專(zhuān)利名稱(chēng)：新型苯基丙氨酸衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新型苯基丙氨酸衍生物以及作為藥物的苯基丙氨酸衍生物的應(yīng)用。還涉及可用作α4整聯(lián)蛋白依賴(lài)性的粘附過(guò)程參與病態(tài)的炎癥性疾病的治療藥或預(yù)防藥的化合物。
發(fā)生類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、炎癥性腸疾病(包括克朗氏病、潰瘍性腸炎)、全身性紅斑狼瘡、多發(fā)性硬化癥、干燥綜合癥、哮喘、牛皮癬、變應(yīng)性疾病、糖尿病、心血管疾病、動(dòng)脈硬化、再狹窄、腫瘤增生、腫瘤轉(zhuǎn)移、移植排斥等時(shí)，顯示α4整聯(lián)蛋白參與其中，本發(fā)明涉及顯示對(duì)該α4整聯(lián)蛋白的抑制作用，由此可用作上述疾病的治療藥或預(yù)防藥的化合物。
另外，患有子癇前癥、缺血性腦病(包括腦梗塞)、全身性硬化、強(qiáng)直性脊椎炎、牛皮癬性關(guān)節(jié)炎、類(lèi)肉瘤病、巨細(xì)胞性動(dòng)脈炎、葡萄膜炎、纖維性肺、慢性阻塞性肺病、變形性關(guān)節(jié)炎、阿爾茨海默病、脊髓損傷、外傷性腦損傷、原發(fā)性硬化性膽管炎、丙型肝炎導(dǎo)致的肝硬化、慢性活動(dòng)性肝炎、骶髂關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊椎炎、鞏膜外層炎、虹膜炎、葡萄膜炎、結(jié)節(jié)性紅斑、壞疽性膿皮病、自身免疫性肝炎等時(shí)，也有α4整聯(lián)蛋白參與病態(tài)的的可能性，本發(fā)明還涉及可用作這些疾病的治療藥或預(yù)防藥的化合物。
不限于上述疾病，本發(fā)明涉及可用作有α4整聯(lián)蛋白參與病態(tài)的的可能性的疾病的治療藥或預(yù)防藥的化合物。
本發(fā)明還涉及上述新型苯基丙氨酸衍生物的制備方法和制備中間體。

背景技術(shù)：
人們通常普遍認(rèn)為炎癥反應(yīng)中，組織受到微生物的侵入或受到損傷時(shí)，白細(xì)胞對(duì)于微生物的排除或損傷組織的修復(fù)起到重要的作用。另外，人們還普遍認(rèn)為此時(shí)，通常在血液中循環(huán)的白細(xì)胞必須穿透血管壁，新補(bǔ)充到出現(xiàn)障礙的組織中。已經(jīng)得知白細(xì)胞從血管內(nèi)向組織中的浸潤(rùn)，是由在白細(xì)胞上表達(dá)的一群雜二聚體蛋白質(zhì)——整聯(lián)蛋白分子擔(dān)負(fù)的。整聯(lián)蛋白分子根據(jù)其使用的β鏈的不同，至少分為八個(gè)亞科(β1-β8亞科)，已知其代表性的有主要作用于細(xì)胞成分與膠原、纖連蛋白等細(xì)胞外基質(zhì)的粘附的β1、β3亞科，作用于免疫系統(tǒng)的細(xì)胞-細(xì)胞間粘附的β2亞科，以及主要涉及白細(xì)胞向粘膜系組織浸潤(rùn)的β7亞科(非專(zhuān)利文獻(xiàn)1)。上述α4整聯(lián)蛋白有以下兩種屬于其中β1亞科、含有β1鏈的VLA-4(極晚期抗原-4(very late antigen-4))分子，和屬于β7亞科、含有α4β7鏈的LPAM-1(淋巴細(xì)胞集合淋巴結(jié)粘附分子lymphocyte Peyer’s patch HEV adhesion molecule-1)分子。在血液中循環(huán)的大部分白細(xì)胞通常與血管內(nèi)皮細(xì)胞的粘附親和性低，不能移動(dòng)至血管外。但是，以T細(xì)胞、B細(xì)胞為中心的淋巴細(xì)胞在生理?xiàng)l件下，可以通過(guò)血管壁從血流中移動(dòng)至淋巴組織，然后再經(jīng)過(guò)淋巴管返回血流中，即通過(guò)所謂的淋巴細(xì)胞歸巢現(xiàn)象進(jìn)行向血管外的移動(dòng)。已知LPAM-1分子與淋巴細(xì)胞向淋巴集結(jié)等腸道淋巴組織進(jìn)行的淋巴細(xì)胞歸巢有關(guān)(非專(zhuān)利文獻(xiàn)2)。另一方面，出現(xiàn)炎癥時(shí)，通過(guò)由炎癥組織釋放的細(xì)胞因子、趨化因子，血管內(nèi)皮細(xì)胞被活化，引發(fā)與白細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞的粘附相關(guān)的一組細(xì)胞表面抗原(粘附分子)的表達(dá)，經(jīng)由這些粘附分子，很多白細(xì)胞浸潤(rùn)到血管外，到達(dá)炎癥組織。
已知與白細(xì)胞的粘附介導(dǎo)的浸潤(rùn)相關(guān)的血管內(nèi)皮細(xì)胞上的細(xì)胞表面抗原有主要與嗜中性白細(xì)胞的粘附有關(guān)的粘附分子E-選擇蛋白，主要與淋巴細(xì)胞的粘附有關(guān)的ICAM-1、VCAM-1，主要與淋巴集結(jié)等腸道淋巴組織中的淋巴細(xì)胞的粘附有關(guān)的MAdCAM-1等(非專(zhuān)利文獻(xiàn)1)。有報(bào)道指出這些粘附分子中，VCAM-1發(fā)揮VLA-4和LPAM-1兩者共通的配體的作用，MAdCAM-1發(fā)揮LPAM-1的配體的作用。還已知細(xì)胞外基質(zhì)的一種——纖連蛋白也同樣發(fā)揮VLA-4、LPAM-1的共同的配體的作用(非專(zhuān)利文獻(xiàn)1)。屬于VLA-4的β1整聯(lián)蛋白亞科含有使用纖連蛋白、膠原、層粘連蛋白等細(xì)胞外基質(zhì)作為配體的至少6種整連蛋白(VLA-1～VLA-6)。大部分以VLA-5、β3亞科、β5亞科等細(xì)胞外基質(zhì)為配體的整聯(lián)蛋白都是識(shí)別存在于纖連蛋白、玻連蛋白、腱生蛋白或骨橋蛋白中的精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸(RGD)序列的，而在VLA-4與纖連蛋白的結(jié)合中，與該RGD序列無(wú)關(guān)，與以亮氨酸-天冬氨酸-纈氨酸(LDV)為核心序列的CS1肽部分有關(guān)(非專(zhuān)利文獻(xiàn)3)。Clements等人在VCAM-1和MAdCAM-1的氨基酸序列中發(fā)現(xiàn)了與LDV類(lèi)似的序列。明確了改變了VCAM-1和MAdCAM-1分子的該CS-1類(lèi)似序列的突變體不與VLA-4和LPAM-1結(jié)合(非專(zhuān)利文獻(xiàn)4-7)，從而表明原來(lái)的CS-1類(lèi)似序列對(duì)于與VLA-4/LPAM-1和VCAM-1/MAdCAM-1的結(jié)合是很重要的。
有報(bào)道指出具有CS-1類(lèi)似結(jié)構(gòu)的同一環(huán)肽抑制VLA-4和LPAM-1與VCAM-1、MAdCAM-1和CS-1肽的結(jié)合(非專(zhuān)利文獻(xiàn)8)。以上事實(shí)表明通過(guò)使用適當(dāng)?shù)摩?整聯(lián)蛋白抑制劑(本說(shuō)明書(shū)中的α4整聯(lián)蛋白抑制劑是指抑制α4β1和/或α4β7整聯(lián)蛋白的物質(zhì))，可能阻斷α4整聯(lián)蛋白與VCAM-1、MAdCAM-1、纖連蛋白的全部相互作用。
已知血管內(nèi)皮細(xì)胞中的VCAM-1的表達(dá)受LPS或TNF-α、IL-1等發(fā)炎性物質(zhì)誘導(dǎo)，并且發(fā)生炎癥時(shí)，白細(xì)胞從血流中向炎癥組織的浸潤(rùn)是采用該VLA-4/VCAM-1粘附機(jī)制進(jìn)行的(非專(zhuān)利文獻(xiàn)9-11)。VLA-4在活性淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞、嗜酸性白細(xì)胞、肥大細(xì)胞、嗜中性白細(xì)胞表面上表達(dá)，因此VLA-4/VCAM-1粘附機(jī)制對(duì)于這些細(xì)胞向炎癥組織的浸潤(rùn)起著重要的作用。有報(bào)道稱(chēng)VLA-4在以黑色素瘤細(xì)胞為代表的很多肉瘤細(xì)胞上表達(dá)，也已知VLA-4/VCAM-1粘附機(jī)制與這些腫瘤的轉(zhuǎn)移有關(guān)。通過(guò)研究各種病理組織中的VCAM-1的表達(dá)，明確了在各種病理學(xué)的過(guò)程中與該VLA-4/VCAM-1粘附機(jī)制相關(guān)。即，除活化的血管內(nèi)皮細(xì)胞之外，VCAM-1在類(lèi)風(fēng)濕滑膜(非專(zhuān)利文獻(xiàn)12、非專(zhuān)利文獻(xiàn)13)、哮喘(非專(zhuān)利文獻(xiàn)14)和變應(yīng)性疾病中的肺和呼吸道上皮(非專(zhuān)利文獻(xiàn)15)、全身性紅斑狼瘡(非專(zhuān)利文獻(xiàn)16)、干燥綜合癥(非專(zhuān)利文獻(xiàn)17)、多發(fā)性硬化癥(非專(zhuān)利文獻(xiàn)18)、牛皮癬(非專(zhuān)利文獻(xiàn)19)等的自身免疫疾病中的炎癥組織，動(dòng)脈硬化斑(非專(zhuān)利文獻(xiàn)20)、克朗氏病和潰瘍性腸炎等炎癥性腸疾病的腸組織(非專(zhuān)利文獻(xiàn)21、非專(zhuān)利文獻(xiàn)22)，糖尿病中的胰島炎組織(非專(zhuān)利文獻(xiàn)23)，心臟和腎臟移植排斥中的移植片(非專(zhuān)利文獻(xiàn)24、非專(zhuān)利文獻(xiàn)25)等中可見(jiàn)表達(dá)增強(qiáng)，VLA-4/VCAM-1的粘附機(jī)制也與上述各種病態(tài)有關(guān)。
事實(shí)上，有很多報(bào)道指出在上述炎癥性疾病的動(dòng)物模型中，生物體內(nèi)給予VLA-4或VCAM-1的抗體，對(duì)于病態(tài)的改善有效。具體來(lái)說(shuō)，Yednock等人以及Baron等人報(bào)道在多發(fā)性硬化癥模型——實(shí)驗(yàn)性自身免疫性腦脊髓炎模型中，生物體內(nèi)給予α4整聯(lián)蛋白抗體，顯示出對(duì)于發(fā)病率的抑制或腦脊髓炎的抑制效果(非專(zhuān)利文獻(xiàn)26、非專(zhuān)利文獻(xiàn)27)。Zeidler等人報(bào)道在風(fēng)濕模型——小鼠膠原關(guān)節(jié)炎中，生物體內(nèi)給予α4整聯(lián)蛋白抗體，可抑制發(fā)病率(非專(zhuān)利文獻(xiàn)28)。另外，關(guān)于哮喘模型中α4整聯(lián)蛋白抗體的治療效果，Abraham等人和Sagara等人有報(bào)道(非專(zhuān)利文獻(xiàn)29、非專(zhuān)利文獻(xiàn)30)；關(guān)于炎癥性腸疾病模型中α4整聯(lián)蛋白抗體的效果，Podolsky等人(非專(zhuān)利文獻(xiàn)31)有報(bào)道；關(guān)于胰島素依賴(lài)型糖尿病模型中α4整聯(lián)蛋白抗體和VCAM抗體的效果，Baron等人(非專(zhuān)利文獻(xiàn)32)有報(bào)道。給予α4整聯(lián)蛋白抗體可以抑制動(dòng)脈硬化中血管形成術(shù)后再狹窄，這也通過(guò)babun模型得以明確(非專(zhuān)利文獻(xiàn)33)。同樣，有報(bào)道稱(chēng)α4整聯(lián)蛋白或VCAM抗體對(duì)于抑制移植片排斥和抑制癌轉(zhuǎn)移有效(非專(zhuān)利文獻(xiàn)34、非專(zhuān)利文獻(xiàn)35)。Sans等人還報(bào)道了炎癥性腸疾病模型中VCAM-1抗體的治療效果(非專(zhuān)利文獻(xiàn)44)。
LPAM-1的配體MAdCAM-1與VCAM-1不同，恒定地在腸道粘膜、腸系膜淋巴結(jié)、淋巴集結(jié)、脾臟中的高內(nèi)皮微靜脈(High Endothelialvenule；HEV)上表達(dá)，與粘膜系淋巴細(xì)胞的歸巢有關(guān)，這在之前已有闡述。已知LPAM-1/MAdCAM-1粘附機(jī)制除生理性功能之外，還與幾種病理性過(guò)程有關(guān)。Briskin等人報(bào)告克朗氏病和潰瘍性腸炎等腸炎癥性腸疾病的腸道炎癥局部的MAdCAM-1的表達(dá)增強(qiáng)(非專(zhuān)利文獻(xiàn)36)。Hanninen等人報(bào)告胰島素依賴(lài)性糖尿病模型NOD小鼠的胰島炎組織中可觀察到誘導(dǎo)了表達(dá)(非專(zhuān)利文獻(xiàn)37)。這些病態(tài)中，LPAM-1/MAdCAM-1粘附機(jī)制與病態(tài)的進(jìn)展相關(guān)，這可以通過(guò)生物體內(nèi)給予抗MAdCAM抗體或抗β7整聯(lián)蛋白抗體，確認(rèn)炎癥性腸疾病模型(非專(zhuān)利文獻(xiàn)38)或前述NOD小鼠模型中的病態(tài)的改善(非專(zhuān)利文獻(xiàn)39、非專(zhuān)利文獻(xiàn)40)來(lái)確認(rèn)。
以上事實(shí)提供了通過(guò)適當(dāng)?shù)霓卓箘?duì)VLA-4/VCAM-1、LPAM-1/VCAM-1、LPAM-1/MAdCAM-1粘附機(jī)制的阻斷對(duì)于上述慢性炎癥性疾病的治療有效的可能性。關(guān)于該適當(dāng)?shù)霓卓箘┑闹委熜Ч赏ㄟ^(guò)例如前述的文獻(xiàn)記載的、或者其它文獻(xiàn)記載的動(dòng)物模型(例如非專(zhuān)利文獻(xiàn)45-46)確認(rèn)。上述的作為VLA-4拮抗劑的抗VLA-4抗體的應(yīng)用記載于專(zhuān)利文獻(xiàn)1-4。作為VLA-4拮抗劑的肽化合物記載于專(zhuān)利文獻(xiàn)5-8，作為VLA-4拮抗劑的氨基酸衍生物記載于專(zhuān)利文獻(xiàn)9-13。專(zhuān)利文獻(xiàn)14、15公開(kāi)了作為可經(jīng)口給藥的、低分子的α4整聯(lián)蛋白抑制劑。 國(guó)際公開(kāi)第93/13798號(hào)小冊(cè)子國(guó)際公開(kāi)第93/15764號(hào)小冊(cè)子國(guó)際公開(kāi)第94/16094號(hào)小冊(cè)子國(guó)際公開(kāi)第95/19790號(hào)小冊(cè)子國(guó)際公開(kāi)第94/15958號(hào)小冊(cè)子國(guó)際公開(kāi)第95/15973號(hào)小冊(cè)子國(guó)際公開(kāi)第96/00581號(hào)小冊(cè)子國(guó)際公開(kāi)第96/06108號(hào)小冊(cè)子國(guó)際公開(kāi)第99/10312號(hào)小冊(cè)子國(guó)際公開(kāi)第99/10313號(hào)小冊(cè)子國(guó)際公開(kāi)第99/36393號(hào)小冊(cè)子國(guó)際公開(kāi)第99/37618號(hào)小冊(cè)子國(guó)際公開(kāi)第99/43642號(hào)小冊(cè)子國(guó)際公開(kāi)第02/16329號(hào)小冊(cè)子國(guó)際公開(kāi)第03/070709號(hào)小冊(cè)子Shimizu等.Adv.Immunol.72325-380，1999Butcher等.Adv.Immunol.72209-253，1999Pulido等.J.Biol.Chem.26610241-10245，1991Clements等.J.Cell Sci.1072127-2135，1994Vonderheide等.J.Cell Biol.125215-222，1994Renz等.J.Cell Biol.1251395-1406，1994Kilger等.Int.Immunol.9219-226，1997Vanders lice等.J.Immunol.1581710-1718，1997Elices，Cell 60577-584，1990Osborn等.Cell 591203-1211，1989Issekutz等.J.Eex.Med.1832175-2184，1996van Dinther-Janssen，J.Immunol.1474207-4210，1991Morales-Ducret等.J.Immunol.1491424-1431，1992ten Hacken等.Clin.Exp.Allergy 121518-1525，1998Randolph等.J.Clin.Invest.1041021-1029，1999Takeuchi等.J.Clin.Invest.923008-3016，1993Edwards等.Ann.Rheum.Dis.52806-811，1993Steffen等.Am.J.Pathol.145189-201，1994Groves等.J.Am.Acad.Dermatol.2967-72，1993O’Brien等.J.Clin.Invest.92945-951，1993Koizumi等.Gastroenterol.103840-847，1992Nakamura等.Lab.Invest.6977-85，1993Martin等.J.Autoimmun.9637-643，1996Herskowitz等.Am.J.Pathol.1451082-1094，1994Hill等.Kidney Int.471383-1391，1995Yednock等.Nature 35663-66，1992Baron等.J.Exp.Med.17757-68，1993Zeidler等.Autoimmunity 21245252，1995Abraham等.J.Clin.Invest.93776-787，1994Sagara等.Int.Arch.Allergy Immunol.112287-294，1997Podolsky等.J.Clin.Invest.92372-380，1993Baron等.J.Clin.Invest.931700-1708，1994Lumsden等.J.Vasc.Surg.2687-93，1997Isobe等.J.Immunol.1535810-5818，1994Okahara等.Canser Res.543233-3236，1994Briskin等.Am.J.Pathol.15197-110，1997Hanninen等.J.Immunol.1606018-6025，1998Picarella等.J.Immunol.1582099-2106，1997Hanninen等.J.Immunol.1606018-6025，1998Yang等.Diabetes 461542-1547，1997Prog.Med.52157-2161(1985)醫(yī)藥品の開(kāi)発(広川書(shū)店)7巻163-198頁(yè)，1990最新創(chuàng)藥科學(xué)(テクノミツク)下卷271-298頁(yè)，1999Sans，M等.Gastroenterology 116874-883，1999Leone，D.R等.J.Pharmacol.Exp.Ther 3051150-1162，2003Kudlacz E等.J.Pharmacol.Exp.Ther 301747-752，2002Gordon，F(xiàn).H等.Gastroenterology 121268-274，2001

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供具有α4整聯(lián)蛋白抑制作用的新型化合物。
本發(fā)明的目的還在于提供可以口服給藥、具有α4整聯(lián)蛋白抑制作用的新型化合物。
本發(fā)明的目的又在于提供含有上述新型化合物和可藥用的載體的藥物組合物。
本發(fā)明的目的在于提供含有上述新型化合物的藥物。
本發(fā)明的目的在于提供α4整聯(lián)蛋白抑制劑。
本發(fā)明的目的在于提供α4整聯(lián)蛋白依賴(lài)性的粘附過(guò)程參與病態(tài)的炎癥性疾病、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、炎癥性腸疾病(包括克朗氏病、潰瘍性腸炎)、全身性紅斑狼瘡、多發(fā)性硬化癥、干燥綜合癥、哮喘、牛皮癬、變應(yīng)性疾病、糖尿病、心血管疾病、動(dòng)脈硬化、再狹窄、腫瘤增生、腫瘤轉(zhuǎn)移、移植排斥中任何疾病的治療藥或預(yù)防藥。
本發(fā)明的目的還在于提供子癇前癥、缺血性腦病(包括腦梗塞)、全身性硬化、強(qiáng)直性脊椎炎、牛皮癬性關(guān)節(jié)炎、類(lèi)肉瘤病、巨細(xì)胞性動(dòng)脈炎、葡萄膜炎、纖維性肺、慢性阻塞性肺病、變形性關(guān)節(jié)炎、阿爾茨海默病、脊髓損傷、外傷性腦損傷、原發(fā)性硬化性膽管炎、丙型肝炎導(dǎo)致的肝硬化、慢性活動(dòng)性肝炎、骶髂關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊椎炎、鞏膜外層炎、虹膜炎、葡萄膜炎、結(jié)節(jié)性紅斑、壞疽性膿皮病、自身免疫性肝炎中任何疾病的治療藥或預(yù)防藥。
但并不限于上述疾病，本發(fā)明的目的還在于提供α4整聯(lián)蛋白可能參與病態(tài)的的疾病的治療藥或預(yù)防藥。
本發(fā)明的目的在于提供上述新型化合物的制備方法和制備中間體。
本發(fā)明人為解決上述課題，合成了各種苯基丙氨酸衍生物，發(fā)現(xiàn)特定的新型苯基丙氨酸衍生物在血清存在下其α4整聯(lián)蛋白抑制活性特別高、體清除率低。還發(fā)現(xiàn)特定的新型苯基丙氨酸衍生物在經(jīng)口給藥時(shí)，血漿中濃度時(shí)間曲線(xiàn)下面積或生物利用率高，并且經(jīng)口給藥時(shí)，生物體內(nèi)的α4整聯(lián)蛋白抑制活性高，從而完成了本發(fā)明。通過(guò)完成本發(fā)明，可以減少給藥量或給藥次數(shù)。
即，本發(fā)明如下。
[1]下式(1)所示的苯基丙氨酸衍生物或其可藥用的鹽。

[R11表示羥基、可具有碳原子數(shù)為1～6的取代基的烷氧基、嗎啉代乙基氧基、可被甲基或甲氧基取代的芐氧基中的任一個(gè)， R12、R13各自獨(dú)立，表示氫原子、碳原子數(shù)為1～6的烷基、乙?；?、甲基氧基羰基中的任一個(gè)，或者N(R12)R13表示1-吡咯烷基、1-哌啶基、4-嗎啉基、4-硫代嗎啉基、3-四氫噻唑基、可被碳原子數(shù)為1～3的烷基在4位取代的1-哌嗪基中的任一個(gè)， R14表示甲基、乙基中的任一個(gè)， R1’表示氫原子、氟原子、氯原子中的任一個(gè)， X1表示-CH(R1a)-、-CH(R1a)CH(R1b)-、-CH(R1a)CH(R1b)CH(R1c)-、-CH(R1a)CH(R1b)CH(R1c)CH(R1d)-、-N(R1a)CH(R1b)CH(R1c)-、-OCH(R1a)CH(R1b)-、-OCH(R1a)CH(R1b)CH(R1c)-、1，3-亞吡咯烷基中的任一個(gè)，其中，R1a、R1b、R1c、R1d各自獨(dú)立，表示氫原子、甲基中的任一個(gè)，Y11、Y12表示(C1，C1)、(C1，Me)、(C1，F(xiàn))、(F，F(xiàn))、(F，Me)的組合中的任一個(gè)] [20]下式(2)所示的苯基丙氨酸衍生物或其可藥用的鹽。

[R21表示羥基、碳原子數(shù)為1～6的烷氧基、嗎啉代乙基氧基、可被甲基或甲氧基取代的芐氧基中的任一個(gè)， R22表示氫原子、碳原子數(shù)為1～3的烷基中的任一個(gè)， R24表示甲基、乙基中的任一個(gè)， R2’表示氫原子、氟原子、氯原子中的任一個(gè)， X2表示-CH(R2a)-、-CH2CH2-、-N(R2a)CH2CH2-中的任一個(gè)，其中，R2a表示氫原子、甲基中的任一個(gè)， Y21、Y22表示(C1，C1)、(C1，Me)、(C1，F(xiàn))、(F，F(xiàn))、(F，Me)的組合中的任一個(gè)] [23]下式(3)所示的苯基丙氨酸衍生物或其可藥用的鹽。

[R31表示羥基、碳原子數(shù)為1～6的烷氧基、嗎啉代乙基氧基、可被甲基或甲氧基取代的芐氧基中的任一個(gè)， R34表示甲基、乙基中的任一個(gè)， R3’表示氫原子、氟原子中的任一個(gè)，
式(3-1)表示4-嗎啉基、4-硫代嗎啉基、3-四氫噻唑基、可被碳原子數(shù)為1～3的烷基在4位取代的1-哌嗪基、可被甲基或乙基或氨基取代的1-咪唑基中的任一個(gè)， 其中X3表示氧原子、可被碳原子數(shù)為1～3的烷基取代的氮原子、硫原子， Y31、Y32表示(C1，C1)、(C1，Me)、(C1，F(xiàn))、(F，F(xiàn))、(F，Me)的組合中的任一個(gè)] [28]下式(4)所示的苯基丙氨酸衍生物或其可藥用的鹽。

[R41表示羥基、碳原子數(shù)為1～6的烷氧基、嗎啉代乙基氧基、可被甲基或甲氧基取代的芐氧基中的任一個(gè)， 環(huán)表示苯環(huán)、吡啶環(huán)、噻吩環(huán)、可被碳原子數(shù)為1～3的烷基在1位取代的哌啶環(huán)、可被碳原子數(shù)為1～3的烷基在1位和/或4位取代的哌嗪環(huán)、可被碳原子數(shù)為1～3的烷基在1位取代的吡咯烷環(huán)中的任一環(huán)， R44表示甲基、乙基中的任一個(gè)， Y41、Y42表示(C1，C1)、(C1，Me)、(C1，F(xiàn))、(F，F(xiàn))、(F，Me)的組合中的任一個(gè)] [30]下式(5)所示的苯基丙氨酸衍生物或其可藥用的鹽。

[R51表示羥基、碳原子數(shù)為1～6的烷氧基、嗎啉代乙基氧基、可被甲基或甲氧基取代的芐氧基中的任一個(gè)， R54表示甲基、乙基中的任一個(gè)， R5’表示氫原子、氟原子中的任一個(gè)， R5a、R5b各自獨(dú)立，表示氫原子、碳原子數(shù)為1～3的烷基中的任一個(gè)， 另外，N(R5a)R5b表示1-吡咯烷基、1-哌啶基中的任一個(gè)， Y51、Y52表示(C1，C1)、(C1，Me)、(C1，F(xiàn))、(F，F(xiàn))、(F，Me)的組合中的任一個(gè)] [32]下式(6)所示的苯基丙氨酸衍生物或其可藥用的鹽。

[R61表示羥基、碳原子數(shù)為1～6的烷氧基、嗎啉代乙基氧基、可被甲基或甲氧基取代的芐氧基中的任一個(gè)， A6表示下式(6-1)-(6-6)中的任一個(gè)
Y61、Y62表示(C1，C1)、(C1，Me)、(C1，F(xiàn))、(F，F(xiàn))、(F，Me)的組合中的任一個(gè)] [35]下式(7)所示的苯基丙氨酸衍生物或其可藥用的鹽。

[R71表示羥基、碳原子數(shù)為1～6的烷氧基、嗎啉代乙基氧基、可被甲基或甲氧基取代的芐氧基中的任一個(gè)， R74表示甲基、乙基中的任一個(gè)， R7表示碳原子數(shù)為3～5的炔基、碳原子數(shù)為4～6的環(huán)狀烷基甲基、碳原子數(shù)為3～6的環(huán)狀烷基、丙基中的任一個(gè)， Y71、Y72表示(C1，C1)、(C1，Me)、(C1，F(xiàn))、(F，F(xiàn))、(F，Me)的組合中的任一個(gè)] [38]下式(8)所示的苯基丙氨酸衍生物或其可藥用的鹽。

[R81表示羥基、碳原子數(shù)為1～6的烷氧基、嗎啉代乙基氧基、可被甲基或甲氧基取代的芐氧基、羥基乙基中的任一個(gè)， R82表示甲基、乙基中的任一個(gè)， R84表示甲基、乙基中的任一個(gè)， n8表示0～2中的任一整數(shù)， Y81、Y82表示(C1，C1)、(C1，Me)、(C1，F(xiàn))、(F，F(xiàn))、(F，Me)的組合中的任一個(gè)] [41]下式(9)所示的苯基丙氨酸衍生物或其可藥用的鹽。

[R91表示羥基、碳原子數(shù)為1～6的烷氧基、嗎啉代乙基氧基、可被甲基或甲氧基取代的芐氧基中的任一個(gè)， R92表示羥基、碳原子數(shù)為1～6的烷氧基、氨基、或者可被甲基或甲氧基取代的芐氧基中的任一個(gè)， R94表示甲基、乙基中的任一個(gè)， X9表示原子鍵、-CH2-、-CH2CH2-、-CH＝CH-中的任一個(gè)， Y91、Y92表示(C1，C1)、(C1，Me)、(C1，F(xiàn))、(F，F(xiàn))、(F，Me)的組合中的任一個(gè)] [44]下式(10)所示的苯基丙氨酸衍生物或其可藥用的鹽。

[R101表示碳原子數(shù)為2～6的烷氧基、嗎啉代乙基氧基中的任一個(gè)， R10表示甲基、乙基中的任一個(gè)， R114表示甲基、乙基中的任一個(gè)， Y101、Y102表示(C1，C1)、(C1，Me)、(C1，F(xiàn))、(F，F(xiàn))、(F，Me)的組合中的任一個(gè)] [46]下式(11)所示的苯基丙氨酸衍生物或其可藥用的鹽。

[R111表示碳原子數(shù)為1～6的烷氧基、嗎啉代乙基氧基中的任一個(gè)， R114表示甲基、乙基中的任一個(gè)， Y111、Y112表示(C1，C1)、(C1，Me)、(C1，F(xiàn))、(F，F(xiàn))、(F，Me)的組合中的任一個(gè)] [47]下式(12)所示的苯基丙氨酸衍生物或其可藥用的鹽。

[R121表示碳原子數(shù)為1～6的烷氧基、嗎啉代乙基氧基中的任一個(gè)， R124表示甲基、乙基中的任一個(gè)， A表示下式(12-1)、(12-2)中的任一個(gè)]
[48]下式(13)所示的苯基丙氨酸衍生物或其可藥用的鹽。

[R131表示羥基、碳原子數(shù)為1～6的烷氧基、嗎啉代乙基氧基、可被甲基或甲氧基取代的芐氧基中的任一個(gè)， R13a、R13b各自獨(dú)立，表示氫原子、碳原子數(shù)為1～3的烷基中的任一個(gè)，另外，N(R13a)R13b表示1-吡咯烷基、1-哌啶基、4-嗎啉基、4-硫代嗎啉基、3-四氫噻唑基、可被碳原子數(shù)為1～3的烷基在4位取代的1-哌嗪基中的任一個(gè)， Y131、Y132表示(C1，C1)、(C1，Me)、(C1，F(xiàn))、(F，F(xiàn))、(F，Me)的組合中的任一個(gè)] [49]下式(14)所示的苯基丙氨酸衍生物或其可藥用的鹽。

