專(zhuān)利名稱(chēng)：使用沙利度胺治療和控制中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥或疾病的方法和組合物的制作方法
1.發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明部分地涉及治療、預(yù)防和/或控制中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的方法，所述中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病包括但不限于肌萎縮性側(cè)索硬化癥(ALS或魯蓋瑞氏癥)和相關(guān)疾病，該方法包括單獨(dú)給予或者與已知治療法聯(lián)合給予沙利度胺或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、水合物或立體異構(gòu)體。
2.發(fā)明背景中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病不同程度地影響著大量人群。一般來(lái)說(shuō)，這類(lèi)疾病的一類(lèi)主要特征包括明顯的認(rèn)知性或記憶性損害，表現(xiàn)為原有水平的機(jī)能顯著退化。例如，癡呆以幾種認(rèn)知性損害，包括明顯的記憶缺乏為特征，并且其可以單獨(dú)存在，或作為各種疾病包括阿爾茨海默病、帕金森病、亨廷頓舞蹈病及多發(fā)性硬化等的主要特征。其它中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病包括妄想(delerium)、或在短時(shí)間內(nèi)發(fā)生的意識(shí)紊亂、健忘癥、或在無(wú)其它中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害情況下發(fā)生的離散性(discreet)記憶損傷。
2.1沙利度胺沙利度胺是以商標(biāo)名Thalomid銷(xiāo)售的外消旋化合物，其化學(xué)名為α-(N-苯二酰亞氨)戊二酰亞胺或2-(2，6-二氧代-3-哌啶基)-1H-異吲哚-1，3(2H)-二酮。該化合物具有結(jié)構(gòu)I
沙利度胺最初在20世紀(jì)50年代開(kāi)發(fā)用于治療孕吐，但由于其致畸作用而不再使用。在美國(guó)，沙利度胺已被批準(zhǔn)用于麻風(fēng)病麻風(fēng)性結(jié)節(jié)性紅斑的皮膚癥狀的急性治療，Physicians’Desk Reference，1153-1157(第57版，2003)。由于將其給予懷孕婦女會(huì)導(dǎo)致出生缺陷，因此沙利度胺的銷(xiāo)售受到嚴(yán)格控制(出處同上)。已經(jīng)研究了沙利度胺在其它疾病的治療中的作用，例如慢性移植物抗宿主病、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、肉狀瘤病、一些皮膚炎性疾病和炎性腸疾病。一般地參見(jiàn)Koch，H.P.，Prog.Med.Chem.22165-242(1985)。還可參見(jiàn)Moller，D.R.等，J.Immunol.1595157-5161(1997)；Vasiliauskas，E.A.等，Gastroenterology 1171278-1287(1999)；Ehrenpreis，E.D.等，Gastroenterology 1171271-1277(1999)。進(jìn)一步地，認(rèn)為沙利度胺可以與其它藥物組合以治療與冠狀阻塞和腦阻塞有關(guān)的缺血/反射(repercussion)。參見(jiàn)美國(guó)專(zhuān)利號(hào)5,643,915，該專(zhuān)利在此引為參考。
發(fā)現(xiàn)沙利度胺在各種疾病狀態(tài)、AIDS中的惡病質(zhì)和AIDS中的機(jī)會(huì)感染中具有免疫調(diào)節(jié)作用和抗炎作用。在確定沙利度胺的生理學(xué)靶標(biāo)的研究中，發(fā)現(xiàn)該藥物除了具有鎮(zhèn)痛作用外還具有廣泛的生物學(xué)活性，包括神經(jīng)毒性、致畸性、抑制單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞的TNF-α產(chǎn)生和與高水平TNF-α有關(guān)的并發(fā)性炎性毒性、和抑制血管新生和新血管化。
此外，在各種皮膚病、潰瘍性結(jié)腸炎、克隆氏癥(Crohn′s disease)、白塞綜合征(Behcets′s Syndrome)、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、口腔潰瘍、癌癥和狼瘡中也觀察到了有益效果。沙利度胺在體模型中的抗血管形成屬性已有報(bào)道。D′Amato等人，Thalidomide Is An Inhibitor Of Angiogenesis，1994，PNAS，USA 914082-4085。沙利度胺還對(duì)各種神經(jīng)病態(tài)如復(fù)雜性區(qū)域疼痛癥綜合征和神經(jīng)根痛有緩解作用。
然而，沙利度胺的所有活性并沒(méi)有得到完全表征。體外研究數(shù)據(jù)和初步臨床試驗(yàn)表明，該化合物的免疫效果在不同條件下有實(shí)質(zhì)性變化，它們可能與腫瘤壞死因子α(TNF-α)的生成抑制和白血球遷移中選定的細(xì)胞表面粘附分子的下調(diào)有關(guān)。
2.2.肌萎縮性側(cè)索硬化癥肌萎縮性側(cè)索硬化癥(ALS)，在美國(guó)一般稱(chēng)為魯蓋瑞氏癥，是一種影響上位和下位運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的神經(jīng)變性疾病，使失去神經(jīng)支配的肌肉日漸衰弱。Nature，1993，364(6435)362。由于運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元變性，它們不再向通常產(chǎn)生肌肉運(yùn)動(dòng)的肌肉纖維發(fā)送沖動(dòng)。ALS經(jīng)常在40～70歲的人群中發(fā)生。ALS的早期癥狀經(jīng)常包括漸進(jìn)性肌肉衰弱，特別是與胳膊、大腿、講話和呼吸有關(guān)的肌肉。同樣地，ALS會(huì)引起講話含糊和呼吸困難。除了脊髓萎縮外，病理特征包括前神經(jīng)根收縮。Brain Res.Bull.，1993，30(3-4)，359-64。
有三類(lèi)ALS散發(fā)性ALS，占所有ALS病例的90-95％；家族性ALS，在家族中發(fā)生多次，占所有病例的5～10％；和關(guān)島ALS，在20世紀(jì)50年代在關(guān)島和太平洋托管領(lǐng)土中發(fā)現(xiàn)的ALS具有極高的發(fā)病率。在5年的發(fā)作期內(nèi)，ALS通常引起全身癱瘓和呼吸性衰竭。在診斷后的18個(gè)月內(nèi)，50％ALS患者死亡。
目前，利魯唑(RilutekTM)，一種谷氨酸鹽抑制劑，是唯一批準(zhǔn)用于治療ALS的藥物，沒(méi)有其它治療ALS的藥物，并且沒(méi)有試劑在預(yù)防這種疾病的發(fā)展方面具有穩(wěn)定的效果。目前使用的大多數(shù)療法集中在ALS癥狀的控制。然而，由于這些藥物的副作用和不受人歡迎的劑量要求，因此極其需要能夠治療ALS和其癥狀的新方法和化合物。
2.3帕金森病帕金森病(PD)是第二常見(jiàn)的神經(jīng)變性疾病，影響約1％的50歲以上的人群。Polymeropoulos等，1996，Science 2741197-1198。約一百萬(wàn)美國(guó)人患有PD，且每年有50,000人診斷患有該疾病。Olson，L.，2000，Science 290721-724。由于PD的早期癥狀可能沒(méi)有被覺(jué)察到，因此也許有多達(dá)5-10％的60歲以上的個(gè)體可能患有這種疾病。Olson，L.，2000，Science 290721-724。
自二十世紀(jì)六十年代就已經(jīng)知道，在大腦的黑質(zhì)紋狀體通路中多巴胺神經(jīng)元的損失引起PD的運(yùn)動(dòng)異常性特征。PD的典型發(fā)作發(fā)生在中到晚年成人中，伴隨著漸進(jìn)性臨床特征。PD的一些身體表現(xiàn)包括休息性震顫、肌肉強(qiáng)直、姿勢(shì)不穩(wěn)定及癡呆。PD的病理學(xué)特征包括黑質(zhì)(SN)中的多巴胺能神經(jīng)元損失和在大腦的各區(qū)域中存活的神經(jīng)元中存在細(xì)胞內(nèi)包涵體或Lewy小體。Nussbaum，R.L.和Polymeropoulos，M.H.，1997，Hum.Molec.Genet.61687-1691。引人注意的是，許多其它疾病具有帕金森病的運(yùn)動(dòng)特征。PD的運(yùn)動(dòng)癥狀通常認(rèn)為是因?yàn)楹谫|(zhì)中的多巴胺或多巴胺能神經(jīng)元缺乏或機(jī)能障礙。Nussbaum，R.L.和Polymeropoulos，M.H.，1997，Hum.Molec.Genet.61687-1691。也有證據(jù)表明分子伴侶特別是熱激蛋白HSP70和HSP40可在PD的發(fā)展中具有作用。Auluck等，2002，Science 295865-868。
