專利名稱：治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的酮洛芬藥物組合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物組合物，特別是涉及治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的酮洛芬藥物組合物及其制備方法。
背景技術(shù)：
酮洛芬(Ketoprofen)，化學(xué)名為苯酮苯丙酸。酮洛芬為芳香基丙酸類消炎鎮(zhèn)痛藥，可抑制前列腺素合成和血小板凝聚。具有抗炎、鎮(zhèn)痛和解熱作用，可減輕關(guān)節(jié)疼痛和炎癥，促進(jìn)肢體活動性和提高功能獨立性。
臨床用于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、肌炎、強(qiáng)直性脊椎炎、痛風(fēng)、痛經(jīng)等。也可用于關(guān)節(jié)扭傷、軟組織損傷、骨折疼痛、術(shù)后疼痛及牙痛等。
酮洛芬在臨床使用的劑型主要為片劑、膠囊劑，國外有注射劑型上市。
酮洛芬為白色結(jié)晶性粉末；無臭或幾乎無臭。在甲醇中極易溶，在乙醇、丙酮或乙醚中易溶，在水中幾乎不溶。在將酮洛芬做成注射劑的時候為了解決其不溶于水的問題，主要在注射劑中加入吐溫-80(系列)等做助溶劑，以上輔料不僅在制劑上存在一些問題，而且還有一定的毒副作用。因此，如何把酮洛芬做成較好的藥物組合物，是當(dāng)前急需鮮決的問題之一。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有技術(shù)中存在的問題不足，而提供易溶于水的一種治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的酮洛芬及其。
本發(fā)明目的可以通過如下措施來實現(xiàn)是由酮洛芬與β-環(huán)糊精或泊洛沙姆組成，其酮洛芬與β-環(huán)糊精或泊洛沙姆的重量比為1∶0.1-100；最佳范圍為1∶5-35；酮洛芬藥物組合物包括小水針劑、凍干粉針劑、無菌分裝粉針劑或大容量注射液(即輸液)；酮洛芬藥物組合物的制備方法是將β-環(huán)糊精或泊洛沙姆置于注射用水中溶解，加入酮洛芬，攪拌或超聲或研磨得混合物，將混合物分別制成小水針劑、凍干粉針劑、無菌分裝粉針劑或大容量注射液(即輸液)小水針劑為將混合物再加入適量注射用水完全溶解，調(diào)PH、活性炭過濾、精濾、分裝、滅菌即得；凍干粉針劑為將混合物再加入適量注射用水完全溶解，再加入適量或可以不加入賦形劑，調(diào)PH、活性炭過濾、超濾，分裝凍干即得；無菌分裝粉針劑為將混合物再加入適量注射用水完全溶解，調(diào)PH、再加入適量或可以不加入賦形劑，調(diào)PH、活性炭過濾、超濾，凍干或噴霧干燥或真空干燥、分裝即；干燥或真空干燥、分裝即得；大容量注射液或輸液劑為將混合物再加入適量注射用水完全溶解，加入適量等滲劑、調(diào)PH、活性炭過濾、超濾、分裝、滅菌即得；賦形劑為葡萄糖、乳糖、甘露醇、蔗糖、山梨醇、氯化鈉、甘氨酸、果糖、右旋糖苷等；所述的大容量注射液中，加入的等滲劑，為氯化鈉、葡萄糖、山梨醇、果糖等。而酮洛芬在上述注射劑的重量比為0.1％--99.9％.
酮洛芬分子式為C16H14O3結(jié)結(jié)構(gòu)式為 環(huán)糊精為Cyclodextrin(CD)以及衍生物，分子式為(C6O5H9)n·(C6O5H9)2-R，結(jié)構(gòu)式為
分子量為500-2000當(dāng)R為H時，為β-環(huán)糊精R為C2H5CH2OH-時，羥丙基β-環(huán)糊精R亦可以為DM、TM、HP、HE、2-HP、3-HP等其中n分別為4、5、6，R則為乙基化或者乙酰化變成衍生物、或不變成衍生物。
當(dāng)n為4時，則為α-CD，以及衍生物；當(dāng)n為5時，則為β-CD，以及衍生物如羥丙基β-環(huán)糊精等；當(dāng)n為6時，則為γ-CD，以及衍生物。泊洛沙姆為Poloxamer，分子式為HO(C2H4O)a(C3H6O)b(C2H4O)aH，結(jié)構(gòu)式為 分子量為500-25000，其中，a從1-500，b從1-300。
本發(fā)明的目的是提供一種酮洛芬藥物組合物，以酮洛芬為主要原料，加入β-環(huán)糊精系列、泊洛沙姆作助溶劑和穩(wěn)定劑，從而可以做成藥物組合物。