[R141表示羥基、碳原子數(shù)為1～6的烷氧基、嗎啉代乙基氧基中的任一個(gè)， R144表示甲基、乙基中的任一個(gè)， 喹唑啉二酮環(huán)上的羥基的取代位置為6位、7位中的任一個(gè)， Y141、Y142表示(C1，C1)、(C1，Me)、(C1，F(xiàn))、(F，F(xiàn))、(F，Me)的組合中的任一個(gè)] [51]藥物組合物，該組合物含有作為有效成分的上述[1]-[50]中任一項(xiàng)的苯基丙氨酸衍生物或其可藥用的鹽、以及可藥用的載體。
[52]α4整聯(lián)蛋白抑制劑，該抑制劑以上述[1]-[50]中任一項(xiàng)的苯基丙氨酸衍生物或其可藥用的鹽作為有效成分。
[53]炎癥性疾病的治療藥或預(yù)防藥，該炎癥性疾病是α4整聯(lián)蛋白依賴(lài)性的粘附過(guò)程參與病態(tài)的，以上述[1]-[50]中任一項(xiàng)的苯基丙氨酸衍生物或其可藥用的鹽作為有效成分。
[54]類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、炎癥性腸疾病(包括克朗氏病、潰瘍性腸炎)、全身性紅斑狼瘡、多發(fā)性硬化癥、干燥綜合癥、哮喘、牛皮癬、變應(yīng)性疾病、糖尿病、心血管疾病、動(dòng)脈硬化、再狹窄、腫瘤增生、腫瘤轉(zhuǎn)移、移植排斥中的任何疾病的治療藥或預(yù)防藥，該治療藥或預(yù)防藥以上述[1]-[50]中任一項(xiàng)的苯基丙氨酸衍生物或其可藥用的鹽作為有效成分。
[55]子癇前癥、缺血性腦病(包括腦梗塞)、全身性硬化、強(qiáng)直性脊椎炎、牛皮癬性關(guān)節(jié)炎、類(lèi)肉瘤病、巨細(xì)胞性動(dòng)脈炎、葡萄膜炎、纖維性肺、慢性阻塞性肺病、變形性關(guān)節(jié)炎、阿爾茨海默病、脊髓損傷、外傷性腦損傷、原發(fā)性硬化性膽管炎、丙型肝炎導(dǎo)致的肝硬化、慢性活動(dòng)性肝炎、骶髂關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊椎炎、鞏膜外層炎、虹膜炎、葡萄膜炎、結(jié)節(jié)性紅斑、壞疽性膿皮病、自身免疫性肝炎中任何疾病的治療藥或預(yù)防藥，該治療藥或預(yù)防藥以上述[1]-[50]中任一項(xiàng)的苯基丙氨酸衍生物或其可藥用的鹽作為有效成分。
[56]α4整聯(lián)蛋白可能參與病態(tài)的疾病的治療藥或預(yù)防藥，該治療藥或預(yù)防藥以上述[1]-[50]中任一項(xiàng)的苯基丙氨酸衍生物或其可藥用的鹽作為有效成分。
本發(fā)明還提供作為式(1)所示的苯基丙氨酸衍生物的制備中間體的以下化合物(S)-2-(2，6-二氯苯甲?；被?-3-(4-硝基苯基)丙酸異丙酯、(S)-2-(2，6-二氯苯甲酰基氨基)-3-(4-氨基苯基)丙酸異丙酯、(S)-3-[4-(2-氨基-5-碘-苯甲酰基氨基)苯基]2-(2，6-二氯苯甲?；被?丙酸異丙酯、(S)-2-(2，6-二氯苯甲?；被?-3-[4-(6-碘-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫-2H-喹唑啉-3-基)苯基]丙酸異丙酯、(S)-2-(2，6-二氯苯甲酰基氨基)-3-[4-(6-碘-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫-2H-喹唑啉-3-基)苯基]丙酸異丙酯、(S)-3-{4-[2-(2，6-二氯苯甲?；被?-2-異丙氧基羰基乙基]苯基}-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫喹唑啉-6-羧酸、(S)-2-(2，6-二氯苯甲酰基氨基)-3-[4-(6-羥基甲基-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫-2H-喹唑啉-3-基)苯基]丙酸異丙酯、(S)-3-[4-(6-氯甲基-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫2H-喹唑啉-3-基)苯基]-2-(2，6-二氯苯甲?；被?丙酸異丙酯、(S)-2-(2，6-二氯苯甲?；被?-3-[4-(6-羥基-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫2H-喹唑啉-3-基)苯基]丙酸異丙酯。

具體實(shí)施例方式 “碳原子數(shù)為1～6的烷基”為直鏈、支鏈或環(huán)狀，表示甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、環(huán)丙基甲基、環(huán)丁基、戊基、異戊基、己基、1-甲基-丁基氧基、1，1-二甲基-丙基、環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基等。“碳原子數(shù)為1～3的烷基”為直鏈或支鏈，表示甲基、乙基、丙基、異丙基。
“碳原子數(shù)為1～6的烷氧基”，其烷基部分可以是直鏈、支鏈、環(huán)狀中的任一種，例如有甲氧基、乙氧基、丙基氧基、異丙氧基、丁基氧基、異丁基氧基、仲丁基氧基、叔丁基氧基、戊基氧基、異戊基氧基、1-甲基-丁基氧基、1，1-二甲基-丙基氧基、2-甲基-丁基氧基、新戊基氧基、己基氧基、異己基氧基、1-甲基-戊基氧基、1，1-二甲基-丁基氧基、環(huán)丙基氧基、環(huán)丁基氧基、環(huán)戊基氧基、環(huán)己基氧基等。
“碳原子數(shù)為2～6的烷氧基”，其烷基部分可以是直鏈、支鏈、環(huán)狀中的任一種，例如有乙氧基、丙基氧基、異丙氧基、丁基氧基、異丁基氧基、仲丁基氧基、叔丁基氧基、戊基氧基、異戊基氧基、1-甲基-丁基氧基、1，1-二甲基-丙基氧基、2-甲基-丁基氧基、新戊基氧基、己基氧基、異己基氧基、1-甲基-戊基氧基、1，1-二甲基-丁基氧基、環(huán)丙基氧基、環(huán)丁基氧基、環(huán)戊基氧基、環(huán)己基氧基等。
“碳原子數(shù)為3～6的支鏈烷氧基”，其烷基部分可以是支鏈、環(huán)狀中的任一種，還可以被甲氧基、羥基取代。例如有異丙氧基、仲丁基氧基、叔丁基氧基、1-甲基-丁基氧基、1，1-二甲基-丙基氧基、2-甲基-丁基氧基、新戊基氧基、1-甲基-戊基氧基、1，1-二甲基-丁基氧基、環(huán)丙基氧基、環(huán)丁基氧基、環(huán)戊基氧基、環(huán)己基氧基等，優(yōu)選異丙氧基、仲丁基氧基、1-甲基-丁基氧基、環(huán)戊基氧基、環(huán)己基氧基，特別優(yōu)選異丙氧基。
“碳原子數(shù)為3～5的炔基”，其中有自由化合價(jià)的碳原子不限于SP原子，例如可以是2-丙炔基、3-丁炔基、2-丁炔基、4-戊炔基、3-戊炔基、2-戊炔基。
“碳原子數(shù)為4～6的環(huán)狀烷基甲基”表示環(huán)丙基甲基、環(huán)丁基甲基、環(huán)戊基甲基。
“碳原子數(shù)為3～6的環(huán)狀烷基”表示環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基。
“可被碳原子數(shù)為1～3的烷基在4位取代的哌嗪基”表示哌嗪基、N-甲基哌嗪基、N-乙基哌嗪基、N-丙基哌嗪基、N-異丙基哌嗪基。
“可被碳原子數(shù)為1～3的烷基在1位和/或4位取代的哌嗪環(huán)”，其1位、4位的氮上的取代基可以相同也可以不同，例如可以有以下的取代基的組合， (H，H)、(H，Me)、(H，Et)、(H，Pr)、(H，isoPr)、(Me，Me)、(Me，Et)、(Me，Pr)、(Me，isoPr)、(Et，Et)、(Et，Pr)，(Et，isoPr)、(Pr，Pr)、(Pr，isoPr)、(isoPr，isoPr)。
“喹唑啉二酮環(huán)的5，6，7，8位”如下所示。

本發(fā)明的式(1)-(14)中的-CO-R11、-CO-R21、-CO-R31、-CO-R41、-CO-R51、-CO-R61、-CO-R71、-CO-R81、-CO-R91、-CO-R101、-CO-R111、-CO-R121、-CO-R131、-CO-R141表示羧基、或者在生物體內(nèi)可轉(zhuǎn)換為羧基的、進(jìn)行了前藥化修飾的羧基中的任一種。即，R11、R12、R31、R41、R51、R61、R71、R81、R91、R101、R111、R121、R131、R141(以下表示為“R11-R141”)表示羥基或在生物體內(nèi)可轉(zhuǎn)換為羥基的基團(tuán)。例如非專(zhuān)利文獻(xiàn)41-43中記載了進(jìn)行了前藥化修飾的羧基的具體例子。
R11-R141例如有可具有取代基的碳原子數(shù)1-8的烷氧基、顆具有取代基的芳氧基、可具有取代基的芳基烷基氧基、可具有取代基的雜芳基氧基、可具有取代基的雜芳基烷基氧基。
其中，碳原子數(shù)為1-8的烷氧基，其烷基部分可以是直鏈、支鏈、環(huán)狀中的任一種，例如有甲氧基、乙氧基、丙基氧基、異丙氧基、丁基氧基、異丁基氧基、仲丁基氧基、叔丁基氧基、戊基氧基、異戊基氧基、1-甲基-丁基氧基、1，1-二甲基-丙基氧基、2-甲基-丁基氧基、新戊基氧基、己基氧基、異己基氧基、1-甲基-戊基氧基、1，1-二甲基-丁基氧基、庚基氧基、辛基氧基、環(huán)丙基氧基、環(huán)丁基氧基、環(huán)戊基氧基、環(huán)己基氧基、環(huán)庚基氧基、環(huán)辛基氧基。
碳原子數(shù)為1-8的烷氧基更優(yōu)選為碳原子數(shù)為1～6的烷氧基，更具體地說(shuō)，有甲氧基、乙氧基、異丙氧基、丁基氧基、異丁基氧基、仲丁基氧基、戊基氧基、環(huán)戊基氧基，特別優(yōu)選的基團(tuán)有甲氧基、乙氧基、異丙氧基、丁基氧基。
具有取代基的碳原子數(shù)為1～6的烷氧基的更優(yōu)選基團(tuán)有嗎啉代乙基氧基、2-甲氧基-乙氧基、1-甲基-2-甲氧基乙基氧基；可具有取代基的芳基烷基氧基的更優(yōu)選基團(tuán)有芐氧基；可具有取代基的芳氧基的更優(yōu)選基團(tuán)有苯基氧基、2-甲氧基-苯基氧基；可具有取代基的雜芳基氧基的更優(yōu)選基團(tuán)有呋喃基氧基。
作為“芳基氧基”成分的“芳基”表示苯基、萘基。
作為“雜芳基氧基”成分的“雜芳基”表示含有1-4個(gè)選自氧原子、硫原子和氮原子的雜原子作為成環(huán)原子的5-8元單環(huán)-三環(huán)芳族雜環(huán)基，例如吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、異唑基、唑基、異噻唑基、噻唑基、吡唑基、咪唑基、二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、異吲哚基、苯并唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并異噻唑基、苯并呋咱基、苯并噻二唑、嘌呤、喹啉基、異喹啉基、噌啉基、2，3-二氮雜萘基、喹唑啉基、喹喔啉基、蝶啶基、咪唑并唑基、咪唑并噻唑基、咪唑并咪唑基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基、喀唑基、丫啶基等。
“可具有取代基的烷氧基”的取代基例如有嗎啉基、哌啶基、吡咯烷基、二甲基氨基、二乙基氨基、甲氧基、新戊酰氧基、乙氧基羰基氧基、環(huán)基氧基羰基氧基、(5-甲基-2-氧代-1，3-二茂-4-基)甲基、O，2-苯甲?；h(huán)氧乙烯基、羥基。具有O，2-苯甲?；h(huán)氧乙烯基作為取代基的甲氧基是指3-氧代-1，3-二氫-2-苯并呋喃-1-基氧基。
“可具有取代基的芳基氧基”的取代基有甲氧基、甲基。
“可具有取代基的雜芳基氧基”的取代基有甲氧基、甲基。
式(1)-(14)所示的苯基丙氨酸衍生物可具有多個(gè)光學(xué)異構(gòu)體，本發(fā)明的化合物包含任何的光學(xué)異構(gòu)體。含有單一的光學(xué)異構(gòu)體的化合物、多種光學(xué)異構(gòu)體的混合物也包含在本發(fā)明的化合物中。式(1)-(14)所示的苯基丙氨酸部分的立體構(gòu)型優(yōu)選L構(gòu)型。
式(1)-(14)所示的苯基丙氨酸衍生物也可以是非對(duì)映異構(gòu)體，本發(fā)明化合物包含任何的非對(duì)映異構(gòu)體和非對(duì)映異構(gòu)體混合物。本發(fā)明的式(1)-(14)所示苯基丙氨酸衍生物含有移動(dòng)性氫原子時(shí)，也可以是各種互變異構(gòu)體，本發(fā)明化合物也包含互變異構(gòu)體。
<式(1)中各符號(hào)的優(yōu)選的例子> R11優(yōu)選為羥基、碳原子數(shù)為1～6的烷氧基、芐氧基，更優(yōu)選羥基、異丙氧基、丁基氧基、戊基氧基、芐基氧基、仲丁基、叔丁基、1-甲基-丁基氧基、1，1-二甲基-丙基、1-甲基-戊基氧基、1，1-二甲基-丁基氧基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基，特別優(yōu)選羥基、異丙氧基。
R12、R13中的烷基優(yōu)選碳原子數(shù)為1～3的烷基。
R12優(yōu)選氫原子、甲基、乙基，特別優(yōu)選甲基、乙基。
R13優(yōu)選氫原子、甲基，特別優(yōu)選氫原子。
其中，N(R12)R13優(yōu)選二甲基氨基、乙基氨基、甲基氨基?；蛘逳(R12)R13優(yōu)選為1-吡咯烷基、1-哌啶基、4-嗎啉基。
R14優(yōu)選甲基。
R1’優(yōu)選氫原子、氟原子，特別優(yōu)選氫原子。
R1’的取代位置優(yōu)選喹唑啉二酮環(huán)的6、7位中的任一位置。
X1優(yōu)選-CH(R1a)-、-CH(R1a)CH(R1b)-、-N(R1a)CH(R1b)CH(R1c)-、-OCH(R1a)CH(R1b)-、1，3-亞吡咯烷基中的任一個(gè)，特別優(yōu)選-CH2-， X1的取代位置優(yōu)選喹唑啉二酮環(huán)的6、7、8位，更優(yōu)選6、7位，特別優(yōu)選6位。
R1a、R1b、R1c、R1d優(yōu)選為氫原子。
Y11、Y12優(yōu)選均為氯原子。
[2]優(yōu)選上述[1]的苯基丙氨酸衍生物或其可藥用的鹽，其中式(1)中，R11表示羥基、碳原子數(shù)為1～6的烷氧基、嗎啉代乙基氧基、可被甲基或甲氧基取代的芐氧基中的任一個(gè)， R12、R13中的烷基為碳原子數(shù)為1～3的烷基， X1表示-CH(R1a)-、-CH(R1a)CH(R1b)-、-N(R1a)CH(R1b)CH(R1c)-、-OCH(R1a)CH(R1b)-、1，3-亞吡咯烷基中的任一個(gè)。
[3]優(yōu)選上述[2]的苯基丙氨酸衍生物或其可藥用的鹽，其中式(1)中，X1表示-CH(R1a)-、-CH2CH2-、-N(R1a)CH2CH2-、1，3-亞吡咯烷基中的任一個(gè)，這里，R1a表示氫原子、甲基中的任一個(gè)。
[4]優(yōu)選上述[3]的苯基丙氨酸衍生物或其可藥用的鹽，其中式(1)中，R12、R13各自獨(dú)立，表示氫原子、碳原子數(shù)為1～3的烷基中的任一個(gè)，N(R12)R13表示1-吡咯烷基、1-哌啶基、4-嗎啉基、4-硫代嗎啉基、3-四氫噻唑基、可被碳原子數(shù)為1～3的烷基在4位取代的1-哌嗪基中的任一個(gè)。
[5]優(yōu)選上述[3]的苯基丙氨酸衍生物或其可藥用的鹽，其中式(1)中，R12表示甲基、乙基中的任一個(gè)， R13表示氫原子、甲基、乙基中的任一個(gè)，另外N(R12)R13表示1-吡咯烷基、1-哌啶基、4-嗎啉基中的任一個(gè)， R14表示甲基。
R1’表示氫原子， X1表示-CH2-、其取代位置為喹唑啉二酮環(huán)的6、7、8位中的任一位置， Y11、Y12表示(Cl，Cl)、(Cl，Me)、(Cl，F(xiàn))、(F，F(xiàn))、(F，Me)的組合中的任一個(gè)。
還優(yōu)選上述[5]的苯基丙氨酸衍生物或其可藥用的鹽，其中式(1)中，Y11、Y12均由氯原子表示。
[6]優(yōu)選上述[3]的苯基丙氨酸衍生物或其可藥用的鹽，其中式(1)中，R13表示氫原子、甲基、乙基中的任一個(gè)， X1表示-CH2-、其取代位置為喹唑啉二酮環(huán)的6、7、8位中的任一位置， Y11、Y12表示(Cl，Cl)的組合。
[7]優(yōu)選上述[6]的苯基丙氨酸衍生物或其可藥用的鹽，其中式(1)中，R13表示氫原子、甲基、乙基中的任一個(gè)， X1表示-CH2-、其取代位置為喹唑啉二酮環(huán)的6位。
[8]優(yōu)選上述[6]的苯基丙氨酸衍生物或其可藥用的鹽，其中式(1)中，R13表示氫原子、甲基、乙基中的任一個(gè)， X1表示-CH2-、其取代位置為喹唑啉二酮環(huán)的7位。
[9]優(yōu)選上述[3]的苯基丙氨酸衍生物或其可藥用的鹽，其中式(1)中， R12、R13各自獨(dú)立，表示甲基、乙基中的任一個(gè)， R14表示甲基， R1’表示氫原子、氟原子中的任一個(gè)，其取代位置為喹唑啉二酮環(huán)的7、6位的任一位置， X1表示-N(CH3)CH2CH2-、1，3-亞吡咯烷基中的任一個(gè)，其取代位置為喹唑啉二酮環(huán)的6、7位， Y11、Y12以(Cl，Cl)的組合表示。
[10]優(yōu)選上述[2]的苯基丙氨酸衍生物或其可藥用的鹽，其中式(1)中，R12、R13各自獨(dú)立，表示氫原子、甲基、乙基中的任一個(gè)， N(R12)R13表示1-吡咯烷基、1-哌啶基、4-嗎啉基中的任一個(gè)， R14表示甲基、乙基 R1’表示氫原子， X1表示-OCH(R1a)CH(R1b)-， 其中，R1a、R1b各自獨(dú)立，表示氫原子、甲基中的任一個(gè)， Y11、Y12以(Cl，Cl)、(Cl，Me)、(Cl，F(xiàn))、(F，F(xiàn))、(F，Me)的組合中的任一個(gè)表示。
[11]優(yōu)選上述[10]的苯基丙氨酸衍生物或其可藥用的鹽，其中式(1)中， R12、R13各自獨(dú)立，表示氫原子、甲基、乙基中的任一個(gè)， R14表示甲基， Y11、Y12以(Cl，Cl)的組合表示。
[12]上述[1]的苯基丙氨酸衍生物或其可藥用的鹽，其中式(1)中， R11表示羥基、可具有甲氧基作為取代基的碳原子數(shù)為1～6的烷氧基中的任一個(gè)， R12表示氫原子、碳原子數(shù)為1～6的烷基中的任一個(gè)， R13表示氫原子、甲基、乙基中的任一個(gè)， 或者N(R12)R13表示1-吡咯烷基、1-哌啶基、4-嗎啉基、4-硫代嗎啉基、3-四氫噻唑基、可被碳原子數(shù)為1～3的烷基在4位取代的1-哌嗪基中的任一個(gè)， R14表示甲基， R1’表示氫原子， X1表示-CH(R1a)-、-CH(R1a)CH(R1b)-、-CH(R1a)CH(R1b)CH(R1c)-、-OCH(R1a)CH(R1b)-中的任一個(gè)，其取代位置為喹唑啉二酮環(huán)的6位，其中，R1a、R1b、R1c表示氫原子， Y11、Y12以(Cl，Cl)的組合表示。
[13]上述[1]的苯基丙氨酸衍生物或其可藥用的鹽，其中式(1)中， R11表示羥基、碳原子數(shù)為1～6的烷氧基中的任一個(gè)， R12表示碳原子數(shù)為1～6的烷基， R13表示氫原子、甲基、乙基中的任一個(gè)， R14表示甲基， R1’表示氫原子， X1表示-CH(R1a)-、-CH(R1a)CH(R1b)-中的任一個(gè)，其取代位置為喹唑啉二酮環(huán)的6位，其中，R1a、R1b表示氫原子， Y11、Y12以(Cl，Cl)的組合表示。
[14]上述[1]的苯基丙氨酸衍生物或其可藥用的鹽，其中式(1)中， R11表示羥基、碳原子數(shù)為1～6的烷氧基中的任一個(gè)， R12表示碳原子數(shù)為1-5的烷基， R13表示氫原子， R14表示甲基， R1’表示氫原子， X1表示-CH(R1a)-、-CH(R1a)CH(R1b)-、-CH(R1a)CH(R1b)CH(R1c)-中的任一個(gè)，其取代位置為喹唑啉二酮環(huán)的6位，其中，R1a、R1b、R1c表示氫原子， Y11、Y12以(Cl，Cl)的組合表示。
[15]上述[1]的苯基丙氨酸衍生物或其可藥用的鹽，其中式(1)中， R11表示羥基、碳原子數(shù)為1～6的烷氧基中的任一個(gè)， R12表示甲基、乙基中的任一個(gè)， R13表示氫原子， R14表示甲基， R1’表示氫原子， X1表示-CH(R1a)-、-CH(R1a)CH(R1b)-、-CH(R1a)CH(R1b)CH(R1c)-中的任一個(gè)，其取代位置為喹唑啉二酮環(huán)的6位，其中，R1a、R1b、R1c表示氫原子， Y11、Y12以(Cl，Cl)的組合表示。
[16]上述[1]的苯基丙氨酸衍生物或其可藥用的鹽，其中式(1)中， R11表示羥基、碳原子數(shù)為1～6的烷氧基中的任一個(gè)， R12表示甲基、乙基、異丁基、環(huán)丙基甲基、環(huán)丁基、仲丁基、異戊基中的任一個(gè)， R13表示氫原子， R14表示甲基， R1’表示氫原子， X1表示-CH(R1a)-，其取代位置為喹唑啉二酮環(huán)的6位，其中，R1a表示氫原子， Y11、Y12以(Cl，Cl)的組合表示。
117]上述[1]的苯基丙氨酸衍生物或其可藥用的鹽，其中式(1)中， R11表示羥基、碳原子數(shù)為1～6的烷氧基中的任一個(gè)， R12表示氫原子、或碳原子數(shù)為1～3的烷基， R13表示氫原子、甲基、乙基中的任一個(gè)， 或者N(R12)R13表示1-吡咯烷基、1-哌啶基、4-嗎啉基、4-硫代嗎啉基、3-四氫噻唑基、可被碳原子數(shù)為1～3的烷基在4位取代的1-哌嗪基中的任一個(gè)， R14表示甲基， R1’表示氫原子， X1表示-O-CH(R1a)CH(R1b)-、或-O-CH(R1a)CH(R1b)CH(R1c)-，其中，R1a、R1b、R1c各自獨(dú)立，表示氫原子、甲基中的任一個(gè)，其取代位置為喹唑啉二酮環(huán)的6位， Y11、Y12以(C1，C1)的組合表示。
[18]上述[1]-[17]中任一項(xiàng)的苯基丙氨酸衍生物或其可藥用的鹽，其中式(1)中， R11以碳原子數(shù)為3～6的支鏈烷氧基表示。
[19]上述[1]的苯基丙氨酸衍生物或其可藥用的鹽，由下式表示。





