專利名稱：用于治療疼痛性皮膚創(chuàng)傷的外用制劑的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及在皮膚創(chuàng)傷部位對與疼痛有關的皮膚創(chuàng)傷同時具有皮膚創(chuàng)傷治愈效果和疼痛緩解效果的外用制劑，及其治療方法。
更詳細地，本發(fā)明涉及當給經受疼痛性皮膚創(chuàng)傷的患者施用作為活性成分的乙酰水楊酸或其藥理學上可接受的鹽時，在治療皮膚創(chuàng)傷的同時表現(xiàn)出緩解疼痛的活性的外用制劑，及其治療方法。
背景技術：
雖然已經對由如熱灼傷，擦過傷，裂傷和切傷的外傷，外科傳染病，術后創(chuàng)傷，壓力性潰瘍，溫度損害，化學損害，放射損害，血管和淋巴管病以及其它原因所引起的不同皮膚創(chuàng)傷的癥狀進行了研究，但在很多情況中這些皮膚創(chuàng)傷伴隨有強烈的疼痛。
現(xiàn)在，局部麻醉劑的藥物治療，外用類固醇的短期藥物治療，口服施用非甾體抗炎藥等被用于治療伴隨疼痛的皮膚創(chuàng)傷。然而，局部麻醉劑的藥物治療或外用的類固醇經常延遲創(chuàng)傷的治愈，并且具有引起副作用的擔憂，例如口服施用非甾體抗炎藥后引起胃潰瘍。
而且，通常由于非甾體抗炎藥對創(chuàng)傷部位的藥物治療延遲了創(chuàng)傷治愈，因此在創(chuàng)傷部位這樣的藥物治療被認為是禁忌。
同樣的原因，對于減輕與皮膚創(chuàng)傷有關的疼痛而言，很少對伴隨皮膚創(chuàng)傷的疼痛施行積極的治療，通常是忍受這些疼痛直至創(chuàng)傷治愈。
另一方面，開發(fā)了一些作為創(chuàng)傷治愈藥物的治療劑。雖然其中有很多具有促進肉芽增殖的作用，但是對在熱灼傷早期的進行期的創(chuàng)傷進行藥物治療等會相反地惡化其癥狀。
而且，還報道了用于創(chuàng)傷的含有碘的治療劑，由于碘的細胞毒性引起碘過敏或延遲了創(chuàng)傷的治愈等。
順便說一下，由于其強效的止痛，退熱和抗風濕活性，乙酰水楊酸(以下稱為阿司匹林)多年來主要和廣泛地以口服施用的形式用作止痛退熱藥，乙酰水楊酸是具有高度安全性和較少副作用的藥物。
近年來，對于乙酰水楊酸外用制劑應用的研究是比較發(fā)達的。
而且，正如作為外用制劑顯示了新的藥理學活性，日本專利公報A 3-72426提及了用于治療神經痛的軟膏，日本專利公報A9-235232提及了用于皮膚損傷的外用制劑，日本專利公報(Toku Hyo Hei)8-504198提及了用于抗血栓治療和癌癥預防的經皮給藥系統(tǒng)，日本專利公報A2001-187739提及了用于治療變應性皮膚病的外用制劑，WO01/147525提及了用于止癢的外用制劑等。
然而，并沒有目的在于預防皮膚創(chuàng)傷區(qū)域的疼痛的包含乙酰水楊酸的外用制劑，而且根本沒有指出包含乙酰水楊酸的外用制劑對與疼痛有關的皮膚創(chuàng)傷的治療效果。