本發(fā)明相比現(xiàn)有技術(shù)具有如下優(yōu)點本發(fā)明藥物組合物，溶解性好、穩(wěn)定性高、澄明度高、刺激性低、生物利用度更高，臨床使用更安全、更有效(幾乎無毒)，并用于抗菌消炎等。
具體實施例方式
下面列舉16個實施例，對本發(fā)明加以進(jìn)一步說明，但本發(fā)明不只限于這些實施例。
以下實例均為1支用量實施例1稱取泊洛沙姆15g，置150ml注射用水中，攪拌溶解，另取酮洛芬6.25g，加入上述泊洛沙姆溶液中，攪拌30分鐘后，加入甘露醇7.5g，攪拌溶解后，加注射用水至250ml，混勻，用0.22um濾膜過濾，所得溶液分裝于西林瓶中，每支1ml，冷凍干燥，得酮洛芬凍干粉針(每支25mg)。
實施例2稱取泊洛沙姆30g，置150ml注射用水中，攪拌溶解，另取酮洛芬2.5g，加入上述泊洛沙姆溶液中，攪拌30分鐘后，加入乳糖8g，攪拌溶解后，加注射用水至250ml，混勻，用0.22um濾膜過濾，所得溶液分裝于西林瓶中，每支5ml，冷凍干燥，得酮洛芬凍干粉針(每支50mg)。
實施例3稱取泊洛沙姆50g，置250ml注射用水中，攪拌溶解，另取酮洛芬30g，加入上述泊洛沙姆溶液中，攪拌30分鐘，加入低分子右旋糖苷10g，加熱攪拌溶解后，加注射用水至300ml，混勻，用0.22um濾膜過濾，所得溶液分裝于西林瓶中，每支1ml。冷凍干燥，得酮洛芬凍干粉針(每支100mg)實施例4稱取泊洛沙姆10g，葡萄糖500g，置1000ml注射用水中，攪拌溶解，另取酮洛芬10g，加入上述泊洛沙姆溶液中，攪拌30分鐘，溶解后加水至10000ml，加入或活性炭2g，攪拌20分鐘，用0.22um微孔濾膜過濾，所得溶液分裝于50ml、100、250、500ml瓶中，制成輸液劑。
實施例5稱取泊洛沙姆16g，葡糖糖500g，置1000ml注射用水中，攪拌溶解，另取酮洛芬4g，加入上述泊洛沙姆溶液中，攪拌30分鐘，溶解后加水至10000ml，加入活性炭2g，攪拌20分鐘，用0.22um微孔濾膜，所得溶液分裝于250ml輸液瓶中。
實施例6稱取泊洛沙姆10g，溶于100ml注射用水中，攪拌溶解，另取酮洛芬10g，加入上述泊洛沙姆溶液中，攪拌30分鐘溶解后，混勻，用0.22um濾膜過濾，所得溶液經(jīng)“冷凍干燥”或“真空干燥”得到酮洛芬混合物粉末。此混合物易溶于水，用此作原料可制成無菌粉針或輸液劑。
實施例7稱取泊洛沙姆3g，置20ml注射用水中，攪拌溶解，另取酮洛芬1g，加入上述泊洛沙姆溶液中，攪拌30分鐘后，得一澄清溶液(50mg/ml)，可以制成小水針劑、輸液劑、粉針劑。
實施例8稱取泊洛沙姆3g，置6ml注射用水中，攪拌溶解，另取酮洛芬1g加入上述泊洛沙姆溶液中，攪拌30分鐘，溶解后，加水10ml，得酮洛芬泊洛沙姆溶液(100mg/ml)。
實施例9稱取β-環(huán)糊精或其衍生物15g，置150ml注射用水中，攪拌溶解，另取酮洛芬6.25g，加入上述β-環(huán)糊精或其衍生物溶液中，攪拌30分鐘后，加入甘露醇7.5g，攪拌溶解后，加注射用水至250ml，混勻，用0.22um濾膜過濾，所得溶液分裝于西林瓶中，每支1ml，冷凍干燥，得酮洛芬凍干粉針(每支25mg)。
實施例10稱取β-環(huán)糊精或其衍生物30g，置150ml注射用水中，攪拌溶解，另取酮洛芬2.5g，加入上述β-環(huán)糊精或其衍生物溶液中，攪拌30分鐘后，加入乳糖8g，攪拌溶解后，加注射用水至250ml，混勻，用0.22um濾膜過濾，所得溶液分裝于西林瓶中，每支5ml，冷凍干燥，得酮洛芬凍干粉針(每支50mg)。
實施例11稱取β-環(huán)糊精或其衍生物50g，置250ml注射用水中，攪拌溶解，另取酮洛芬30g，加入上述β-環(huán)糊精或其衍生物溶液中，攪拌30分鐘，加入底分子右旋糖苷10g，加熱攪拌溶解后，加注射用水至300ml，混勻，用0.22um濾膜過濾，所得溶液分裝于西林瓶中，每支1ml。冷凍干燥，得酮洛芬凍干粉針(每支100mg)。
實施例12稱取β-環(huán)糊精或其衍生物10g，葡萄糖500g，置1000ml注射用水中，攪拌溶解，另取酮洛芬10g，加入上述β-環(huán)糊精或其衍生物溶液中，攪拌30分鐘，溶解后加水至10000ml，加入或活性炭2g，攪拌20分鐘，用0.22um微孔濾膜過濾，所得溶液分裝于50ml、100、250、500ml瓶中，制成輸液劑。
實施例13稱取β-環(huán)糊精或其衍生物16g，葡糖糖500g，置1000ml注射用水中，攪拌溶解，另取酮洛芬4g，加入上述β-環(huán)糊精或其衍生物溶液中，攪拌30分鐘，溶解后加水至10000ml，加入活性炭2g，攪拌20分鐘，用0.22um微孔濾膜，所得溶液分裝于250ml輸液瓶中(每瓶含魚新草素鈉100mg)。