<式(2)中各符號(hào)的優(yōu)選的例子> R21優(yōu)選為羥基、碳原子數(shù)為1～6的烷氧基、嗎啉代乙基氧基，特別優(yōu)選羥基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、丁基氧基、嗎啉代乙基氧基。
R22優(yōu)選甲基、乙基。
R24優(yōu)選甲基。
R2’優(yōu)選氫原子、氟原子。
R2’的取代位置優(yōu)選喹唑啉二酮環(huán)的6、7位的任一位置。
X2優(yōu)選-CH2-、-NCH2CH2-、-N(Me)CH2CH2-， X2的取代位置優(yōu)選喹唑啉二酮環(huán)的6、7、8位，更優(yōu)選7、8位。
Y21、Y22優(yōu)選均為氯原子。
[21]優(yōu)選上述[20]的苯基丙氨酸衍生物或其可藥用的鹽，其中式(2)中， R22表示甲基、乙基中的任一個(gè)， R24表示甲基， R2’表示氫原子， X2表示-CH2-，其取代位置為喹唑啉二酮環(huán)的6、7、8位的任一位置， Y21、Y22以(Cl，Cl)的組合表示。
[22]優(yōu)選上述[20]的苯基丙氨酸衍生物或其可藥用的鹽，其中式(2)中， R22表示氫原子、甲基、乙基中的任一個(gè)， R24表示甲基， R2’表示氫原子、氟原子中的任一個(gè)，其取代位置為喹唑啉二酮環(huán)的7、6位的任一位置， X2表示-N(CH3)CH2CH2-、-NHCH2CH2-中的任一個(gè)，其取代位置為喹唑啉二酮環(huán)的6、7位的任一位置， Y21、Y22以(Cl，Cl)的組合表示。
<式(3)中各符號(hào)的優(yōu)選的例子> R31優(yōu)選為羥基、碳原子數(shù)為1～6的烷氧基、嗎啉代乙基氧基、芐氧基，特別優(yōu)選羥基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、丁基氧基、戊基氧基、嗎啉代乙基氧基、芐氧基。
R34優(yōu)選甲基。
R3’優(yōu)選氫原子。
上式(3-1)優(yōu)選4-嗎啉基、4-硫代嗎啉基、可被碳原子數(shù)為1～3的烷基在4位取代的1-哌嗪基、可被甲基或乙基或氨基取代的1-咪唑基。式(3-1)中的鍵可以為飽和也可以為不飽和。式(3-1)中的X3優(yōu)選氧原子、氮原子。上式(3-1)特別優(yōu)選4-嗎啉基、4-甲基-1-哌嗪基、2-氨基-1-咪唑基。
Y31、Y32優(yōu)選均為氯原子。
[24]優(yōu)選上述[23]的苯基丙氨酸衍生物或其可藥用的鹽，其中式(3)中， 式(3-1)表示4-嗎啉基、4-硫代嗎啉基、3-四氫噻唑基、可被碳原子數(shù)為1～3的烷基在4位取代的1-哌嗪基、可被甲基或氨基取代的1-咪唑基中的任一個(gè)。
這里，X3以氧原子、可被碳原子數(shù)為1～3的烷基取代的氮原子、硫原子表示。
[25]優(yōu)選上述[24]的苯基丙氨酸衍生物或其可藥用的鹽，其中式(3)中， R34表示甲基， R3’表示氫原子， 上式(3-1)表示4-嗎啉基、可被碳原子數(shù)為1～3的烷基在4位取代的1-哌嗪基中的任一個(gè)， Y31、Y32以(Cl，Cl)的組合表示。
[26]優(yōu)選上述[24]的苯基丙氨酸衍生物或其可藥用的鹽，其中式(3)中， R34表示甲基， R3’表示氫原子， 式(3-1)表示2-氨基-1-咪唑基， Y31、Y32以(Cl，Cl)的組合表示。
[27]優(yōu)選上述[23]的苯基丙氨酸衍生物或其可藥用的鹽，其中式(3)中， R34表示甲基， R3’表示氫原子、氟原子中的任一個(gè)， 式(3-1)表示可被甲基或乙基在2位取代的1-咪唑基， Y31、Y32以(Cl，Cl)的組合表示。
<式(4)中各符號(hào)的優(yōu)選的例子> 環(huán)優(yōu)選為苯環(huán)、吡啶環(huán)、噻吩環(huán)、可被碳原子數(shù)為1～3的烷基在1位取代的哌啶環(huán)、可被碳原子數(shù)為1～3的烷基在1位和/或4位取代的哌嗪環(huán)，并且， R41優(yōu)選羥基、碳原子數(shù)為1～6的烷氧基、嗎啉代乙基氧基、芐氧基，特別優(yōu)選羥基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、丁基氧基、戊基氧基、嗎啉代乙基氧基、芐氧基，環(huán)優(yōu)選苯環(huán)、可被碳原子數(shù)為1～3的烷基在1位取代的哌啶環(huán)、可被碳原子數(shù)為1～3的烷基在1位和/或4位取代的哌嗪環(huán)，特別優(yōu)選可被甲基在4位取代的哌嗪環(huán)。
R44優(yōu)選甲基。
Y41、Y42優(yōu)選均為氯原子。
[29]優(yōu)選上述[28]的苯基丙氨酸衍生物或其可藥用的鹽，其中式(4)中， 環(huán)表示可被甲基在1位和/或4位取代的哌嗪環(huán)， R44表示甲基， Y41、Y42以(Cl，Cl)的組合表示。
<式(5)中各符號(hào)的優(yōu)選的例子> R51優(yōu)選為羥基、碳原子數(shù)為1～6的烷氧基、嗎啉代乙基氧基，特別優(yōu)選羥基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、丁基氧基、戊基氧基、嗎啉代乙氧基。
R54優(yōu)選甲基。
R5’優(yōu)選氫原子。
N(R5a)R5b優(yōu)選為乙基氨基、1-吡咯烷基。
Y51、Y52優(yōu)選均為氯原子。
[31]優(yōu)選上述[30]的苯基丙氨酸衍生物或其可藥用的鹽，其中式(5)中， R54表示甲基， R5’表示氫原子， N(R5a)R5b表示乙基氨基、1-吡咯烷基中的任一個(gè)， Y61、Y62以(Cl，Cl)的組合表示。
<式(6)中各符號(hào)的優(yōu)選的例子> R61優(yōu)選為羥基、碳原子數(shù)為1～6的烷氧基、嗎啉代乙基氧基、芐氧基，特別優(yōu)選羥基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、丁基氧基、嗎啉代乙氧基、芐氧基。
A優(yōu)選為式(6-1)-式(6-6)的任一化合物。
Y51、Y52優(yōu)選均為氯原子。
[33]優(yōu)選上述[32]的苯基丙氨酸衍生物或其可藥用的鹽，其中式(6)中， A6以上式(6-1)～式(6-4)中的任一化合物表示。
[34]優(yōu)選上述[32]的苯基丙氨酸衍生物或其可藥用的鹽，其中式(6)中， R61表示羥基， Y61、Y62以(Cl，Cl)的組合表示。
<式(7)中各符號(hào)的優(yōu)選的例子> R71優(yōu)選為羥基、碳原子數(shù)為1～6的烷氧基、嗎啉代乙基氧基，特別優(yōu)選羥基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、丁基氧基、嗎啉代乙氧基。
R74優(yōu)選為甲基。
R7優(yōu)選為2-丙炔基、環(huán)丙基甲基、丙基、環(huán)戊基。
Y71、Y72優(yōu)選均為氯原子。
[36]優(yōu)選上述[35]的苯基丙氨酸衍生物或其可藥用的鹽，其中式(7)中， R74表示甲基， R7表示2-丙炔基、環(huán)丙基甲基中的任一個(gè)， Y71、Y72以(Cl，Cl)的組合表示。
[37]優(yōu)選上述[35]的苯基丙氨酸衍生物或其可藥用的鹽，其中式(7)中， R74表示甲基， R7表示丙基， Y71、Y72以(Cl，Cl)的組合表示。
<式(8)中各符號(hào)的優(yōu)選的例子> R81優(yōu)選為羥基、碳原子數(shù)為1～6的烷氧基、嗎啉代乙基氧基，特別優(yōu)選羥基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、丁基氧基、嗎啉代乙氧基。
R82優(yōu)選為甲基。
R84優(yōu)選為甲基。
n8優(yōu)選為0或2，特別優(yōu)選為0。
S(＝(O)n8)R82優(yōu)選為甲硫基、甲磺酰基。
S的取代位置優(yōu)選為喹唑啉二酮環(huán)的6位。
Y81、Y82優(yōu)選均為氯原子。
[39]優(yōu)選上述[38]的苯基丙氨酸衍生物或其可藥用的鹽，其中式(8)中， R81以羥基、碳原子數(shù)為1～6的烷氧基、嗎啉代乙基氧基，可被甲基或甲氧基取代的芐氧基中的任一個(gè)表示。
[40]優(yōu)選上述[38]的苯基丙氨酸衍生物或其可藥用的鹽，其中式(8)中， R82表示甲基， R84表示甲基， n8表示0或2中的任一整數(shù)， S的取代位置為喹唑啉二酮環(huán)的6位， Y81、Y82以(Cl，Cl)的組合表示。
<式(9)中各符號(hào)的優(yōu)選的例子> R91優(yōu)選為羥基、碳原子數(shù)為1～6的烷氧基、嗎啉代乙基氧基、芐氧基，特別優(yōu)選羥基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、丁基氧基、戊基氧基、嗎啉代乙基氧基、芐氧基。
R92優(yōu)選為羥基、芐氧基甲基、甲氧基、氨基。
CO-R92可以是生物體內(nèi)可轉(zhuǎn)換為羧基的經(jīng)前藥化修飾的羧基，即，R92優(yōu)選為羥基或在體內(nèi)可轉(zhuǎn)換為羥基的基團(tuán)。
在體內(nèi)可轉(zhuǎn)換為羥基的基團(tuán)的具體例子如前所述。
R94優(yōu)選為甲基。
X9優(yōu)選為原子鍵。
X9的取代位置優(yōu)選為喹唑啉二酮環(huán)的6位。
Y91、Y92優(yōu)選均為氯原子。
[42]優(yōu)選上述[41]的苯基丙氨酸衍生物或其可藥用的鹽，其中式(9)中， X9為-CH2CH2-或-CH＝CH-，且R92表示羥基， X9為原子鍵，且R92表示芐氧基， X9的取代位置為喹唑啉二酮環(huán)的6位， R94表示甲基， Y91、Y92以(Cl，Cl)的組合表示。
[43]優(yōu)選上述[41]的苯基丙氨酸衍生物或其可藥用的鹽，其中式(9)中， X9為原子鍵，R92表示羥基、甲氧基、氨基中的任一個(gè)， X9的取代位置為喹唑啉二酮環(huán)的6位， R94表示甲基， Y91、Y92以(Cl，Cl)的組合表示。
<式(10)中各符號(hào)的優(yōu)選的例子> R101優(yōu)選為碳原子數(shù)為2-4的烷氧基、嗎啉代乙基氧基，特別優(yōu)選乙氧基、異丙氧基、丁基氧基、嗎啉代乙基氧基。
R10優(yōu)選為甲基、乙基，特別優(yōu)選乙基。
R104優(yōu)選為甲基。
Y101、Y102優(yōu)選均為氯原子。
[45]優(yōu)選上述[44]的苯基丙氨酸衍生物或其可藥用的鹽，其中式(10)中， R10以乙基表示。
<式(11)中各符號(hào)的優(yōu)選的例子> R111優(yōu)選為碳原子數(shù)為1-4的烷氧基、嗎啉代乙基氧基，特別優(yōu)選甲氧基、乙氧基、異丙氧基、丁基氧基、嗎啉代乙基氧基。
R114優(yōu)選為甲基。
Y111、Y112優(yōu)選均為氯原子。
<式(12)中各符號(hào)的優(yōu)選的例子> R121優(yōu)選為碳原子數(shù)為1-4的烷氧基、嗎啉代乙基氧基，特別優(yōu)選甲氧基、乙氧基、異丙氧基、丁基氧基、嗎啉代乙基氧基。
R124優(yōu)選為甲基。
A優(yōu)選式(12-1)。
<式(13)中各符號(hào)的優(yōu)選的例子> R131優(yōu)選為碳原子數(shù)為1～6的烷氧基、可被甲基或甲氧基取代的芐氧基，特別優(yōu)選乙氧基、芐氧基。
銨在側(cè)鏈的取代位置優(yōu)選為喹唑啉二酮環(huán)的6、7、8位，特別優(yōu)選8位。
R13a、R13b優(yōu)選為甲基，N(R13a)R13b優(yōu)選為1-吡咯烷基。
Y131、Y132優(yōu)選為(Cl，Cl)、(Cl，Me)、(Cl，F(xiàn))。
<式(14)中各符號(hào)的優(yōu)選的例子> R141優(yōu)選為羥基、碳原子數(shù)為1～6的烷氧基、嗎啉代乙基氧基，特別優(yōu)選乙氧基、芐氧基。
R144優(yōu)選為甲基、乙基。
喹唑啉二酮環(huán)的羥基的取代位置優(yōu)選6位、7位，特別優(yōu)選8位。
Y141、Y142優(yōu)選為(Cl，Cl)、(Cl，Me)、(Cl，F(xiàn))、(F，F(xiàn))、(F，Me)，特別優(yōu)選(Cl，Cl)、(Cl，Me)、(Cl，F(xiàn))。
[50]優(yōu)選上述[49]的苯基丙氨酸衍生物或其可藥用的鹽，其中式(14)中， R144為甲基， 喹唑啉環(huán)上的羥基的取代位置為6位， Y141、Y142以(Cl，Cl)表示。
式(1)-(14)中優(yōu)選的化合物有實(shí)施例記載的化合物。特別優(yōu)選的化合物有實(shí)施例7、8、12、21、28、30、34、37、40、46、54、59、90、91、92、99、103、106、111、116、124、136、138、139、141、142、143、144、145、147、148、149、150、151、153、154、155、156、157、159、162、163、164、165、166、170、171、172、173、174、176、179、181、184、185、189、191、193、196、198、201、210、213、214、216、217、218、219、220、222、223、224、225、226、229、207、230、232、233、234、235。
式(1)-(14)所示的化合物中，特別優(yōu)選式(1)所示的化合物，其中，R11為羥基的化合物不僅顯示優(yōu)異的α4β1結(jié)合抑制活性，還顯示極小的體清除率值(CLtot)，以低給藥量、低給藥次數(shù)，既具有作為有效的口服α4整聯(lián)蛋白抑制劑(前藥)的活性主體的優(yōu)異的性質(zhì)。
特別是R11為碳原子數(shù)3-6的支鏈烷氧基的化合物，通過(guò)經(jīng)口給藥，顯示優(yōu)異的效果持續(xù)性。
本發(fā)明的式(1)-(14)所示的化合物可形成鹽的形態(tài)時(shí)，其鹽只要是可藥用的鹽即可，例如相對(duì)于式中的羧基等酸性基團(tuán)，可以是銨鹽，與鈉、鉀等堿金屬的鹽，與鈣、鎂等堿土金屬的鹽，鋁鹽，鋅鹽，與三乙胺、乙醇胺、嗎啉、哌啶、二環(huán)己胺等有機(jī)胺的鹽，與精氨酸、賴(lài)氨酸等堿性氨基酸的鹽。式中存在堿性基團(tuán)時(shí)，相對(duì)于堿性基團(tuán)，可以是與鹽酸、硫酸、磷酸、硝酸、氫溴酸等無(wú)機(jī)酸的鹽，與乙酸、檸檬酸、苯甲酸、馬來(lái)酸、富馬酸、酒石酸、琥珀酸、鞣酸、丁酸、海苯酸、雙羥萘酸、庚酸、癸酸、茶氯酸、水楊酸、乳酸、草酸、扁桃酸、蘋(píng)果酸等有機(jī)羧酸的鹽，與甲磺酸、苯磺酸、對(duì)甲苯磺酸等有機(jī)磺酸的鹽。形成鹽的方法可如下得到將式(1)-(14)的化合物與所需的酸或堿以適當(dāng)?shù)谋壤谌軇?、分散劑中混合，或由其它形式的鹽進(jìn)行陽(yáng)離子交換或陰離子交換得到。
本發(fā)明化合物也包含式(1)-(14)所示的化合物的溶劑合物、例如水合物、醇加成產(chǎn)物。
本發(fā)明的化合物可以制成前藥。本發(fā)明中的前藥表示在體內(nèi)進(jìn)行轉(zhuǎn)換，生成本發(fā)明的化合物的化合物。例如活性主體含有羧基或磷酸基時(shí)，有它們的酯、酰胺等?；钚灾黧w含有氨基時(shí)，有其酰胺、氨基甲酸酯等?；钚灾黧w含有羥基時(shí)，有其酯、碳酸酯、氨基甲酸酯等。將本發(fā)明的化合物制成前藥時(shí)，可以與氨基酸、糖類(lèi)結(jié)合。
本發(fā)明也包含本發(fā)明的化合物的代謝產(chǎn)物。本發(fā)明的化合物的代謝產(chǎn)物表示本發(fā)明的化合物經(jīng)生物體內(nèi)的代謝酶等轉(zhuǎn)化而成的化合物?？闪信e出，例如通過(guò)在本發(fā)明的化合物的苯環(huán)上代謝從而導(dǎo)入羥基的化合物，本發(fā)明的化合物的烷氧基通過(guò)代謝變換為羥基的化合物，本發(fā)明化合物的氮原子上的烷基通過(guò)代謝進(jìn)行脫烷基化的化合物等。還有本發(fā)明的化合物的羧酸部分、本發(fā)明的化合物的羥基部分、或者通過(guò)代謝而加成的羥基與葡糖醛酸、葡萄糖、氨基酸、硫酸結(jié)合得到的化合物等。
本發(fā)明化合物對(duì)α4整聯(lián)蛋白介導(dǎo)的細(xì)胞粘附顯示強(qiáng)烈的抑制作用，經(jīng)口給藥后，顯示優(yōu)異的生物利用率和持續(xù)性。非經(jīng)口給藥時(shí)也顯示優(yōu)異的持續(xù)性。它們反映出與α4整聯(lián)蛋白的親和性、血漿蛋白結(jié)合、溶解性、肝臟清除率、體清除率或腸道膜透過(guò)性等優(yōu)異。
特別是本發(fā)明化合物對(duì)α4整聯(lián)蛋白的抑制活性在血漿蛋白存在下也很強(qiáng)，因此在給予生物體時(shí)可以以低用量顯示效果。
特別是本發(fā)明化合物的體清除率低，血漿中滯留性?xún)?yōu)異，因此可以減少給藥量，或者減少給藥頻率，維持血漿中濃度，有效地抑制α4整聯(lián)蛋白介導(dǎo)的細(xì)胞粘附。
特別是，本發(fā)明化合物的膜透過(guò)性良好，另外經(jīng)口給藥時(shí)血漿中濃度時(shí)間曲線(xiàn)下面積或生物利用率也良好。
本發(fā)明化合物的安全性也優(yōu)異。
式(1)-(14)所示的化合物中，特別是式(1)所示的化合物顯示高溶解性，有用。
因此，本發(fā)明的新型苯基丙氨酸衍生物及其鹽可提供優(yōu)異的α4整聯(lián)蛋白抑制劑，并提供α4整聯(lián)蛋白依賴(lài)性粘附過(guò)程參與病態(tài)的炎癥性疾病、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、炎癥性腸疾病(包括克朗氏病、潰瘍性腸炎)、全身性紅斑狼瘡、多發(fā)性硬化癥、干燥綜合癥、哮喘、牛皮癬、變應(yīng)性疾病、糖尿病、心血管疾病、動(dòng)脈硬化、再狹窄、腫瘤增生、腫瘤轉(zhuǎn)移、移植排斥中任何疾病的治療藥或預(yù)防藥。
還提供子癇前癥、缺血性腦病(包括腦梗塞)、全身性硬化、強(qiáng)直性脊椎炎、牛皮癬性關(guān)節(jié)炎、類(lèi)肉瘤病、巨細(xì)胞性動(dòng)脈炎、葡萄膜炎、纖維性肺、慢性阻塞性肺病、變形性關(guān)節(jié)炎、阿爾茨海默病、脊髓損傷、外傷性腦損傷、原發(fā)性硬化性膽管炎、丙型肝炎導(dǎo)致的肝硬化、慢性活動(dòng)性肝炎、骶髂關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊椎炎、鞏膜外層炎、虹膜炎、葡萄膜炎、結(jié)節(jié)性紅斑、壞疽性膿皮病、自身免疫性肝炎中任何疾病的治療藥或預(yù)防藥。
又提供不限于上述疾病，α4整聯(lián)蛋白可能參與病態(tài)的疾病的治療藥或預(yù)防藥。
上述目的所使用的給藥量根據(jù)化合物、目標(biāo)治療效果、給藥方法、治療期間、年齡、體重等決定，通過(guò)經(jīng)口或非經(jīng)口(例如靜脈內(nèi)、皮下、肌肉內(nèi)、栓劑、灌腸、軟膏、貼附、舌下、滴眼等)的途徑，經(jīng)口給藥時(shí)，通常成人每天的給藥量為1μg-5g，非經(jīng)口給藥時(shí)，使用0.01μg-1g。
本發(fā)明化合物在酸性或堿性溶液中的穩(wěn)定性?xún)?yōu)異，有效，例如可適用各種劑型。
本發(fā)明化合物或其鹽可直接或者制成含有各種可藥用的載體的藥物組合物給予。
可藥用的載體可以作為制劑材料所常用的各種有機(jī)或無(wú)機(jī)載體物質(zhì)，例如可以使用固體制劑中的賦形劑、潤(rùn)滑劑、粘合劑、崩解劑、水溶性高分子、堿性無(wú)機(jī)鹽；液體制劑中的溶劑、助溶劑、混懸劑、等滲劑、緩沖劑、止痛劑等。還可根據(jù)需要，使用通常的防腐劑、抗氧化劑、著色劑、甜味劑、酸味劑、發(fā)泡劑、香精等添加物。
所述藥物組合物的劑型例如可以制成片劑、散劑、丸劑、顆粒劑、膠囊劑、栓劑、溶液劑、糖衣劑、長(zhǎng)效制劑、糖漿劑、混懸劑、乳劑、含片、舌下劑、粘合劑、口腔崩解劑(片)、吸入劑、灌腸劑、軟膏劑、透皮貼劑、粘合劑、滴眼劑，也可以使用普通的制劑助劑，按照常規(guī)方法制備。
本發(fā)明的藥物組合物可通過(guò)制劑技術(shù)領(lǐng)域中常用的方法，例如日本藥典中記載的方法等制備。以下對(duì)制劑的具體制備方法進(jìn)行詳述。
例如，將本發(fā)明的化合物制成經(jīng)口用制劑的形式時(shí)，添加賦形劑，并根據(jù)需要添加粘合劑、崩解劑、潤(rùn)滑劑、著色劑、矯味劑等，然后按照常規(guī)方法制成例如片劑、散劑、丸劑、顆粒劑、膠囊劑、栓劑、溶液劑、糖衣劑、長(zhǎng)效制劑、糖漿劑、混懸劑、乳劑、含片、舌下劑、口腔崩解劑(片)、吸入劑等。賦形劑例如可使用乳糖、玉米淀粉、蔗糖、葡萄糖、山梨糖醇、結(jié)晶纖維素等，粘合劑例如可使用聚乙烯醇、聚乙烯基醚、乙基纖維素、甲基纖維素、阿拉伯樹(shù)膠、西黃蓍膠、明膠、蟲(chóng)膠、羥丙基纖維素、羥丙基淀粉、聚乙烯吡咯烷酮等，崩解劑例如可使用淀粉、瓊脂、明膠末、結(jié)晶纖維素、碳酸鈣、碳酸氫鈉、檸檬酸鎂、葡聚糖、果膠等，潤(rùn)滑劑例如可使用硬脂酸鎂、滑石、聚乙二醇、二氧化硅、氫化植物油等，著色劑可使用允許添加到藥物中的著色劑，矯味劑可使用可可粉末、薄荷腦、芳香酸、薄荷油、龍腦、桂皮粉末等。這些片劑或顆粒劑可以包糖衣、明膠衣，其它當(dāng)然可以根據(jù)需要進(jìn)行適當(dāng)?shù)陌?。制備注射劑時(shí)，可根據(jù)需要添加pH調(diào)節(jié)劑、緩沖劑、穩(wěn)定劑、保存劑等，通過(guò)常規(guī)方法制成皮下、肌內(nèi)、靜脈注射劑。
本發(fā)明的苯基丙氨酸衍生物(1)的制備方法例如可以使用以下所示的方法。與這些方法同樣，可制備本發(fā)明的苯基丙氨酸衍生物(2)-(14)。


表示固相載體 按照常規(guī)方法，將進(jìn)行了適當(dāng)保護(hù)的羧酸(S-1)導(dǎo)入樹(shù)脂。此時(shí)，對(duì)于羧酸(S-1)的取代基Q，可以采取具有式(1)說(shuō)明中所述的2-Y11-6-Y12-Ph-CO的結(jié)構(gòu)，或在合成步驟的任何時(shí)候都可變換為2-Y11-6-Y12-Ph-CO的取代基的結(jié)構(gòu)，或者氨基的保護(hù)基。對(duì)于羧酸(S-1)的取代基R，可以采取可變換為NH2的取代基或NH2得到適當(dāng)?shù)谋Ｗo(hù)形式保護(hù)的結(jié)構(gòu)。
導(dǎo)入的反應(yīng)條件例如可根據(jù)需要，在使用HOAt(1-羥基-7-氮雜苯并三唑)、HOBt(1-羥基苯并三唑)、DMAP(二甲基氨基吡啶)等適當(dāng)?shù)奶砑觿┑耐瑫r(shí)，使用DIC(二異丙基碳二亞胺)、DCC(二環(huán)己基碳二亞胺)、EDC(1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺)等縮合劑，在二氯甲烷、DMF(N，N-二甲基甲酰胺)、NMP(N-甲基-2-吡咯烷酮)等有機(jī)溶劑中反應(yīng)。例如使用Wang樹(shù)脂作為樹(shù)脂時(shí)，在DIC和DMAP存在下，在DMF中進(jìn)行反應(yīng)，可得到酯(S-2)。

Q例如為氨基的保護(hù)基E時(shí)(S-3)，根據(jù)保護(hù)基E，采用適當(dāng)?shù)臈l件進(jìn)行去保護(hù)，可制得胺(S-4)。例如使用Fmoc基團(tuán)(9-芴甲氧基羰基)作為E時(shí)，在DMF等溶劑中，通過(guò)哌啶等堿的作用可以去保護(hù)。胺(S-4)在DMF、NMP、二氯甲烷等有機(jī)溶劑中，根據(jù)需要，在使用HOAt、HOBt等適當(dāng)?shù)奶砑觿┑耐瑫r(shí)，使用DIC等縮合劑，使適當(dāng)?shù)聂人峥s合，可以制得酰胺(S-5)?；蛘咴趬A存在下，通過(guò)使適當(dāng)?shù)孽Ｂ确磻?yīng)，也可以得到酰胺(S-5)。

酯(S-2)根據(jù)所選擇的取代基R，在適當(dāng)?shù)臈l件下可以制得胺(S-6)。例如使用硝基作為R時(shí)，在NMP、DMF、乙醇等溶劑中，通過(guò)SnCl2或其水合物等的還原劑的作用，可以制得胺(S-6)。通過(guò)Fmoc基團(tuán)(9-芴甲氧基羰基)保護(hù)的胺可以在DMF等溶劑中，通過(guò)哌啶等堿的作用進(jìn)行去保護(hù)，制得胺(S-6)。

獲得喹唑啉二酮(S-9)的方法是通過(guò)SnCl2或其水合物等還原硝基，由酰胺(S-7)制得胺(S-8)，然后通過(guò)CDI(羰基二咪唑)、三光氣、氯甲酸對(duì)硝基苯酯等試劑進(jìn)行環(huán)化，其中酰胺(S-7)是通過(guò)以下反應(yīng)得到的在NMP等溶劑中，在2，6-二甲基吡啶堿存在下，使胺(S-6)與鄰位具有硝基的苯甲酰鹵化物反應(yīng)；或者在DMP、NMP、二氯甲烷等有機(jī)溶劑中，根據(jù)需要，在使用HOAt、HOBt等適當(dāng)?shù)奶砑觿┑耐瑫r(shí)使用DIC等縮合劑對(duì)胺(S-6)進(jìn)行活化，使其與鄰位具有硝基的羧酸反應(yīng)。
其它合成方法的例子有在DMP、NMP、二氯甲烷等有機(jī)溶劑中，根據(jù)需要，在使用HOAt、HOBt等適當(dāng)?shù)奶砑觿┑耐瑫r(shí)使用DIC等縮合劑對(duì)(S-6)進(jìn)行活化，使其與鄰位具有氨基的苯甲酸反應(yīng)，得到酰胺(S-8)，與上述同樣第使其環(huán)化，得到喹唑啉二酮(S-9)的方法。
式(S-7)～(S-9)上的取代基R’、R是上述反應(yīng)中使用的來(lái)自苯甲酸衍生物的基團(tuán)，采用具有式(1)所說(shuō)明的R1’、-X1-N(R12)R13，或者在合成步驟的任何時(shí)候可變換為R1’、-X1-N(R12)R13的基團(tuán)。

通過(guò)使用甲醇和偶氮二羧酸二異丙酯等對(duì)喹唑啉二酮(S-9)進(jìn)行光延反應(yīng)，或者在碳酸鉀等堿存在下使其與甲基碘作用等方法，可得到式(S-10)中R”以甲基表示的化合物。

將以上合成的酯(S-10)在適當(dāng)?shù)臈l件下從樹(shù)脂上切斷，可得到羧酸(S-11)。
例如使用Wang樹(shù)脂作為樹(shù)脂時(shí)，首先，在酯(S-10)中，使Q、R’、R”、R分別為2-Y11-6-Y12-PH-CO、-X1-N(R12)R13、甲基、R’，或者根據(jù)需要對(duì)脫樹(shù)脂條件下可變換為它們的基團(tuán)實(shí)施變換反應(yīng)。通過(guò)將該酯(S-10)用含有TFA(三氟乙酸)等的酸性反應(yīng)液進(jìn)行處理，可得到式(1)中R1以羥基表表示的羧酸(1:R1＝OH)的溶液。通過(guò)濃縮、萃取、析晶、柱層析、HPLC、重結(jié)晶等公知的分離純化方法，可得到純粹的羧酸(1:R1＝OH)。
羧酸(1:R1＝OH)的合成可以選擇適當(dāng)?shù)谋Ｗo(hù)基團(tuán)，使用公知的分離純化方法，將上面給出的固相上的合成方法應(yīng)用于液相法。
羧酸(S-11)中，使Q、R’、R”、R分別為2-Y11-6-Y12-PH-CO、-X1-N(R12)R13、甲基、R1’，或者表示在后面的步驟中可變換為它們的基團(tuán)。通過(guò)對(duì)式(S-11)中的羧基實(shí)施公知的酯化反應(yīng)，可以變換成CO-R11基團(tuán)(其中，R11表示烷氧基)。更具體來(lái)說(shuō)例如有以下方法。在酸催化劑下、脫水條件下與適當(dāng)?shù)拇歼M(jìn)行處理；根據(jù)需要，在堿或酸存在下與鹵代烷等O-烷基化劑進(jìn)行處理；通過(guò)亞硫酰氯等變換為酰鹵化物，然后根據(jù)需要，在堿存在下與適當(dāng)?shù)拇歼M(jìn)行處理；例如在堿條件下通過(guò)與氯甲酸乙酯進(jìn)行處理，變換為酸酐，然后根據(jù)需要，在堿存在下與適當(dāng)?shù)拇歼M(jìn)行處理，在二環(huán)己基碳二亞胺等縮合劑以及根據(jù)需要在二甲基氨基吡啶等催化劑存在下，與適當(dāng)?shù)拇歼M(jìn)行處理等。
這樣做之后，根據(jù)需要，通過(guò)實(shí)施Q、R’、R”、R的變換反應(yīng)，可以制備本發(fā)明化合物(1:R1為烷氧基)。
例如，式(1)中，X1表示為CH2的(S-15)所示的化合物可如下合成。式中，R11a表示R11或在合成的任何過(guò)程中可變換為R11的過(guò)程中可變換為R11的官能團(tuán)。