發(fā)明公開本發(fā)明的目的是解決上述問題并提供包含乙酰水楊酸作為活性成分的用于皮膚創(chuàng)傷的治療劑，其幾乎沒有副作用，對皮膚創(chuàng)傷部位的疼痛抑制效果顯著，且不會引起創(chuàng)傷治愈的延遲。
本發(fā)明的發(fā)明人為解決上述問題進行了廣泛地研究，發(fā)現(xiàn)包含乙酰水楊酸作為活性成分的外用制劑具有極好的創(chuàng)傷治愈效果，減少了副作用并且具有進一步緩解與皮膚創(chuàng)傷有關的疼痛的活性。
更確切地說，在術后疼痛模型動物，一種與疼痛有關的皮膚創(chuàng)傷的動物模型中，發(fā)現(xiàn)通過包含乙酰水楊酸的外用制劑的藥物治療抑制了皮膚創(chuàng)傷部位的疼痛，并且在創(chuàng)傷模型動物中還證實了其創(chuàng)傷治愈效果。
進一步地，雖然這種活性和效果取決于乙酰水楊酸在制劑中的濃度，但超過乙酰水楊酸的某個固定濃度后，這種活性和效果幾乎不發(fā)生變化。
本發(fā)明涉及用于治療疼痛性皮膚創(chuàng)傷的并且具有止痛活性的外用制劑，含有作為活性成分的乙酰水楊酸或其藥理學上可接受的鹽。
本發(fā)明還涉及使用有效劑量的含有作為活性成分的乙酰水楊酸或其藥理學上可接受的鹽的藥物治療疼痛性皮膚創(chuàng)傷和緩解由對患者患部進行藥物治療而構成的疼痛的方法。
實施本發(fā)明的最佳方式在本發(fā)明的外用制劑中所包含的乙酰水楊酸在日本藥典中有收載。外用制劑中的乙酰水楊酸的含量隨著制劑形式而變化，為了充分起效，其應為總重量的0.01至80％，優(yōu)選0.05至50％重量，更優(yōu)選0.01至70％重量。
由于當乙酰水楊酸的含量小于0.01％重量時，乙酰水楊酸抑制疼痛和創(chuàng)傷治愈的作用無法完全顯現(xiàn)，因此含量小于0.01％重量是不可取的。此外，含量為80％重量或更多時，制備包含乙酰水楊酸的制劑變得困難。
乙酰水楊酸和其藥理學上可接受的鹽，例如與氨基酸，如DL-賴氨酸形成的鹽或無機鹽例如鈉鹽可以用作在本發(fā)明的外用制劑中所包含的活性成分。
特別地如果本發(fā)明的外用制劑是將活性成分直接施用于局部皮膚表面的劑型，則對它們沒有限制，可以使用例如，軟膏劑，軟膏貼劑，溶液劑(混懸劑，乳劑，洗液等等)，泥敷劑，膠帶劑(tapes)，外用散劑和氣溶膠等等。
只要它們是用于常規(guī)外用制劑的成分，就全都可以用作本發(fā)明包含乙酰水楊酸的外用制劑的成分。
當為軟膏劑，霜劑，凝膠劑和洗液時，可將基質，例如白凡士林，黃凡士林，羊毛脂，白蜂蠟，鯨蠟醇，硬脂醇，硬脂酸，氫化油，烴類凝膠，聚乙二醇，液體石蠟和角鯊烷；溶劑和增溶劑，例如油酸，肉豆蔻酸異丙酯，三異辛酸甘油酯，巴豆酰乙基鄰甲苯胺(crotamiton)，癸二酸二乙酯，己二酸二異丙酯，月桂酸正己醇酯，脂肪酸，脂肪酸酯，脂族醇和植物油；抗氧劑，例如生育酚衍生物，L-抗壞血酸，二丁基羥基甲苯，和丁羥基茴香醚；防腐劑例如對羥基苯甲酸酯；濕潤劑，例如甘油，丙二醇，和透明質酸鈉；表面活性劑，例如聚氧乙烯衍生物，脂肪酸甘油酯，脂肪酸蔗糖酯，脂肪酸脫水山梨糖醇酯，脂肪酸丙二醇酯，和卵磷脂；增稠劑，例如羧基乙烯基聚合物，黃原膠，羧甲基纖維素，羧甲基纖維素鈉，羥丙纖維素，和羥丙甲纖維素；拋射劑，例如液化石油氣，液化二氧化碳，二甲醚，氮氣，燈油，和二氧化碳；穩(wěn)定劑；保存劑；吸收促進劑及其它適宜的賦形劑混和于其中。