關(guān)于PD的病因?qū)W存在許多爭(zhēng)議，有證據(jù)表明該疾病與遺傳和環(huán)境因素均有關(guān)。對(duì)948個(gè)PD病例的基本家庭進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，存在影響發(fā)作年齡的、罕見(jiàn)的主要孟德?tīng)栠z傳基因。Maher等，2002，Am.J.Med.Genet.109191-197。該研究也表明存在影響易感性的基因。其它證據(jù)也表明，環(huán)境因素可能比遺傳因素對(duì)PD具有更顯著的影響。Calne等，1987，Canad.J.Neurol.Sci.14303-305。研究人員得出結(jié)論大多數(shù)PD病例是由因?yàn)樽兝隙a(chǎn)生的緩慢而持續(xù)的神經(jīng)元損失加上環(huán)境因素引起的。Calne，D.B.和Langston，J.W.，1993，Lancet II1457-1459。盡管病理學(xué)仍然不清楚，但是很可能遺傳和環(huán)境因素均對(duì)PD有影響，且環(huán)境因素對(duì)遺傳易感性起作用而導(dǎo)致該疾病。近來(lái)帕金森病動(dòng)物模型的證據(jù)顯示抗炎性試劑抑制了多巴胺能細(xì)胞的死亡。McGeer等，2001，B.C.Mea.J.43138-141。
雖然帕金森病目前還不能治愈，但是傳統(tǒng)治療已集中于響應(yīng)腦中多巴胺損失的作用。當(dāng)發(fā)現(xiàn)該化合物可減輕PD癥狀，從而改善受影響個(gè)體的生活質(zhì)量時(shí)，用多巴胺前體，即左旋多巴來(lái)治療成為治療選擇。不幸的是，已知長(zhǎng)期給予左旋多巴會(huì)產(chǎn)生副作用。Caraceni等，1994，Neurology，41380。已經(jīng)開(kāi)發(fā)了治療PD的各種策略。MPTP，已知為特異性地?fù)p害多巴胺神經(jīng)元的神經(jīng)毒素，通常用作研究PD作用的模型。在一項(xiàng)研究中，研究人員用慢病毒載體傳遞神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞系衍生的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(GDNF)到一周前用MPTP處理過(guò)的恒河猴的紋狀體和SN中。Kordower等，2000，Science 290767-773。已知GDNF在帕金森病的非人靈長(zhǎng)類(lèi)模型中對(duì)變性黑質(zhì)紋狀體神經(jīng)元有營(yíng)養(yǎng)作用。該研究結(jié)果表明，GDNF提高了老年猴的多巴胺能功能并且逆轉(zhuǎn)了功能缺失和防止了用MPTP處理過(guò)的猴的黑質(zhì)紋狀體退化。還注意到GDNF治療逆轉(zhuǎn)了MPTP處理過(guò)的猴的運(yùn)動(dòng)缺陷。該研究還得出結(jié)論GDNF傳遞可防止黑質(zhì)紋狀體退化并誘導(dǎo)PD靈長(zhǎng)類(lèi)模型的神經(jīng)元再生。Kordower等，2000，Science 290767-773。
另一項(xiàng)研究使用電抑制和下丘腦(subthalmic)核(STN)的藥理學(xué)沉默(pharmacologic silencing)，顯示了基底神經(jīng)節(jié)網(wǎng)絡(luò)活性的改變可以提高PD中的運(yùn)動(dòng)網(wǎng)絡(luò)活性，這推定是通過(guò)抑制SN中的神經(jīng)元的激發(fā)活性來(lái)實(shí)現(xiàn)的。Luo等，2002，Science 298425-429。研究人員使用腺相關(guān)病毒在大鼠STN中用谷氨酸脫羧酶(GAD)來(lái)轉(zhuǎn)導(dǎo)興奮性谷氨酰胺能神經(jīng)元，以證明上述改變對(duì)毒性損傷的多巴胺能細(xì)胞具有神經(jīng)保護(hù)作用。引人關(guān)注地是，轉(zhuǎn)基因大鼠也顯示出帕金森病表型的顯著改善。
2.4阿爾茨海默病阿爾茨海默病(AD)是日益盛行的神經(jīng)變性形式，在65歲以上人群中占癡呆癥全部病例總數(shù)的大約50％-60％。它目前影響全世界估計(jì)1500萬(wàn)人且由于老齡化人口的相對(duì)增加，在接下來(lái)的20-30年中其流行性可能會(huì)增加。阿爾茨海默病是進(jìn)行性疾病，從臨床癥狀發(fā)作到死亡的平均時(shí)間為約8.5年。腦區(qū)域中與高級(jí)精神功能有關(guān)的錐體神經(jīng)元的死亡及神經(jīng)元神經(jīng)鍵的損失引起典型癥狀，表現(xiàn)為認(rèn)知功能總體和進(jìn)行性損傷(Francis等，1999，J.Neurol.Neurosurg.Psychiatry 66137-47)。阿爾茨海默病是世界上老年性和早老性癡呆的最普通形式，臨床上認(rèn)作持續(xù)進(jìn)行性癡呆，表現(xiàn)為記憶、智力功能的缺失增加和語(yǔ)言混亂(Merritt，1979，A Textbook of Neurology，第6版，pp.484-489 Lea & Febiger，Phladelphia)。該疾病本身通常緩慢且隱伏發(fā)展，同樣地影響全世界的兩性。它起始于輕度的不適行為、不加辨別的陳述、易怒、傾向于夸張、欣快癥和工作表現(xiàn)惡化；發(fā)展成操作判斷衰退、洞察力喪失、抑郁癥和新近記憶缺失；終止于嚴(yán)重定向力障礙和精神錯(cuò)亂、步行運(yùn)用不能、全身性強(qiáng)直和失禁(Gilroy & Meyer，1979，Medical Neurology，pp.175-179 MacMillanPublishing Co.)。
還不知道阿爾茨海默病的病因。遺傳貢獻(xiàn)的證據(jù)來(lái)自幾個(gè)重要的發(fā)現(xiàn)，例如家族發(fā)病率、家系分析、單卵和雙卵雙胞胎研究及該疾病與唐氏綜合征的關(guān)系(參見(jiàn)Baraitser，1990，The Genetics of NeurologicalDisorders，第2版，pp.85-88)。然而，該證據(jù)還遠(yuǎn)不是確定性的，且很清楚還需要一個(gè)或多個(gè)其它因素。在一些臨死的阿爾茨海默病患者腦中發(fā)現(xiàn)鋁濃度升高(Crapper等，1976，Brain，9967-80)，一個(gè)病例報(bào)告證明在阿爾茨海默病患者的組織中錳水平顯著提高(Banta &Markesberg，1977，Neurology，27213-216)，這表明高水平的這些金屬可能是神經(jīng)毒性的且會(huì)導(dǎo)致發(fā)生阿爾茨海默病。引人關(guān)注的是發(fā)現(xiàn)鋁離子主要與最可能顯示阿爾茨海默病中神經(jīng)纖維纏結(jié)的腦區(qū)域中的核染色質(zhì)有關(guān)。然而，從統(tǒng)計(jì)學(xué)的觀點(diǎn)來(lái)看，正常腦和阿爾茨海默病腦之間鋁水平的絕對(duì)差別遠(yuǎn)不令人信服。最近發(fā)現(xiàn)，編碼微管相關(guān)蛋白τ復(fù)合物的mRNA的轉(zhuǎn)錄剪接具有缺陷(參見(jiàn)Kosik，1990，Curr.Opinion CellBiol.，2101-104)和/或這些蛋白存在不適當(dāng)?shù)牧姿峄饔?Grundke-Igbak等，1986，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，834913-4917；Wolozin & Davies，1987，Ann.Neurol.22521-526；Hyman等人，1988，Ann.Neurol.，23371-379；Bancher等人，1989，Brain Res.，47790-99)。而且，乙酰膽堿合成所涉及的酶的減少導(dǎo)致使人們將阿爾茨海默病作為膽堿能系統(tǒng)故障(Danes & Moloney，1976，Lancet，ii1403-14)。然而，即使膽堿能神經(jīng)元幾乎全部處于阿爾茨海默病危險(xiǎn)中，這些酶活性的減少似乎對(duì)變性過(guò)程本身來(lái)說(shuō)是次要的而不是因果相關(guān)。
目前，對(duì)于阿爾茨海默病沒(méi)有有效的療法，且沒(méi)有試劑在預(yù)防該疾病發(fā)展方面穩(wěn)定有效。當(dāng)前使用的多數(shù)療法集中在AD癥狀的控制上。這些策略使用了抗精神病藥以及精神安定藥和乙酰膽堿酯酶抑制劑。然而，由于這些藥物的副作用和不受人歡迎的劑量要求，因此極其需能夠治療AD及其癥狀的新方法和化合物。
3.發(fā)明概述本發(fā)明包括治療或預(yù)防中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病及相關(guān)疾病的方法，該方法包括給予需要這種治療或預(yù)防的患者治療或預(yù)防有效量的沙利度胺或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、水合物或立體異構(gòu)體。中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病包括但不限于肌萎縮性側(cè)索硬化癥，阿爾茨海默病，帕金森病，亨廷頓舞蹈病，多發(fā)性硬化，其它神經(jīng)免疫疾病如妥瑞氏癥、妄想(delerium)、或在短時(shí)間內(nèi)發(fā)生的意識(shí)紊亂、和健忘癥、或在無(wú)其它中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害情況下發(fā)生的離散性記憶損傷。本發(fā)明還包括控制神經(jīng)變性性中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的方法(例如，延長(zhǎng)它們處于癥狀緩解狀態(tài)的時(shí)間)，該方法包括給予需要這種控制的患者預(yù)防有效量的沙利度胺或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、水合物或立體異構(gòu)體。這些方法各自包括具體的劑量或劑量方案，包括周期性治療。