作為起始原料的硝基體(S-12)例如可與參考例4步驟1所示的(S)-2-(2，6-二氯苯甲酰基氨基)-3-(4-硝基苯基)丙酸異丙酯的合成同樣地獲得。通過(guò)Sncl2的反應(yīng)或金屬催化劑下的氫化反應(yīng)，還原硝基體(S-12)，制成苯胺體，更具體地說(shuō)，例如與參考例4步驟2所示的(S)-2-(2，6-二氯苯甲酰基氨基)-3-(4-硝基苯基)丙酸異丙酯的合成同樣地，可得到相應(yīng)的苯胺體。使用適當(dāng)?shù)目s合劑將該苯胺體和通過(guò)Xa(Xa表示鹵素原子或三氟甲磺酸鹽基)取代的氨茴酸縮合，然后用CDI(羰基二咪唑)、氯甲酸乙酯、三光氣等試劑進(jìn)行環(huán)化，變換成(S-13)。這里，獲得(S-13)的另外的方法有在適當(dāng)?shù)膲A的存在下，使被Xa取代的2-硝基苯甲酰氯與上述苯胺體作用，然后，通過(guò)SnCl2或金屬催化劑下的氫化反應(yīng)還原硝基，然后用CDI、氯甲酸乙酯、三光氣等試劑進(jìn)行環(huán)化的方法。獲得(S-13)的又一方法有使用CDI、氯甲酸乙酯、三光氣等，在上述苯胺體和被Xa取代的氨茴酸酯之間形成脲鍵，然后根據(jù)需要與適當(dāng)?shù)膲A作用等，進(jìn)行環(huán)化的方法等。接著，在適當(dāng)?shù)膲A的存在下，使化合物(S-13)與鹵代烷等作用，或者通過(guò)采用使用醇的光延反應(yīng)等導(dǎo)入R14，然后經(jīng)過(guò)使用鈀催化劑和一氧化碳的變換反應(yīng)等，將Xa變換為羧酸，通過(guò)經(jīng)由混合酸酐的還原反應(yīng)等，將該羧酸變換為醇體(S-14、Xb＝OH)。再例如使用酰鹵、磺酰鹵、亞硫酰鹵、磷酰鹵等，將Xb變換為離去基團(tuán)(Xb＝鹵素基團(tuán)、三氟甲磺酸鹽基、甲磺酸鹽基、對(duì)甲苯磺酸鹽基等)，使用適當(dāng)取代的胺，對(duì)其進(jìn)行取代反應(yīng)，可制得目標(biāo)物(S-15)。
本發(fā)明的提供具有α4整聯(lián)蛋白抑制活性的化合物或其可藥用的鹽。該化合物對(duì)于α4整聯(lián)蛋白依賴(lài)性的粘附過(guò)程參與病態(tài)的炎癥性疾病、類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、炎癥性腸疾病(包括克朗氏病、潰瘍性腸炎)、全身性紅斑狼瘡、多發(fā)性硬化癥、干燥綜合癥、哮喘、牛皮癬、變應(yīng)性疾病、糖尿病、心血管疾病、動(dòng)脈硬化、再狹窄、腫瘤增生、腫瘤轉(zhuǎn)移、移植排斥的治療或預(yù)防有用。
該化合物對(duì)于子癇前癥、缺血性腦病(包括腦梗塞)、全身性硬化、強(qiáng)直性脊椎炎、牛皮癬性關(guān)節(jié)炎、類(lèi)肉瘤病、巨細(xì)胞性動(dòng)脈炎、葡萄膜炎、纖維性肺、慢性阻塞性肺病、變形性關(guān)節(jié)炎、阿爾茨海默病、脊髓損傷、外傷性腦損傷、原發(fā)性硬化性膽管炎、丙型肝炎導(dǎo)致的肝硬化、慢性活動(dòng)性肝炎、骶髂關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊椎炎、鞏膜外層炎、虹膜炎、葡萄膜炎、結(jié)節(jié)性紅斑、壞疽性膿皮病、自身免疫性肝炎的治療或預(yù)防有用。并且不限于上述疾病，對(duì)α4整聯(lián)蛋白可能參與病態(tài)的的疾病的治療或預(yù)防有用。
實(shí)施例 通過(guò)以下的實(shí)施例詳細(xì)說(shuō)明本發(fā)明。它們是本發(fā)明的優(yōu)選的實(shí)施方案，本發(fā)明并不受這些實(shí)施例的限定。
以下的實(shí)施例中，有時(shí)省略目標(biāo)物的鹽，但關(guān)于能與三氟乙酸(TFA)成鹽的物質(zhì)，以TFA鹽的形式得到(在最終步驟中，用含有0.1％TFA的溶劑純化，進(jìn)行冷凍干燥，回收目標(biāo)物)。
實(shí)施例1具有表1的實(shí)施例1所示的取代基的下式(E-1)所示化合物的合成 步驟1向樹(shù)脂中的配合 向Wang樹(shù)脂(1.2mmol/g，19.3g)中加入25g Fmoc-Phe(4-硝基)-OH、8.9ml DIC、281mg DMAP、193ml DMF，在室溫下攪拌3小時(shí)。除去多余的溶劑，再將樹(shù)脂用DMF、甲醇、二氯甲烷、DMF分別洗滌三次。為了阻斷樹(shù)脂上未反應(yīng)的羥基，加入19.6ml乙酸酐、16.8ml吡啶、193ml DMF，反應(yīng)2小時(shí)，然后除去多余的溶劑，再將樹(shù)脂用DMF、甲醇、二氯甲烷分別洗滌三次，減壓干燥。
步驟2除去Fmoc基團(tuán) 向步驟1得到的樹(shù)脂中加入200ml 20％哌啶的DMF溶液，反應(yīng)15分鐘，然后再用200ml 20％哌啶的DMF溶液反應(yīng)15分鐘。除去溶劑，用NMP、甲醇、二氯甲烷分別洗滌三次，減壓干燥。
步驟3?；磻?yīng) 向步驟2得到的樹(shù)脂中加入10.3ml 2，6-二氯苯甲酰氯、13.7ml 2，6-二甲基吡啶、120ml NMP，反應(yīng)14小時(shí)，然后除去溶劑，用NMP、甲醇、二氯甲烷分別洗滌三次，減壓干燥。
步驟4硝基的還原 向步驟3得到的樹(shù)脂中加入150g SnCl2·2H2O、300ml NMP、15mlEtOH，反應(yīng)14小時(shí)，然后除去溶劑，用NMP、甲醇、二氯甲烷分別洗滌三次，減壓干燥。
步驟5?；磻?yīng) 將1.63g 5-氟-2-硝基苯甲酸、675μl DIC、1.2g HOAt、25ml NMP混合，攪拌1小時(shí)，然后加入到1g步驟4得到的樹(shù)脂中，反應(yīng)14小時(shí)。然后除去溶劑，用NMP、甲醇、二氯甲烷分別洗滌三次，減壓干燥。
步驟6氟基被胺取代 向200mg步驟5得到的樹(shù)脂中加入400μl嗎啉、2ml NMP，反應(yīng)14小時(shí)，然后除去溶劑，用NMP、甲醇、二氯甲烷分別洗滌三次，減壓干燥。
步驟7硝基的還原 將步驟6得到的樹(shù)脂與實(shí)施例1步驟4同樣地處理，進(jìn)行硝基的還原。
步驟8通過(guò)羰基二咪唑構(gòu)建喹唑啉二酮環(huán) 向步驟7得到的樹(shù)脂中加入400mg羰基二咪唑、2ml NMP，在95℃攪拌14小時(shí)，然后除去溶劑，用NMP、甲醇、二氯甲烷分別洗滌三次，減壓干燥。
步驟9烷基化 向步驟8得到的樹(shù)脂中加入520mg三苯基膦、80μl甲醇、1ml偶氮二羧酸二異丙酯的40％甲苯溶液、2ml二氯甲烷，攪拌14小時(shí)，然后除去溶劑，用NMP、甲醇、二氯甲烷分別洗滌三次，減壓干燥。
步驟10脫樹(shù)脂 將步驟9得到的樹(shù)脂用含有5％水的三氟乙酸處理1小時(shí)，濾除樹(shù)脂，減壓下濃縮。然后用高效液相色譜(水·乙腈分別含有0.1％的TFA)進(jìn)行純化，得到61mg目標(biāo)物。
MS(ESI MH+)597 實(shí)施例2～6具有表1的實(shí)施例2～6所示的取代基的下式(E-1)所示化合物的合成 具有表1的實(shí)施例2～6所示的取代基的下式(E-1)所示化合物的合成是在實(shí)施例1步驟6中使用各自相應(yīng)的胺，經(jīng)過(guò)與實(shí)施例1同樣的步驟合成。
實(shí)施例7具有表2的實(shí)施例7所示的取代基的下式(E-2)所示化合物的合成 步驟1?；? 使用2-氨基-5-硝基苯甲酸，與實(shí)施例1步驟5同樣地進(jìn)行，對(duì)1g實(shí)施例1步驟4中得到的樹(shù)脂進(jìn)行?；?br> 步驟2喹唑啉環(huán)的構(gòu)建 對(duì)步驟1中得到的樹(shù)脂，與實(shí)施例1步驟8同樣地進(jìn)行喹唑啉環(huán)的構(gòu)建。
步驟3烷基化 在步驟2得到的樹(shù)脂中加入1ml甲基碘、1ml二異丙基乙胺、5mlNMP，攪拌14小時(shí)，然后除去溶劑，用NMP、甲醇、二氯甲烷分別洗滌三次，減壓干燥。
步驟4硝基的還原 與實(shí)施例1步驟4同樣地，對(duì)步驟1得到的樹(shù)脂進(jìn)行處理，進(jìn)行硝基的還原。
步驟52-硝基磺?；? 在步驟4得到的樹(shù)脂中加入1g 2-硝基磺酰氯、1ml 2，6-二叔丁基-4-甲基吡啶、15ml二氯甲烷，在4℃攪拌24小時(shí)，然后除去溶劑，用NMP、甲醇、二氯甲烷分別洗滌三次，減壓干燥。
步驟6烷基化 在200mg步驟5得到的樹(shù)脂中加入400μl正丙基碘、400μl二異丙基乙胺、2ml NMP，攪拌14小時(shí)，然后除去溶劑，用NMP、甲醇、二氯甲烷分別洗滌三次，減壓干燥。
步驟7除去2-硝基磺?；? 在步驟6得到的樹(shù)脂中加入200μl 2-巰基乙醇、100μl 1，8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯、2ml NMP，攪拌1小時(shí)，然后除去溶劑，用NMP、甲醇、二氯甲烷分別洗滌三次，減壓干燥。
步驟8脫樹(shù)脂、純化 與實(shí)施例1步驟10同樣地，對(duì)步驟7得到的樹(shù)脂進(jìn)行脫樹(shù)脂、純化，得到38mg目標(biāo)物。
MS(ESI MH+)569 實(shí)施例8～12具有表2的實(shí)施例8～12所示的取代基的下式(E-2)所示化合物的合成 具有表2的實(shí)施例8～12所示的取代基的下式(E-2)所示化合物的合成是在實(shí)施例7步驟6中使用各自相應(yīng)的鹵化物，經(jīng)過(guò)與實(shí)施例7同樣的步驟合成。
實(shí)施例13具有表3的實(shí)施例13所示的取代基的下式(E-3)所示化合物的合成 步驟1?；? 使用2-氨基-4，5-二氟苯甲酸，對(duì)1g實(shí)施例1步驟4中得到的樹(shù)脂與實(shí)施例1步驟5同樣地進(jìn)行酰化。
步驟2喹唑啉環(huán)的構(gòu)建 向步驟1得到的樹(shù)脂中加入3g羰基二咪唑、15ml NMP，攪拌14小時(shí)，然后除去溶劑，用NMP、甲醇、二氯甲烷分別洗滌三次，減壓干燥。
步驟3氟基被胺取代 在200mg步驟2得到的樹(shù)脂中加入400μl N，N，N’-三甲基乙二胺、2ml NMP，在90℃攪拌14小時(shí)，然后除去溶劑，用NMP、甲醇、二氯甲烷分別洗滌三次，減壓干燥。
步驟4烷基化 與實(shí)施例1步驟9同樣地，對(duì)步驟3得到的樹(shù)脂進(jìn)行烷基化。
步驟5脫樹(shù)脂、純化 與實(shí)施例1步驟10同樣地，對(duì)步驟4得到的樹(shù)脂進(jìn)行脫樹(shù)脂、純化，得到39mg目標(biāo)物。
MS(ESI MH+)630 實(shí)施例14-15具有表3的實(shí)施例14-15所示的取代基的下式(E-3)所示化合物的合成 具有表3的實(shí)施例14-15所示的取代基的下式(E-3)所示化合物的合成是在實(shí)施例13步驟3中使用各自相應(yīng)的胺，經(jīng)過(guò)與實(shí)施例13同樣的步驟合成。
實(shí)施例16下式(E-4)所示化合物的合成 步驟1酰化 使用2-氨基-4，5-二氟苯甲酸，與實(shí)施例1步驟5同樣地對(duì)200mg實(shí)施例1步驟4中得到的樹(shù)脂進(jìn)行?；?。
步驟2氟基被胺取代 使用2-甲氧基-N-甲基乙基胺，與實(shí)施例1步驟6同樣地對(duì)步驟1中得到的樹(shù)脂進(jìn)行氟基被胺的取代。
步驟3硝基的還原、喹唑啉二酮環(huán)的構(gòu)建、烷基化、脫樹(shù)脂、純化 對(duì)步驟2得到的樹(shù)脂，與實(shí)施例1步驟4同樣地進(jìn)行硝基還原，與實(shí)施例1步驟8同樣地進(jìn)行喹唑啉二酮環(huán)的構(gòu)建，與實(shí)施例1步驟9同樣地進(jìn)行烷基化，與實(shí)施例1步驟10同樣地進(jìn)行脫樹(shù)脂、純化，得到59mg目標(biāo)物。
MS(ESI MH+)617 實(shí)施例17下式(E-5)所示化合物的合成 步驟1氟基被胺取代 使用N，N’-二甲基乙二胺，與實(shí)施例13步驟3同樣地對(duì)200mg實(shí)施例16步驟1中得到的樹(shù)脂進(jìn)行兩個(gè)氟基被胺的取代。
步驟2硝基的還原、喹唑啉二酮環(huán)的構(gòu)建、烷基化、脫樹(shù)脂、純化 對(duì)步驟1得到的樹(shù)脂，與實(shí)施例1步驟4同樣地進(jìn)行硝基還原，與實(shí)施例1步驟8同樣地進(jìn)行喹唑啉二酮環(huán)的構(gòu)建，與實(shí)施例1步驟9同樣地進(jìn)行烷基化，與實(shí)施例1步驟10同樣地進(jìn)行脫樹(shù)脂、純化，得到16mg目標(biāo)物。
MS(ESI MH+)596 實(shí)施例18下式(E-6)所示化合物的合成 步驟1?；? 使用1-甲基-5-硝基-1H-吡唑-4-羧酸，與實(shí)施例1步驟5同樣地對(duì)200mg實(shí)施例1步驟4中得到的樹(shù)脂進(jìn)行?；?。
步驟2硝基的還原、喹唑啉二酮環(huán)的構(gòu)建、烷基化、脫樹(shù)脂、純化 對(duì)步驟1得到的樹(shù)脂，與實(shí)施例1步驟4同樣地進(jìn)行硝基還原，與實(shí)施例1步驟8同樣地進(jìn)行喹唑啉二酮環(huán)的構(gòu)建，與實(shí)施例1步驟9同樣地進(jìn)行烷基化，與實(shí)施例1步驟10同樣地進(jìn)行脫樹(shù)脂、純化，得到15mg目標(biāo)物。
MS(ESI MH+)516 實(shí)施例19下式(E-7)所示化合物的合成 步驟1?；? 使用2-氨基-4-硝基苯甲酸，與實(shí)施例1步驟5同樣地對(duì)1g實(shí)施例1步驟4中得到的樹(shù)脂進(jìn)行?；?。
步驟2喹唑啉二酮環(huán)的構(gòu)建、烷基化、硝基的還原 對(duì)步驟1得到的樹(shù)脂，與實(shí)施例1步驟8同樣地進(jìn)行喹唑啉二酮環(huán)的構(gòu)建，與實(shí)施例7步驟3同樣地進(jìn)行烷基化，與實(shí)施例1步驟4同樣地進(jìn)行硝基的還原。
步驟3烷基化 在400mg步驟2得到的樹(shù)脂中加入200μl乙基碘、200mg碳酸鉀、4ml NMP，在80℃攪拌9小時(shí)，然后除去溶劑，用NMP、甲醇、二氯甲烷分別洗滌三次，減壓干燥。
步驟4脫樹(shù)脂、純化 與實(shí)施例1步驟10同樣地對(duì)步驟3中得到的樹(shù)脂進(jìn)行脫樹(shù)脂、純化，得到43mg目標(biāo)物。
MS(ESI MH+)555 實(shí)施例20下式(E-8)所示化合物的合成 步驟1氟基被胺取代 使用2-(甲基氨基)乙醇，與實(shí)施例1步驟6同樣地對(duì)200mg實(shí)施例1步驟5中得到的樹(shù)脂進(jìn)行氟基被胺的取代。
步驟2羥基被乙?；Ｗo(hù) 在步驟1得到的樹(shù)脂中加入200μl乙酸酐、200μl吡啶、2mlNMP，攪拌14小時(shí)，然后除去溶劑，用NMP、甲醇、二氯甲烷分別洗滌三次，減壓干燥。
步驟3硝基的還原、喹唑啉二酮環(huán)的構(gòu)建、烷基化 對(duì)步驟2得到的樹(shù)脂，與實(shí)施例1步驟4同樣地進(jìn)行硝基還原，與實(shí)施例1步驟8同樣地進(jìn)行喹唑啉二酮環(huán)的構(gòu)建，與實(shí)施例1步驟9同樣地進(jìn)行烷基化。
步驟4脫樹(shù)脂、乙?；ケＷo(hù) 將步驟3得到的樹(shù)脂用含有5％水的三氟乙酸處理1小時(shí)，濾除樹(shù)脂，減壓下濃縮。向所得殘余物中加入3ml 4M氯化氫二烷溶液、600μl水，在90℃攪拌1.5小時(shí)。然后用高效液相色譜(水·乙腈分別含有0.1％的TFA)進(jìn)行純化，得到42mg目標(biāo)物。
MS(ESI MH+)585 實(shí)施例21具有表4的實(shí)施例21所示的取代基的下式(E-9)所示化合物的合成 步驟1甲酯化 向1.6g 2-硝基-3-甲基苯甲酸和15ml丙酮的混合物中加入4.5ml三甲基甲硅烷基二偶氮甲烷的2M己烷溶液，攪拌3小時(shí)。餾去溶劑后，用乙酸乙酯稀釋?zhuān)缓笥?M氫氧化鈉水溶液、水、飽和食鹽水依次洗滌，濃縮、干燥，得到2-硝基-3-甲基苯甲酸甲酯。
步驟2溴化 向1.6g 2-硝基-3-甲基苯甲酸甲酯和2.0g N-溴化丁二酰亞胺和15ml的苯混合物中加入過(guò)苯甲?；郊姿?，在90℃攪拌過(guò)夜。餾去溶劑后，用乙酸乙酯稀釋?zhuān)昧虼蛩徕c水溶液、1M氫氧化鈉水溶液、水、飽和鹽水依次洗滌，濃縮、干燥。將所得粗產(chǎn)物用硅膠柱層析進(jìn)行純化，得到3-溴甲基-2-硝基苯甲酸甲酯。
步驟3氨基化 將1.6g 3-溴甲基-2-硝基苯甲酸甲酯溶解于5ml乙醇，加入6ml 2M二甲胺的甲醇溶液，攪拌過(guò)夜。餾去溶劑后，用1M鹽酸稀釋?zhuān)靡宜嵋阴ハ礈?。用氫氧化鈉將水層制成堿性，然后用乙酸乙酯萃取，按照常規(guī)方法進(jìn)行后處理，得到3-二甲基氨基甲基-2-硝基苯甲酸甲酯。
步驟4酯的水解 將0.72g 3-二甲基氨基甲基-2-硝基苯甲酸甲酯與6M鹽酸的混合物在100℃攪拌過(guò)夜?；謴?fù)至室溫，濾出析出的晶體，用二乙醚洗滌，減壓干燥，得到3-二甲基氨基甲基-2-硝基苯甲酸鹽酸化物。
H-NMR(DMSO)δ2.70(s，6H)，4.31(s，2H)，7.84(m，1H)，8.07(1H，d，J＝7.8Hz)，8.32(1H，d，J＝7.5Hz) 步驟5酰氯化 將0.1g 3-二甲基氨基甲基-2-硝基苯甲酸鹽酸化物和5ml亞硫酰氯的混合物在80℃攪拌3小時(shí)。餾去溶劑并干燥，得到3-二甲基氨基甲基-2-硝基苯甲酰氯。
步驟6?；? 將0.69g 3-二甲基氨基甲基-2-硝基苯甲酰氯、0.11g實(shí)施例1步驟4得到的樹(shù)脂、0.04ml 2，6-二甲基吡啶、1.5ml NMP混合，反應(yīng)過(guò)夜。然后除去溶劑，用NMP、甲醇、二氯甲烷分別洗滌三次，減壓干燥。
步驟7硝基的還原 與實(shí)施例1步驟7同樣地，對(duì)步驟6得到的樹(shù)脂進(jìn)行硝基的還原。
步驟8通過(guò)羰基二咪唑構(gòu)建喹唑啉二酮環(huán) 與實(shí)施例1步驟8同樣地，對(duì)步驟7得到的樹(shù)脂進(jìn)行喹唑啉二酮環(huán)的構(gòu)建。
步驟9烷基化 與實(shí)施例1步驟9同樣地，對(duì)步驟8得到的樹(shù)脂進(jìn)行烷基化。
步驟10脫樹(shù)脂 與實(shí)施例1步驟10同樣地，對(duì)步驟9得到的樹(shù)脂進(jìn)行脫樹(shù)脂，得到12mg目標(biāo)物。
MS(ESI MH+)569 實(shí)施例22具有表4的實(shí)施例22所示的取代基的下式(E-9)所示化合物的合成 在實(shí)施例21步驟3中，使用吡咯烷代替作為胺的二甲胺，得到3-(1-吡咯烷基甲基)-2-硝基苯甲酸甲酯。以后與實(shí)施例21步驟4～10同樣地得到目標(biāo)化合物。
MS(ESI MH+)595 實(shí)施例23具有表4的實(shí)施例23所示的取代基的下式(E-9)所示化合物的合成 將4mg實(shí)施例21的化合物、3ml乙醇、和2ml 4M氯化氫/二烷溶液的混合物在85℃攪拌5小時(shí)。餾去溶劑，然后用高效液相色譜(水·乙腈分別含有0.1％的TFA)進(jìn)行純化，得到3.6mg目標(biāo)物。
MS(ESI MH+)597 實(shí)施例24具有表5的實(shí)施例24所示的取代基的下式(E-9)所示化合物的合成 將4mg實(shí)施例21的化合物、2ml二氯甲烷、10μl三乙胺、1ml異丙醇、15mg HOBt和20mg EDC鹽酸鹽的混合物攪拌過(guò)夜。餾去溶劑，然后用高效液相色譜(水·乙腈分別含有0.1％的TFA)進(jìn)行純化，得到3.6mg目標(biāo)物。
MS(ESI MH+)611 實(shí)施例25～27具有表5的實(shí)施例25～27所示的取代基的下式(E-9)所示化合物的合成 在實(shí)施例24中，使用各自相應(yīng)的醇代替異丙醇進(jìn)行合成。
實(shí)施例28具有表5的實(shí)施例28所示的取代基的下式(E-10)所示化合物的合成 以2-硝基-5-甲基苯甲酸為原料，通過(guò)與實(shí)施例21同樣的方法得到目標(biāo)化合物。
MS(ESI MH+)569 實(shí)施例29～33具有表5的實(shí)施例29～33所示的取代基的下式(E-10)所示化合物的合成 以實(shí)施例28的化合物為原料，通過(guò)與實(shí)施例23或24同樣的方法進(jìn)行合成。
實(shí)施例34具有表6的實(shí)施例34所示的取代基的下式(E-11)所示化合物的合成N-(2，6-二氯苯甲?；?-4-[7-[(二甲基氨基)甲基]-1-甲基-2，4-喹唑啉二酮-3-基]-L-苯基丙氨酸三氟乙酸鹽的合成 步驟1 4-(羥基甲基)-2-硝基苯甲酸甲酯的合成 在冰冷卻下，向1.0g(4.46mmol)4-甲氧基羰基-3-硝基苯甲酸、15ml四氫呋喃、1.55ml(11.2mmol)三乙胺的混合物中加入0.51ml(5.36mmol)氯甲酸乙酯。攪拌30分鐘后除去過(guò)濾析出的鹽，向?yàn)V液中加入0.17g(4.46mmol)硼氫化鈉和2g冰。在室溫下攪拌過(guò)夜，然后餾去溶劑，按照常規(guī)方法進(jìn)行后處理，然后用硅膠柱層析(30％乙酸乙酯/己烷)純化，得到標(biāo)題化合物。
收量0.64g(3.04mmol)68％ 步驟2 4-[(二甲基氨基)甲基]-2-硝基苯甲酰氯鹽酸鹽的合成 將0.64g(3.04mmol)步驟1得到的化合物溶解于10ml二氯甲烷、0.635ml(4.56mmol)三乙胺，冰冷卻下滴加0.282ml(3.64mmol)甲磺酰氯。攪拌2小時(shí)，然后按照常規(guī)方法進(jìn)行后處理，得到粗產(chǎn)物。與實(shí)施例21的合成步驟3、步驟4、步驟5同樣地對(duì)所得粗產(chǎn)物進(jìn)行處理，得到標(biāo)題化合物。
收量0.64g(2.20mmol)75％ 步驟3 對(duì)步驟2得到的酰氯和實(shí)施例1步驟4得到的樹(shù)脂連續(xù)進(jìn)行與實(shí)施例21的合成步驟6、實(shí)施例1步驟7、步驟8、步驟9、步驟10同樣的操作，得到標(biāo)題化合物。
MS(ESI MH+)569 實(shí)施例35具有表6的實(shí)施例35所示的取代基的下式(E-11)所示化合物的合成N-(2，6-二氯苯甲?；?-4-[1-甲基-7-(吡咯烷-1-基甲基)-2，4-喹唑啉二酮-3-基]-L-苯基丙氨酸三氟乙酸鹽的合成 步驟1 2-硝基-4-(吡咯烷-1-基甲基)苯甲酰氯鹽酸鹽的合成 在實(shí)施例34的合成步驟2中，使用吡咯烷代替作為胺的二甲胺，進(jìn)行同樣的處理，得到標(biāo)題化合物。
步驟2 N-(2，6-二氯苯甲?；?-4-[1-甲基-7-(吡咯烷-1-基甲基)-2，4-喹唑啉二酮-3-基]-L-苯基丙氨酸三氟乙酸鹽的合成 對(duì)步驟1得到的酰氯和實(shí)施例1步驟4得到的樹(shù)脂連續(xù)進(jìn)行與實(shí)施例21的合成步驟6、實(shí)施例1步驟7、步驟8、步驟9、步驟10同樣的操作，得到標(biāo)題化合物。
MS(ESI MH+)595 實(shí)施例36下式(E-12)所示化合物的合成N-(2，6-二氯苯甲?；?-4-(1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫1，2，3，4-四氫苯并[g]喹唑啉-3(2H)-基)-L-苯基丙氨酸的合成 使用3-氨基-2-萘二甲酸和實(shí)施例1步驟4中得到的樹(shù)脂作為原料，連續(xù)進(jìn)行與實(shí)施例1的步驟5、步驟8、步驟9、步驟10同樣的操作，得到標(biāo)題化合物。
MS(ESI MH+)562 實(shí)施例37具有表7的實(shí)施例37所示的取代基的下式(E-13)所示化合物的合成N-(2，6-二氯苯甲?；?-4-[1-甲基-6-(甲硫基)-2，4-喹唑啉二酮-3-基]-L-苯基丙氨酸的合成 步驟15-甲硫基-2-硝基苯甲酰氯的合成 向1.0g(5.40mmol)5-氟-2-硝基苯甲酸和5ml乙醇的混合物中加入2.5ml 15％甲硫醇鈉水溶液，攪拌2天，然后加入10ml水，用濃鹽酸將pH調(diào)節(jié)至1，濾取析出的化合物。用水、乙醚、己烷洗滌、干燥，得到5-甲硫基-2-硝基苯甲酸的粗產(chǎn)物。向所得粗產(chǎn)物中加入3ml亞硫酰氯，攪拌5小時(shí)。餾去亞硫酰氯，得到標(biāo)題化合物。
步驟2 N-(2，6-二氯苯甲?；?-4-[1-甲基-6-(甲硫基)-2，4-喹唑啉二酮-3-基]-L-苯基丙氨酸的合成 以步驟1中得到的酰氯和實(shí)施例1步驟4中得到的樹(shù)脂作為原料，連續(xù)進(jìn)行與實(shí)施例21的合成步驟6、實(shí)施例1步驟7、步驟8、步驟9、步驟10同樣的操作，得到標(biāo)題化合物。
MS(ESI MH+)558 實(shí)施例38具有表7的實(shí)施例38所示的取代基的下式(E-13)所示化合物的合成N-(2，6-二氯苯甲?；?-4-[1-甲基-6-(甲基磺酰基)-2，4-喹唑啉二酮-3-基]-L-苯基丙氨酸的合成 步驟1氧化 在即將進(jìn)行與實(shí)施例1步驟10(脫樹(shù)脂)同樣的操作之前，將實(shí)施例37的步驟2中的130mg樹(shù)脂、1.5ml二氯甲烷、0.20g間氯過(guò)氧苯甲酸的混合物反應(yīng)24小時(shí)。將樹(shù)脂用NMP、碳酸氫鈉·硫代硫酸鈉混合水溶液、甲醇、二氯甲烷分別洗滌三次，減壓干燥。
步驟2 N-(2，6-二氯苯甲?；?-4-[1-甲基-6-(甲基磺?；?-2，4-喹唑啉二酮-3-基]-L-苯基丙氨酸的合成 將步驟1得到的樹(shù)脂進(jìn)行與實(shí)施例1步驟10同樣的處理，得到標(biāo)題化合物。
MS(ESI MH+)590 實(shí)施例39具有表8的實(shí)施例39所示的取代基的下式(E-14)所示化合物的合成N-(2，6-二氯苯甲?；?-4-[1-甲基-7-(嗎啉-4-基)-2，4-喹唑啉二酮-3-基]-L-苯基丙氨酸三氟乙酸鹽的合成 步驟1 4-氟-2-硝基苯甲酰氯的合成 向0.5g 4-氟-2-硝基苯甲酸中加入5ml亞硫酰氯，攪拌過(guò)夜，然后餾去亞硫酰氯，得到標(biāo)題化合物。
步驟2 N-(2，6-二氯苯甲?；?-4-[1-甲基-7-(嗎啉-4-基)-2，4-喹唑啉二酮-3-基]-L-苯基丙氨酸三氟乙酸鹽的合成 以步驟1中得到的酰氯和實(shí)施例1步驟4中得到的樹(shù)脂作為原料，依次進(jìn)行與實(shí)施例21的合成步驟6、實(shí)施例1的步驟6、步驟7、步驟8、步驟9、步驟10同樣的操作，得到標(biāo)題化合物。
MS(ESI MH+)596 實(shí)施例40具有表8的實(shí)施例40所示的取代基的下式(E-14)所示化合物的合成N-(2，6-二氯苯甲?；?-4-[1-甲基-7-(吡咯烷-1-基)-2，4-喹唑啉二酮-3-基]-L-苯基丙氨酸三氟乙酸鹽的合成 在實(shí)施例39的合成步驟2中，在進(jìn)行與實(shí)施例1步驟6同樣的操作時(shí)，使用吡咯烷代替嗎啉，得到標(biāo)題化合物。
MS(ESI MH+)581 實(shí)施例41～42具有表9的實(shí)施例41～42所示的取代基的下式(E-15)所示化合物的合成 具有表9的實(shí)施例41～42所示的取代基的下式(E-15)所示化合物的合成是在實(shí)施例1步驟6中，使用各自相應(yīng)的胺，經(jīng)過(guò)與實(shí)施例1同樣的步驟進(jìn)行合成。
實(shí)施例43具有表10的實(shí)施例43所示的取代基的下式(E-16)所示化合物的合成 步驟1 N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-[(2-氨基-5-碘代苯甲?；?氨基]-L-苯基丙氨酸甲酯 將2.22g N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-氨基-L-苯基丙氨酸甲酯、960mg EDC·HCl、675mg HOBT、834μl三乙胺、1.3g 2-氨基-5-碘代苯甲酸、100ml二氯甲烷的混合物攪拌過(guò)夜。用乙酸乙酯萃取，按照常規(guī)方法處理，得到目標(biāo)物的粗產(chǎn)物。
步驟2 N-(2，6-二氯苯甲?；?-4-[6-碘-2，4-喹唑啉二酮-3-基]-L-苯基丙氨酸甲酯 將步驟1得到的粗產(chǎn)物、120ml DMF、4.5g羰基二咪唑的混合物在80℃攪拌4小時(shí)。用乙酸乙酯萃取，按照常規(guī)方法處理，得到標(biāo)題化合物。
步驟3 N-(2，6-二氯苯甲?；?-4-[1-甲基-6-碘-2，4-喹唑啉二酮-3-基]-L-苯基丙氨酸甲酯 加入步驟2得到的粗產(chǎn)物、20ml DMF、648mg碳酸鉀、176μl甲基碘，在室溫下攪拌過(guò)夜。用乙酸乙酯萃取，按照常規(guī)方法處理。
步驟4 N-(2，6-二氯苯甲?；?-4-[1-甲基-6-碘-2，4-喹唑啉二酮-3-基]-L-苯基丙氨酸 將20mg步驟3得到的粗產(chǎn)物、1ml 4M氯化氫的二烷溶液、100μl水的混合物在90℃攪拌4小時(shí)。餾去溶劑，然后用高效液相色譜(水·乙腈分別含有0.1％的TFA)進(jìn)行純化，得到3mg目標(biāo)物。
MS(ESI MH+)638 實(shí)施例44具有表10的實(shí)施例44所示的取代基的下式(E-16)所示化合物的合成 步驟1N-(2，6-二氯苯甲?；?-4-[1-甲基-6-氰基-2，4-喹唑啉二酮-3-基]-L-苯基丙氨酸甲酯 將220mg實(shí)施例43步驟3得到的粗產(chǎn)物、2ml DMF、5mg四(三苯基膦)合鈀、79mg氰化鋅的混合物在90℃攪拌4小時(shí)。用乙酸乙酯萃取，按照常規(guī)方法處理，得到標(biāo)題化合物。