當為泥敷劑時，可將增粘劑，例如聚丙烯酸和聚丙烯酸共聚物；交聯(lián)劑，例如硫酸鋁，硫酸鋁鉀，氯化鋁，硅酸鎂鋁和二羥基醋酸鋁；增稠劑，例如聚丙烯酸鈉，聚乙烯醇，聚乙烯吡咯烷酮，明膠，海藻酸鈉，羧甲基纖維素，羧甲基纖維素鈉，羥丙纖維素和羥丙甲纖維素；多元醇例如甘油，聚乙二醇(macrogole)，丙二醇，和1，3-丁二醇；表面活性劑例如聚氧乙烯衍生物；芳香劑例如l-薄荷醇；防腐劑例如對羥基苯甲酸酯；純化水；及其它適宜的賦形劑混和于其中。
當為膠帶劑時，可將粘著劑，例如苯乙烯異戊二烯苯乙烯嵌段共聚物和丙烯酸樹脂；增粘劑，例如脂環(huán)族飽和的烴類樹脂，松香樹脂，和萜烯樹脂；軟化劑，例如液態(tài)橡膠和液體石蠟；抗氧劑例如二丁基羥基甲苯；多元醇例如丙二醇；吸收促進劑例如油酸；表面活性劑例如聚氧乙烯衍生物；及其它適宜的賦形劑混和于其中。此外，通過加入含有水的聚合物例如聚丙烯酸鈉或聚乙烯醇和少量純化水可以制備含水的膠帶劑。
當為外用散劑時，可將載體，例如馬鈴薯淀粉，大米淀粉，玉米淀粉，滑石粉，和氧化鋅，及其它適宜的賦形劑混和于其中。
當為氣溶膠時，可將在軟膏劑，霜劑，凝膠劑，混懸劑，乳劑，溶液劑，洗液，外用散劑中使用的賦形劑，即基質，例如白凡士林，黃凡士林，羊毛脂，白蜂蠟，鯨蠟醇，硬脂醇，硬脂酸，氫化油，烴類凝膠，聚乙二醇，液體石蠟和角鯊烷；溶劑和增溶劑，例如油酸，肉豆蔻酸異丙酯，己二酸二異丙酯，癸二酸二異丙酯，三異辛酸甘油酯，巴豆酰乙基鄰甲苯胺，癸二酸二乙酯，月桂酸正己醇酯，脂肪酸，脂肪酸酯，脂族醇，和植物油；抗氧劑，例如生育酚衍生物，L-抗壞血酸，二丁基羥基甲苯，和丁羥基茴香醚；防腐劑例如對羥基苯甲酸酯；濕潤劑，例如甘油，丙二醇，和透明質酸鈉；表面活性劑，例如聚氧乙烯衍生物，脂肪酸甘油酯，脂肪酸蔗糖酯，脂肪酸脫水山梨糖醇酯，脂肪酸丙二醇酯，和卵磷脂；穩(wěn)定劑例如增稠劑，例如羧基乙烯基聚合物，黃原膠，羧甲基纖維素，羧甲基纖維素鈉，羥丙纖維素，和羥丙甲纖維素；載體，例如馬鈴薯淀粉，大米淀粉，玉米淀粉，滑石粉，和氧化鋅；拋射劑，例如液化石油氣，液態(tài)二氧化碳，二甲基醚，氮氣，燈油，和二氧化碳；緩沖劑；矯味劑，懸浮劑，乳化劑，芳香劑，保存劑，增溶劑及其它賦形劑混和于其中。
使用外用制劑常規(guī)的方法例如將各組分，必要時包括基質充分混合來制備本發(fā)明的外用制劑。通過常規(guī)的方法將它們直接涂敷于患部，或將它們在布等上懸浮或浸入布等中涂敷于患部。
為了制備軟膏劑，通過使用脂肪，脂肪油，羊毛脂，蠟，樹脂，塑膠，二醇，高級醇，甘油，水，乳化劑，懸浮劑或其它適宜的賦形劑作為原料，或通過使用這些材料作為基質，向其中加入活性成分，將混合物均勻混合來制備軟膏劑。通過將基質加熱熔化混合均勻，如有必要可向其中加入添加劑，例如吸收促進劑，抗氧劑，防腐劑，表面活性劑或純化水，進一步地將活性成分的細粉與其混合制備得到軟膏劑或霜劑。