本發(fā)明還包括適于用于治療、預(yù)防和/或控制中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，優(yōu)選ALS的藥物組合物、單一單位劑型和試劑盒，其包含沙利度胺或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、水合物或立體異構(gòu)體。
在本發(fā)明的特定實(shí)施方案中，使用、給予沙利度胺或?qū)⑵渑c一種或多種第二活性成分一起配制來(lái)治療、預(yù)防或控制中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，優(yōu)選ALS。第二活性成分的實(shí)例包括但不限于多巴胺激動(dòng)劑，左旋多巴，用于增強(qiáng)左旋多巴治療的化合物例如單胺氧化酶抑制劑(MAO)和兒茶酚-O-甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑(COMT)，金剛胺，乙酰膽堿酯酶抑制劑，谷氨酸鹽抑制劑，抗膽堿能藥，止吐藥及其它中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的標(biāo)準(zhǔn)治療劑。在另一個(gè)實(shí)例中，第二活性成分為抗炎性試劑，包括但不限于非甾體抗炎藥(NSAID)、PDE-4抑制劑、Jun N末端激酶抑制劑、甲氨蝶呤、來(lái)氟米特、抗瘧藥及柳氮磺吡啶、金鹽、糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑和其它帕金森病和相關(guān)疾病的標(biāo)準(zhǔn)治療劑。
4.發(fā)明詳述本發(fā)明的第一個(gè)實(shí)施方案包括治療或預(yù)防中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，包括ALS的方法，該方法包括給予需要這種治療或預(yù)防的患者治療或預(yù)防有效量的沙利度胺或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、水合物或立體異構(gòu)體。中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病包括但不限于肌萎縮性側(cè)索硬化癥(ALS)，帕金森病；運(yùn)動(dòng)徐緩；肌肉強(qiáng)直；帕金森震顫；帕金森步態(tài)；運(yùn)動(dòng)凍結(jié)；抑郁；癡呆癥；睡眠障礙；姿勢(shì)不穩(wěn)定；運(yùn)動(dòng)機(jī)能減退性障礙；CNS和外圍神經(jīng)炎癥；synuclein障礙；多系統(tǒng)萎縮；紋狀體黑質(zhì)變性；橄欖體腦橋小腦萎縮；Shy-Drager綜合征；具有帕金森病特征的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元?。籐ewy小體癡呆癥；τ(Tau)病理學(xué)障礙；進(jìn)行性核上麻痹；皮質(zhì)基底變性；額顳性癡呆；淀粉樣蛋白病變性疾?。话柎暮Ｄ。话橛信两鹕C合征的阿爾茨海默?。痪哂信两鹕√卣鞯倪z傳??；威爾遜(Wilson)?。籋allervorden-Spatz??；Chediak-Hagashi??；SCA-3脊髓小腦性共濟(jì)失調(diào)；X-關(guān)聯(lián)的張力障礙性帕金森??；亨廷頓舞蹈病；普利昂病(prion disease)；運(yùn)動(dòng)過(guò)度性障礙；舞蹈癥；顫搐；張力障礙性震顫；痙攣性疾病，包括但不限于妥瑞氏癥；CNS創(chuàng)傷及肌陣攣。具體的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病是肌萎縮性側(cè)索硬化癥。
本發(fā)明另一個(gè)實(shí)施方案包括控制中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的方法，該方法包括給予需要這種控制的患者預(yù)防有效量的沙利度胺或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、水合物或立體異構(gòu)體。
本發(fā)明另一個(gè)實(shí)施方案包括治療、預(yù)防和/或控制中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的方法，該方法包括給予需要這種治療、預(yù)防和/或控制的患者治療或預(yù)防有效量的沙利度胺或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、水合物或立體異構(gòu)體，和治療或預(yù)防有效量的第二活性試劑。
本發(fā)明另一個(gè)實(shí)施方案包括逆轉(zhuǎn)、減少或避免與向患有中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病或相關(guān)疾病的患者給與常規(guī)中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病治療有關(guān)的不良反應(yīng)的方法，該方法包括給予需要這種逆轉(zhuǎn)、減少或避免的患者治療或預(yù)防有效量的沙利度胺或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、水合物或立體異構(gòu)體。
本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案包括藥物組合物，該藥物組合物包含沙利度胺或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、水合物或立體異構(gòu)體，及藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑，其中該藥物組合物適于腸胃外、口服或透皮給藥且其量足以治療或預(yù)防中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，優(yōu)選ALS，或改善其癥狀或抑制該疾病的發(fā)展。
本發(fā)明還包括單一單位劑型，該單一單位劑型包含沙利度胺或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、水合物或立體異構(gòu)體。
第二活性試劑可為大分子(例如，蛋白質(zhì))或小分子(例如，合成的無(wú)機(jī)、有機(jī)金屬或有機(jī)分子)。第二活性試劑的實(shí)例包括但不限于細(xì)胞因子、造血生長(zhǎng)因子、抗癌試劑例如拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑、抗血管生成劑、微管穩(wěn)定劑、凋亡誘導(dǎo)劑、烷基化試劑和Physician′s Desk Reference 2002中所述的其它常規(guī)化療劑；乙酰膽堿酯酶抑制劑；抗病毒藥；抗真菌藥；抗生素；抗炎藥；免疫調(diào)節(jié)劑；免疫抑制劑例如環(huán)孢菌素；及其它用于ALS或帕金森病患者的已知或常規(guī)試劑。具體的第二活性試劑包括但不限于用于ALS的利魯唑，用于帕金森病的多巴胺激動(dòng)劑或拮抗劑或用于阿爾茨海默病的乙酰膽堿酯酶抑制劑。
本發(fā)明還包括試劑盒，該試劑盒包含沙利度胺或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、水合物或立體異構(gòu)體與第二活性成分。
沙利度胺可以商購(gòu)得到(從Celgene Corp.，New Jersey得到)，或可以根據(jù)已知方法制備得到?？梢允褂帽绢I(lǐng)域所屬技術(shù)人員公知的方法合成沙利度胺的鹽、溶劑化物和水合物。此外，可使用已知的拆分劑或手性柱以及其它標(biāo)準(zhǔn)的有機(jī)化學(xué)合成技術(shù)合成或拆分光學(xué)純的組分?？梢圆粚?duì)稱(chēng)合成或使用標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)例如手性柱或手性拆分劑拆分這些異構(gòu)體。例如參見(jiàn)Jacques，J.等人，Enantiomers，Racemates and Resolutions(Wiley-Interscience，New York，1981)；Wilen，S.H.等人，Tetrahedron 332725(1977)；Eliel，E.L.，Stereochemistry of Carbon Compounds(McGraw-Hill，NY，1962)；和Wilen，S.H.，Tables of Resolving Agents andOptical Resolutions，268頁(yè)(E.L.Eliel編輯，Univ.of Notre Dame Press，Notre Dame，IN，1972)。
在本文中，除非另有指明，使用的術(shù)語(yǔ)“藥學(xué)上可接受的鹽”包括該術(shù)語(yǔ)所涉及的化合物的無(wú)毒酸和堿加成鹽。可接受的無(wú)毒酸加成鹽包括那些來(lái)源于本領(lǐng)域已知的有機(jī)酸和無(wú)機(jī)酸或堿的鹽，包括如鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸、甲磺酸、乙酸、酒石酸、乳酸、琥珀酸、檸檬酸、蘋(píng)果酸、馬來(lái)酸、山梨酸、烏頭酸、水楊酸、鄰苯二甲酸、embolic acid、庚酸等。
天然呈酸性的化合物能夠與各種藥學(xué)上可接受的堿形成鹽。可用于制備藥學(xué)上可接受的這種酸性化合物的堿加成鹽的堿是形成無(wú)毒堿加成鹽的那些堿，也就是形成含有藥理學(xué)上可接受的陽(yáng)離子的鹽的堿，這些鹽例如但不限于堿金屬或堿土金屬鹽，尤其是鈣、鎂、鈉、鉀鹽。適宜的有機(jī)堿包括但不限于N，N-二芐基乙二胺、氯普魯卡因、膽堿、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺(N-甲基葡糖胺)、賴(lài)氨酸和普魯卡因。