步驟2 N-(2，6-二氯苯甲?；?-4-[1-甲基-6-氰基-2，4-喹唑啉二酮-3-基]-L-苯基丙氨酸 與實(shí)施例43步驟4同樣地對(duì)60mg步驟1得到的粗產(chǎn)物進(jìn)行處理，得到標(biāo)題化合物。
MS(ESI MH+)537 實(shí)施例45、46具有表10的實(shí)施例45、46所示的取代基的下式(E-16)所示化合物的合成 步驟1 N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-[1-甲基-6-芐氧基羰基-2，4-喹唑啉二酮-3-基]-L-苯基丙氨酸甲酯 將311mg實(shí)施例43步驟3得到的粗產(chǎn)物、5ml DMF、10mg乙酸鈀、99μl芐醇、134μl三乙胺的混合物在一氧化碳存在下、在100℃攪拌3小時(shí)，然后用乙酸乙酯萃取，按照常規(guī)方法處理，得到標(biāo)題化合物的粗產(chǎn)物。
步驟2 N-(2，6-二氯苯甲?；?-4-[1-甲基-6-芐氧基羰基-2，4-喹唑啉二酮-3-基]-L-苯基丙氨酸和N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-[1-甲基-6-羧基-2，4-喹唑啉二酮-3-基]-L-苯基丙氨酸 將60mg步驟1得到的粗產(chǎn)物、1ml 4M氯化氫二烷溶液、100μl水的混合物在90℃攪拌4小時(shí)。餾去溶劑后用高效液相色譜(水·乙腈分別含有0.1％的TFA)進(jìn)行純化，得到目標(biāo)物、5mg 6-羧基體、1mg6-芐氧基羰基體。
MS(ESI MH+)556(6-羧基體) MS(ESI MH+)646(6-芐氧基羰基體) 實(shí)施例47下式(E-17)所示化合物的合成 步驟1 N-(2，6-二氯苯甲?；?-4-[2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫-3(2H)吡啶并[3，2-d]嘧啶基]-L-苯基丙氨酸甲酯 在實(shí)施例43的步驟1中，使用2-羧基-3-氨基吡啶代替2-氨基-5-碘苯甲酸，進(jìn)行同樣的操作，然后與實(shí)施例43步驟2同樣地處理，得到標(biāo)題化合物。
步驟2 N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-[1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫-3(2H)吡啶并[3，2-d]嘧啶基]-L-苯基丙氨酸甲酯 將步驟1得到的粗產(chǎn)物、61mg三苯基膦、15μl甲醇、118mg偶氮二羧酸二異丙酯的40％甲苯溶液和2ml二氯甲烷的混合物攪拌過(guò)夜，然后用乙酸乙酯萃取，按照常規(guī)方法進(jìn)行處理，得到標(biāo)題化合物。
步驟3 N-(2，6-二氯苯甲?；?-4-[1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫-3-(2H)吡啶并[3，2-d]嘧啶基]-L-苯基丙氨酸 與實(shí)施例43步驟4同樣地對(duì)20mg步驟2得到的粗產(chǎn)物進(jìn)行處理，得到標(biāo)題化合物。
MS(ESI MH+)513 實(shí)施例48下式(E-18)所示化合物的合成 將實(shí)施例47步驟1的2-羧基-3-氨基吡啶換為3-氨基-4-羧基吡啶，然后通過(guò)同樣的操作獲得。
MS(ESI MH+)513 實(shí)施例49具有表11的實(shí)施例49所示的取代基的下式(E-19)所示化合物的合成 步驟1 N-(2，6-二氯苯甲?；?-4-[1-甲基-6-(2-叔丁氧基羰基乙烯基)-2，4-喹唑啉二酮-3-基]-L-苯基丙氨酸甲酯 將630mg實(shí)施例43步驟3得到的粗產(chǎn)物、5ml DMF、22mg乙酸鈀、283μl丙烯酸叔丁酯、270μl三乙胺的混合物在70℃攪拌3小時(shí)。然后用乙酸乙酯萃取，按照常規(guī)方法處理，得到標(biāo)題化合物。
步驟2 將步驟1得到的粗產(chǎn)物、二氯甲烷、TFA的混合物在室溫下攪拌1小時(shí)。餾去溶劑，將所得的粗產(chǎn)物、4M氯化氫的二烷溶液、水的混合物在90℃攪拌4小時(shí)。餾去溶劑，然后用高效液相色譜(水·乙腈分別含有0.1％的TFA)進(jìn)行純化，得到10mg目標(biāo)物。
MS(ESI MH+)582 實(shí)施例50具有表11的實(shí)施例50所示的取代基的下式(E-19)所示化合物的合成 步驟1 N-(2，6-二氯苯甲?；?-4-[1-甲基-6-(三甲基甲硅烷基乙基氧基羰基)-2，4-喹唑啉二酮-3-基]-L-苯基丙氨酸甲酯 將6.58mg實(shí)施例43步驟3得到的粗產(chǎn)物、5ml DMF、226mg乙酸鈀、2.9ml三甲基甲硅烷基乙醇、2.8ml三乙胺的混合物在一氧化碳存在下、在50℃攪拌過(guò)夜，然后用乙酸乙酯萃取，按照常規(guī)方法處理，得到標(biāo)題化合物。
步驟2 N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-[1-甲基-6-羧基-2，4-喹唑啉二酮-3-基]-L-苯基丙氨酸甲酯 將4.2g步驟1得到的粗產(chǎn)物、100ml四氫呋喃、3.3g氟化四丁基銨的混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。用乙酸乙酯萃取，按照常規(guī)方法處理，得到標(biāo)題化合物。
步驟3 冰冷卻下，向142mg步驟2得到的粗產(chǎn)物和50ml四氫呋喃的混合物中加入70μl三乙胺、28μl氯甲酸乙酯，攪拌30分鐘。然后向反應(yīng)液中加入1ml氨水，恢復(fù)至室溫，攪拌2小時(shí)。用乙酸乙酯萃取，按照常規(guī)方法進(jìn)行處理。將所得粗產(chǎn)物、2ml 4M氯化氫的二烷溶液、200μl水的混合物在90℃攪拌4小時(shí)。餾去溶劑，然后用高效液相色譜(水·乙腈分別含有0.1％的TFA)進(jìn)行純化，得到7mg目標(biāo)物。
MS(ESI MH+)555 實(shí)施例51具有表11的實(shí)施例51所示的取代基的下式(E-19)所示化合物的合成 步驟1 N-(2，6-二氯苯甲?；?-4-[1-甲基-6-(2-叔丁氧基羰基乙基)-2，4-喹唑啉二酮-3-基]-L-苯基丙氨酸甲酯 將6分之5量的實(shí)施例49步驟1得到的粗產(chǎn)物、10ml甲醇、191mg氯化鎳六水合物、62mg硼氫化鈉的混合物在室溫下攪拌6小時(shí)。用乙酸乙酯萃取，按照常規(guī)方法處理，得到目標(biāo)物。
步驟2 N-(2，6-二氯苯甲?；?-4-[1-甲基-6-(2-羧基乙基)-2，4-喹唑啉二酮-3-基]-L-苯基丙氨酸甲酯 將步驟1的粗產(chǎn)物、2ml二氯甲烷和2ml TFA的混合物在室溫下攪拌1小時(shí)。餾去溶劑，得到目標(biāo)物的粗產(chǎn)物。
步驟3 步驟2所得粗產(chǎn)物、4M氯化氫的二烷溶液、水的混合物在90℃攪拌4小時(shí)。餾去溶劑，然后用高效液相色譜(水·乙腈分別含有0.1％的TFA)進(jìn)行純化，得到目標(biāo)物。
MS(ESI MH+)584 實(shí)施例52具有表11的實(shí)施例52所示的取代基的下式(E-19)所示化合物的合成 冰冷卻下，向6分之5量的實(shí)施例51步驟2得到的粗產(chǎn)物和20ml四氫呋喃的混合物中加入190μl三乙胺、80μl氯甲酸乙酯，攪拌30分鐘。向反應(yīng)液中加入2、3決冰、20mg硼氫化鈉，恢復(fù)至室溫，攪拌2小時(shí)。用乙酸乙酯萃取，按照常規(guī)方法處理，將得到的粗產(chǎn)物溶解于2ml 4當(dāng)量氯化氫二烷溶液、200μl水中，在90℃攪拌4小時(shí)。餾去溶劑，然后用高效液相色譜(水·乙腈分別含有0.1％的TFA)進(jìn)行純化，得到7mg目標(biāo)物。
MS(ESI MH+)570 實(shí)施例53具有表12的實(shí)施例53所示的取代基的下式(E-20)所示化合物的合成 步驟1N-(2，6-二氯苯甲?；?-4-[1-甲基-6-羥基甲基-2，4-喹唑啉二酮-3-基]-L-苯基丙氨酸甲酯 冰冷卻下，向142mg實(shí)施例50步驟2得到的粗產(chǎn)物和100ml四氫呋喃的混合物中加入970μl三乙胺、400μl氯甲酸乙酯，攪拌30分鐘，然后過(guò)濾溶液。向所得濾液中反應(yīng)液中加入2、3塊冰、160mg硼氫化鈉，恢復(fù)至室溫，攪拌2小時(shí)。用乙酸乙酯萃取，按照常規(guī)方法處理，得到目標(biāo)物。
步驟2 N-(2，6-二氯苯甲?；?-4-[1-甲基-6-氯甲基-2，4-喹唑啉二酮-3-基]-L-苯基丙氨酸 將步驟1得到的粗產(chǎn)物、4ml 4M氯化氫的二烷溶液、400μl水的混合物在80℃攪拌2小時(shí)。餾去溶劑，然后用高效液相色譜(水·乙腈分別含有0.1％的TFA)進(jìn)行純化，得到目標(biāo)物。
步驟3 將20mg步驟2得到的產(chǎn)物、1ml乙腈和6μl嗎啉的混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。餾去溶劑，然后用高效液相色譜(水·乙腈分別含有0.1％的TFA)進(jìn)行純化，得到3mg目標(biāo)物。
MS(ESI MH+)611 實(shí)施例54～58具有表12的實(shí)施例54～58所示的取代基的下式(E-20)所示化合物的合成 將嗎啉換為各自相應(yīng)的胺，進(jìn)行與實(shí)施例53步驟3同樣的操作，進(jìn)行合成。
實(shí)施例54化合物的NMR數(shù)據(jù) 1H-NMR(DMSO-d6)9.13(d，1H，J＝8.4Hz)，8.698.97(br，2H)，8.23(d，1H，J＝2.1Hz)，7.86(dd，1H，J＝8.6，2.1Hz)，7.57(d，1H，J＝8.7Hz)，7.347.43(m，6H)，7.18(d，2H，J＝8.4Hz)，4.70-4.78(m，1H)，4.22-4.26(m，2H)，3.53(s，3H)，3.22(dd，1H，J＝14.2，4.3Hz)，2.93-1.00(m，3H)，1.19(t，3H，J＝7.3Hz). 實(shí)施例59下式(E-21)所示化合物的合成 步驟1 將390mg實(shí)施例43步驟3得到的粗產(chǎn)物、2ml DMSO、11mg碘化銅、273mg碳酸鉀、273mg氨基咪唑的混合物在130℃攪拌2天。用乙酸乙酯萃取，按照常規(guī)方法進(jìn)行處理，餾去溶劑后，用高效液相色譜(水·乙腈分別含有0.1％的TFA)進(jìn)行純化，然后與實(shí)施例43步驟4同樣地進(jìn)行酯水解，得到標(biāo)題化合物。
MS(ESI MH+)593 實(shí)施例60具有表13的實(shí)施例60所示的取代基的下式(E-22)所示化合物的合成 與實(shí)施例53步驟1同樣地進(jìn)行，然后使用高效液相色譜進(jìn)行純化，將7mg得到的N-(2，6-二氯苯甲?；?-4-[1-甲基-6-羥基甲基-2，4-喹唑啉二酮-3-基]-L-苯基丙氨酸甲酯、1ml四氫呋喃、1ml水、1.2mg氫氧化鋰的混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。用乙酸乙酯萃取，按照常規(guī)方法進(jìn)行處理，用高效液相色譜(水·乙腈分別含有0.1％的TFA)進(jìn)行純化，得到1mg目標(biāo)物。
MS(ESI MH+)542 實(shí)施例61具有表13的實(shí)施例61所示的取代基的下式(E-22)所示化合物的合成 將40mg實(shí)施例53步驟2得到的產(chǎn)物、1ml甲醇、1ml甲醇鈉40％甲醇溶液的混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。按照常規(guī)方法處理，用高效液相色譜(水·乙腈分別含有0.1％的TFA)進(jìn)行純化，得到4mg目標(biāo)物。
MS(ESI MH+)556 實(shí)施例62具有表14的實(shí)施例62所示的取代基的下式(E-23)所示化合物的合成 步驟1酰化 將160mg 3-甲氧基甲基-2-硝基苯甲酸、58μl DIC、101mgHOAt、1.5ml NMP混合，攪拌3小時(shí)，然后將其加入到200mg實(shí)施例1步驟4得到的樹(shù)脂中，反應(yīng)17小時(shí)。然后除去溶劑，用NMP、甲醇、二氯甲烷分別洗滌三次，減壓干燥。
步驟2硝基的還原 在步驟1得到的樹(shù)脂中加入1.5g SnCl2·2H2O、3ml NMP、150μlEtOH，在室溫下反應(yīng)16小時(shí)，然后除去溶劑，用NMP、甲醇、二氯甲烷分別洗滌三次，減壓干燥。
步驟3通過(guò)羰基二咪唑構(gòu)建喹唑啉二酮環(huán) 向步驟2得到的樹(shù)脂中加入400mg羰基二咪唑、2ml NMP，在90℃攪拌21小時(shí)，然后除去溶劑，用NMP、甲醇、二氯甲烷分別洗滌三次，減壓干燥。
步驟4烷基化 向步驟3得到的樹(shù)脂中加入200μl甲基碘、200μl四甲基胍、2.5mlNMP，攪拌1小時(shí)，然后除去溶劑，用甲醇、NMP分別洗滌三次。將其重復(fù)三次，然后將樹(shù)脂用甲醇、二氯甲烷分別洗滌三次，減壓干燥。
步驟5脫樹(shù)脂 將步驟4得到的樹(shù)脂用含有5％水的三氟乙酸處理1小時(shí)，濾除樹(shù)脂，減壓下濃縮。然后用高效液相色譜(水·乙腈分別含有0.1％的TFA)進(jìn)行純化，得到16mg目標(biāo)物。
MS(ESI MH+)556 實(shí)施例63具有表14的實(shí)施例63所示的取代基的下式(E-23)所示化合物的合成 使用4-甲氧基甲基-2-硝基苯甲酸代替3-甲氧基甲基-2-硝基苯甲酸，與實(shí)施例62同樣地得到目標(biāo)物。
MS(ESI MH+)556 實(shí)施例64下式(E-24)所示化合物的合成 步驟1硝基化 在0℃，向35ml濃硫酸和27.5ml濃硝酸的混合酸中緩慢滴加10gβ-甲基吡啶-N-氧化物，然后緩慢升溫至105℃，攪拌4小時(shí)。將冷卻至室溫的反應(yīng)也倒入100g冰中，加入60g碳酸鈉。濾取產(chǎn)生的沉淀物，用水洗滌，減壓干燥，得到5.83g 3-甲基-4-硝基吡啶-N-氧化物。
步驟2氧化 在0℃，在39.5ml濃硫酸中緩慢加入5.83g步驟1的產(chǎn)物和11.4g二鉻酸鈉二水合物，在室溫下反應(yīng)4小時(shí)。將反應(yīng)液倒入80g冰中，加入100ml水。再加入亞硫酸鈉，直至6價(jià)鉻的橙色退色，濾取沉淀物。向?yàn)V取的固體中加入乙酸乙酯和1N鹽酸，萃取洗滌，減壓濃縮乙酸乙酯層，得到3.23g 4-硝基煙酸-N-氧化物的粉末。
步驟3接觸還原 向1.5g步驟2的產(chǎn)物中加入75ml水、1.2ml 28％氨水、0.8g 10％pd/c，在3.8kg/cm2氫氣氛中攪拌8小時(shí)。過(guò)濾反應(yīng)液，減壓濃縮濾液，使液量為15ml。加入1N鹽酸，調(diào)解為弱酸性，濾取產(chǎn)生的不溶物，用水洗滌，然后減壓干燥，得到620mg 4-煙酸的粉末。
步驟4酰化 將207mg步驟3的產(chǎn)物、116μl DIC、204mg HOAt、131μl DIEA、3ml NMP混合，攪拌10小時(shí)，然后加入到200mg實(shí)施例1步驟4得到的樹(shù)脂中，反應(yīng)14小時(shí)。然后除去溶劑，用NMP、甲醇、二氯甲烷分別洗滌三次，減壓干燥。
步驟5通過(guò)羰基二咪唑構(gòu)建喹唑啉二酮環(huán) 向步驟4得到的樹(shù)脂中加入400mg羰基二咪唑、2ml NMP，在95℃攪拌18小時(shí)，然后除去溶劑，用NMP、甲醇、二氯甲烷分別洗滌三次，減壓干燥。
步驟6烷基化 向步驟5得到的樹(shù)脂中加入520mg三苯基膦、80μl甲醇、1ml偶氮二羧酸二異丙酯的40％甲苯溶液、2ml二氯甲烷，攪拌19小時(shí)，然后除去溶劑，用NMP、甲醇、二氯甲烷分別洗滌三次，減壓干燥。
步驟7脫樹(shù)脂 將步驟6得到的樹(shù)脂用含有5％水的三氟乙酸處理1小時(shí)，濾除樹(shù)脂，減壓下濃縮。然后用高效液相色譜(水·乙腈分別含有0.1％的TFA)進(jìn)行純化，得到28mg目標(biāo)物。
MS(ESI MH+)513 實(shí)施例65～81表15-1和表15-2的實(shí)施例65～81所示的取代基的下式(E-25)所示化合物的合成 由下述A～C的任何方法得到目標(biāo)物。
A.向(甲酯化)甲醇、亞硫酰氯的混合物中加入相應(yīng)的羧酸，攪拌過(guò)夜。餾去溶劑，用高效液相色譜(水·乙腈分別含有0.1％的TFA)進(jìn)行純化，得到目標(biāo)物。
B.將相應(yīng)的羧酸、適當(dāng)?shù)娜軇?DMF或二氯甲烷等)、適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)堿(三乙胺或二異丙基乙基胺等)、相應(yīng)的醇、HOBt(根據(jù)需要)和EDC鹽酸鹽的混合物攪拌過(guò)夜。濃縮后，用高效液相色譜(水·乙腈分別含有0.1％的TFA)進(jìn)行純化，得到目標(biāo)物。
C.將相應(yīng)的羧酸、相應(yīng)的醇、4M氯化氫的二烷溶液的混合物在90℃攪拌數(shù)小時(shí)。餾去溶劑，將所得粗產(chǎn)物用高效液相色譜(水·乙腈分別含有0.1％的TFA)進(jìn)行純化，得到目標(biāo)物。
實(shí)施例82～86具有表16的實(shí)施例82～86所示的取代基的下式(E-26)所示化合物的合成 由上述A～C的任何方法得到目標(biāo)物。
實(shí)施例87～88具有表17的實(shí)施例87～88所示的取代基的下式(E-27)所示化合物的合成 實(shí)施例87 將實(shí)施例50步驟2得到的產(chǎn)物用高效液相色譜(水·乙腈分別含有0.1％的TFA)進(jìn)行純化，得到目標(biāo)物。
MS(ESI MH+)570 實(shí)施例88 向60mg實(shí)施例50步驟2得到的產(chǎn)物中加入2ml甲醇、1ml三甲基甲硅烷基二偶氮甲烷的2M己烷溶液，攪拌3小時(shí)。餾去溶劑，然后，將所得產(chǎn)物用高效液相色譜(水·乙腈分別含有0.1％的TFA)進(jìn)行純化，得到目標(biāo)物。
MS(ESI MH+)584 實(shí)施例89下式(E-28)所示化合物的合成 步驟1 N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-[1-甲基-6-(2-羥基乙基氨基)-2，4-喹唑啉二酮-3-基]-L-苯基丙氨酸甲酯 將100mg實(shí)施例43步驟3得到的粗產(chǎn)物、2ml二甲基乙酰胺、3mg碘化銅、0.011ml氨基乙醇、41mg碳酸鉀的混合物在80℃攪拌過(guò)夜。用乙酸乙酯萃取，餾去溶劑，然后用高效液相色譜(水·乙腈分別含有0.1％的TFA)進(jìn)行純化，得到目標(biāo)物。
步驟2 將步驟1得到的粗產(chǎn)物、2ml 4M氯化氫的二烷溶液、200μl水的混合物在80℃攪拌4小時(shí)。餾去溶劑后用高效液相色譜(水·乙腈分別含有0.1％的TFA)進(jìn)行純化，得到1mg目標(biāo)物。
MS(ESI MH+)571 實(shí)施例90下式(E-29)所示化合物的合成 將40mg實(shí)施例34得到的羧酸、5ml乙醇、5ml含有4M氯化氫的二烷溶液的混合物在90℃攪拌2小時(shí)。餾去溶劑后用高效液相色譜(水·乙腈分別含有0.1％的TFA)進(jìn)行純化，得到目標(biāo)物。
MS(ESI MH+)597 H-NMR(DMSO)δ1.20(3H，t)，2.80(6H，s)，2.95-3.25(2H，m)，3.55(3H，s)，4.15(2H，q)，4.45(2H，s)，4.80(1H，m)，7.20(2H，d)，7.35-7.50(6H，m)，7.70(1H，s)，8.15(1H，d)，9.25(1H，d). 實(shí)施例91下式(E-30)所示化合物的合成 將50mg實(shí)施例54得到的羧酸、0.5ml芐醇、1ml含有4M氯化氫的二烷溶液的混合物在90℃攪拌4小時(shí)。將反應(yīng)液濃縮后用高效液相色譜(水·乙腈分別含有0.1％的TFA)進(jìn)行純化，得到目標(biāo)物。
MS(ESI MH+)659 H-NMR(DMSO)δ1.20(3H，s)，2.90-3.40(4H，m)，3.55(3H，s)，4.25(2H，t)，4.90 (1H，m)，5.20(2H，s)，7.20(2H，d)，7.30-7.50(10H，m)，7.60(1H，d)，7.90(1H，d)，8.25(1H，d)，8.80(2H，br)，9.30(1H，d). 實(shí)施例92下式(E-31)所示化合物的合成 步驟1?；? 將600mg實(shí)施例1步驟4得到的羧基與Wang樹(shù)脂結(jié)合的N-(2，6-二氯苯甲?；?-4-氨基-L-苯基丙氨酸、730mg 2-氨基-4，5-二氟苯甲酸、320μl DIC(二異丙基碳二亞胺)、570mg HOAt(1-羥基-7-氮雜苯并三唑)、6ml NMP(N-甲基-吡咯烷酮)的混合物在室溫下振蕩過(guò)夜。除去溶劑，用DMF、甲醇、二氯甲烷分別洗滌三次，減壓干燥。
步驟2通過(guò)羰基二咪唑構(gòu)建喹唑啉二酮環(huán) 向步驟1得到的樹(shù)脂中加入600mg羰基二咪唑、4.9ml NMP，在室溫下攪拌13小時(shí)，然后除去溶劑，用NMP、甲醇、二氯甲烷分別洗滌四次，減壓干燥。再加入600mg羰基二咪唑、4.9ml NMP，在室溫下攪拌16小時(shí)，然后除去溶劑，用NMP、甲醇、二氯甲烷分別洗滌四次，減壓干燥。
步驟3氟基被胺取代 向340mg步驟2得到的樹(shù)脂中加入600mg咪唑、600μl二異丙基乙胺、3ml NMP，反應(yīng)18小時(shí)，然后除去溶劑，用NMP、甲醇、二氯甲烷分別洗滌四次，減壓干燥。
步驟4烷基化 向步驟3得到的樹(shù)脂中加入780mg三苯基膦、120μl甲醇、1.5ml偶氮二羧酸二異丙酯的40％甲苯溶液、3ml二氯甲烷，攪拌14.5小時(shí)，然后除去溶劑，用NMP、甲醇、二氯甲烷分別洗滌四次，減壓干燥。
步驟5脫樹(shù)脂、純化 與實(shí)施例1步驟10同樣地，對(duì)步驟4得到的樹(shù)脂進(jìn)行脫樹(shù)脂、純化，得到95mg目標(biāo)物。
MS(ESI MH+)596 1H-NMR(DMSO-d6)δ2.94-3.04(1H，m)，3.20-3.27(1H，m)，4.71-4.80(1H，m)，7.23(2H，d，J＝8.4Hz)，7.397.47(5H，m)，7.58(1H，s)，7.87(1H，d，J＝6.0Hz)，8.04-8.10(2H，m)，8.96(1H，s)，9.15(1H，d，J＝8.1Hz)，21.80(1H，brs). 實(shí)施例93下式(E-32)所示化合物的合成 步驟1 N-(叔丁氧基羰基)-4-(6-二甲基氨基-2，4-喹唑啉二酮-3-基)-L-苯基丙氨酸甲酯的合成 將3g N-(叔丁氧基羰基)-4-氨基-L-苯基丙氨酸甲酯、2.73g 2-氨基-5-(二甲基氨基)苯甲酸甲酯2鹽酸鹽、1.65g CDI(羰基二咪唑)、50ml乙腈在室溫下攪拌。然后加入2.8ml三乙胺，在60℃攪拌過(guò)夜。餾去溶劑，將所得殘余物用乙酸乙酯稀釋?zhuān)盟?、飽和食鹽水洗滌，然后用硫酸鎂干燥，餾去溶劑，餾去溶劑。將所得殘余物用硅膠柱層析純化，得到2g標(biāo)題化合物。
步驟2 4-(6-二甲基氨基-1-甲基-2，4-喹唑啉二酮-3-基)-L-苯基丙氨酸甲酯2鹽酸鹽的合成 將500mg步驟1得到的喹唑啉酮、0.3ml甲醇、0.4g三苯基膦、0.7ml 45％偶氮二羧酸二異丙酯甲苯溶液、二氯甲烷的混合物攪拌過(guò)夜。餾去溶劑，以二氯甲烷作為萃取溶劑，按照常規(guī)方法處理，得到N-(叔丁氧基羰基)-4-(6-二甲基氨基-1-甲基-2，4-喹唑啉二酮-3-基)-L-苯基丙氨酸甲酯的粗產(chǎn)物。
將該粗產(chǎn)物、5ml含有4M氯化氫的二烷溶液、5ml二氯甲烷的混合物在室溫下攪拌5小時(shí)。餾去溶劑，將所得殘余物用二氯甲烷洗滌，得到標(biāo)題化合物的粗產(chǎn)物。
步驟3 N-(2-氯-6-氟苯甲?；?-4-(6-二甲基氨基-1-甲基-2，4-喹唑啉二酮-3-基)-L-苯基丙氨酸甲酯三氟乙酸鹽的合成 將100mg步驟2得到的胺粗產(chǎn)物、80mg 2-氯-6-氟苯甲酰氯、100μl三乙胺、4ml DMF(二甲基甲酰胺)的混合物在室溫下攪拌，然后以乙酸乙酯作為萃取溶劑，按照常規(guī)方法處理，將所得粗產(chǎn)物用高效液相色譜(水·乙腈分別含有0.1％的TFA)進(jìn)行純化，得到51mg目標(biāo)物。
MS(ESI MH+)553 步驟4 N-(2-氯-6-氟-苯甲酰基)-4-(6-二甲基氨基-1-甲基-2，4-喹唑啉二酮-3-基)-L-苯基丙氨酸三氟乙酸鹽的合成 將15mg實(shí)施例93步驟3得到的甲酯體、3ml含有4M氯化氫的二烷溶液、2ml水的混合物在80℃攪拌2小時(shí)。餾去溶劑，將所得殘余物用高效液相色譜(水·乙腈分別含有0.1％的TFA(三氟乙酸))進(jìn)行純化，得到目標(biāo)物。
MS(ESI MH+)539 實(shí)施例94下式(E-33)所示化合物的合成 步驟1?；? 將50mg實(shí)施例93步驟2得到的胺體、38mg與Eur.J.Org.Chem.2001，1371-1376同樣地得到的2，4-二氯吡啶-2-羧酸、30mg HOAt、38mg EDC·HCl(1-二甲基氨基丙基-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽)、560μl三乙胺、2ml DMF的混合物在40℃攪拌。將反應(yīng)液用高效液相色譜(水·乙腈分別含有0.1％的TFA(三氟乙酸))進(jìn)行純化，得到目標(biāo)物。
MS(ESI MH+)570 步驟2酯的水解 使用步驟1得到的酯，進(jìn)行與實(shí)施例93步驟4同樣的操作，得到目標(biāo)物。
MS(ESI MH+)556 實(shí)施例95下式(E-34)所示化合物的合成 使用由與實(shí)施例92步驟2同樣的操作得到的樹(shù)脂，進(jìn)行與實(shí)施例92步驟4同樣的操作，得到目標(biāo)物。
MS(ESI MH+)548 實(shí)施例96下式(E-35)所示化合物的合成 向60mg實(shí)施例88中得到的化合物中加入7mg氫氧化鋰、3.5ml甲醇、0.5ml四氫呋喃、2.0ml丙酮，在室溫下攪拌30分鐘。餾去多余的溶劑，然后用高效液相色譜(水·乙腈分別含有0.1％的TFA)進(jìn)行純化，得到6.3mg目標(biāo)物。
MS(ESI MH+)570 實(shí)施例97下式(E-36)所示化合物的合成 步驟1 N-(2，6-二氯苯甲?；?-4-(1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫-吡啶并[4，5-d]嘧啶-3(2H)-基)-L-苯基丙氨酸 將15mg實(shí)施例131得到的化合物、1ml 4M氯化氫的二烷溶液、200μl水的混合物在90℃攪拌2小時(shí)。餾去溶劑，然后用高效液相色譜(水·乙腈分別含有0.1％的TFA)進(jìn)行純化，得到12mg目標(biāo)物。
MS(ESI MH+)514 實(shí)施例98～99具有表18的實(shí)施例98～99所示的取代基的下式(E-37)所示化合物的合成 將嗎啉換為各自相應(yīng)的胺，進(jìn)行與實(shí)施例53步驟3同樣的操作并合成。
實(shí)施例99化合物的MS(ESI MH+)數(shù)據(jù)555 實(shí)施例99化合物的NMR數(shù)據(jù) 1H-NMR(DMSO-d6)δ2.58(3H，t，J＝5.1Hz)，2.98(1H，dd，J＝14.1，10.5Hz)，3.24(1H，dd，J＝14.1，4.5Hz)，3.55(3H，s)，4.22-4.28(1H，m)，4.61-4.80(1H，m)，7.20(2H，d，J＝8.4Hz)，7.397.46(5H，m)，7.60(1H，d，J＝9.0Hz)，7.88(1H，d，J＝6.9Hz)，8.24(1H，d，J＝1.5Hz)，8.80(2H，brs)，9.15(1H，d，J＝8.7Hz)，12.90(1H，brs) 實(shí)施例100下式(E-38)所示化合物的合成 步驟1烷基化 在400mg實(shí)施例19步驟2得到的樹(shù)脂中加入200μl甲基碘、200mg碳酸鉀、4ml NMP，在60℃攪拌9小時(shí)，然后除去溶劑，用NMP、甲醇、二氯甲烷分別洗滌三次，減壓干燥。
步驟2脫樹(shù)脂、純化 與實(shí)施例1步驟10同樣地對(duì)步驟1中得到的樹(shù)脂進(jìn)行脫樹(shù)脂、純化，得到31mg目標(biāo)物。
MS(ESI MH+)555 實(shí)施例101～121、表19-1、19-2、19-3的實(shí)施例101～121所示的取代基的下式(E-39)所示化合物的合成 由下述A-E的任何方法得到目標(biāo)物。
A.向(甲酯化)甲醇、亞硫酰氯的混合物中加入相應(yīng)的羧酸，攪拌過(guò)夜。餾去溶劑，用高效液相色譜(水·乙腈分別含有0.1％的TFA)進(jìn)行純化，得到目標(biāo)物。
B.將相應(yīng)的羧酸、適當(dāng)?shù)娜軇?DMF或二氯甲烷等)、適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)堿(三乙胺或二異丙基乙基胺等)、相應(yīng)的醇、HOBt(根據(jù)需要)和EDC鹽酸鹽的混合物攪拌過(guò)夜。濃縮后，用高效液相色譜(水·乙腈分別含有0.1％的TFA)進(jìn)行純化，得到目標(biāo)物。