例如，為了制備油脂性軟膏劑，在將基質加熱熔融，攪拌，中途冷卻后，將除基質外的液狀或細粉狀的活性成分與部分基質混合，然后向其中加入剩余的基質。將所得的混合物一起混合直至所有部分變成均質狀。
例如，為了制備乳劑性的軟膏劑和水溶性的軟膏劑，在將固體基質在水浴上熔融后，將其保持在大約75℃，將溶解有水溶性基質的水升溫至該溫度或稍高的溫度，加入其中。然后將混合物混合均勻制備得到乳劑性的軟膏劑和水溶性的軟膏劑。
為了制備泥敷劑，先將活性劑與主要地包含保水性豐富的水溶性聚合物，例如明膠，羧甲醚纖維素鈉，甲基纖維素，和聚丙烯酸鈉的軟膏基質混合，將該混合物在支持體如無紡布上展開，用塑料膜，例如聚乙烯或聚丙烯覆蓋基質表面，然后按需要的尺寸將其切割制備得到泥敷劑。
為了制備膠帶劑，向粘著劑，例如丙烯酸樹脂或苯乙烯異戊二烯苯乙烯嵌段共聚物中加入增粘劑例如脂環(huán)族飽和烴類樹脂，如松香樹脂和萜烯樹脂，軟化劑例如液態(tài)橡膠，和液體石蠟，吸收促進劑，抗氧劑等，然后將該混合物溶解于有機溶劑，例如甲苯中。將該混合物混合或在加熱下熔融并混合，向其中加入液狀或粉末狀的活性成分。將混合物在脫膜紙上展開，當膠帶劑為溶解型時，在展開和干燥后，將其與柔性支持體例如聚氨酯薄膜，聚乙烯薄膜，聚氯化乙烯薄膜，織布以及無紡布層壓，然后按需要的尺寸將其切割制備得到膠帶劑。
為了制備洗液，將活性成分，溶劑，乳化劑，懸浮劑等加至含水液體中，將混合物制成均質狀。就懸浮性的洗液而言，將活性成分粉碎后，使得其在水中易于被甘油或乙醇潤濕，向其中逐步加入懸浮劑溶液或洗液基質，將該混合物混合均勻制備得到懸浮性的洗液。就乳劑性洗液而言，將油溶性的藥物和油相放入一個容器內，將水相放入另一個容器內，將兩個容器同時升溫。當制備O/W乳劑時，將油相逐步加入水相中，相反地當制備W/O乳劑時，將水相逐步地加入油相中，持續(xù)攪拌該混合物直至完全乳化均勻，可用作均質液體。
為了制備外用散劑，將活性成分，添加劑以及賦形劑例如馬鈴薯淀粉，大米淀粉，玉米淀粉，滑石粉，和氧化鋅均勻分散。
為了制備氣溶膠，按照上述方法制備包含活性成分的溶液，軟膏劑，霜劑，凝膠劑，混懸劑，乳劑，溶液劑，洗液，外用散劑等，將其與液化氣體或壓縮氣體填充至密封良好的容器中。
作為本發(fā)明外用制劑治療目標的伴隨有疼痛的皮膚創(chuàng)傷，可以提及的有例如，溫度損害，例如燒傷，熱灼傷，熱傷性潰瘍，凍傷；外傷，例如裂傷，擦過傷，切傷，刺傷，挫傷和咬傷；血管和血栓性脈管炎，例如伯格氏病，淋巴水腫和下肢潰瘍；術后創(chuàng)傷，例如植皮創(chuàng)傷，和外科手術創(chuàng)傷；褥瘡；壓迫性潰瘍；糖尿病性潰瘍；壞死；皰疹后潰瘍；藥物性潰瘍；造瘺術；溫度損害；放射損害；化學損害；及其它等。
以下，雖然舉例說明了關于本發(fā)明包含乙酰水楊酸的外用制劑的實施例和試驗例，但本發(fā)明不應該受到這些實例的限制。
實施例1至7(軟膏劑)根據(jù)表1所示的配方，將乙酰水楊酸加到基質和溶劑的混合物中，將混合物在攪拌狀態(tài)下混合制備得到軟膏劑。
表1包含乙酰水楊酸的軟膏劑配方

