamide acid或nodulisporic acid衍生物；或者b)聯(lián)合物，其中含有i)至少一種除蟲菌素或米爾倍霉素衍生物；和i)至少一種選自吡喹酮和噻嘧啶的化合物；至少一種粘合劑；至少一種崩解劑；至少一種含有非動物產(chǎn)品的調(diào)味劑或者來自非動物來源的調(diào)味劑；至少一種粘合劑；至少一種潤濕劑；至少一種制粒溶劑；以及任選地，至少一種抗氧化劑、至少一種緩沖劑、至少一種防腐劑或至少一種著色劑。
文檔編號A61K9/68GK1972672SQ200480041157
公開日2007年5月30日 申請日期2004年12月17日 優(yōu)先權(quán)日2003年12月23日
發(fā)明者D·克萊弗利, M·哈根比希, J·陳, A·阿扎德, J·穆希奇, W－H·陳, H·納奇德 申請人:梅瑞爾有限公司