實施例14稱取β-環(huán)糊精或其衍生物10g，溶于100ml注射用水中，攪拌溶解，另取酮洛芬10g，加入上述β-環(huán)糊精或其衍生物溶液中，攪拌30分鐘溶解后，混勻，用0.22um濾膜過濾，所得溶液經(jīng)“冷凍干燥”或“真空干燥”得到酮洛芬混合物粉末。此混合物易溶于水，用此作原料可制成注射液、粉針或輸液劑實施例15稱取β-環(huán)糊精或其衍生物3g，置20ml注射用水中，攪拌溶解，另取酮洛芬1g，加入上述β-環(huán)糊精或其衍生物溶液中，攪拌30分鐘后，得一澄清溶液(50mg/ml)，可以制成輸液劑、粉針劑。
實施例16稱取β-環(huán)糊精或其衍生物3g，置6ml注射用水中，攪拌溶解，另取酮洛芬1g加入上述β-環(huán)糊精或其衍生物溶液中，攪拌30分鐘，溶解后，加水10ml，得酮洛芬β-環(huán)糊精或其衍生物溶液(100mg/ml)。
權(quán)利要求
1.治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的酮洛芬藥物組合物，其特征在于它是由酮洛芬與β-環(huán)糊精或泊洛沙姆組成，其酮洛芬與β-環(huán)糊精或泊洛沙姆的重量比為1∶0.1-100，先將β-環(huán)糊精或泊洛沙姆溶于水，再加入酮洛芬，再加水、活性炭、加或不加賦形劑或等滲劑，滅菌即得。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的酮洛芬藥物組合物，其特征在于酮洛芬與β-環(huán)糊精或泊洛沙姆的重量比為1∶5-35。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的酮洛芬藥物組合物，其特征在于酮洛芬藥物組合物包括小水針劑、凍干粉針劑、無菌分裝粉針劑或大容量注射液。
4.權(quán)利要求1所述的酮洛芬藥物組合物的制備方法，其特征在于是將β-環(huán)糊精或泊洛沙姆置于注射用水中溶解，加入酮洛芬，攪拌或超聲或研磨得混合物，將混合物分別制成小水針劑、凍干粉針劑、無菌分裝粉針劑或大容量注射液小水針劑為將混合物再加入適量注射用水完全溶解，調(diào)PH、活性炭過濾、精濾、分裝、滅菌即得；凍干粉針劑為將混合物再加入適量注射用水完全溶解，再加入適量或可以不加入賦形劑，調(diào)PH、活性炭過濾、超濾，分裝凍干即得；無菌分裝粉針劑為將混合物再加入適量注射用水完全溶解，調(diào)P H、再加入適量或可以不加入賦形劑，調(diào)P H、活性炭過濾、超濾，凍干或噴霧干燥或真空干燥、分裝即；干燥或真空干燥、分裝即得；大容量注射液或輸液劑為將混合物再加入適量注射用水完全溶解，加入適量等滲劑、調(diào)PH、活性炭過濾、超濾、分裝、滅菌即得。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的酮洛芬藥物組合物的制備方法，其特征在于賦形劑為葡萄糖、乳糖、甘露醇、蔗糖、山梨醇、氯化鈉、甘氨酸、果糖、右旋糖苷。
6.根據(jù)權(quán)利要求4所述的酮洛芬藥物組合物的制備方法，其特征在于所述的大容量注射液中，加入的等滲劑，為氯化鈉、葡萄糖、山梨醇、果糖。
全文摘要
本發(fā)明涉及治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的酮洛芬藥物組合物及其制備方法，酮洛芬藥物組合物是由酮洛芬與β－環(huán)糊精或泊洛沙姆組成，其酮洛芬與β－環(huán)糊精或泊洛沙姆的重量比為1∶0.1－100。詳細(xì)制備方法見說明書。本發(fā)明優(yōu)點溶解性好、穩(wěn)定性高、澄明度高、刺激性低、生物利用度更高，臨床使用更安全、更有效(幾乎無毒)，并用于抗菌消炎等。本發(fā)明藥物組合物用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、肌炎、強(qiáng)直性脊椎炎、痛風(fēng)、痛經(jīng)等。也可用于關(guān)節(jié)扭傷、軟組織損傷、骨折疼痛、術(shù)后疼痛及牙痛等。
文檔編號A61P19/00GK1806797SQ200510001759
公開日2006年7月26日 申請日期2005年1月19日 優(yōu)先權(quán)日2005年1月19日
發(fā)明者延朋超 申請人:周艷