C.將相應(yīng)的羧酸、相應(yīng)的醇、4M氯化氫的二烷溶液的混合物在90℃攪拌數(shù)小時(shí)。餾去溶劑，將所得粗產(chǎn)物用高效液相色譜(水·乙腈分別含有0.1％的TFA)進(jìn)行純化，得到目標(biāo)物。
D.將相應(yīng)的羧酸、甲醇、2.0M三甲基甲硅烷基二偶氮甲烷己烷溶液的混合物在室溫下攪拌數(shù)分鐘。餾去溶劑，將所得粗產(chǎn)物用高效液相色譜(水·乙腈分別含有0.1％的TFA)進(jìn)行純化，得到目標(biāo)物。
E.將相應(yīng)的羧酸、乙二醇、EDC·HCl、HOAt、二氯甲烷的混合物攪拌。餾去溶劑，用高效液相色譜(水·乙腈分別含有0.1％的TFA)進(jìn)行純化，得到目標(biāo)物。
實(shí)施例111化合物的NMR數(shù)據(jù) 1H-NMR(DMSO-d6)δ9.23(d，1H，J＝8.1Hz)，8.64-8.79(br，2H)，8.23(d，1H，J＝2.2Hz)，7.86(dd，1H，J＝2.1Hz，J＝8.7Hz)，7.57(d，1H，J＝8.7Hz)，7.35-7.45(m，6H)，7.19(d，2H，J＝8.3Hz)，4.93(sep，1H，J＝6.3Hz)，4.75(m，1H)，4.24(m，2H)，3.53(s，3H)，3.17(dd，1H，J＝5.0Hz，J＝14.5Hz)，2.94-3.00(m，3H)，1.21(d，3H，J＝6.2Hz)，1.19(t，3H，J＝7.3Hz)，1.17(d，3H，J＝6.2Hz). 作為實(shí)施例111化合物的合成原料的對(duì)應(yīng)羧酸為實(shí)施例54的化合物。
使用實(shí)施例174步驟1的化合物作為原料，將嗎啉換為乙胺，進(jìn)行與實(shí)施例53步驟3同樣的操作，也可得到實(shí)施例111化合物。
實(shí)施例122～123具有表20的實(shí)施例122～123所示的取代基的下式(E-40)所示化合物的合成 由上述實(shí)施例中的C、D的任何方法得到目標(biāo)物。
實(shí)施例124下式(E-41)所示化合物的合成 由上述實(shí)施例101～121的D方法得到目標(biāo)物。
MS(ESI MH+)610 實(shí)施例125下式(E-42)所示化合物的合成 由上述實(shí)施例101～121的D方法得到目標(biāo)物。
MS(ESI MH+)530 實(shí)施例126～127具有表21的實(shí)施例126～127所示的取代基的下式(E-43)所示化合物的合成 實(shí)施例126 將實(shí)施例47步驟2得到的粗產(chǎn)物按照常規(guī)方法進(jìn)行處理，得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例127 向50mg實(shí)施例47得到的純化物中加入2ml異丙醇、0.1ml濃硫酸，加熱回流2小時(shí)。餾去溶劑，然后按照常規(guī)方法處理，得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例128下式(E-44)所示化合物的合成 由上述實(shí)施例101～121的D方法得到目標(biāo)物。
MS(ESI MH+)527 實(shí)施例129下式(E-45)所示化合物的合成 步驟14-{[(4-氨基嘧啶-5-基)羰基]氨基}-N-(2，6-二氯苯甲酰基)-L-苯基丙氨酸甲酯 將1.0g N-(2，6-二氯苯甲?；?-4-氨基-L-苯基丙氨酸甲酯、783mgEDC·HCl、555mg HOAt、747μl三乙胺、417mg 4-氨基嘧啶-5-羧酸、15ml二氯甲烷的混合物攪拌過(guò)夜。用二氯甲烷稀釋?zhuān)缓笥蔑柡吞妓釟溻c水洗滌，用硫酸鈉干燥有機(jī)相，然后濃縮。將殘余物用二氯甲烷洗滌，得到145mg標(biāo)題化合物的粗產(chǎn)物。
步驟2 N-(2，6-二氯苯甲?；?-4-(2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫-吡啶并[4，5-d]嘧啶-3(2H)-基)-L-苯基丙氨酸甲酯 將145mg步驟1得到的粗產(chǎn)物、10ml DMF、482mg羰基二咪唑的混合物在110℃攪拌24小時(shí)。用乙酸乙酯萃取，按照常規(guī)方法處理，得到標(biāo)題化合物的粗產(chǎn)物。
步驟3 N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-(1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫-吡啶并[4，5-d]嘧啶-3(2H)-基)-L-苯基丙氨酸甲酯 加入將步驟2得到的粗產(chǎn)物、2ml DMF、62mg碳酸鉀、40μl甲基碘，在室溫?cái)嚢?小時(shí)。用乙酸乙酯萃取，用高效液相色譜(水·乙腈分別含有0.1％的TFA)進(jìn)行純化，得到61mg目標(biāo)物。
MS(ESI MH+)528 實(shí)施例131下式(E-46)所示化合物的合成 由上述實(shí)施例101～121的D方法得到目標(biāo)物。
MS(ESI MH+)583 實(shí)施例132下式(E-47)所示化合物的合成 由上述實(shí)施例101～121的C方法得到目標(biāo)物。
MS(ESI M+)624 實(shí)施例133～134具有表22的實(shí)施例133～134所示的取代基的下式(E-48)所示化合物的合成 實(shí)施例133 將19mg實(shí)施例54的化合物、3ml乙腈、18μl三乙胺、5μl氯甲酸甲酯的混合物在室溫下攪拌5分鐘。餾去溶劑，用高效液相色譜(水·乙腈分別含有0.1％的TFA)進(jìn)行純化，得到17mg目標(biāo)物。
MS(ESI MH+)641 實(shí)施例134 將26mg實(shí)施例54的化合物、3ml乙腈、20μl三乙胺、6μl乙酰氯的混合物在室溫下攪拌10分鐘。餾去溶劑，用高效液相色譜(水·乙腈分別含有0.1％的TFA)進(jìn)行純化，得到22mg目標(biāo)物。
MS(ESI MH+)625 參考例1 3-甲氧基甲基-2-硝基苯甲酸的合成 步驟1甲氧基化 在加熱回流下，向1g 3-溴甲基-2-硝基苯甲酸甲酯和7ml甲醇的混合物中滴加197mg甲醇鈉的甲醇溶液4.7ml。2分鐘后冰冷卻，滴加1.82ml 4M氯化氫的二烷溶液。餾去溶劑，加入二乙醚和水，用硫酸鈉干燥有機(jī)層，然后餾去溶劑。將所得殘余物用硅膠柱層析純化，得到621mg 3-甲氧基甲基-2-硝基苯甲酸甲酯。
步驟2甲酯水解 將582mg步驟1的產(chǎn)物、10ml 1，4-二烷、10ml 6M鹽酸的混合物在80℃攪拌2天。向反應(yīng)液中加入乙酸乙酯和1N鹽酸，萃取到有機(jī)相中，然后通過(guò)氫氧化鈉水溶液，從有機(jī)相中萃取到水相中。在用鹽酸使水相為酸性，用乙酸乙酯進(jìn)行萃取操作。餾去溶劑，減壓干燥，得到288mg標(biāo)題化合物。
參考例2 4-甲氧基甲基-2-硝基苯甲酸的合成 步驟1羧酸的還原 向2.25g 4-甲氧基羰基-3-硝基苯甲酸的四氫呋喃溶液45ml中滴加1.0M硼烷四氫呋喃絡(luò)合物的四氫呋喃溶液，在室溫下攪拌48小時(shí)。加入2ml甲醇和10ml 1N鹽酸，然后濃縮。加入乙酸乙酯和水，進(jìn)行分液操作。用飽和碳酸氫鈉水洗滌有機(jī)層，用硫酸鈉干燥，然后餾去有機(jī)溶劑。將所得粗產(chǎn)物用硅膠柱層析純化，得到1.33g 4-羥基甲基-2-硝基苯甲酸甲酯。
步驟2氯化 將1.33g步驟1得到的芐醇、18ml四氫呋喃、60ml二乙醚、1.8ml亞硫酰氯、91μl吡啶的混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。加入乙酸乙酯和10ml 1N鹽酸，進(jìn)行分液操作，然后用飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和氯化鈉水溶液洗滌有機(jī)層。餾去溶劑，減壓干燥，得到1.29g 4-氯甲基-2-硝基苯甲酸甲酯。
步驟3甲氧基化、甲酯水解 向1.29g步驟2得到的氯芐中加入40ml甲醇、1.22g甲醇鈉，在80℃攪拌1小時(shí)30分中。然后將反應(yīng)液恢復(fù)至室溫，加入10ml水，攪拌過(guò)夜。加入乙酸乙酯和水、0.1N氫氧化鈉水溶液、飽和氯化鈉水溶液，進(jìn)行分液操作，然后用鹽酸使水層為酸性，用乙酸乙酯進(jìn)行萃取操作。餾去溶劑，將所得粗產(chǎn)物用高效液相色譜(水·乙腈分別含有0.1％的TFA)純化，得到450mg標(biāo)題化合物。
參考例32-氨基-5-(二甲基氨基)苯甲酸甲酯二鹽酸鹽的合成 步驟1 在冰浴下，將30.0g(148mmol)5-氯-2-硝基苯甲酸攪拌溶解于78mL(744mmol)50％二甲胺水溶液中。將該溶液裝入耐壓容器中密封，然后在油浴中、在60℃加熱攪拌23小時(shí)。將反應(yīng)液充分冷卻，釋放內(nèi)壓，用HPLC分析確認(rèn)反應(yīng)的終止，然后將反應(yīng)液移至其它容器(使用約50ml水)、假如49.6mL濃鹽酸，接著加入200mL水。加入鹽酸，有黃色晶體析出。將晶析液在10℃熟化過(guò)夜，過(guò)濾分離，減壓干燥，得到30.95g 5-二甲基氨基-2-硝基苯甲酸(收率99％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)8.88(bs，1H)，7.97(d，1H，J＝9.4Hz，芳基耦合＝1.76Hz)，6.78(d，1H，J＝9.4Hz，芳基耦合＝2.84和1.92Hz)，6.71(s，1H，芳基耦合＝2.88和1.60Hz)，3.08(s，6H). 13C NMR(100MHz，DMSO-d6)168.58，153.86，133.94，132.85，12703，111.44，109.69，40.24. MS(ESI)m/z 211.17(M+H)+，209.27(M-H)- 步驟2 接著，在25℃，將40.0g(190.30mmol)5-二甲基氨基-2-硝基苯甲酸懸浮于160mL甲醇中。冰浴下冷卻該懸浮液，加入53.6mL濃硫酸。加入濃硫酸后，液溫升至約30℃。將其直接浸至60℃的浴中，用20小時(shí)加熱攪拌。通過(guò)HPLC確認(rèn)反應(yīng)的進(jìn)程，確認(rèn)原料消失后，加入400mL甲苯進(jìn)行稀釋。向其中加入200mL水以及氫氧化鈉水溶液(38.06g氫氧化鈉溶解于200mL水所得)。
將水層用200mL甲苯萃取，合并甲苯溶劑。將甲苯層用300mL飽和碳酸氫鈉水洗滌。減壓濃縮甲苯層(浴溫50℃)，將目標(biāo)物調(diào)節(jié)至約20wt％。減壓餾去后，析出目標(biāo)物的晶體，在室溫下進(jìn)行約1小時(shí)的熟化，然后加入220mL正庚烷，5℃下再攪拌過(guò)夜。利用抽濾分離結(jié)晶，用100mL正庚烷洗滌晶體。將該濕晶體在60℃減壓干燥3小時(shí)，得到34.82g黃色結(jié)晶性粉末形式的5-二甲基氨基-2-硝基苯甲酸甲酯(收率82％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)8.02(d，1H，J＝9.4Hz)，6.82(d，1H，J＝9.36Hz，芳基耦合＝2.56Hz)，6.78(s，1H，芳基耦合＝2.4Hz)，3.83(s，3H)，3.10(s，6H). 13C NMR(100MHz，DMSO-d6)167.70，153.92，132.71，132.34，127.24，111.87，110.07，53.21，40.28. MS(FAB)m/z 224.24(M)+ HR MS(FAB)m/z 224.0830(M)+ 步驟3 接著，將10.06g(44.9mmol)5-二甲基氨基-2-硝基苯甲酸甲酯加入并懸浮于50mL甲醇中，向其中加入9.0mL 10M鹽酸和1.96g(濕重、相對(duì)1mol％底物)5％鈀碳。將反應(yīng)容器用氫氣置換，攪拌過(guò)夜。使用硅藻土過(guò)濾鈀催化劑，減壓濃縮至濾液為約一半的量。然后向該溶液中加入80mL丙酮，減壓濃縮，重復(fù)三次，使式(12)所示的化合物析出，再在10℃或以下進(jìn)行熟化，減壓干燥，得到11.16g 2-氨基-5-(二甲基氨基)苯甲酸甲酯二鹽酸鹽(收率93％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)8.09(s，1H)，7.72(d，1H，J＝9.0Hz)，6.96(d，1H，9.08Hz)，5.50(bs)，3.83(s，3H)，3.04(s，6H). 13C NMR(100MHz，DMSO-d6)167.12，131.64，126.66，123.29，118.7，108.88，52.18，45.84. MS(FAB)m/z 195.3(M+H)+ HR MS(FAB)m/z 195.1122(M+H)+ 實(shí)施例135具有表23的實(shí)施例135所示的取代基的下式(E-49)所示化合物的合成 步驟1N-(叔丁氧基羰基)-4-(6-碘-1-甲基-2，4-喹唑啉二酮-3-基)-L-苯基丙氨酸甲酯 將10.25g N-(叔丁氧基羰基)-4-氨基-L-苯基丙氨酸甲酯、9.18g2-氨基-5-碘代苯甲酸、6.8g EDC·HCl、4.8g HOBT、6.6ml三乙胺、300ml四氫呋喃的混合物在40℃攪拌過(guò)夜。將溶劑餾去一半，將所得溶液用水、乙酸乙酯稀釋?zhuān)M(jìn)行分液操作，將有機(jī)層用水、飽和氯化銨水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水洗滌，然后用無(wú)水硫酸鈉干燥，餾去溶劑，得到22g粗純化產(chǎn)物。將22g該粗純化產(chǎn)物、17g CDI(羰基二咪唑)、200ml DMF在80℃攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)溶液用水、乙酸乙酯稀釋?zhuān)M(jìn)行分液操作，用水洗滌有機(jī)層，然后用無(wú)水硫酸鈉干燥，餾去溶劑，得到23.4g粗純化產(chǎn)物。將23.4g該粗純化產(chǎn)物、3ml甲基碘、10.0g碳酸鉀、100ml DMF在室溫下攪拌過(guò)夜，用水洗滌有機(jī)層，然后用無(wú)水硫酸鈉干燥，餾去溶劑，得到15g目標(biāo)物。
步驟2 N-(2-氯-6-氟苯甲?；?-4-(6-碘-1-甲基-2，4-喹唑啉二酮-3-基)-L-苯基丙氨酸甲酯 將5g步驟1得到的產(chǎn)物、3ml三氟乙酸、100ml二氯甲烷在室溫下攪拌3小時(shí)，然后再加入10ml三氟乙酸，在室溫下攪拌2小時(shí)。餾去溶劑，加入4N氯化氫-二烷溶液，進(jìn)行濃縮。將所得殘余物用二氯甲烷稀釋?zhuān)蔑柡吞妓釟溻c水溶液洗滌，然后用無(wú)水硫酸鈉干燥，餾去溶劑，得到粗純化產(chǎn)物。將該粗純化產(chǎn)物、2.5g 2-氯-6-氟苯甲酰氯、5ml三乙胺、100ml二氯甲烷在室溫下攪拌過(guò)夜。將反應(yīng)溶液用水、二氯甲烷稀釋?zhuān)M(jìn)行分液操作，將有機(jī)層用稀鹽酸、氫氧化鈉水溶液依次洗滌，然后用無(wú)水硫酸鈉干燥，餾去溶劑，得到粗純化產(chǎn)物。將該粗純化產(chǎn)物用硅膠柱層析(己烷·乙酸乙酯)純化，得到2.7g目標(biāo)物。
步驟3 N-(2-氯-6-氟苯甲?；?-4-(1-甲基-6-氯甲基-2，4-喹唑啉二酮-3-基)-L-苯基丙氨酸甲酯 對(duì)步驟2得到的產(chǎn)物依次實(shí)施與實(shí)施例50步驟1、步驟2、實(shí)施例53步驟1、步驟2同樣的操作，得到標(biāo)題化合物。
步驟4 將300mg步驟3得到的產(chǎn)物、20ml四氫呋喃、14ml乙胺-四氫呋喃溶液的混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。餾去溶劑，用高效液相色譜(水·乙腈分別含有0.1％的TFA)進(jìn)行純化，得到70mg目標(biāo)物。
MS(ESI MH+)553 實(shí)施例136具有表23的實(shí)施例136所示的取代基的下式(E-49)所示化合物的合成 使用2M甲胺-四氫呋喃溶液，與實(shí)施例135步驟4同樣地對(duì)實(shí)施例135步驟3得到的產(chǎn)物進(jìn)行反應(yīng)，得到目標(biāo)物。
MS(ESI MH+)539 實(shí)施例137具有表23的實(shí)施例137所示的取代基的下式(E-49)所示化合物的合成 步驟1 N-(2-氯-6-甲基苯甲?；?-4-(6-碘-1-甲基-2，4-喹唑啉二酮-3-基)-L-苯基丙氨酸甲酯 將5g實(shí)施例135步驟1得到的產(chǎn)物、10ml三氟乙酸、100ml二氯甲烷在室溫下攪拌2小時(shí)。餾去溶劑，將所得殘余物用二氯甲烷稀釋?zhuān)蔑柡吞妓釟溻c水溶液洗滌，然后用無(wú)水硫酸鈉干燥，流去溶劑，得到粗純化產(chǎn)物。將該粗純化產(chǎn)物、2.2g 2-氯-6-甲基苯甲酸、2.7gEDC·HCl、2.1g HOBT、20mlDMF的混合物在室溫下攪拌過(guò)夜。向反應(yīng)溶液中加入水，用乙酸乙酯萃取，用飽和食鹽水洗滌有機(jī)層，然后用無(wú)水硫酸鈉干燥，餾去溶劑，得到粗純化產(chǎn)物。將該粗純化產(chǎn)物用硅膠柱層析(己烷·乙酸乙酯)純化，得到1.1g目標(biāo)物。
步驟2 與實(shí)施例135步驟3、步驟4同樣地對(duì)步驟1得到的產(chǎn)物進(jìn)行反應(yīng)，得到90mg目標(biāo)物。
MS(ESI MH+)549 實(shí)施例138具有表25的實(shí)施例138所示的取代基的下式(E-51)所示化合物的合成N-(2，6-二氯苯甲?；?-4-[6-乙基甲基氨基-1-甲基-2，4-喹唑啉二酮-3-基]-L-苯基丙氨酸異丙酯 將250mg實(shí)施例53步驟2得到的產(chǎn)物、6ml異丙醇、6ml 4N氯化氫-二烷溶液的混合物在70℃攪拌3小時(shí)。餾去溶劑，加入5ml異丙醇、2ml乙腈、0.4ml甲基乙基胺，在室溫下攪拌2天。餾去溶劑，然后用高效液相色譜(水·乙腈分別含有0.1％的TFA)進(jìn)行純化，得到138mg目標(biāo)物。
MS(ESI MH+)625 實(shí)施例139具有表23的實(shí)施例139所示的取代基的下式(E-49)所示化合物的合成N-(2，6-二氯苯甲?；?-4-[6-乙基甲基氨基-1-甲基-2，4-喹唑啉二酮-3-基]-L-苯基丙氨酸 向30mg實(shí)施例138化合物中加入2ml 4N氯化氫-二烷溶液、200μl水，在80℃攪拌2小時(shí)。餾去溶劑，然后用高效液相色譜(水·乙腈分別含有0.1％的TFA)進(jìn)行純化，得到15mg目標(biāo)物。
MS(ESI MH+)583 實(shí)施例140具有表23的實(shí)施例140所示的取代基的下式(E-49)所示化合物的合成N-(2，6-二氯苯甲?；?-4-[6-羥基-1-甲基-2，4-喹唑啉二酮-3-基]-L-苯基丙氨酸 加入4g 2-硝基-5-甲氧基苯甲酸、200ml四氫呋喃、6g N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-氨基-L-苯基丙氨酸甲酯、3.6g EDC·HCl、3.0gHOBT、4.4ml三乙胺，在40℃攪拌過(guò)夜。用乙酸乙酯萃取，按照常規(guī)方法處理。將所得粗產(chǎn)物溶解于20ml乙酸乙酯，加入1g 10％鈀碳，在氫存在下、在室溫下攪拌過(guò)夜。用硅藻土過(guò)濾，按照常規(guī)方法處理。向所得粗產(chǎn)物中加入200ml DMF、5.2g羰基二咪唑，在80℃攪拌4小時(shí)。用乙酸乙酯萃取，按照常規(guī)方法處理。向所得粗產(chǎn)物中加入200ml DMF、4.4g碳酸鉀、1.2ml甲基碘，在室溫下攪拌過(guò)夜。用乙酸乙酯萃取，按照常規(guī)方法處理。向所得粗產(chǎn)物中加入50ml 1M三溴化硼-二氯甲烷溶液，在室溫下攪拌3天。用二氯甲烷萃取，按照常規(guī)方法處理。向所得粗產(chǎn)物中加入水·乙腈(1∶1)，濾取沉淀物，得到2.2g目標(biāo)物的粗產(chǎn)物。再將濾液濃縮，然后用高效液相色譜(水·乙腈分別含有0.1％的TFA)進(jìn)行純化，得到510mg目標(biāo)物。
MS(ESI MH+)528 實(shí)施例141具有表23的實(shí)施例141所示的取代基的下式(E-49)所示化合物的合成N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-[6-((2S)-2-氨基丙氧基)-1-甲基-2，4-喹唑啉二酮-3-基]-L-苯基丙氨酸異丙酯 步驟1(1S)-2-羥基-1-甲基乙基氨基甲酸叔丁基酯 向5g L-氨基丙醇中加入17g二碳酸二叔丁基酯、9ml三乙胺、100ml二氯甲烷，在室溫下攪拌2小時(shí)。用二氯甲烷稀釋?zhuān)盟礈?，然后用無(wú)水硫酸鎂干燥有機(jī)層，餾去溶劑，將所得粗產(chǎn)物用硅膠柱層析(乙酸乙酯-己烷)純化，得到5.9g標(biāo)題化合物。
步驟2(1S)-2-氯-1-甲基乙基氨基甲酸叔丁基酯 向5.9g步驟1所得的化合物中加入3.1ml甲磺酰氯、9.0ml三乙胺、150ml二氯甲烷，在0℃攪拌2小時(shí)。用二氯甲烷稀釋?zhuān)盟礈?，然后用無(wú)水硫酸鎂干燥有機(jī)層，餾去溶劑，向所得粗產(chǎn)物中加入2.8g氯化鋰、100ml DMF，在40℃攪拌過(guò)夜。用乙酸乙酯稀釋?zhuān)盟礈?，用無(wú)水硫酸鎂干燥有機(jī)層，餾去溶劑，將所得粗產(chǎn)物用硅膠柱層析(乙酸乙酯-己烷)純化，得到3.6g標(biāo)題化合物。
步驟3 向30mg實(shí)施例154化合物中加入15mg步驟2所得的化合物、2mlDMF、14mg碳酸鉀，在90℃攪拌過(guò)夜。用乙酸乙酯萃取，按照常規(guī)方法處理。將所得粗產(chǎn)物溶解于2ml 4N氯化氫-二烷溶液中，在室溫下攪拌2小時(shí)，然后加入200μl水，在80℃攪拌2小時(shí)。餾去溶劑，用高效液相色譜(水·乙腈分別含有0.1％的TFA)進(jìn)行純化，得到10mg目標(biāo)物。
MS(ESI MH+)585 實(shí)施例142具有表23的實(shí)施例142所示的取代基的下式(E-51)所示化合物的合成N-(2，6-二氯苯甲?；?-4-[6-(2-二甲基氨基乙氧基)-1-甲基-2，4-喹唑啉二酮-3-基]-L-苯基丙氨酸 向450mg實(shí)施例154化合物中加入157mg 2-氯乙基氨基甲酸叔丁基酯、3ml DMF、1384mg碳酸鉀，在90℃攪拌過(guò)夜。用乙酸乙酯萃取，按照常規(guī)方法處理。將所得粗產(chǎn)物溶解于2ml 4N氯化氫-二烷溶液中，在室溫下攪拌2小時(shí)。餾去溶劑，用高效液相色譜(水·乙腈分別含有0.1％的TFA)進(jìn)行純化，得到350mg目標(biāo)物。
向170mg所得純化物中加入5ml乙腈、37μl福爾馬林、26μl乙酸、98mg三乙酰氧基硼化鈉，在室溫下攪拌2小時(shí)。餾去溶劑，用高效液相色譜(水·乙腈分別含有0.1％的TFA)進(jìn)行純化，得到150mg純化物。
向20mg所得純化物中加入1ml 4N氯化氫-二烷溶液、200μl水，在90℃攪拌2小時(shí)。餾去溶劑，用高效液相色譜(水·乙腈分別含有0.1％的TFA)進(jìn)行純化，得到11mg純化物。
MS(ESI MH+)599 實(shí)施例143具有表24的實(shí)施例143所示的取代基的下式(E-50)所示化合物的合成N-(2，6-二氯苯甲?；?-4-[7-乙基氨基甲基-1-甲基-2，4-喹唑啉二酮-3-基]-L-苯基丙氨酸 步驟14-[(叔丁氧基羰基乙基氨基)甲基]-2-硝基-苯甲酸甲酯 在冰冷卻下，向2.0g 2-硝基對(duì)苯二甲酸-1-甲酯和120ml四氫呋喃的混合物中加入1.9ml三乙胺、1.0ml氯甲酸乙酯，攪拌30分鐘。接著，向該反應(yīng)液中加入500mg硼氫化鈉，再加入3決冰，然后在室溫下攪拌2小時(shí)。用乙酸乙酯萃取，按照常規(guī)方法處理。將565mg所得粗產(chǎn)物溶解于10ml二氯甲烷，在冰冷卻下加入0.74ml三乙胺、0.25ml甲磺酰氯，攪拌2小時(shí)。用二氯甲烷萃取，按照常規(guī)方法處理。將所得粗產(chǎn)物溶解于20ml乙腈，加入單乙胺的2.0M四氫呋喃溶液2.68ml，在室溫下攪拌過(guò)夜。用乙酸乙酯萃取，按照常規(guī)方法處理。將所得粗產(chǎn)物溶解于10ml二氯甲烷，在冰冷卻下加入0.74ml三乙胺、700mg二碳酸二叔丁基酯，攪拌2小時(shí)。用二氯甲烷萃取，按照常規(guī)方法處理，得到520mg標(biāo)題化合物。
步驟2 將520mg步驟1所得產(chǎn)物溶解于20ml四氫呋喃、5ml的1M氫氧化鈉水溶液、10ml甲醇，在室溫下攪拌2小時(shí)，在40℃攪拌2小時(shí)。用乙酸乙酯萃取，按照常規(guī)方法處理。向所得粗產(chǎn)物中加入20ml四氫呋喃、563mg N-(2，6-二氯苯甲?；?-4-氨基-L-苯基丙氨酸甲酯、352mg EDC·HCl、248mg HOBT、425μl三乙胺，在40℃攪拌過(guò)夜。用乙酸乙酯萃取，按照常規(guī)方法處理。將所得粗產(chǎn)物溶解于20ml乙酸乙酯，加入20mg 10％鈀碳，在氫存在下、在室溫下攪拌過(guò)夜。用硅藻土過(guò)濾，按照常規(guī)方法處理。向所得粗產(chǎn)物中加入10ml DMF、374mg羰基二咪唑，在80℃攪拌4小時(shí)。用乙酸乙酯萃取，按照常規(guī)方法處理。向所得粗產(chǎn)物中加入10ml DMF、212mg碳酸鉀、58μl甲基碘，在室溫下攪拌過(guò)夜。用乙酸乙酯萃取，按照常規(guī)方法處理。將所得粗產(chǎn)物溶解于2ml 4N氯化氫二烷溶液，在室溫下攪拌4小時(shí)。濃縮溶劑，加入2ml 4N氯化氫二烷溶液、200μl水，在80℃攪拌2小時(shí)。餾去溶劑，用高效液相色譜(水·乙腈分別含有0.1％的TFA)進(jìn)行純化，得到40mg目標(biāo)物。
MS(ESI MH+)569 實(shí)施例144具有表24的實(shí)施例144所示的取代基的下式(E-50)所示化合物的合成N-(2，6-二氯苯甲?；?-4-[7-甲基氨基甲基-1-甲基-2，4-喹唑啉二酮-3-基]-L-苯基丙氨酸 在實(shí)施例143的步驟1、2中，使用單甲胺的2.0M四氫呋喃溶液代替單乙胺的2.0M四氫呋喃溶液，同樣地進(jìn)行反應(yīng)，得到目標(biāo)物。
MS(ESI MH+)555 實(shí)施例145具有表24的實(shí)施例145所示的取代基的下式(E-50)所示化合物的合成N-(2，6-二氯苯甲?；?-4-[1-甲基-7-丙基氨基甲基-2，4-喹唑啉二酮-3-基]-L-苯基丙氨酸 在實(shí)施例143的步驟1、2中，使用丙胺代替單乙胺的2.0M四氫呋喃溶液，同樣地進(jìn)行反應(yīng)，得到目標(biāo)物。
MS(ESI MH+)583 實(shí)施例146具有表24的實(shí)施例146所示的取代基的下式(E-50)所示化合物的合成N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-[1-甲基-7-二乙基氨基甲基-2，4-喹唑啉二酮-3-基]-L-苯基丙氨酸 在實(shí)施例143的步驟1、2中，使用二乙胺代替單乙胺的2.0M四氫呋喃溶液，同樣地進(jìn)行反應(yīng)，得到目標(biāo)物。
MS(ESI MH+)597 實(shí)施例147具有表25的實(shí)施例147所示的取代基的下式(E-51)所示化合物的合成 按照實(shí)施例101～121中C的方法，對(duì)實(shí)施例54化合物進(jìn)行處理，得到目標(biāo)物。
MS(ESI MH+)625 實(shí)施例148具有表25的實(shí)施例148所示的取代基的下式(E-51)所示化合物的合成 按照實(shí)施例101～121中C的方法，對(duì)實(shí)施例54化合物進(jìn)行處理，得到目標(biāo)物。
MS(ESI MH+)625 實(shí)施例149具有表25的實(shí)施例149所示的取代基的下式(E-51)所示化合物的合成 按照實(shí)施例101～121中C的方法，對(duì)實(shí)施例54化合物進(jìn)行處理，得到目標(biāo)物。
MS(ESI MH+)597 實(shí)施例150具有表25的實(shí)施例150所示的取代基的下式(E-51)所示化合物的合成 按照實(shí)施例101～121中C的方法，對(duì)實(shí)施例99化合物進(jìn)行處理，得到目標(biāo)物。
MS(ESI MH+)583 實(shí)施例151具有表25的實(shí)施例151所示的取代基的下式(E-51)所示化合物的合成 按照實(shí)施例101～121中C的方法，對(duì)實(shí)施例99化合物進(jìn)行處理，得到目標(biāo)物。
MS(ESI MH+)597 1H-NMR(DMSO-d6)δ1.19(3H，d，J＝6.3Hz)，1.23(3H，d，J＝6.3Hz)，2.57(3H，t，J＝5.1Hz)，3.01(1H，dd，J＝14.1，9.9Hz)，3.19(1H，dd，J＝14.1，5.1Hz)，3.55(3H，s)，4.24(2H，t，J＝5.4Hz)，4.72-4.82(1H，m)，4.95(1H，sep，J＝6.3Hz)，7.21(2H，d，J＝8.4Hz)，7.37-7.48(5H，m)，7.59(1H，d，J＝8.7Hz)，7.88(1H，dd，J＝8.7，2.1Hz)，8.24(1H，d，J＝2.1Hz)，8.58(2H，brs)，9.25(1H，d，J＝8.1Hz). 使用實(shí)施例174步驟1的化合物作為原料，將嗎啉換為甲胺，進(jìn)行與實(shí)施例53步驟3同樣的操作，得到實(shí)施例151的化合物。