實施例8(溶液劑)根據(jù)表2所示的配方，將乙酰水楊酸在溶劑中溶解或分散，然后在劇烈攪拌下將混合物加到溶解有其它成分的加溫純化水中，將混合物混合直至變成均質狀，制備得到溶液劑。
表2包含乙酰水楊酸的溶液劑配方

實施例9和10(凝膠劑)根據(jù)表3所示的配方，在將水溶性聚合物升溫至熔融后，向其中加入在溶劑中分散的或溶解的乙酰水楊酸和剩余的基質。攪拌混合物攪拌直至變成均質狀，制備得到凝膠劑。
表3包含乙酰水楊酸的凝膠劑配方

實施例11和12(霜劑)根據(jù)表4所示的配方，在水浴上將油性基質熔融后，向其中加入在溶劑中溶解或分散的乙酰水楊酸。向其中加入溶解于水中的水性基質，升溫。將混合物混合直至變成均質狀，制備得到霜劑。
表4包含乙酰水楊酸的霜劑配方

實施例13(膠帶劑)根據(jù)表5所示的配方，將增粘劑，軟化劑，溶劑，吸收促進劑，抗氧劑等加到粘著劑中，將混合物在有機溶劑例如甲苯中溶解或熔融。在攪拌下將乙酰水楊酸加至該混合物。將混合物在脫膜紙上展開，當為溶解型時，在展開和干燥后，將其與柔性支持體層壓，按需要的尺寸切割，得到膠帶劑。
表5包含乙酰水楊酸的膠帶劑配方

實施例14(散劑)根據(jù)表6所示配方，將馬鈴薯淀粉，氧化鋅和乙酰水楊酸充分混合，直至變成均質狀，制備得到散劑。
表6包含乙酰水楊酸的散劑配方

比較例1-3如表7所示，將市售產品A(非甾體的抗炎止痛的外用制劑)，和市售產品B和C(用于治療皮膚創(chuàng)傷的外用制劑)用作對比混合物。
表7比較例中市售產品的配方

試驗例使用術后疼痛模型動物(大鼠)對本發(fā)明用于治療伴隨有疼痛的皮膚創(chuàng)傷的外用制劑抑制皮膚創(chuàng)傷部位的疼痛的效果進行了測試，并且使用創(chuàng)傷模型動物(大鼠)測試了創(chuàng)傷治愈效果。
此外，在志愿者中對本發(fā)明外用制劑治療伴隨有疼痛的皮膚創(chuàng)傷的效果進行了測試。
試驗例1使用術后疼痛模型的疼痛抑制試驗對雄性大鼠(八周齡；n＝12)的左爪施行外科手術以制作術后疼痛模型。根據(jù)RANDALL-SELITTO-試驗將痛閾值降低的大鼠進行分組。
此時將藥物的涂布時間設定為15小時。在相同的條件下，對照組所設定的涂布時間與藥物治療組的涂布時間相同。
在除去藥物后，測定經時的痛閾值，根據(jù)手術前的痛閾值對痛閾值比進行計算和評價。
痛閾值比＝測量時的痛閾值/治療前的痛閾值(手術前)×100。
結果如表8所示。
表8術后疼痛模型的痛閾值比

根據(jù)表8所示結果，在術后疼痛模型中，與比較例和軟膏基質相比，包含阿司匹林的實例3，4，8和13顯示出更高的痛閾比。證實了包含阿司匹林的制劑具有更高的疼痛抑制效果。
試驗例2使用大鼠欠損傷模型的創(chuàng)傷治愈試驗在將雄性大鼠(十周齡；n＝10)背部除毛后，制作得到欠損傷模型。將藥物在患部重復涂敷15天，并測定經時的欠損部分的面積。
結果如表9所示。
表9欠損傷模型的患部面積的變化