沙利度胺含有一個(gè)或多個(gè)手性中心，可以以對(duì)映異構(gòu)體的外消旋混合物或非對(duì)映體混合物存在。本發(fā)明包括使用沙利度胺的立體異構(gòu)體純的形式以及使用那些形式的混合物。例如，可以將含有等量或不等量的沙利度胺的對(duì)映異構(gòu)體的混合物用于本發(fā)明的方法和組合物中。具體化合物的純(R)或(S)對(duì)映異構(gòu)體可以基本上不含其它對(duì)映異構(gòu)體。
在本文中，除非另有指明，使用的術(shù)語(yǔ)“立體異構(gòu)體純”是指含有化合物的一種立體異構(gòu)體且基本上不含該化合物的其它立體異構(gòu)體的組合物。例如，具有一個(gè)手性中心的化合物的立體異構(gòu)體純的組合物基本上不合該化合物的相反對(duì)映異構(gòu)體。具有兩個(gè)手性中心的化合物的立體異構(gòu)體純的組合物基本上不含該化合物的其它非對(duì)映體。典型的立體異構(gòu)體純的化合物包括大于約80％重量的該化合物的一種立體異構(gòu)體和少于約20％重量的該化合物的其它立體異構(gòu)體，更優(yōu)選大于約90％重量的該化合物的一種立體異構(gòu)體和少于約10％重量的該化合物的其它立體異構(gòu)體，更優(yōu)選大于約95％重量的該化合物的一種立體異構(gòu)體和少于約5％重量的該化合物的其它立體異構(gòu)體，最優(yōu)選大于約97％重量的該化合物的一種立體異構(gòu)體和少于約3％重量的該化合物的其它立體異構(gòu)體。
在本文中，除非另有指明，使用的術(shù)語(yǔ)“對(duì)映體純的”是指具有一個(gè)手性中心的化合物的立體異構(gòu)體純的組合物。
需要注意的是，如果所示結(jié)構(gòu)和該結(jié)構(gòu)的名稱(chēng)之間有差異，應(yīng)以所示結(jié)構(gòu)為準(zhǔn)。此外，如果沒(méi)有用例如粗線或虛線指出結(jié)構(gòu)或結(jié)構(gòu)部分的立體化學(xué)，則應(yīng)當(dāng)理解為該結(jié)構(gòu)或結(jié)構(gòu)部分包括其所有立體異構(gòu)體。
4.1第二活性成分如上所述，第二活性成分或試劑，特別是用于治療或控制中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的常規(guī)試劑或治療劑可與沙利度胺一起用于本發(fā)明的方法和組合物中。具體的第二活性試劑還在細(xì)胞中體外或體內(nèi)刺激定型紅祖細(xì)胞的分裂和分化。
在一個(gè)實(shí)施方案中，第二活性成分可與沙利度胺或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、水合物或立體異構(gòu)體一起給藥。在具體的實(shí)施方案中，該第二活性成分是利魯唑。在一個(gè)實(shí)施方案中，該第二活性成分為多巴胺激動(dòng)劑或拮抗劑，例如但不限于左旋多巴、L-DOPA、可卡因、α-甲基-酪氨酸、利血平、丁苯那嗪、benzotropine、帕吉林、甲磺酸非諾多潘(fenodolpam)、卡麥角林、二鹽酸普拉克索、羅匹尼羅(ropinorole)、鹽酸金剛胺、鹽酸司來(lái)吉蘭、卡比多巴、甲磺酸培高利特、息寧控釋片(Sinemet CR)或Symmetrel。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，與沙利度胺或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、水合物或立體異構(gòu)體一起給藥的第二活性成分為MAO抑制劑，例如但不限于異煙酰異丙肼、氯吉蘭、苯乙肼及異卡波肼。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，與沙利度胺或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、水合物或立體異構(gòu)體一起給藥的第二活性成分為COMT抑制劑，例如但不限于托卡朋及恩他卡朋。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，與沙利度胺或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、水合物或立體異構(gòu)體一起給藥的第二活性成分為乙酰膽堿酯酶抑制劑，例如但不限于水楊酸毒扁豆堿、硫酸毒扁豆堿、溴化毒扁豆堿、溴化新斯的明、甲基硫酸新斯的明、安貝氯銨、氯化騰喜龍、他克林、氯解磷定、雙復(fù)磷、溴三甲肟雙解磷、丁酮肟(diacetyl monoxim)、endrophonium、吡斯的明及地美溴銨。
在又一個(gè)實(shí)施方案中，與沙利度胺或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、水合物或立體異構(gòu)體一起給藥的第二活性成分為抗炎性試劑，包括但不限于萘普生鈉、雙氯芬酸鈉、雙氯芬酸鉀、塞來(lái)考昔、舒林酸、噁丙嗪、二氟尼柳、依托度酸、美洛昔康、布洛芬、酮洛芬、萘丁美酮、羅非考昔、甲氨蝶呤、來(lái)氟米特、柳氮磺吡啶、金鹽、RH0-D免疫球蛋白、麥考酚酸嗎乙酯、環(huán)孢菌素、硫唑嘌呤、他克莫司、巴利昔單抗、達(dá)克珠單抗、水楊酸、乙酰水楊酸、水楊酸甲酯、二氟尼柳、雙水楊酯、奧沙拉秦、柳氮磺吡啶、對(duì)乙酰氨基酚、吲哚美辛、舒林酸、甲芬那酸、甲氯芬那酸鈉、托美丁、酮咯酸、雙氯酚酸、氟比洛芬、噁丙嗪、吡羅昔康、美洛昔康、安吡昔康、屈噁昔康、pivoxicam、替諾昔康、苯基丁氮酮、羥基保泰松、安替比林、氨基比林、阿扎丙宗、齊留通、金硫葡糖、金硫丁二鈉、金諾芬、甲氨蝶呤、秋水仙堿、別嘌呤醇、丙磺舒、磺吡酮及苯溴馬隆或倍他米松及其它糖皮質(zhì)激素。
在再一個(gè)實(shí)施方案中，與沙利度胺或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、水合物或立體異構(gòu)體一起給藥的第二活性成分為止吐藥，例如但不限于甲氧氯普胺、多潘立酮、普魯氯嗪、普魯米近、氯丙嗪、曲美芐胺、昂丹司瓊、格拉司瓊、羥嗪、乙酰亮氨酸單乙醇胺、阿立比利、阿扎司瓊、苯喹胺、氨醇醋茶堿、溴必利、布克力嗪、氯波必利、苯甲嗪、茶苯拉明、地芬尼多、多拉司瓊、美克洛嗪、美沙拉妥、美托哌丙嗪、大麻隆、奧昔噴地、匹哌馬嗪、東莨菪堿、舒必利、四氫大麻醇、硫乙拉嗪、硫丙拉嗪、托烷司瓊及其混合物。
4.2治療和控制的方法本發(fā)明方法包括預(yù)防、治療和/或控制中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，優(yōu)選ALS、帕金森病、神經(jīng)免疫疾病如妥瑞氏癥、或阿爾茨海默病的方法。除非另有說(shuō)明，否則本文所使用的術(shù)語(yǔ)“預(yù)防”包括但不限于抑制或防止與中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病有關(guān)的癥狀。中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病包括但不限于肌萎縮性側(cè)索硬化癥(ALS)；進(jìn)行性運(yùn)動(dòng)退化；CNS創(chuàng)傷；運(yùn)動(dòng)機(jī)能減退性障礙；運(yùn)動(dòng)徐緩；運(yùn)動(dòng)遲鈍；運(yùn)動(dòng)缺乏；靈巧性損害；發(fā)音過(guò)弱；單調(diào)發(fā)聲；肌肉強(qiáng)直；隱蔽性面容；減少眨眼；彎曲體態(tài)；行走時(shí)手臂擺動(dòng)減少；細(xì)小字體?。慌两鹕痤?；帕金森步態(tài)；姿勢(shì)不穩(wěn)定；慌張步態(tài)；動(dòng)作凍結(jié)；認(rèn)知、情感、感覺(jué)、睡眠或自主功能騷亂；癡呆癥；抑郁及睡眠障礙。除非另有說(shuō)明，否則本文所使用的術(shù)語(yǔ)“治療”是指中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，優(yōu)選帕金森病或相關(guān)疾病的癥狀發(fā)作后給予組合物，然而“預(yù)防”是指癥狀發(fā)作前給藥，特別是有中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，優(yōu)選帕金森病或相關(guān)疾病患病危險(xiǎn)的患者發(fā)作前給藥。除非另有說(shuō)明，本文所使用的術(shù)語(yǔ)“控制”包括在曾經(jīng)患有中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的患者中防止中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的癥狀復(fù)發(fā)，延長(zhǎng)曾經(jīng)患有中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的患者處于癥狀緩解狀態(tài)的時(shí)間，和/或在具有中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病患病風(fēng)險(xiǎn)的患者中防止中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病發(fā)生。
在一個(gè)特定的實(shí)施方案中，所預(yù)防、治療和/或控制的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病不是帕金森病，而是阿爾茨海默病、癡呆癥、抑郁癥、肌萎縮性側(cè)索硬化癥(ALS)、神經(jīng)免疫疾病或CNS創(chuàng)傷。