實(shí)施例152具有表25的實(shí)施例152所示的取代基的下式(E-51)所示化合物的合成 按照實(shí)施例101～121中C的方法，對(duì)實(shí)施例99化合物進(jìn)行處理，得到目標(biāo)物。
MS(ESI MH+)611 實(shí)施例153具有表25的實(shí)施例153所示的取代基的下式(E-51)所示化合物的合成 按照實(shí)施例101～121中C的方法，對(duì)實(shí)施例140化合物進(jìn)行處理，得到目標(biāo)物。
MS(ESI MH+)556 實(shí)施例154具有表25的實(shí)施例154所示的取代基的下式(E-51)所示化合物的合成 按照實(shí)施例101～121中C的方法，對(duì)實(shí)施例140化合物進(jìn)行處理，得到目標(biāo)物。
MS(ESI MH+)570 實(shí)施例155具有表25的實(shí)施例155所示的取代基的下式(E-51)所示化合物的合成N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-[6-(2-二甲基氨基乙氧基)-1-甲基-2，4-喹唑啉二酮-3-基]-L-苯基丙氨酸異丙酯 向450mg實(shí)施例154化合物中加入157mg 2-氯乙基氨基甲酸叔丁酯、3ml DNF、1384mg碳酸鉀，在90℃攪拌過(guò)夜。用乙酸乙酯萃取，按照常規(guī)方法處理，將所得粗產(chǎn)物溶解于2ml 4N氯化氫-二烷溶液中，在室溫下攪拌2小時(shí)。餾去溶劑，用高效液相色譜(水·乙腈分別含有0.1％的TFA)進(jìn)行純化，得到350mg純化物。
向170mg所得純化物中加入5ml乙腈、37μl福爾馬林、26μl乙酸、98mg三乙酰氧基硼化鈉，在室溫下攪拌2小時(shí)。餾去溶劑，用高效液相色譜(水·乙腈分別含有0.1％的TFA)進(jìn)行純化，得到150mg純化物。
MS(ESI MH+)641 實(shí)施例156具有表26的實(shí)施例156所示的取代基的下式(E-52)所示化合物的合成N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-[7-乙基氨基甲基-1-甲基-2，4-喹唑啉二酮-3-基]-L-苯基丙氨酸異丙酯 向20mg實(shí)施例143化合物中加入2ml 4N氯化氫-二烷溶液、2ml異丙醇溶液，在90℃攪拌2小時(shí)。餾去溶劑，用高效液相色譜(水·乙腈分別含有0.1％的TFA)進(jìn)行純化，得到10mg目標(biāo)物。
MS(ESI MH+)611 實(shí)施例157具有表26的實(shí)施例157所示的取代基的下式(E-52)所示化合物的合成N-(2，6-二氯苯甲?；?-4-[7-甲基氨基甲基-1-甲基-2，4-喹唑啉二酮-3-基]-L-苯基丙氨酸環(huán)戊酯 向20mg實(shí)施例144化合物中加入2ml 4N氯化氫-二烷溶液、2ml環(huán)戊醇溶液，在80℃攪拌2小時(shí)。餾去溶劑，用高效液相色譜(水·乙腈分別含有0.1％的TFA)進(jìn)行純化，得到15mg目標(biāo)物。
MS(ESI MH+)623 實(shí)施例158具有表26的實(shí)施例158所示的取代基的下式(E-52)所示化合物的合成N-(2，6-二氯苯甲?；?-4-[7-甲基氨基甲基-1-甲基-2，4-喹唑啉二酮-3-基]-L-苯基丙氨酸異丁酯 向20mg實(shí)施例144化合物中加入2ml 4N氯化氫-二烷溶液、2ml異丁醇溶液，在80℃攪拌2小時(shí)。餾去溶劑，用高效液相色譜(水·乙腈分別含有0.1％的TFA)進(jìn)行純化，得到12mg目標(biāo)物。
MS(ESI MH+)611 實(shí)施例159具有表26的實(shí)施例159所示的取代基的下式(E-52)所示化合物的合成N-(2，6-二氯苯甲?；?-4-[1-甲基-7-丙基氨基甲基-2，4-喹唑啉二酮-3-基]-L-苯基丙氨酸異丙酯 向50mg實(shí)施例145化合物中加入2ml 4N氯化氫-二烷溶液、2ml異丙醇溶液，在80℃攪拌3小時(shí)。餾去溶劑，用高效液相色譜(水·乙腈分別含有0.1％的TFA)進(jìn)行純化，得到25mg目標(biāo)物。
MS(ESI MH+)625 實(shí)施例160具有表27的實(shí)施例160所示的取代基的下式(E-53)所示化合物的合成 使用2-甲基咪唑代替實(shí)施例92中使用的咪唑，同樣地進(jìn)行反應(yīng)，得到目標(biāo)物。
MS(ESI MH+)610 實(shí)施例161具有表27的實(shí)施例161所示的取代基的下式(E-53)所示化合物的合成 使用2-乙基咪唑代替實(shí)施例92中使用的咪唑，同樣地進(jìn)行反應(yīng)，得到目標(biāo)物。
MS(ESI MH+)624 實(shí)施例162具有表27的實(shí)施例162所示的取代基的下式(E-53)所示化合物的合成 按照實(shí)施例101～121中C的方法，對(duì)實(shí)施例92化合物進(jìn)行處理，得到目標(biāo)物。
MS(ESI MH+)638 1H-NMR(DMSO-d6)δ1.19(3H，d，J＝6.3Hz)，1.23(3H，d，J＝6.3Hz)，3.02(1H，dd，J＝14.1，9.9Hz)，3.20(1H，dd，J＝14.1，5.4Hz)，3.59(3H，s)，4.72-4.82(1H，m)，4.95(1H，sep，J＝6.3Hz)，7.24(2H，d，J＝8.1Hz)，7.38-7.48(5H，m)，7.69(1H，s)，7.91(1H，d，J＝6.0Hz)，8.07-8.14(2H，m)，9.15(1H，s)，9.25(1H，d，J＝7.8Hz). 實(shí)施例163～173具有表A的實(shí)施例163～173所示的取代基的下式(E-54)所示化合物的合成 按照實(shí)施例65～81中方法C的方法合成實(shí)施例163～173所得化合物。
實(shí)施例174具有表B的實(shí)施例174所示的取代基的下式(E-55)所示化合物的合成 步驟1 4-[6-(氯甲基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫喹唑啉-3(2H)-基]-N-(2，6-二氯苯甲酰基)-L-苯基丙氨酸異丙酯的合成 將140ml二氯甲烷、140ml二甲基甲酰胺的混合溶劑冷卻至0℃，然后加入4.1ml磷酰氯，攪拌30分鐘。在0℃加入25.7g實(shí)施例234化合物，在室溫下攪拌1小時(shí)。再加入0.4ml磷酰氯，攪拌1小時(shí)，然后加入500ml乙酸乙酯、100ml飽和碳酸氫鈉水，劇烈攪拌。加入500ml乙酸乙酯、200ml水，然后將有機(jī)層用200ml飽和碳酸氫鈉水、100ml 1N氫氧化鈉水溶液、200ml飽和食鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓餾去溶劑，得到粗產(chǎn)物。由二氯甲烷、己烷中結(jié)晶，得到標(biāo)題化合物。
收量20.32g MS(ESI MH+)602 步驟2(2S)-3-[4-(6-(疊氮基甲基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫-3(2H)-喹唑啉基)苯基]-2-[(2，6-二氯苯甲酰基)氨基]丙酸異丙酯 向400mg步驟1中得到的化合物中加入56mg疊氮化鈉、5ml二甲基亞砜，攪拌2.5小時(shí)。用乙酸乙酯稀釋?zhuān)盟礈?，用無(wú)水硫酸鈉干燥有機(jī)層，減壓下餾去溶劑，用硅膠柱層析(己烷-乙酸乙酯)進(jìn)行純化，得到350mg標(biāo)題化合物。
步驟3(2S)-3-[4-(6-(氨基甲基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫-3(2H)-喹唑啉基)苯基]-2-[(2，6-二氯苯甲?；?氨基]丙酸異丙酯 向100mg步驟2中得到的化合物中加入52mg三苯基膦、2ml四氫呋喃，攪拌30分鐘。向反應(yīng)液中加入200μl水，再攪拌過(guò)夜。餾去溶劑，然后用高效液相色譜(水·乙腈分別含有0.1％的TFA)進(jìn)行純化，得到76mg目標(biāo)物。
實(shí)施例175～183具有表B的實(shí)施例175～183所示的取代基的下式(E-55)所示化合物的合成 使用實(shí)施例174步驟1的化合物作為原料，將嗎啉換為各自相應(yīng)的胺，進(jìn)行與實(shí)施例53步驟3同樣的操作進(jìn)行合成。
實(shí)施例184具有表C的實(shí)施例184所示的取代基的下式(E-56)所示化合物的合成 步驟1(2S)-2-[(2，6-二氯苯甲酰基)氨基]-3-[4-(7-氟-6-碘-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫-3(2H)-喹唑啉基)苯基]丙酸異丙酯 在實(shí)施例43步驟1-步驟3中，使用實(shí)施例234步驟1中得到的N-(2，6-二氯苯甲?；?-4-[(2-氨基-5-碘代苯甲酰基)氨基]-L-苯基丙氨酸異丙酯代替N-(2，6-二氯苯甲?；?-4-[(2-氨基-5-碘代苯甲?；?氨基]-L-苯基丙氨酸甲酯，使用2-氨基-4-氟-5-碘代苯甲酸代替2-氨基-5-碘代苯甲酸，與實(shí)施例43步驟1-步驟3同樣地，進(jìn)行標(biāo)題化合物的合成。
步驟2(2S)-2-[(2，6-二氯苯甲酰基)氨基]-3-[4-(7-氟-1-甲基-6-[(甲基氨基)甲基]-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫-3(2H)-喹唑啉基)苯基]丙酸異丙酯 與實(shí)施例234步驟4～步驟5、實(shí)施例174步驟1、實(shí)施例175同樣地對(duì)步驟1所得的化合物進(jìn)行處理，得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例185～186具有表C的實(shí)施例185～186所示的取代基的下式(E-56)所示化合物的合成 在實(shí)施例184的步驟2中，使用各自相應(yīng)的胺，經(jīng)過(guò)與實(shí)施例184同樣的操作來(lái)合成。
實(shí)施例187具有表D的實(shí)施例187所示的取代基的下式(E-57)所示化合物的合成 步驟1(2S)-2-氨基-3-[4-(6-碘-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫-3(2H)-喹唑啉基)苯基]丙酸甲酯鹽酸鹽 向5g實(shí)施例135步驟1中得到的(2S)-2-[(叔丁氧基羰基)氨基]-3-[4-(6-碘-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫-3(2H)-喹唑啉基)苯基]丙酸甲酯中加入4N氯化氫-二烷溶液，攪拌3小時(shí)，餾去溶劑，得到4.2g標(biāo)題化合物。
步驟2(2S)-2-[(2-氯-6-甲基苯甲?；?氨基]-3-[4-(6-碘-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫-3(2H)-喹唑啉基)苯基]丙酸甲酯 向2.1g步驟1得到的化合物中加入1.7g 2-氯-6-甲基苯甲酸、1.9gEDC·HCl、1.4g HOAt、2.2ml三乙胺、42ml二氯甲烷，攪拌過(guò)夜。用乙酸乙酯稀釋?zhuān)?當(dāng)量鹽酸、飽和碳酸氫鈉水、飽和食鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鈉干燥有機(jī)層，進(jìn)行溶劑的餾去，得到標(biāo)題化合物的粗產(chǎn)物。
步驟3(2S)-2-[(2-氯-6-甲基苯甲?；?氨基]-3-[4-(6-碘-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫-3(2H)-喹唑啉基)苯基]丙酸異丙酯 向步驟2得到的化合物中加入30ml 4N氯化氫-二烷溶液、6ml水，在90℃攪拌過(guò)夜。餾去溶劑，向殘余物中加入25ml 4N氯化氫-二烷溶液、25ml異丙醇，在90℃攪拌3.5小時(shí)。用乙酸乙酯稀釋?zhuān)?當(dāng)量鹽酸、飽和碳酸氫鈉水、飽和食鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鈉干燥有機(jī)層，進(jìn)行溶劑的餾去，得到標(biāo)題化合物的粗產(chǎn)物。
步驟4(2S)-2-[(2-氯-6-甲基苯甲?；?氨基]-3-[4-(1-甲基-6-[(甲基氨基)甲基]-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫-3(2H)-喹唑啉基)苯基]丙酸異丙酯 與實(shí)施例234步驟4～步驟5、實(shí)施例174步驟1、實(shí)施例175同樣地對(duì)步驟3所得的化合物進(jìn)行處理，得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例188具有表D的實(shí)施例188所示的取代基的下式(E-57)所示化合物的合成 在實(shí)施例187的步驟4中，使用相應(yīng)的胺，與實(shí)施例187同樣地操作進(jìn)行合成。
實(shí)施例189具有表D的實(shí)施例189所示的取代基的下式(E-57)所示化合物的合成 與實(shí)施例234步驟4～步驟5、實(shí)施例174步驟1、實(shí)施例175同樣地對(duì)實(shí)施例135步驟2所得的化合物進(jìn)行處理，得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例190具有表D的實(shí)施例190所示的取代基的下式(E-57)所示化合物的合成 在實(shí)施例189中，使用相應(yīng)的胺，經(jīng)過(guò)與實(shí)施例189同樣的操作進(jìn)行合成。
實(shí)施例191～206具有表E的實(shí)施例191～206所示的取代基的下式(E-58)所示化合物的合成 使用實(shí)施例174～188、190的化合物作為原料，經(jīng)過(guò)與實(shí)施例43步驟4同樣的操作進(jìn)行合成。
實(shí)施例207具有表F的實(shí)施例207所示的取代基的下式(E-59)所示化合物的合成 向150mg實(shí)施例52的合成中間體(2S)-2-[(2，6-二氯苯甲?；?氨基]-3-[4-(6-(3-羥基丙基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫-3(2H)-喹唑啉基)苯基]丙酸甲酯中加入30μl甲磺酰氯、30μl三乙胺、3ml二氯甲烷，在0℃攪拌2.5小時(shí)。將反應(yīng)液用乙酸乙酯稀釋?zhuān)?當(dāng)量鹽酸、飽和碳酸氫鈉水、飽和食鹽水洗滌，然后用無(wú)水硫酸鈉干燥有機(jī)層，減壓餾去溶劑，將得到的殘余物溶解于6ml乙腈，滴加到9ml 2M甲胺-四氫呋喃溶液中，在50℃攪拌過(guò)夜。餾去溶劑，向殘余物中加入6ml 4N氯化氫-二烷溶液，1.2ml水，在90℃攪拌2小時(shí)。餾去溶劑，然后用高效液相色譜(水·乙腈分別含有0.1％的TFA)進(jìn)行純化，得到70mg目標(biāo)物。
實(shí)施例208～209具有表F的實(shí)施例208～209所示的取代基的下式(E-59)所示化合物的合成 將2M甲胺-四氫呋喃溶液換為各自相應(yīng)的胺的四氫呋喃溶液，經(jīng)過(guò)與實(shí)施例207同樣的操作進(jìn)行合成。
實(shí)施例210具有表F的實(shí)施例210所示的取代基的下式(E-59)所示化合物的合成 向65mg實(shí)施例207化合物中加入2ml 4N氯化氫-二烷溶液、2ml異丙醇，在90℃攪拌3.5小時(shí)，然后餾去溶劑，用高效液相色譜(水·乙腈分別含有0.1％的TFA)進(jìn)行純化，得到60mg目標(biāo)物。
實(shí)施例211～212具有表F的實(shí)施例211～212所示的取代基的下式(E-59)所示化合物的合成 與實(shí)施例210同樣地對(duì)實(shí)施例208～209所的化合物進(jìn)行處理，進(jìn)行合成。
實(shí)施例213～218具有表G的實(shí)施例213～218所示的取代基的下式(E-60)所示化合物的合成 步驟1將2.49g實(shí)施例140化合物的粗純化物、50ml 4N氯化氫-二烷溶液、50ml異丙醇在80℃攪拌1.5小時(shí)，然后餾去溶劑。將該粗純化物與3.92ml 1-溴-2-氯乙烷、6.51g碳酸鉀、100ml丙酮在50℃攪拌3天，然后餾去溶劑，將殘余物用水、乙酸乙酯稀釋?zhuān)M(jìn)行分液操作。用飽和食鹽水洗滌有機(jī)層，然后餾去溶劑，得到2.85g粗純化物。
步驟2由下述A～C的任何方法得到目標(biāo)物。
A.將步驟1的鹵代烷、相應(yīng)的胺、適當(dāng)?shù)娜軇?乙腈等)在80℃攪拌過(guò)夜至3天，然后餾去溶劑，用高效液相色譜(水·乙腈分別含有0.1％的TFA)進(jìn)行純化，得到目標(biāo)物。
B.將步驟1的鹵代烷、相應(yīng)的胺(或者相應(yīng)的胺的鹽酸鹽和三乙胺等堿)、適當(dāng)?shù)娜軇?乙腈等)在密封管中、在80℃攪拌過(guò)夜至3天，然后餾去溶劑，用高效液相色譜(水·乙腈分別含有0.1％的TFA)進(jìn)行純化，得到目標(biāo)物。
C.將步驟1的鹵代烷、相應(yīng)的胺、適當(dāng)?shù)娜軇?乙腈等)在50℃攪拌過(guò)夜至3天，然后餾去溶劑，用高效液相色譜(水·乙腈分別含有0.1％的TFA)進(jìn)行純化，得到目標(biāo)物。
實(shí)施例219～224具有表G的實(shí)施例219～224所示的取代基的下式(E-60)所示化合物的合成 將相應(yīng)的酯、4N鹽酸二烷溶液、水在80℃攪拌數(shù)小時(shí)至過(guò)夜，然后餾去溶劑，用高效液相色譜(水·乙腈分別含有0.1％的TFA)進(jìn)行純化，得到目標(biāo)物。
實(shí)施例225具有表H的實(shí)施例225所示的取代基的下式(E-61)所示化合物的合成 使用1-溴-3-氯丙烷代替1-溴-2-氯乙烷，進(jìn)行與實(shí)施例213～218同樣的操作，得到目標(biāo)物。
實(shí)施例226～227具有表H的實(shí)施例226～227所示的取代基的下式(E-61)所示化合物的合成 進(jìn)行與實(shí)施例219～224同樣的操作，得到目標(biāo)物。
實(shí)施例228下式(E-62)所示化合物的合成 步驟1 N-(2，6-二氯苯甲?；?-4-[7-氟-6-(2-羥基乙基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫喹唑啉-3(2H)-基]-L-苯基丙氨酸異丙酯的合成 在氬氣氛下，將6.5mg乙酸鈀、30mg三苯基膦懸浮于5ml二乙醚中，攪拌10分鐘。用二乙醚傾析兩次，然后加入374mg N-(2，6-二氯苯甲?；?-4-(7-氟-1-甲基-2，4-二氧代-6-碘-1，2，3，4-四氫喹唑啉-3(2H)-基)-L-苯基丙氨酸異丙酯、138mg 2，4，6-三乙烯基環(huán)三硼氧烷-吡啶絡(luò)合物、5ml二甲基甲酰胺、1.15ml碳酸鈉水溶液，在90℃攪拌1.5小時(shí)。硅藻土過(guò)濾不溶物，按照常規(guī)方法進(jìn)行處理，得到0.36g粗產(chǎn)物。將所得粗產(chǎn)物溶解于3ml四氫呋喃，冷卻至0℃，然后加入35mg硼氫化鈉、81μl三氟硼烷二乙醚絡(luò)合物。在0℃攪拌1小時(shí)，再在室溫下攪拌1小時(shí)，再冷卻至0℃，然后緩慢加入0.26ml水。在室溫下攪拌1小時(shí)，再冷卻至0℃，加入5mlオキソン(注冊(cè)商標(biāo))(1.3g，購(gòu)自Aldrich公司)的水溶液，在室溫下攪拌3.5小時(shí)。再加入亞硫酸氫鈉，然后用乙酸乙酯萃取，用飽和食鹽水洗滌，用無(wú)水硫酸鈉干燥，得到粗產(chǎn)物。將所得粗產(chǎn)物用硅膠柱層析(氯仿∶甲醇、49∶1～4∶1、梯度)純化，得到標(biāo)題化合物。
收量0.197g(0.32mmol、60％) MS(ESI MH+)616 步驟2 N-(2，6-二氯苯甲?；?-4-{7-氟-1-甲基-6-[2-(甲基氨基)乙基]}-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫喹唑啉-3(2H)-基]-L-苯基丙氨酸異丙酯的合成 將0.197g步驟1得到的化合物溶解于2ml二氯甲烷中，在0℃加入67μl三乙胺、32μl甲磺酰氯。攪拌2小時(shí)，然后按照常規(guī)方法進(jìn)行處理，得到粗產(chǎn)物。
將10ml 2M甲胺的四氫呋喃溶液、6ml乙腈加溫至50℃，向其中緩慢滴加6ml上述粗產(chǎn)物的乙腈溶液，攪拌過(guò)夜。減壓餾去溶劑，用高效液相色譜(水·乙腈分別含有0.1％的TFA)進(jìn)行純化，得到標(biāo)題化合物。
收量51.7mg MS(ESI MH+)629 實(shí)施例229下式(E-63)所示化合物的合成 N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-{7-氟-1-甲基-6-[(2-甲基氨基)乙基]-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫喹唑啉-3(2H)-基}-L-苯基丙氨酸的合成 向10mg實(shí)施例228化合物中加入4ml 4N氯化氫-二烷溶液、0.8ml水，在90℃攪拌2小時(shí)。餾去溶劑，用高效液相色譜(水·乙腈分別含有0.1％的TFA)進(jìn)行純化，得到標(biāo)題化合物。
收量5.3mg MS(ESI MH+)587 實(shí)施例230下式(E-64)所示化合物的合成 N-(2，6-二氯苯甲?；?-4-{1-甲基-6-[(2-甲基氨基)乙基]-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫喹唑啉-3(2H)-基}-L-苯基丙氨酸的合成 以N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-(1-甲基-2，4-二氧代-6-碘-1，2，3，4-四氫喹唑啉-3(2H)-基)-L-苯基丙氨酸甲酯作為起始原料，實(shí)施與實(shí)施例228步驟1、步驟2、以及實(shí)施例229同樣的操作，得到標(biāo)題化合物。
MS(ESI MH+)569 實(shí)施例231下式(E-65)所示化合物的合成 將351mg實(shí)施例52溶解于10ml二氯甲烷、0.167ml(1.2mmol)三乙胺，冰冷卻下滴加甲磺酰氯(0.116ml，1.2mmol)。攪拌2小時(shí)，然后按照常規(guī)方法處理，得到粗產(chǎn)物。向所得粗產(chǎn)物中加入5ml乙腈、170mg碳酸鉀、616μl 2M二甲胺四氫呋喃溶液，在室溫下攪拌過(guò)夜。餾去溶劑，用高效液相色譜(水·乙腈分別含有0.1％的TFA)進(jìn)行純化，得到40mg標(biāo)題化合物。
MS(ESI MH+)611 實(shí)施例232下式(E-66)所示化合物的合成 向?qū)嵤├?44化合物中加入4N氯化氫-二烷溶液、異丙醇，在80℃攪拌2小時(shí)。餾去溶劑，用高效液相色譜(水·乙腈分別含有0.1％的TFA)進(jìn)行純化，得到目標(biāo)物。
MS(ESI MH+)597 實(shí)施例233下式(E-67)所示化合物的合成 使用實(shí)施例140化合物的粗產(chǎn)物，通過(guò)實(shí)施例101～121中的C方法得到目標(biāo)物。
MS(ESI MH+)542 實(shí)施例234下式(E-68)所示化合物的合成 步驟1 4-[(2-氨基-5-碘代苯甲?；?氨基]-N-(2，6-二氯苯甲?；?-L-苯基丙氨酸異丙酯的合成 將4-氨基-N-(2，6-二氯苯甲酰基)-L-苯基丙氨酸異丙酯、11.5g 1-羥基苯并三唑1水合物、17.8g 5-碘氨茴酸溶解于200ml二甲基甲酰胺，冷卻至0℃，然后加入13.7g 1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺，在室溫下攪拌16小時(shí)。將加入了1L乙酸乙酯的有機(jī)層依次用0.1N氫氧化鈉(200ml、100ml)、100ml水、200ml 0.1N鹽酸、飽和食鹽水(200ml、100ml)洗滌，然后用無(wú)水硫酸鈉干燥。餾去溶劑，然后濾取從二氯甲烷、己烷混合溶劑中得到的固體，得到標(biāo)題化合物。收量37.06g(57.88mmol) MS(ESI MH+)640 步驟2 N-(2，6-二氯苯甲酰基)-4-(6-碘-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫喹唑啉-3(2H)-基)-L-苯基丙氨酸異丙酯的合成 將28.16g N，N-羰基二咪唑溶解于150ml二甲基甲酰胺，加熱至80℃。向其中滴加150ml 37.06g步驟1得到的化合物的二甲基甲酰胺溶液，攪拌過(guò)夜。冷卻至室溫，然后加入1L乙酸乙酯、500ml水，進(jìn)行萃取操作，將該有機(jī)層用水(300ml、200ml、200ml)、100ml飽和食鹽水洗滌，然后用無(wú)水硫酸鈉干燥。減壓餾去溶劑，將所得固體懸浮于二氯甲烷、己烷，濾取固體，得到標(biāo)題化合物。
收量33.06g MS(ESI MH+)666 步驟3N-(2，6-二氯苯甲?；?-4-(6-碘-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫喹唑啉-3(2H)-基)-L-苯基丙氨酸異丙酯的合成 將33.06g步驟2得到的化合物、14.5g碳酸鉀加入到200ml二甲基甲酰胺中，然后加入10ml碘代甲烷。在室溫下攪拌4小時(shí)，然后硅藻土過(guò)濾不溶物，向?yàn)V液中加入1L乙酸乙酯、300ml水，進(jìn)行萃取操作。將所得有機(jī)層依次用250ml 1N鹽酸、250ml飽和碳酸氫鈉水、200ml飽和食鹽水洗滌，餾去溶劑，將所得固體懸浮于二氯甲烷、己烷，濾取固體，得到標(biāo)題化合物。
收量31.85g MS(ESI MH+)680 步驟4 N-(2，6-二氯苯甲?；?-4-(6-羧基-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫喹唑啉-3(2H)-基)-L-苯基丙氨酸異丙酯的合成 將步驟3得到的化合物溶解于140ml二甲基甲酰胺中，加入13.1ml三乙胺、8.5ml水，鼓入一氧化碳，然后加入52mg乙酸鈀，在一氧化碳?xì)夥障隆⒃?0℃攪拌11小時(shí)。硅藻土過(guò)濾不溶物，然后減壓餾去約100ml二甲基甲酰胺，加入1L乙酸乙酯、300ml 1N鹽酸進(jìn)行萃取操作。將所得有機(jī)層用200ml 1N鹽酸、飽和食鹽水(200ml、200ml)洗滌，用硫酸鈉干燥，減壓餾去溶劑，將所得固體懸浮于二氯甲烷、己烷，濾取、干燥，得到標(biāo)題化合物。
收量27.23g MS(ESI MH+)598 步驟5N-(2，6-二氯苯甲?；?-4-[6-(羥基甲基)-1-甲基-2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫喹唑啉-3(2H)-基]-L-苯基丙氨酸異丙酯的合成 將步驟4得到的化合物溶解于200ml四氫呋喃中，加入9.51ml三乙胺，冷卻至0℃。接著滴加4.56ml氯甲酸乙酯，攪拌30分鐘。濾除不溶物，將濾液冷卻至0℃，加入2.58g硼氫化鈉、5粒冰。攪拌1小時(shí)，然后加入0.25g硼氫化鈉，再攪拌20分鐘，然后加入74.8ml 1N鹽酸，接著加入乙酸乙酯、水，進(jìn)行萃取操作。將該有機(jī)層用0.3N鹽酸、水、飽和碳酸氫鈉水、飽和食鹽水洗滌，然后餾去溶劑，將所得固體懸浮于二氯甲烷、己烷，濾取、干燥，得到標(biāo)題化合物。
收量25.69g MS(ESI MH+)584 實(shí)施例235下式(E-69)所示化合物的合成 作為實(shí)施例228化合物的副產(chǎn)物而得到。
MS(ESI MH+)609 實(shí)施例236下式(E-70)所示化合物的合成 作為實(shí)施例229化合物的副產(chǎn)物而得到。
MS(ESI MH+)567 參考例4 4-氨基-N-(2，6-二氯苯甲?；?-L-苯基丙氨酸異丙酯的合成(即(S)-2-(2，6-二氯苯甲?；被?-3-(4-硝基苯基)丙酸異丙酯的合成) 步驟14-硝基-N-(2，6-二氯苯甲?；?-L-苯基丙氨酸異丙酯的合成 向2.95g(7.70mmol)4-硝基-N-(2，6-二氯苯甲?；?-L-苯基丙氨酸中加入130ml異丙醇、50ml四氫呋喃、0.44ml硫酸，在50℃攪拌5天。減壓餾去溶劑，將所得固體用水洗滌，干燥，得到3.28g白色固體。
MS(ESI)m/z 425(MH+) 步驟24-氨基-N-(2，6-二氯苯甲?；?-L-苯基丙氨酸異丙酯的合成(即(S)-2-(2，6-二氯苯甲酰基氨基)-3-(4-硝基苯基)丙酸異丙酯的合成) 向98mg步驟1得到的固體中加入6ml異丙醇、3ml四氫呋喃、20mg 3％Pt-S/C，在氫氣氛下、在室溫下攪拌過(guò)夜。過(guò)濾反應(yīng)液，用異丙醇洗滌，減壓餾去濾液，得到92mg標(biāo)題化合物。
MS(ESI)m/z 395(MH+) 以下給出實(shí)施例化合物的結(jié)構(gòu)式。
表1
表2
表3
實(shí)施例16～20的化合物
表4
表5
表6
實(shí)施例36的化合物
表7
表8
表9
表10
實(shí)施例47和48的化合物
表11
表12
實(shí)施例59的化合物
表13
表14
實(shí)施例64的化合物
表15-1
表15-2
表16
表17
實(shí)施例89～97的化合物