根據(jù)表9所示結果，與軟膏基質相比，包含阿司匹林的實例1，5，10和11分別降低了欠損部分的面積，并且所降低的欠損部分的面積超過了與比較例2和3相比較的相當量。另一方面，市售的止痛外用制劑比較例1幾乎沒有減少欠損部分的面積，其減少的欠損部分的面積與軟膏基質減少的欠損部分的面積幾乎相等。
試驗例3使用大鼠熱灼傷模型的創(chuàng)傷治愈試驗在將雄性大鼠(十周齡；n＝10)背部除毛后，制作得到熱灼傷模型。將藥物在患部重復涂敷25天，測定經時的熱灼傷面積。
結果如表10所示。
表10熱灼傷模型的患部面積變化

根據(jù)表10所示結果，證實了與軟膏基質以及比較例2和3相比，包含阿司匹林的實例2，7，9和14分別更早地減少了熱灼傷的面積。
另一方面，在市售的外用制劑比較例1中幾乎沒有觀察到熱灼傷燒傷面積的減少，并且減少的欠損部分的面積與軟膏基質幾乎相等。
試驗例4熱灼傷患者疼痛的改善(I-II度)給15名具有疼痛的熱灼傷患者(總數(shù))涂敷包含阿司匹林的外用制劑，并對疼痛的改善進行評價。
根據(jù)以下五個等級的標準，對疼痛的改善進行評價，A顯著有效，B有效，C稍微有效，D無變化，E惡化。
在稍微有效或超過稍微有效的情況下，這些情況判為有效，并且對有效率進行了計算。
結果如表11所示。
表11熱灼傷患者疼痛的改善

根據(jù)表11所示結果，證實了與軟膏基質和比較例3相比，包含阿司匹林的實例6和12更能控制熱灼傷患者的疼痛。
因此，通常認為類固醇和非甾體抗炎止痛藥通過其對皮膚創(chuàng)傷部位的藥物治療會延遲皮膚創(chuàng)傷的治愈。在上文提及的試驗結果中也觀察到這些藥物延遲了皮膚創(chuàng)傷的治愈。
工業(yè)實用性根據(jù)本發(fā)明通過在制劑中包含乙酰水楊酸，或其藥理學上可接受的衍生物或鹽作為活性成分，在伴隨疼痛的皮膚創(chuàng)傷，(例如外傷，例如，熱灼傷，擦過傷，裂傷，和切傷，外科傳染病，術后創(chuàng)傷，壓迫性潰瘍，溫度損害，化學損害，放射損害，和血管和淋巴管病)中，用于治療疼痛性皮膚創(chuàng)傷的外用制劑對于皮膚創(chuàng)傷具有突出的治療效果，并且提供了緩解創(chuàng)傷部位的疼痛的效果。
權利要求
1.用于治療疼痛性皮膚創(chuàng)傷和緩解與所述疾病有關的疼痛的外用制劑，其包含作為活性成分的乙酰水楊酸或其藥理學上可接受的鹽。
2.根據(jù)權利要求1的外用制劑，其中乙酰水楊酸或其藥理學上可接受的鹽的含量為0.05至80％重量。
3.治療疼痛性皮膚創(chuàng)傷和緩解與所述疾病有關的疼痛的方法，包括對患者患部施用有效劑量的含有作為活性成分的乙酰水楊酸或其藥理學上可接受的鹽的藥物。
全文摘要
用于治療疼痛性皮膚創(chuàng)傷的外用制劑，其包含作為活性成分的乙酰水楊酸或其藥理學上可接受的鹽，并具有止痛效果。
文檔編號A61P17/02GK1917884SQ20048004170
公開日2007年2月21日 申請日期2004年2月16日 優(yōu)先權日2004年2月16日
發(fā)明者稻本千子, 川田光裕, 蓮井昭宏, 服部健一 申請人:帝國制藥株式會社