本發(fā)明包括治療或預(yù)防中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，優(yōu)選ALS、帕金森病或阿爾茨海默病的方法。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的方法被用于治療或預(yù)防與運(yùn)動(dòng)有關(guān)的疾病，包括但不限于進(jìn)行性運(yùn)動(dòng)退化、緩慢執(zhí)行或運(yùn)動(dòng)徐緩、運(yùn)動(dòng)缺乏或運(yùn)動(dòng)不能、損害精細(xì)運(yùn)動(dòng)控制和手指靈活性的運(yùn)動(dòng)障礙及運(yùn)動(dòng)徐緩的其它表現(xiàn)，例如但不限于發(fā)音過(guò)弱和單調(diào)發(fā)音。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的方法被用于治療或預(yù)防與肌肉強(qiáng)直有關(guān)的疾病，包括但不限于抗被動(dòng)運(yùn)動(dòng)的均衡增加、中斷被動(dòng)運(yùn)動(dòng)及強(qiáng)直與張力障礙的組合。在一個(gè)具體的實(shí)施方案中，本發(fā)明的方法被用于治療與帕金森病或相關(guān)疾病有關(guān)的炎癥。在本發(fā)明的又一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的方法被用于治療或預(yù)防類(lèi)似于帕金森震顫的疾病，包括但不限于面部震顫、頜震顫、舌震顫、體態(tài)震顫、及靜止時(shí)出現(xiàn)而運(yùn)動(dòng)時(shí)減弱的其它震顫。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的方法用于治療或預(yù)防步態(tài)方面的疾病，包括但不限于帕金森步態(tài)、曳行、碎步、趨向于整體轉(zhuǎn)動(dòng)及慌張步態(tài)的那些步態(tài)。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的方法被用于治療或預(yù)防的非運(yùn)動(dòng)癥狀包括但不限于情感障礙、認(rèn)知障礙、感覺(jué)障礙、睡眠障礙、癡呆及抑郁癥。在本發(fā)明的其它實(shí)施方案中，用本發(fā)明的方法治療或預(yù)防繼發(fā)形式的帕金森病，包括但不限于藥物誘發(fā)的帕金森綜合征、血管性帕金森綜合征、多系統(tǒng)萎縮癥、進(jìn)行性核上麻痹、伴有初期τ病變的疾病、皮層基底神經(jīng)節(jié)變性、伴有癡呆的帕金森綜合征、運(yùn)動(dòng)過(guò)度性障礙、舞蹈癥、亨廷頓舞蹈病、張力障礙、威爾遜病、妥瑞氏癥、特發(fā)性震顫、肌陣攣及遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙。在本發(fā)明的其它實(shí)施方案中，用本發(fā)明方法治療或預(yù)防的其它中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病包括但不限于阿爾茨海默病、肌萎縮性側(cè)索硬化癥(ALS)和CNS創(chuàng)傷。
本發(fā)明包括的方法包括給予患有或可能患有中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的患者(例如人)沙利度胺或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、水合物或立體異構(gòu)體。
另一種方法包括給予1)沙利度胺或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、水合物或立體異構(gòu)體，和2)第二活性試劑或活性成分。該第二活性試劑的實(shí)例在本文中有公開(kāi)(參見(jiàn)，例如4.2節(jié))。
向患者給予沙利度胺與第二活性試劑可以通過(guò)相同或不同的給藥途徑同時(shí)進(jìn)行或相繼進(jìn)行。用于特定活性試劑的特定給藥途徑的適宜性將取決于活性試劑本身(例如其是否可以口服給藥而在進(jìn)入到血液之前不分解)和被治療的疾病。沙利度胺的一種優(yōu)選給藥途徑是口服。本發(fā)明第二活性試劑或成分的優(yōu)選給藥途徑對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言是已知的。參見(jiàn)，例如，Physicians′Desk Reference，1755-1760(第56版，2002)。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，對(duì)本文所描述的病癥所推薦的沙利度胺的日劑量范圍為每天約1mg至約10,000mg，一天一次單劑量給藥，或優(yōu)選一天以分開(kāi)劑量給藥。更具體地說(shuō)，該日劑量以相等的分開(kāi)劑量每日兩次給予。具體地說(shuō)，日劑量范圍應(yīng)在每日約1mg至約5,000mg范圍內(nèi)，更具體地說(shuō)，在每日約10mg至約2,500mg之間，在每日約100mg至約800mg之間，在每日約100mg至約1,200mg之間，或在每日約25mg至約2,500mg之間。在控制患者時(shí)，治療應(yīng)以較低劑量開(kāi)始，也可以每日約1mg至約2,500mg開(kāi)始，并且如果必要增加到每日最高約200mg至約5,000mg，以單劑量或分開(kāi)劑量給予，這取決于患者的整體反應(yīng)。在一個(gè)特定的實(shí)施方案中，沙利度胺優(yōu)選一天以兩分開(kāi)劑量給予約400、800、1,200、2,500、5,000或10,000mg的量。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，沙利度胺與第二活性試劑聯(lián)合給藥。該第二活性試劑每日一次或兩次、以約1mg至約1,000mg、約5mg至約500mg、約10mg至約350mg或約50mg至約200mg的量經(jīng)口、靜脈內(nèi)或皮下給藥。該第二活性試劑的具體量將取決于所使用的具體藥物、被治療或控制的疾病、中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的嚴(yán)重性和階段、及沙利度胺和任何同時(shí)給予患者的任選的其它活性試劑的量。
在一些實(shí)施方案中，將本發(fā)明的預(yù)防性或治療性試劑周期性地給予患者。周期性療法包括給予第一試劑一段時(shí)間，接著給予該試劑和/或第二試劑一段時(shí)間并重復(fù)該順序給藥。周期性療法可以降低對(duì)一種或多種治療形成抗性，避免或減少該治療之一的副作用，和/或提高治療的功效。
在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，以約24周的周期、每天約一次或兩次給予預(yù)防性或治療性試劑。一個(gè)周期可包括給予治療性或預(yù)防性試劑和至少一(1)或三(3)周的休息。給藥周期的數(shù)量為約1至約12個(gè)周期，更典型地為約2至約10個(gè)周期，且還更典型地為約2至約8個(gè)周期。
4.3藥物組合物和單一單位劑型藥物組合物可用于制備單獨(dú)的單一單位劑型。本發(fā)明藥物組合物和劑型包含沙利度胺或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、水合物或立體異構(gòu)體。本發(fā)明藥物組合物和劑型還可以包含一種或多種賦形劑。
本發(fā)明藥物組合物和劑型還可以包含一種或多種額外的活性成分。因此，本發(fā)明藥物組合物和劑型包含本文所公開(kāi)的活性成分(例如沙利度胺或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、水合物或立體異構(gòu)體和第二活性成分)。本文公開(kāi)了任選的額外活性成分(參見(jiàn)例如4.2節(jié))。
本發(fā)明單一單位劑型適于通過(guò)口服、粘膜(例如鼻、舌下、陰道、頰或直腸)、或胃腸外(例如皮下、靜脈內(nèi)、彈丸注射、肌內(nèi)內(nèi)或動(dòng)脈內(nèi))、透皮或經(jīng)皮向患者給藥。劑型的實(shí)例包括但不限于片劑；囊片；膠囊，如彈性軟明膠膠囊；扁囊劑；含片；錠劑；分散劑；栓劑；粉末劑；氣霧劑(例如鼻噴霧劑或吸入劑)；凝膠劑；適于對(duì)患者口服或經(jīng)粘膜給藥的液體劑型，包括懸浮液(例如水性或非水性液體懸浮液、水包油乳劑或油包水液體乳劑)、溶液和酏劑；適于對(duì)患者腸胃外給藥的液體劑型；和可以重新配制以提供適于腸胃外給藥給患者的液體劑型的無(wú)菌固體(例如結(jié)晶形或無(wú)定形固體)。
本發(fā)明的劑型的組成、形狀和類(lèi)型一般根據(jù)其應(yīng)用而變化。例如，與用于相同疾病的慢性治療的劑型相比，用于疾病急性治療的劑型可含有更多量的一種或多種活性成分。類(lèi)似地，與用于治療相同疾病的口服劑型相比，腸胃外劑型可含有更少量的一種或多種活性成分。本發(fā)明的特定劑型從一種改變?yōu)榱硪环N的這些和其它方法對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員來(lái)說(shuō)是顯而易見(jiàn)的。參見(jiàn)例如Remington’s Pharmaceutical Sciences，第18版，Mack Publishing，Easton PA(1990)。