表18
實(shí)施例100的化合物
表19-1
表19-2
表19-3
表20
實(shí)施例124和125的化合物
表21
實(shí)施例128～132的化合物
表22
表23
表24
表25
表26
表27
表A

表B

表C
表D
表E-1

表E(續(xù))
表F
表G

表H
實(shí)施例228～236的化合物


以下給出化學(xué)結(jié)構(gòu)式的化合物與上述實(shí)施例或制備方法中記載的方法大致同樣，或者可采用本領(lǐng)域技術(shù)人員可以了解的一些改變，容易地制備。

表29
表30
表31
表32
表34
表35
表36
表37
表38
表39





試驗(yàn)例1 血清存在下的VCAM-1/α4β1整聯(lián)蛋白結(jié)合抑制活性評(píng)價(jià)試驗(yàn) 測(cè)定抑制已知表達(dá)α4β1整聯(lián)蛋白的人T細(xì)胞系細(xì)胞株Jurkat(ATCC TIB-152)與VCAM-1結(jié)合的實(shí)驗(yàn)物質(zhì)的能力。
向96孔微量滴定板(Nunc Maxisorp)中以50μl/孔加入用緩沖液A(0.1M NaHCO3、pH 9.6)稀釋的500ng/ml重組人VCAM-1Fc(R&D systems)溶液，在4℃孵育過(guò)夜。用PBS漂洗一次，用PBS將ブロツクエ一ス(雪印乳業(yè))稀釋2倍，將所得緩沖液(緩沖液B)以150μl/孔加入，在室溫下孵育2小時(shí)。除去緩沖液B后，用PBS漂洗一次。
在Dulbecco’s改性Eagle’s培養(yǎng)基中清洗一次Jurkat細(xì)胞，再懸浮于結(jié)合緩沖液(含有20mM HEPES、0.1％BSA、2mM MnCl2和50％人血清(Sigma)的DMEM)中，以使密度為1×106細(xì)胞/mL。
向另一個(gè)96孔圓底板(IWAKI)中加入60μl用結(jié)合緩沖液稀釋的各種濃度的試驗(yàn)物質(zhì)，立即加入60μl Jurkat細(xì)胞(1×106細(xì)胞/mL)，在板振蕩器(IKA-Labortechnik、IKA-SCHUTTLER MTS-4)上以1000rpm振蕩10秒。在120μl加有這些試驗(yàn)物質(zhì)的細(xì)胞懸浮液中，每次將100μl立即轉(zhuǎn)移至涂有VCAM-1/Fc的板上，在室溫下、暗處孵育60分鐘。在板振蕩器上以1000rpm振蕩30秒，立即除去溶液，然后用PBS漂洗一次，以除去未結(jié)合的細(xì)胞。以70μl/孔向板中加入緩沖液C(含有0.82％Triton X-100的PBS)，在板振蕩器上以1000rpm振蕩5分鐘，溶解結(jié)合的Jurkat細(xì)胞。用板離心機(jī)(SIGMA 4-15C)、在室溫下、以2500rpm離心5分鐘，然后將該50μl該上清轉(zhuǎn)移至新的96孔微量滴定板(Nunc Maxisorp)。分別加入50μl底物緩沖液Sabstrate Buffer(Promega CytoTox 96 Non-Radioactive CytotoxicityAssay)，在板振蕩器上以1000rpm振蕩10秒，在室溫下、暗處反應(yīng)30分鐘。分別加入50μl中止液Stop Solution(Promega CytoTox 96Non-Radioactive Cytotoxicity Assay)，在板振蕩器上以1000rpm振蕩10秒，用讀板儀(Molecular Devices Vmax)測(cè)定490nm的吸光度。
這里所得的吸光度是檢測(cè)在各孔的上清中溶出的乳酸脫氫酶(LDH)活性，即，與VCAM-1結(jié)合、殘留在板上的Jurkat細(xì)胞數(shù)的比例。試驗(yàn)以duplicate進(jìn)行，不含試驗(yàn)物質(zhì)的孔的吸光度為100％，不含Jurkat細(xì)胞的孔的吸光度為0，求出此時(shí)各種濃度下各物質(zhì)的結(jié)合率，計(jì)算導(dǎo)致50％結(jié)合抑制的濃度IC50。所得結(jié)果表示在“結(jié)果表1”中。
結(jié)果表1VCAM-1/α4β1整聯(lián)蛋白結(jié)合抑制活性評(píng)價(jià)結(jié)果(IC50值、nM) *為WO02/16329(專(zhuān)利文獻(xiàn)14)中實(shí)施例1的化合物 試驗(yàn)例2 大鼠靜脈給藥時(shí)的體內(nèi)動(dòng)態(tài)評(píng)價(jià)試驗(yàn) 稱(chēng)量活性主體——本發(fā)明化合物(R11～R141為羥基)，然后用二甲基亞砜調(diào)節(jié)至10mg/mL，加入聚乙二醇400和蒸餾水，制成1mg/mL的給藥溶液。以1mL/kg的容量對(duì)Wistar大鼠單次靜脈給予1mg/mL的給藥溶液，在1、5、10、30、60和180分鐘后、在麻醉下由頸靜脈經(jīng)時(shí)采血，通過(guò)LC/MS測(cè)定所得血漿中的藥物濃度。按照藥代動(dòng)力學(xué)分析的梯形計(jì)算法，由所得結(jié)果計(jì)算血漿中藥物濃度-時(shí)間推移曲線(xiàn)下面積的外插值(AUCinf(iv))，根據(jù)Cltot＝Dose÷AUCinf(inf)，從給藥量(Dose，[mg/kg])和AUC[μg×hr/mL]計(jì)算體清除率(Cltot， [L/hr/kg])，以此作為藥物從血漿中消失的指標(biāo)值。所得結(jié)果表示在“結(jié)果表2”中。
結(jié)果表2大鼠靜脈給藥時(shí)的體清除率(Cltot，[L/hr/kg]) *為WO02/16329(專(zhuān)利文獻(xiàn)14)中實(shí)施例1的化合物 試驗(yàn)例3 大鼠經(jīng)口給藥時(shí)的體內(nèi)動(dòng)態(tài)評(píng)價(jià)試驗(yàn) 稱(chēng)量前藥化合物——本發(fā)明化合物(R11～R141為羥基以外的基團(tuán))，然后用二甲基亞砜溶解至100mg/mL，加入聚乙二醇400∶丙二醇＝1∶1的混合溶液，以使?jié)舛冗_(dá)到2.5mg/mL，以此作為給藥溶液。以4mL/kg的容量對(duì)雄性Wistar大鼠(7～9周齡)經(jīng)口給藥該2.5mg/mL的給藥溶液，在0.25、0.5、1、2、4、6或8小時(shí)后、在麻醉下，用經(jīng)酯酶抑制劑敵敵畏處理的針筒由頸靜脈采血。然后轉(zhuǎn)移至經(jīng)肝素處理的管內(nèi)，離心，得到血漿。向所得血漿內(nèi)加入2倍量含內(nèi)標(biāo)物的乙腈，通過(guò)LC/MS/MS測(cè)定相應(yīng)的活性主體(R11～R141為羥基)的濃度。由所得結(jié)果計(jì)算活性主體在血漿中濃度時(shí)間曲線(xiàn)下面積、AUCinf(po)。根據(jù)下式，從試驗(yàn)例2中得到的靜脈給予時(shí)的活性主體的AUCinf(iv)計(jì)算生物利用率(BA)。
BA％＝[AUCinf(po)/Dose(po)]/[AUCinf(vi)/Dose(iv)]×100 AUCinf經(jīng)口給藥或靜脈給藥時(shí)，至無(wú)限長(zhǎng)時(shí)間，活性主體的血漿中濃度時(shí)間曲線(xiàn)下面積外插值 Dose經(jīng)口給藥或靜脈給藥量(活性主體) 所得結(jié)果表示在“結(jié)果表3”中。
結(jié)果表3大鼠經(jīng)口給藥時(shí)的體內(nèi)動(dòng)態(tài)評(píng)價(jià)試驗(yàn) 結(jié)果表3(續(xù)) *為WO02/16329(專(zhuān)利文獻(xiàn)14)中實(shí)施例190的化合物，相當(dāng)于WO02/16329(專(zhuān)利文獻(xiàn)14)中實(shí)施例1的甲酯體。
試驗(yàn)例4 大鼠末梢血中淋巴細(xì)胞數(shù)量上升的活性 將抑制α4整聯(lián)蛋白與VCAM-1結(jié)合的物質(zhì)給予生物體內(nèi)后，如果有效發(fā)揮其抑制活性，則由于抑制淋巴細(xì)胞與血管或組織的粘附，顯示末梢血中的淋巴細(xì)胞數(shù)量上升(非專(zhuān)利文獻(xiàn)45、47)。使用大鼠，對(duì)本發(fā)明化合物的淋巴細(xì)胞數(shù)量上升活性進(jìn)行評(píng)價(jià)。
給藥溶液如下制備將本發(fā)明化合物溶解于二甲基亞砜，加入聚乙二醇400∶丙二醇＝1∶1混合的溶液，顛倒混合。DMSO的終濃度為2.5％。
以4mL/kg的濃度對(duì)雄性Wistar大鼠(6-8周齡)經(jīng)口給予試驗(yàn)物質(zhì)(3mg/kg、10mg/kg或30mg/kg)的給藥溶液。給予后，在適當(dāng)確定的時(shí)間、在麻醉下由腹部大靜脈采血，在涂有EDTA-2K的采血容器中混合，然后用多項(xiàng)目自動(dòng)血細(xì)胞分析裝置(SF-3000，Sysmex公司)測(cè)定末梢血中的淋巴細(xì)胞數(shù)。試驗(yàn)以n＝5進(jìn)行，以溶劑給予組(對(duì)照組)中末梢血中淋巴細(xì)胞數(shù)的平均值為100％，計(jì)算試驗(yàn)物質(zhì)給予組的末梢血淋巴細(xì)胞數(shù)與對(duì)照的比例(％)。
所得結(jié)果表示在“結(jié)果表4”中。
結(jié)果表4大鼠經(jīng)口給藥時(shí)末梢血中淋巴細(xì)胞數(shù)量上升活性評(píng)價(jià)試驗(yàn)(之一) ○合格(判斷基準(zhǔn)以上) ×不合格(低于判斷基準(zhǔn)) -未評(píng)價(jià) 結(jié)果表4(之二) ○合格(判斷基準(zhǔn)以上) ×不合格(低于判斷基準(zhǔn)) -未評(píng)價(jià) 結(jié)果表4(之三) ○合格(判斷基準(zhǔn)以上) ×不合格(低于判斷基準(zhǔn)) -未評(píng)價(jià)
權(quán)利要求
1.下式(1)所示的苯基丙氨酸衍生物或其可藥用的鹽，
其中，R11表示羥基、可具有碳原子數(shù)為1～6的取代基的烷氧基、嗎啉代乙基氧基、可被甲基或甲氧基取代的芐氧基中的任一個(gè)，
R12、R13各自獨(dú)立，表示氫原子、碳原子數(shù)為1～6的烷基、乙?；?、甲基氧基羰基中的任一個(gè)，或者N(R12)R13表示1-吡咯烷基、1-哌啶基、4-嗎啉基、4-硫代嗎啉基、3-四氫噻唑基、可被碳原子數(shù)為1～3的烷基在4位取代的1-哌嗪基中的任一個(gè)，
R14表示甲基、乙基中的任一個(gè)，
R1’表示氫原子、氟原子、氯原子中的任一個(gè)，
X1表示-CH(R1a)-、-CH(R1a)CH(R1b)-、-CH(R1a)CH(R1b)CH(R1c)-、-CH(R1a)CH(R1b)CH(R1c)CH(R1d)-、-N(R1a)CH(R1b)CH(R1c)-、-OCH(R1a)CH(R1b)-、-OCH(R1a)CH(R1b)CH(R1c)-、1，3-亞吡咯烷基中的任一個(gè)，其中，R1a、R1b、R1c、R1d各自獨(dú)立，表示氫原子、甲基中的任一個(gè)，Y11、Y12表示(Cl，Cl)、(Cl，Me)、(Cl，F(xiàn))、(F，F(xiàn))、(F，Me)的組合中的任一個(gè)。
2.權(quán)利要求1的苯基丙氨酸衍生物或其可藥用的鹽，其中式(1)中，R11表示羥基、碳原子數(shù)為1～6的烷氧基、嗎啉代乙基氧基、可被甲基或甲氧基取代的芐氧基中的任一個(gè)，
R12、R13中的烷基為碳原子數(shù)為1～3的烷基，
X1表示-CH(R1a)-、-CH(R1a)CH(R1b)-、-N(R1a)CH(R1b)CH(R1c)-、-OCH(R1a)CH(R1b)-、1，3-亞吡咯烷基中的任一個(gè)。
3.權(quán)利要求2的苯基丙氨酸衍生物或其可藥用的鹽，其中式(1)中，
X1表示-CH(R1a)-、-CH2CH2-、-N(R1a)CH2CH2-、1，3-亞吡咯烷基中的任一個(gè)，這里，R1a表示氫原子、甲基中的任一個(gè)。
4.權(quán)利要求3的苯基丙氨酸衍生物或其可藥用的鹽，其中式(1)中，R12、R13各自獨(dú)立，表示氫原子、碳原子數(shù)為1～3的烷基中的任一個(gè)，N(R12)R13表示1-吡咯烷基、1-哌啶基、4-嗎啉基、4-硫代嗎啉基、3-四氫噻唑基、可被碳原子數(shù)為1～3的烷基在4位取代的1-哌嗪基中的任一個(gè)。
5.權(quán)利要求3的苯基丙氨酸衍生物或其可藥用的鹽，其中式(1)中，R12表示甲基、乙基中的任一個(gè)，
R13表示氫原子、甲基、乙基中的任一個(gè)，另外N(R12)R13表示1-吡咯烷基、1-哌啶基、4-嗎啉基中的任一個(gè)，
R14表示甲基。
R1’表示氫原子，
X1表示-CH2-、其取代位置為喹唑啉二酮環(huán)的6、7、8位中的任一個(gè)，
Y11、Y12表示(Cl，Cl)、(Cl，Me)、(Cl，F(xiàn))、(F，F(xiàn))、(F，Me)的組合中的任一個(gè)。
6.權(quán)利要求3的苯基丙氨酸衍生物或其可藥用的鹽，其中式(1)中，R13表示氫原子、甲基、乙基中的任一個(gè)，
X1表示-CH2-、其取代位置為喹唑啉二酮環(huán)的6、7、8位中的任一個(gè)，
Y11、Y12表示(Cl，Cl)的組合。
7.權(quán)利要求6的苯基丙氨酸衍生物或其可藥用的鹽，其中式(1)中，R13表示氫原子、甲基、乙基中的任一個(gè)，
X1表示-CH2-、其取代位置為喹唑啉二酮環(huán)的6位。
8.權(quán)利要求6的苯基丙氨酸衍生物或其可藥用的鹽，其中式(1)中，R13表示氫原子、甲基、乙基中的任一個(gè)，
X1表示-CH2-、其取代位置為喹唑啉二酮環(huán)的7位。
9.權(quán)利要求3的苯基丙氨酸衍生物或其可藥用的鹽，其中式(1)中，
R12、R13各自獨(dú)立，表示甲基、乙基中的任一個(gè)，
R14表示甲基，
R1’表示氫原子、氟原子中的任一個(gè)，其取代位置為喹唑啉二酮環(huán)的7、6位中的任一個(gè)，
X1表示-N(CH3)CH2CH2-、1，3-亞吡咯烷基中的任一個(gè)，其取代位置為喹唑啉二酮環(huán)的6、7位中的任一個(gè)，
Y11、Y12以(Cl，Cl)的組合表示。
10.權(quán)利要求2的苯基丙氨酸衍生物或其可藥用的鹽，其中式(1)中，R12、R13各自獨(dú)立，表示氫原子、甲基、乙基中的任一個(gè)，
N(R12)R13表示1-吡咯烷基、1-哌啶基、4-嗎啉基中的任一個(gè)，
R14表示甲基、乙基，
R1’表示氫原子，
X1表示-OCH(R1a)CH(R1b)-，
其中，R1a、R1b各自獨(dú)立，表示氫原子、甲基中的任一個(gè)，
Y11、Y12以(Cl，Cl)、(Cl，Me)、(Cl，F(xiàn))、(F，F(xiàn))、(F，Me)的組合中的任一個(gè)表示。
11.權(quán)利要求10的苯基丙氨酸衍生物或其可藥用的鹽，其中式(1)中，
R12、R13各自獨(dú)立，表示氫原子、甲基、乙基中的任一個(gè)，
R14表示甲基，
Y11、Y12以(Cl，Cl)的組合表示。
12.權(quán)利要求1的苯基丙氨酸衍生物或其可藥用的鹽，其中式(1)中，
R11表示羥基、可具有甲氧基作為取代基的碳原子數(shù)為1～6的烷氧基中的任一個(gè)，
R12表示氫原子、碳原子數(shù)為1～6的烷基中的任一個(gè)，
R13表示氫原子、甲基、乙基中的任一個(gè)，
或者N(R12)R13表示1-吡咯烷基、1-哌啶基、4-嗎啉基、4-硫代嗎啉基、3-四氫噻唑基、可被碳原子數(shù)為1～3的烷基在4位取代的1-哌嗪基中的任一個(gè)，
R14表示甲基，
R1’表示氫原子，
X1表示-CH(R1a)-、-CH(R1a)CH(R1b)-、-CH(R1a)CH(R1b)CH(R1c)-、-OCH(R1a)CH(R1b)-中的任一個(gè)，其取代位置為喹唑啉二酮環(huán)的6位，其中，R1a、R1b、R1c、R1d表示氫原子，
Y11、Y12以(Cl，Cl)的組合表示。
13.權(quán)利要求1的苯基丙氨酸衍生物或其可藥用的鹽，其中式(1)中，
R11表示羥基、碳原子數(shù)為1～6的烷氧基中的任一個(gè)，
R12表示碳原子數(shù)為1～6的烷基，
R13表示氫原子、甲基、乙基中的任一個(gè)，
R14表示甲基，
R1’表示氫原子，
X1表示-CH(R1a)-、-CH(R1a)CH(R1b)-中的任一個(gè)，其取代位置為喹唑啉二酮環(huán)的6位，其中，R1a、R1b表示氫原子，
Y11、Y12以(Cl，Cl)的組合表示。
14.權(quán)利要求1的苯基丙氨酸衍生物或其可藥用的鹽，其中式(1)中，
R11表示羥基、碳原子數(shù)為1～6的烷氧基中的任一個(gè)，
R12表示碳原子數(shù)為1-5的烷基，
R13表示氫原子，
R14表示甲基，
R1’表示氫原子，
X1表示-CH(R1a)-、-CH(R1a)CH(R1b)-、-CH(R1a)CH(R1b)CH(R1c)-中的任一個(gè)，其取代位置為喹唑啉二酮環(huán)的6位，其中，R1a、R1b、R1c表示氫原子，
Y11、Y12以(Cl，Cl)的組合表示。
15.權(quán)利要求1的苯基丙氨酸衍生物或其可藥用的鹽，其中式(1)中，
R11表示羥基、碳原子數(shù)為1～6的烷氧基中的任一個(gè)，
R12表示甲基、乙基中的任一個(gè)，
R13表示氫原子，
R14表示甲基，
R1’表示氫原子，
X1表示-CH(R1a)-、-CH(R1a)CH(R1b)-、-CH(R1a)CH(R1b)CH(R1c)-中的任一個(gè)，其取代位置為喹唑啉二酮環(huán)的6位，其中，R1a、R1b、R1c表示氫原子，
Y11、Y12以(Cl，Cl)的組合表示。
16.權(quán)利要求1的苯基丙氨酸衍生物或其可藥用的鹽，其中式(1)中，
R11表示羥基、碳原子數(shù)為1～6的烷氧基中的任一個(gè)，
R12表示甲基、乙基、異丁基、環(huán)丙基甲基、環(huán)丁基、仲丁基、異戊基中的任一個(gè)，
R13表示氫原子，
R14表示甲基，
R1’表示氫原子，
X1表示-CH(R1a)-，其取代位置為喹唑啉二酮環(huán)的6位，其中，R1a表示氫原子，
Y11、Y12以(Cl，Cl)的組合表示。
17.權(quán)利要求1的苯基丙氨酸衍生物或其可藥用的鹽，其中式(1)中，
R11表示羥基、碳原子數(shù)為1～6的烷氧基中的任一個(gè)，
R12表示氫原子、或碳原子數(shù)為1～3的烷基，
R13表示氫原子、甲基、乙基中的任一個(gè)，
或者N(R12)R13表示1-吡咯烷基、1-哌啶基、4-嗎啉基、4-硫代嗎啉基、3-四氫噻唑基、可被碳原子數(shù)為1～3的烷基在4位取代的1-哌嗪基中的任一個(gè)，
R14表示甲基，
R1’表示氫原子，
X1表示-O-CH(R1a)CH(R1b)-、或-O-CH(R1a)CH(R1b)CH(R1c)-，其中，R1a、R1b、R1c各自獨(dú)立，表示氫原子、甲基中的任一個(gè)，其取代位置為喹唑啉二酮環(huán)的6位，
Y11、Y12以(Cl，Cl)的組合表示。
18.權(quán)利要求1～17中任一項(xiàng)的苯基丙氨酸衍生物或其可藥用的鹽，其中式(1)中，
R11以碳原子數(shù)為3～6的支鏈烷氧基表示。
19.權(quán)利要求1的苯基丙氨酸衍生物或其可藥用的鹽，由下式表示。
20.下式(2)所示的苯基丙氨酸衍生物或其可藥用的鹽，
其中，R21表示羥基、碳原子數(shù)為1～6的烷氧基、嗎啉代乙基氧基、可被甲基或甲氧基取代的芐氧基中的任一個(gè)，
R22表示氫原子、碳原子數(shù)為1～3的烷基中的任一個(gè)，
R24表示甲基、乙基中的任一個(gè)，
R2’表示氫原子、氟原子、氯原子中的任一個(gè)，
X2表示-CH(R2a)-、-CH2CH2-、-N(R2a)CH2CH2-中的任一個(gè)，其中，R2a表示氫原子、甲基中的任一個(gè)，
Y21、Y22表示(Cl，Cl)、(Cl，Me)、(Cl，F(xiàn))、(F，F(xiàn))、(F，Me)的組合中的任一個(gè)。
21.權(quán)利要求20的苯基丙氨酸衍生物或其可藥用的鹽，其中式(2)中，
R22表示甲基、乙基中的任一個(gè)，
R24表示甲基，
R2’表示氫原子，
X2表示-CH2-，其取代位置為喹唑啉二酮環(huán)的6、7、8位中的任一個(gè)，
Y21、Y22以(Cl，Cl)的組合表示。
22.權(quán)利要求20的苯基丙氨酸衍生物或其可藥用的鹽，其中式(2)中，
R22表示氫原子、甲基、乙基中的任一個(gè)，
R24表示甲基，
R2’表示氫原子、氟原子中的任一個(gè)，其取代位置為喹唑啉二酮環(huán)的7、6位中的任一個(gè)，
X2表示-N(CH3)CH2CH2-、-NHCH2CH2-中的任一個(gè)，其取代位置為喹唑啉二酮環(huán)的6、7位中的任一個(gè)，
Y21、Y22以(Cl，Cl)的組合表示。
23.下式(3)所示的苯基丙氨酸衍生物或其可藥用的鹽，
其中，R31表示羥基、碳原子數(shù)為1～6的烷氧基、嗎啉代乙基氧基、可被甲基或甲氧基取代的芐氧基中的任一個(gè)，
R34表示甲基、乙基中的任一個(gè)，
R3’表示氫原子、氟原子中的任一個(gè)，
式(3-1)表示4-嗎啉基、4-硫代嗎啉基、3-四氫噻唑基、可被碳原子數(shù)為1～3的烷基在4位取代的1-哌嗪基、可被甲基或乙基或氨基取代的1-咪唑基中的任一個(gè)，
其中X3表示氧原子、可被碳原子數(shù)為1～3的烷基取代的氮原子、硫原子，
Y31、Y32表示(Cl，Cl)、(Cl，Me)、(Cl，F(xiàn))、(F，F(xiàn))、(F，Me)的組合中的任一個(gè)。
24.權(quán)利要求23的苯基丙氨酸衍生物或其可藥用的鹽，其中式(3)中，
式(3-1)表示4-嗎啉基、4-硫代嗎啉基、3-四氫噻唑基、可被碳原子數(shù)為1～3的烷基在4位取代的1-哌嗪基、可被甲基或氨基取代的1-咪唑基中的任一個(gè)。
這里，X3以氧原子、可被碳原子數(shù)為1～3的烷基取代的氮原子、硫原子表示。
25.權(quán)利要求24的苯基丙氨酸衍生物或其可藥用的鹽，其中式(3)中，
R34表示甲基，
R3’表示氫原子，
式(3-1)表示4-嗎啉基、可被碳原子數(shù)為1～3的烷基在4位取代的1-哌嗪基中的任一個(gè)，
Y31、Y32以(Cl，Cl)的組合表示。
26.權(quán)利要求24的苯基丙氨酸衍生物或其可藥用的鹽，其中式(3)中，
R34表示甲基，
R3’表示氫原子，
式(3-1)表示2-氨基-1-咪唑基，
Y31、Y32以(Cl，Cl)的組合表示。
27.權(quán)利要求20的苯基丙氨酸衍生物或其可藥用的鹽，其中式(3)中，
R34表示甲基，
R3’表示氫原子、氟原子中的任一個(gè)，
式(3-1)表示可被甲基或乙基在2位取代的1-咪唑基，
Y31、Y32以(Cl，Cl)的組合表示。
28.下式(4)所示的苯基丙氨酸衍生物或其可藥用的鹽，
其中，R41表示羥基、碳原子數(shù)為1～6的烷氧基、嗎啉代乙基氧基、可被甲基或甲氧基取代的芐氧基中的任一個(gè)，
環(huán)表示苯環(huán)、吡啶環(huán)、噻吩環(huán)、可被碳原子數(shù)為1～3的烷基在1位取代的哌啶環(huán)、可被碳原子數(shù)為1～3的烷基在1位和/或4位取代的哌嗪環(huán)、可被碳原子數(shù)為1～3的烷基在1位取代的吡咯烷環(huán)中的任一環(huán)，
R44表示甲基、乙基中的任一個(gè)，
Y41、Y42表示(Cl，Cl)、(Cl，Me)、(Cl，F(xiàn))、(F，F(xiàn))、(F，Me)的組合中的任一個(gè)。
29.權(quán)利要求28的苯基丙氨酸衍生物或其可藥用的鹽，其中式(4)中，
環(huán)表示可被甲基在4位取代的哌嗪環(huán)，
R44表示甲基，
Y41、Y42以(Cl，Cl)的組合表示。
30.下式(5)所示的苯基丙氨酸衍生物或其可藥用的鹽，
其中，R51表示羥基、碳原子數(shù)為1～6的烷氧基、嗎啉代乙基氧基、可被甲基或甲氧基取代的芐氧基中的任一個(gè)，
R54表示甲基、乙基中的任一個(gè)，
R5’表示氫原子、氟原子中的任一個(gè)，
R5a、R5b各自獨(dú)立，表示氫原子、碳原子數(shù)為1～3的烷基中的任一個(gè)，
另外，N(R5a)R5b表示1-吡咯烷基、1-哌啶基中的任一個(gè)，
Y51、Y52表示(Cl，Cl)、(Cl，Me)、(Cl，F(xiàn))、(F，F(xiàn))、(F，Me)的組合中的任一個(gè)。
31.權(quán)利要求30的苯基丙氨酸衍生物或其可藥用的鹽，其中式(5)中，
R54表示甲基，
R5’表示氫原子，
N(R5a)R5b表示乙基氨基、1-吡咯烷基中的任一個(gè)，
Y51、Y52以(Cl，Cl)的組合表示。
32.下式(6)所示的苯基丙氨酸衍生物或其可藥用的鹽，
其中，R61表示羥基、碳原子數(shù)為1～6的烷氧基、嗎啉代乙基氧基、可被甲基或甲氧基取代的芐氧基中的任一個(gè)，
A6表示下式(6-1)-(6-6)中的任一個(gè)
Y61、Y62表示(Cl，Cl)、(Cl，Me)、(Cl，F(xiàn))、(F，F(xiàn))、(F，Me)的組合中的任一個(gè)。
33.權(quán)利要求32的苯基丙氨酸衍生物或其可藥用的鹽，其中式(6)中，
A6以上式(6-1)～式(6-4)中的任一化合物表示。
34.權(quán)利要求32的苯基丙氨酸衍生物或其可藥用的鹽，其中式(6)中，
R61表示羥基，
Y61、Y62以(Cl，Cl)的組合表示。
35.下式(7)所示的苯基丙氨酸衍生物或其可藥用的鹽，
其中，R71表示羥基、碳原子數(shù)為1～6的烷氧基、嗎啉代乙基氧基、可被甲基或甲氧基取代的芐氧基中的任一個(gè)，
R74表示甲基、乙基中的任一個(gè)，
R7表示碳原子數(shù)為3～5的炔基、碳原子數(shù)為4～6的環(huán)狀烷基甲基、碳原子數(shù)為3～6的環(huán)狀烷基、丙基中的任一個(gè)，
Y71、Y72表示(Cl，Cl)、(Cl，Me)、(Cl，F(xiàn))、(F，F(xiàn))、(F，Me)的組合中的任一個(gè)。
36.權(quán)利要求35的苯基丙氨酸衍生物或其可藥用的鹽，其中式(7)中，
R74表示甲基，
R7表示2-丙炔基、環(huán)丙基甲基中的任一個(gè)，
Y71、Y72以(Cl，Cl)的組合表示。
37.權(quán)利要求35的苯基丙氨酸衍生物或其可藥用的鹽，其中式(7)中，
R74表示甲基，
R7表示丙基，
Y71、Y72以(Cl，Cl)的組合表示。
38.下式(8)所示的苯基丙氨酸衍生物或其可藥用的鹽，
其中，R81表示羥基、碳原子數(shù)為1～6的烷氧基、嗎啉代乙基氧基、可被甲基或甲氧基取代的芐氧基、羥基乙基中的任一個(gè)，
R82表示甲基、乙基中的任一個(gè)，
R84表示甲基、乙基中的任一個(gè)，
n8表示0～2中的任一整數(shù)，
Y81、Y82表示(Cl，Cl)、(Cl，Me)、(Cl，F(xiàn))、(F，F(xiàn))、(F，Me)的組合中的任一個(gè)。
39.權(quán)利要求38的苯基丙氨酸衍生物或其可藥用的鹽，其中式(8)中，
R81以羥基、碳原子數(shù)為1～6的烷氧基、嗎啉代乙基氧基，可被甲基或甲氧基取代的芐氧基中的任一個(gè)表示。
40.權(quán)利要求38的苯基丙氨酸衍生物或其可藥用的鹽，其中式(8)中，
R82表示甲基，
R84表示甲基，
n8表示0或2中的任一整數(shù)，
S的取代位置為喹唑啉二酮環(huán)的6位，
Y81、Y82以(Cl，Cl)的組合表示。
41.下式(9)所示的苯基丙氨酸衍生物或其可藥用的鹽，
其中，R91表示羥基、碳原子數(shù)為1～6的烷氧基、嗎啉代乙基氧基、可被甲基或甲氧基取代的芐氧基中的任一個(gè)，
R92表示羥基、碳原子數(shù)為1～6的烷氧基、氨基、或者可被甲基或甲氧基取代的芐氧基中的任一個(gè)，
R94表示甲基、乙基中的任一個(gè)，
X9表示原子鍵、-CH2-、-CH2CH2-、-CH＝CH-中的任一個(gè)，
Y91、Y92表示(Cl，Cl)、(Cl，Me)、(Cl，F(xiàn))、(F，F(xiàn))、(F，Me)的組合中的任一個(gè)。
42.權(quán)利要求41的苯基丙氨酸衍生物或其可藥用的鹽，其中式(9)中，
X9為-CH2CH2-或-CH＝CH-，且R92表示羥基，
X9為原子鍵，且R92表示芐氧基，
X9的取代位置為喹唑啉二酮環(huán)的6位，
R94表示甲基，
Y91、Y92以(Cl，Cl)的組合表示。
43.權(quán)利要求41的苯基丙氨酸衍生物或其可藥用的鹽，其中式(9)中，
X9為原子鍵，R92表示羥基、甲氧基、氨基中的任一個(gè)，
X9的取代位置為喹唑啉二酮環(huán)的6位，
R94表示甲基，
Y91、Y92以(Cl，Cl)的組合表示。
44.下式(10)所示的苯基丙氨酸衍生物或其可藥用的鹽，
其中，R101表示碳原子數(shù)為2～6的烷氧基、嗎啉代乙基氧基中的任一個(gè)，
R10表示甲基、乙基中的任一個(gè)，
R104表示甲基、乙基中的任一個(gè)，
Y101、Y102表示(Cl，Cl)、(Cl，Me)、(Cl，F(xiàn))、(F，F(xiàn))、(F，Me)的組合中的任一個(gè)。
45.權(quán)利要求44的苯基丙氨酸衍生物或其可藥用的鹽，其中式(10)中，R10以乙基表示。
46.下式(11)所示的苯基丙氨酸衍生物或其可藥用的鹽，
其中，R111表示碳原子數(shù)為1～6的烷氧基、嗎啉代乙基氧基中的任一個(gè)，
R114表示甲基、乙基中的任一個(gè)，
Y111、Y112表示(Cl，Cl)、(Cl，Me)、(Cl，F(xiàn))、(F，F(xiàn))、(F，Me)的組合中的任一個(gè)。
47.下式(12)所示的苯基丙氨酸衍生物或其可藥用的鹽，
其中，R121表示碳原子數(shù)為1～6的烷氧基、嗎啉代乙基氧基中的任一個(gè)，
R124表示甲基、乙基中的任一個(gè)，
A表示下式(12-1)、(12-2)中的任一個(gè)。
49.下式(13)所示的苯基丙氨酸衍生物或其可藥用的鹽，
其中，R131表示羥基、碳原子數(shù)為1～6的烷氧基、嗎啉代乙基氧基、可被甲基或甲氧基取代的芐氧基中的任一個(gè)，
R13a、R13b各自獨(dú)立，表示氫原子、碳原子數(shù)為1～3的烷基中的任一個(gè)，另外，N(R13a)R13b表示1-吡咯烷基、1-哌啶基、4-嗎啉基、4-硫代嗎啉基、3-四氫噻唑基、可被碳原子數(shù)為1～3的烷基在4位取代的1-哌嗪基中的任一個(gè)，
Y131、Y132表示(Cl，Cl)、(Cl，Me)、(Cl，F(xiàn))、(F，F(xiàn))、(F，Me)的組合中的任一個(gè)。
49.下式(14)所示的苯基丙氨酸衍生物或其可藥用的鹽，
[R141表示羥基、碳原子數(shù)為1～6的烷氧基、嗎啉代乙基氧基中的任一個(gè)，
R144表示甲基、乙基中的任一個(gè)，
喹唑啉二酮環(huán)上的羥基的取代位置為6位、7位中的任一個(gè)，
Y141、Y142表示(Cl，Cl)、(Cl，Me)、(Cl，F(xiàn))、(F，F(xiàn))、(F，Me)的組合中的任一個(gè)。
50.權(quán)利要求49的苯基丙氨酸衍生物或其可藥用的鹽，其中式(14)中，
R144為甲基，
喹唑啉環(huán)上的羥基的取代位置為6位，
Y141、Y142以(Cl，Cl)表示。
51.藥物組合物，該組合物含有作為有效成分的權(quán)利要求1～50中任一項(xiàng)的苯基丙氨酸衍生物或其可藥用的鹽、以及可藥用的載體。
52.α4整聯(lián)蛋白抑制劑，該抑制劑以權(quán)利要求1～50中任一項(xiàng)的苯基丙氨酸衍生物或其可藥用的鹽作為有效成分。
53.α4整聯(lián)蛋白依賴(lài)性的粘附過(guò)程參與病態(tài)的炎癥性疾病的治療藥或預(yù)防藥，該治療藥或預(yù)防藥以權(quán)利要求1～50中任一項(xiàng)的苯基丙氨酸衍生物或其可藥用的鹽作為有效成分。
54.類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、炎癥性腸疾病、全身性紅斑狼瘡、多發(fā)性硬化癥、干燥綜合癥、哮喘、牛皮癬、變應(yīng)性疾病、糖尿病、心血管疾病、動(dòng)脈硬化、再狹窄、腫瘤增生、腫瘤轉(zhuǎn)移、移植排斥中的任何疾病的治療藥或預(yù)防藥，該治療藥或預(yù)防藥以權(quán)利要求1～50中任一項(xiàng)的苯基丙氨酸衍生物或其可藥用的鹽作為有效成分。
全文摘要
特定的苯基丙氨酸衍生物或其類(lèi)似物顯示α4整聯(lián)蛋白抑制活性，可將其用作α4整聯(lián)蛋白參與的各種疾病的治療藥。
文檔編號(hào)A61K31/5377GK1917881SQ20048004196
公開(kāi)日2007年2月21日 申請(qǐng)日期2004年12月22日 優(yōu)先權(quán)日2003年12月22日
發(fā)明者鷺和之, 奧住龍?jiān)? 山田龍大, 影山俊輔, 島洋一郎, 中川忠清, 德增宗孝, 杉木正之, 伊藤太, 田名部逸也, 鈴木保, 中山聰, 生形和幸, 新開(kāi)健二, 田中泰弘, 野口美里, 安藤綾俊, 山本順子, 片岡范康, 藤田康一 申請(qǐng)人:味之素株式會(huì)社