典型的藥物組合物和劑型含有一種或多種賦形劑。合適的賦形劑是藥學(xué)領(lǐng)域的普通技術(shù)人員所熟知的，合適的賦形劑的非限制性例子在本說(shuō)明書(shū)中有提供。具體賦形劑是否適于摻入藥物組合物或劑型，這取決于本領(lǐng)域眾所周知的多種因素，包括但不限于將該劑型給予患者的方式。例如，口服劑型(如片劑)可含有不適合用于腸胃外劑型的賦形劑。具體賦形劑的適用性可取決于劑型中的特定活性成分。例如，一些賦形劑(如乳糖)，或當(dāng)暴露于水時(shí)可加速一些活性成分的分解。含有伯胺或仲胺的活性成分對(duì)這種加速分解特別敏感。因此，本發(fā)明包括含有極少(若有的話)乳糖其它單糖或二糖的藥物組合物和劑型。在本發(fā)明中，所使用的術(shù)語(yǔ)″無(wú)乳糖″表示乳糖的含量(若有的話)不足以在實(shí)質(zhì)上加快活性成分的降解速度。
本發(fā)明的無(wú)乳糖組合物可含有本領(lǐng)域熟知的賦形劑，這些賦形劑列在，例如，《美國(guó)藥典》(USP)25-NF20(2002)中。通常，無(wú)乳糖組合物含有藥學(xué)上可相容的且藥學(xué)上可接受量的活性成分、粘合劑/填料和潤(rùn)滑劑。優(yōu)選無(wú)乳糖劑型含有活性成分、微晶纖維素、預(yù)膠凝淀粉和硬脂酸鎂。
本發(fā)明還包括含有活性成分的無(wú)水藥物組合物和劑型，因?yàn)樗赡軙?huì)促進(jìn)某些化合物的降解。例如，為了測(cè)定制劑隨時(shí)間變化的性質(zhì)，如保存期或穩(wěn)定性，加入水(例如5％)作為一種模擬長(zhǎng)期儲(chǔ)存的方式在制藥領(lǐng)域是被廣泛接受的。參見(jiàn)例如，Jens T.Carstensen，《藥物穩(wěn)定性原則和實(shí)踐》(Drug StabilityPrinciples & Practice)，第二版，Marcel Dekker，NY，NY，1995，第379-80頁(yè)。實(shí)際上，水和熱將加速一些化合物的分解。因此，水對(duì)于制劑的作用非常顯著，因?yàn)樗趾?或濕氣在制劑的制造、處理、包裝、儲(chǔ)存、裝運(yùn)和使用過(guò)程中經(jīng)常遇到。
本發(fā)明的無(wú)水的藥物組合物和劑型可用無(wú)水或水分含量低的成分并在低濕度條件下制造。如果預(yù)計(jì)在生產(chǎn)、包裝和/或儲(chǔ)存期間會(huì)與水分和/或濕氣發(fā)生實(shí)質(zhì)性接觸，那么包含乳糖和至少一種含有伯胺或仲胺的活性成分的藥物組合物和劑型優(yōu)選是無(wú)水的。
無(wú)水藥物組合物應(yīng)以保持其無(wú)水特性的方式制備和儲(chǔ)存。因此，無(wú)水組合物優(yōu)選用已知可防止暴露于水的材料來(lái)包裝，因此可將它們裝在合適的制劑盒中。合適的包裝的例子包括但不限于密封的薄膜、塑料、單位劑量容器(如藥瓶)、水泡包裝和窄條包裝。
本發(fā)明還包括含有一種或多種可降低活性成分分解速度的化合物的藥物組合物和劑型。這種化合物在本文稱(chēng)為“穩(wěn)定劑”，其包括但不限于抗氧化劑(如抗壞血酸)、pH緩沖劑或鹽緩沖劑。
如同賦形劑的量和類(lèi)型一樣，劑型中特定活性成分的類(lèi)型和量可根據(jù)各種因素而改變，這些因素包括但不限于向患者給藥的途徑。然而，典型的劑型包含約1mg-約1,200mg的沙利度胺或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、水合物或立體異構(gòu)體。典型的劑型包含約1、2、5、10、25、50、100、200、400、800、1,200、2,500、5,000或10,000mg的沙利度胺或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、水合物或立體異構(gòu)體。在一個(gè)具體的實(shí)施方案中，優(yōu)選的劑型包含約400、800或1,200mg的沙利度胺。典型的劑型包含約1mg-約1000mg、約5mg-約500mg、約10mg-約350mg、約50mg-約200mg第二活性成分。當(dāng)然，第二活性成分的具體量將取決于所用的具體活性成分、所治療或控制的疾病或病癥類(lèi)型以及沙利度胺和任何任選的同時(shí)給予患者的其它活性試劑的量。
4.3.1口服劑型適合口服給藥的本發(fā)明的藥物組合物可制成分散劑型，例如但不限于片劑(例如咀嚼片)、囊片、膠囊和液體(例如風(fēng)味糖漿)。這種劑型含有預(yù)定量的活性成分，并可用本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員所熟知的制藥方法來(lái)制備。通?？蓞⒁?jiàn)《雷明頓藥物科學(xué)》，第18版，Mack Publishing，Easton PA(1990)。
典型的口服劑型是按照常規(guī)藥物化合技術(shù)通過(guò)將活性成分與至少一種賦形劑充分混合而制得的。根據(jù)給藥所需的制劑形式，賦形劑可呈多種不同的形式。例如，適用于口服液體或氣霧劑劑型的賦形劑包括但不限于水、二醇、油、醇、風(fēng)味劑、防腐劑和著色劑。適用于固體口服劑型(例如粉劑、片劑、膠囊和膠囊形片劑)的賦形劑的實(shí)例包括但不限于淀粉、糖、微晶纖維素、稀釋劑、成粒劑、潤(rùn)滑劑、粘合劑和崩解劑。
由于其易于給藥，使用固體賦形劑的片劑和膠囊代表最有利的口服單位劑型。如果需要，可通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)的水或非水化技術(shù)將片劑包衣。這種劑型可通過(guò)任何制藥方法制得。藥物組合物和劑型一般這樣制得將活性成分與液體載體、良好分散的固體載體或二者均勻充分混合，然后如果需要的話將產(chǎn)物制成所需的形狀。
例如，片劑可通過(guò)壓縮或壓模來(lái)制得。壓縮片可通過(guò)在合適的機(jī)器中壓縮自由流動(dòng)形式，例如粉末或顆粒形式的活性成分來(lái)制得，任選地與賦形劑混合。壓模片可通過(guò)在合適的機(jī)器中壓模粉末狀化合物的混合物來(lái)制備，該粉末狀化合物用惰性液體稀釋劑潤(rùn)濕。
可用于本發(fā)明的口服劑型的賦形劑的實(shí)例包括但不限于粘合劑、填充劑、崩解劑和潤(rùn)滑劑。適用于藥物組合物和劑型的粘合劑包括但不限于玉米淀粉、馬鈴薯淀粉或其它淀粉，明膠，天然與合成樹(shù)膠例如阿拉伯膠、藻酸鈉、藻酸、其它藻酸鹽，黃蓍膠粉末、瓜爾膠，纖維素及其衍生物(例如乙基纖維素、醋酸纖維素、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉)、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纖維素、預(yù)凝膠化淀粉、羥基丙基甲基纖維素(例如2208、2906、2910號(hào))、微晶纖維素及其混合物。
微晶纖維素的適當(dāng)形式包括但不限于以AVICEL-PH-101、AVICEL-PH-103、AVICEL RC-581、AVICEL-PH-105銷(xiāo)售的材料(得自FMC Corporation，American Viscose Division，Avicel Sales，Marcus Hook，PA)及其混合物。一種具體的粘合劑是以AVICELRC-581銷(xiāo)售的微晶纖維素與羧甲基纖維素鈉的混合物。合適的無(wú)水或低水分含量的賦形劑或添加劑包括AVICEL-PH-103TM和Starch 1500LM。
適用于本發(fā)明藥物組合物和劑型的填充劑的實(shí)例包括但不限于滑石粉、碳酸鈣(例如顆?；蚍勰?、微晶纖維素、纖維素粉末、葡萄糖結(jié)合劑(dextrates)、高嶺土、甘露醇、硅酸、山梨醇、淀粉、預(yù)凝膠化淀粉及其混合物。本發(fā)明藥物組合物中粘合劑或填充劑以占藥物組合物或劑型重量的約50％到約99％的量存在。
在本發(fā)明組合物中使用崩解劑以提供在暴露于水環(huán)境時(shí)發(fā)生崩解的片劑。含有太多崩解劑的片劑在儲(chǔ)存時(shí)可能會(huì)崩解，而含有太少崩解劑的片劑可能不會(huì)以所需速度崩解或者在所需條件下不崩解。因此，應(yīng)當(dāng)使用既不太多也不太少的決定性地改變活性成分的釋放的足量崩解劑以形成本發(fā)明的固體口服劑型。所用崩解劑的量隨著制劑的類(lèi)型而改變，并且易于由本領(lǐng)域技術(shù)人員來(lái)決定。典型的藥物組合物包含約0.5％到約15％重量的崩解劑，優(yōu)選約1％到約5％重量的崩解劑。
可用于本發(fā)明藥的物組合物和劑型的崩解劑包括但不限于瓊脂、海藻酸、碳酸鈣、微晶纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚維酮、聚克立林鉀、羥乙酸淀粉鈉、馬鈴薯或甘薯淀粉、其它淀粉、預(yù)凝膠化淀粉、粘土、其它藻酸鹽、其它纖維素、樹(shù)膠及其混合物。
可用于本發(fā)明的藥物組合物和劑型的潤(rùn)滑劑包括但不限于硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、礦物油、輕礦物油、甘油、山梨醇、甘露醇、聚乙二醇、其它二醇、硬脂酸、十二烷基硫酸鈉、滑石粉、氫化植物油(例如花生油、棉籽油、向日葵油、芝麻油、橄欖油、玉米油和豆油)、硬脂酸鋅、油酸乙酯、月桂酸乙酯、瓊脂及其混合物。其它的潤(rùn)滑劑包括例如syloid硅膠(AEROSIL200，由W.R.Grace Co.of Baltimore，MD生產(chǎn))、合成二氧化硅的凝固氣霧膠(由Degussa Co.of Plano，TX銷(xiāo)售)、CAB-O-SIL(Cabot Co.of Boston，MA銷(xiāo)售的燒結(jié)二氧化硅產(chǎn)品)及其混合物。如果完全使用，潤(rùn)滑劑通常以小于其所摻入的藥物組合物或劑型重量的約1％的量使用。
優(yōu)選的固體口服劑型包含沙利度胺、無(wú)水乳糖、微晶纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、硬脂酸、膠態(tài)無(wú)水二氧化硅和明膠。
4.3.2緩釋劑型本發(fā)明活性成分可以通過(guò)控釋裝置或本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的遞送裝置給藥。實(shí)例包括但不限于在以下專(zhuān)利中描述的那些美國(guó)專(zhuān)利號(hào)3,845,770、3,916,899、3,536,809、3,598,123、4,008,719、5,674,533、5,059,595、5,591,767、5,120,548、5,073,543、5,639,476、5,354,556和5,733,566，其各自引入本文作為參考。通過(guò)使用例如羥丙基甲基纖維素、其它聚合物基質(zhì)、凝膠、可滲透性膜、等滲系統(tǒng)、多層包衣、微顆粒、脂質(zhì)體、微球或其組合來(lái)產(chǎn)生不同比例的理想釋放效果，這種劑型可用來(lái)緩釋或控釋一種或多種活性成分。合適的控釋制劑包括本文所述的那些，其是本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的，且易于選擇以與本發(fā)明的活性成分一起使用。因此，本發(fā)明包括適于控釋并適于口服給藥的單一單位劑型，包括但不限于片劑、膠囊、凝膠膠囊和膠囊形片劑。
所有控釋藥物產(chǎn)品都具有以下共同目標(biāo)提高藥物療果以超過(guò)其非受釋產(chǎn)品所達(dá)到的療效。理想地，在醫(yī)療中使用最優(yōu)設(shè)計(jì)的控釋制劑的特征在于采用最少藥物，在最短的時(shí)間內(nèi)治愈或控制病癥?？蒯屩苿┑膬?yōu)點(diǎn)包括延長(zhǎng)藥物活性、降低給藥頻率和提高患者依從性。此外，控釋制劑可用于影響作用開(kāi)始的時(shí)間或其它特征，例如藥物的血液水平，以及由此影響副作用(例如不利副作用)的發(fā)生率。
大部分控釋制劑被設(shè)計(jì)成在開(kāi)始時(shí)釋放出能夠立即產(chǎn)生所需治療效果的藥物(活性成分)量，并且逐漸和連續(xù)釋放其它藥物量以在延長(zhǎng)的時(shí)間內(nèi)維持該水平的治療或預(yù)防效果。為了在體內(nèi)保持恒定的藥物水平，該藥物必須以一定的速率從劑型中釋放，該速率將彌補(bǔ)代謝掉的和從體內(nèi)排泄出的藥物量。活性成分的控釋可通過(guò)各種條件來(lái)刺激，包括但不限于pH、溫度、酶、水或其它生理?xiàng)l件或化合物。
4.3.3胃腸外劑型腸胃外劑型可通過(guò)各種途徑，包括但不限于皮下、靜脈內(nèi)(包括彈丸注射)、肌內(nèi)內(nèi)和動(dòng)脈內(nèi)途徑來(lái)對(duì)患者給藥。由于其給藥一般繞過(guò)了患者對(duì)污染物的天然防御，所以腸胃外劑型優(yōu)選是無(wú)菌的，或者能夠在對(duì)患者給藥之前滅菌。腸胃外劑型的實(shí)例包括但不限于注射溶液、可溶解或懸浮在藥學(xué)上可接受的載體中以用于注射的干燥產(chǎn)品、注射懸浮液和乳劑。
可用于提供本發(fā)明的腸胃外劑型的合適的載體是本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的。實(shí)例包括但不限于USP注射用水；水性載體，例如但不限于氯化鈉注射液、林格注射液、葡萄糖注射液、葡萄糖和氯化鈉注射液和乳酸化林格注射液；可與水混溶的載體，例如但不限于乙醇、聚乙二醇和聚丙二醇；以及非水性載體，例如但不限于玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、油酸乙酯、肉豆蔻酸異丙酯和苯甲酸芐酯。
還可以將能夠提高本文所公開(kāi)的一種或多種活性成分的溶解度的化合物摻入到本發(fā)明的腸胃外劑型中。例如，可使用環(huán)狀糊精及其衍生物來(lái)提高沙利度胺的溶解度。參見(jiàn)例如美國(guó)專(zhuān)利號(hào)5,134,127，其引入本文作為參考。
4.3.4局部和經(jīng)粘膜給藥劑型本發(fā)明的局部和經(jīng)粘膜給藥劑型包括但不限于噴霧劑、氣霧劑、溶液、乳劑、懸浮液或本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的其它劑型。參見(jiàn)例如Remington’s Pharmaceutical Sciences，第16和18版，Mack Publishing，Easton PA(1980 & 1990)；和Introduction to Pharmaceutical DosageForms，第4版，Lea & Febiger，Philadelphia(1985)。適于治療口腔內(nèi)粘膜組織的劑型可以配制成漱口劑或口腔用凝膠劑。
可用于制備本發(fā)明的局部和經(jīng)粘膜給藥劑型的合適的賦形劑(例如載體和稀釋劑)以及其它材料是制藥領(lǐng)域技術(shù)人員公知的，且取決于給定藥物組合物或劑型所施用到的具體組織。事實(shí)上，典型的賦形劑包括但不限于水、丙酮、乙醇、乙二醇、丙二醇、丁烷-1，3-二醇、肉豆蔻酸異丙酯、棕桐酸異丙酯、礦物油及其混合物，以形成無(wú)毒且藥學(xué)上可接受的溶液、乳劑或凝膠劑。如果需要的話，還可以將增濕劑或濕潤(rùn)劑加到藥物組合物和劑型中。這種其它成分的實(shí)例是本領(lǐng)域公知的。參見(jiàn)例如Remington’s Pharmaceutical Sciences，第16和18版，Mack Publishing，Easton PA(1980 & 1990)。
還可以調(diào)節(jié)藥物組合物或劑型的pH來(lái)提高一種或多種活性成分的遞送。類(lèi)似地，可以調(diào)節(jié)溶劑載體的極性、其離子強(qiáng)度或張力來(lái)提高遞送。還可以將化合物例如硬脂酸酯加到藥物組合物或劑型中以有利地改變一種或多種活性成分的親水性或親脂性來(lái)提高遞送。在這方面，硬脂酸酯可以用作制劑的脂質(zhì)載體、乳化劑或表面活性劑以及遞送促進(jìn)劑或滲透促進(jìn)劑。還可以使用活性成分的不同鹽、水合物或溶劑化物來(lái)調(diào)節(jié)所得組合物的性質(zhì)。
4.3.5試劑盒本發(fā)明的活性成分一般優(yōu)選不在同一時(shí)間或通過(guò)相同的給藥途徑給藥。因此，本發(fā)明包括試劑盒，在由醫(yī)務(wù)人員使用時(shí)，該試劑盒可簡(jiǎn)化向患者給予適量的活性成分的給藥過(guò)程。
典型的本發(fā)明的試劑盒包含由沙利度胺或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、水合物或立體異構(gòu)體組成的劑型。本發(fā)明的試劑盒還可以包含其它活性成分。其它活性成分的例子包括但不限于本文所述的那些(參見(jiàn)例如4.2節(jié))。
本發(fā)明的試劑盒還可以包含用于施用所述活性成分的裝置。這種裝置的實(shí)例包括但不限于注射器、滴液袋、貼片和吸入劑。
本發(fā)明的試劑盒還可以包含能夠用于施用一種或多種活性成分的藥學(xué)上可接受的載體。例如，如果活性成分是固體形式，且必須配制成以進(jìn)行腸胃外給藥，那么該試劑盒可以包含含有適當(dāng)載體的密封容器，該活性成分可溶解在該載體中而形成適于腸胃外給藥的不含顆粒的無(wú)菌溶液。藥學(xué)上可接受的載體的實(shí)例包括但不限于USP注射用水；含水載體，例如但不限于氯化鈉注射液、林格注射液、葡萄糖注射液、葡萄糖和氯化鈉注射液和乳酸化林格注射液；可與水混溶的載體，例如但不限于乙醇、聚乙二醇和聚丙二醇；以及非水化載體，例如但不限于玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、油酸乙酯、肉豆蔻酸異丙酯和苯甲酸芐酯。
4.4中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的周期療法在一個(gè)特定的實(shí)施方案中，周期性地給予患中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的患者沙利度胺。周期性治療包括給予第一試劑一段時(shí)間，接著給予該試劑和/或第二試劑一段時(shí)間并重復(fù)該順序給藥。周期性治療可減少對(duì)一種或多種治療形成抗性，避免或減少治療之一的副作用，和/或改善該治療的效果。
在一個(gè)具體的實(shí)施方案中，在約24周的周期中、每天約一次或兩次給予約400、800或1200mg量的預(yù)防或治療性試劑。一個(gè)周期可包含給予治療或預(yù)防性試劑和至少休息一(1)、二(2)或三(3)周。給藥周期的數(shù)量為約1至約12個(gè)周期，更典型地為從約2至約10個(gè)周期，且還更典型地為從約2至約8個(gè)周期。
5.實(shí)施例以下實(shí)施例是為了舉例說(shuō)明本發(fā)明，不對(duì)本發(fā)明的范圍產(chǎn)生任何限制。
5.1肌萎縮性側(cè)索硬化癥的研究用小鼠研究了沙利度胺在肌萎縮性側(cè)索硬化癥模型中的作用。對(duì)過(guò)表達(dá)Cu、Zn-超氧化物歧化酶的人突變型(G93A)的雄性轉(zhuǎn)基因小鼠(mSOD1)(Science，302，113-117，2003)給予沙利度胺，每天一次或兩次，連續(xù)14天。與參考化合物利魯唑比較，測(cè)量運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的救濟(jì)或存活的延長(zhǎng)來(lái)評(píng)價(jià)沙利度胺的抗ALS活性。
5.2帕金森病的研究用小鼠研究了沙利度胺在帕金森病模型中的作用。給雄性C57/BL6小鼠注射MPTP(30mg/kg，i.p.)，每天一次，連續(xù)7天。給予沙利度胺每天一次或兩次，連續(xù)14天。在第28天，除去紋狀體(striata)，在高氯酸中勻化并離心。移出上清夜并用反相HPLC和電化學(xué)檢測(cè)來(lái)分析多巴胺和其它一元胺例如5-羥色胺。與參考化合物司來(lái)吉蘭比較，評(píng)價(jià)沙利度胺的抗帕金森病活性。
5.3阿爾茨海默病的研究用大鼠PC12嗜鉻細(xì)胞瘤細(xì)胞研究了沙利度胺在阿爾茨海默病模型中的作用。PC12細(xì)胞在多巴胺、D1多巴胺受體激動(dòng)劑、腺苷、腺苷A2a受體激動(dòng)劑、尼古丁、或α-7煙堿乙酰膽堿受體激動(dòng)劑及沙利度胺的存在下培養(yǎng)。24小時(shí)后，收獲細(xì)胞上清夜并用Ellman方法(Hawkins和Knittle，Anal Chem 44416-417，1972)檢測(cè)乙酰膽堿酯酶活性。與參考化合物他克林比較，評(píng)價(jià)沙利度胺的乙酰膽堿酯酶活性抑制水平。
5.4中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的周期療法在24周周期的第一天，給患ALS的患者輸入血液制品。在第10天，開(kāi)始給予800mg/天的沙利度胺。在第30天，輸入血液制品。在第34天，停止給予800mg/天的沙利度胺。在第59天，開(kāi)始給予400mg/天的沙利度胺。
在此所述的本發(fā)明的實(shí)施方案僅是舉例說(shuō)明本發(fā)明的范圍。參考所附的權(quán)利要求可以更好地理解本發(fā)明的整個(gè)范圍。
權(quán)利要求
1.治療或預(yù)防中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的方法，該方法包括給予需要這種治療或預(yù)防的患者治療或預(yù)防有效量的沙利度胺或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、水合物或立體異構(gòu)體。
2.控制中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的方法，該方法包括給予需要這種控制的患者預(yù)防有效量的沙利度胺或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、水合物或立體異構(gòu)體。
3.如權(quán)利要求1所述的方法，該方法包括給予需要這種治療的患者治療或預(yù)防有效量的沙利度胺。
4.如權(quán)利要求2所述的方法，該方法包括給予需要這種控制的患者預(yù)防有效量的沙利度胺。
5.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病為帕金森??；阿爾茨海默??；肌萎縮性側(cè)索硬化癥；進(jìn)行性運(yùn)動(dòng)減弱；神經(jīng)免疫疾??；CNS創(chuàng)傷；伴有帕金森綜合征的阿爾茨海默病；運(yùn)動(dòng)徐緩；alkinesia；損害精細(xì)運(yùn)動(dòng)控制和手指靈活性的運(yùn)動(dòng)障礙；發(fā)音過(guò)弱；單調(diào)發(fā)聲；強(qiáng)直；張力障礙；帕金森病相關(guān)性炎癥；面部、頜、舌、姿勢(shì)的震顫；帕金森步態(tài)；曳行；碎步；慌張步態(tài)；情感、認(rèn)知、感覺(jué)、睡眠障礙；癡呆癥；抑郁癥；藥物誘發(fā)的帕金森綜合征；血管性帕金森綜合征；多系統(tǒng)萎縮；進(jìn)行性核上麻痹；伴有初期τ病變的疾??；皮層基底神經(jīng)節(jié)變性；伴有癡呆的帕金森綜合征；運(yùn)動(dòng)過(guò)度性障礙；舞蹈癥；亨廷頓舞蹈?。粡埩φ系K；威爾遜病；妥瑞氏癥；特發(fā)性震顫；肌陣攣；或遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙。
6.如權(quán)利要求2所述的方法，其中所述中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病為帕金森??；阿爾茨海默?。患∥s性側(cè)索硬化癥；進(jìn)行性運(yùn)動(dòng)減弱；神經(jīng)免疫疾?。籆NS創(chuàng)傷；伴有帕金森綜合征的阿爾茨海默?。贿\(yùn)動(dòng)徐緩；alkinesia；損害精細(xì)運(yùn)動(dòng)控制和手指靈活性的運(yùn)動(dòng)障礙；發(fā)音過(guò)弱；單調(diào)發(fā)聲；強(qiáng)直；張力障礙；帕金森病相關(guān)性炎癥；面部、頜、舌或姿勢(shì)的震顫；帕金森步態(tài)；曳行；碎步；慌張步態(tài)；情感、認(rèn)知、感覺(jué)、睡眠障礙；癡呆癥；抑郁癥；藥物誘發(fā)的帕金森綜合征；血管性帕金森綜合征；多系統(tǒng)萎縮；進(jìn)行性核上麻痹；伴有初期τ病變的疾病；皮層基底神經(jīng)節(jié)變性；伴有癡呆的帕金森綜合征；運(yùn)動(dòng)過(guò)度性障礙；舞蹈癥；亨廷頓舞蹈病；張力障礙；威爾遜?。煌兹鹗习Y；特發(fā)性震顫；肌陣攣；或遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙。
7.如權(quán)利要求5所述的方法，其中所述中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病是肌萎縮性側(cè)索硬化癥。
8.如權(quán)利要求6所述的方法，其中所述中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病是肌萎縮性側(cè)索硬化癥。
9.治療或預(yù)防中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的方法，該方法包括給予需要這種治療或預(yù)防的患者治療或預(yù)防有效量的沙利度胺或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、水合物或立體異構(gòu)體，和治療或預(yù)防有效量的至少一種第二活性成分。
10.控制中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的方法，該方法包括給予需要這種控制的患者預(yù)防有效量的沙利度胺或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、水合物或立體異構(gòu)體，和治療或預(yù)防有效量的至少一種第二活性成分。
11.如權(quán)利要求9所述的方法，其中所述中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病是帕金森病。
12.如權(quán)利要求10所述的方法，其中所述中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病是帕金森病。
13.如權(quán)利要求9所述的方法，其中第二活性成分是利魯唑、多巴胺激動(dòng)劑、單胺氧化酶抑制劑(MAO)、兒茶酚-O-甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑(COMT)、金剛胺、乙酰膽堿酯酶抑制劑、止吐藥或抗炎性試劑。
14.如權(quán)利要求10所述的方法，其中第二活性成分是利魯唑、多巴胺激動(dòng)劑、單胺氧化酶抑制劑(MAO)、兒茶酚-O-甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑(COMT)、金剛胺、乙酰膽堿酯酶抑制劑、止吐藥或抗炎性試劑。
15.如權(quán)利要求1、2、9或10中任一項(xiàng)所述的方法，其中沙利度胺的立體異構(gòu)體是沙利度胺的R或S對(duì)映異構(gòu)體。
16.減少或避免與向患有中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的患者給予第二活性成分有關(guān)的不良作用的方法，所述方法包括給予需要這種減少或避免的患者一定量的所述第二活性成分和治療或預(yù)防有效量的沙利度胺或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、水合物或立體異構(gòu)體。
17.藥物組合物，該藥物組合物包含治療、預(yù)防或控制中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病有效量的沙利度胺或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、水合物或立體異構(gòu)體，和載體。
18.藥物組合物，該藥物組合物包含治療、預(yù)防或控制中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病有效量的沙利度胺或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、水合物或立體異構(gòu)體，和第二活性成分。
19.如權(quán)利要求18所述的藥物組合物，其中所述第二活性成分是利魯唑、多巴胺激動(dòng)劑、單胺氧化酶抑制劑(MAO)、兒茶酚-O-甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑(COMT)、金剛胺、乙酰膽堿酯酶抑制劑、止吐藥或抗炎性試劑。
全文摘要
公開(kāi)了治療、預(yù)防和/或控制中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病例如肌萎縮性側(cè)索硬化癥(ALS或魯蓋瑞氏癥)及相關(guān)綜合征的方法。具體方法包括單獨(dú)或與第二活性成分聯(lián)合給予沙利度胺或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物、水合物或立體異構(gòu)體。也公開(kāi)了適用于本發(fā)明方法的藥物組合物、單一單位劑型及試劑盒。
文檔編號(hào)A61K31/454GK1921857SQ200480042209
公開(kāi)日2007年2月28日 申請(qǐng)日期2004年12月27日 優(yōu)先權(quán)日2003年12月30日
發(fā)明者杰羅米·B·杰奧迪斯, 彼得·H·謝弗, 赫伯特·費(fèi)萊克 申請(qǐng)人:細(xì)胞基因公司