專利名稱：一種用于治療肝病的參柴肝康滴丸及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種治療肝病的純中藥口服制劑，特別涉及以人參莖葉總皂苷及含有柴胡造苷的柴胡提取物為原料，和一定比例的可藥用載體一起制備而成的藥物組合物口服制劑。
背景技術(shù)：
據(jù)國家衛(wèi)生部疾病控制司齊小秋在2004年4月27日的“全國病毒性肝炎防治研討會”上的發(fā)言指出*1992年——1995年全國病毒性肝炎血清流行病學(xué)調(diào)查顯示甲型肝病病毒感染率80.9％，推算全國約有9.7億人感染過甲型肝病毒。
乙肝病毒感染率為57.6％，乙肝病毒攜帶率為9.8％，推算全國有6.9億人曾感染過乙肝病毒，其中1.2億人長期攜帶乙肝病毒。
……*1995年——2003年，每年報告肝炎新發(fā)病約70——90萬人之間，據(jù)當(dāng)年各種法定報告甲乙類傳染病報告數(shù)首位。
*2003年，全國報告病毒性肝炎92.4萬例，占傳染病報告總發(fā)病數(shù)的35.7％；乙肝病歷為71萬人，占全國法定報告?zhèn)魅静】側(cè)藬?shù)的28％。
……從以上這些官方的權(quán)威數(shù)字不難看出，我國肝病的存在可以說是極其普遍的，其給人們的生活所帶來得危害自不容忽視。
而中藥的人參和柴胡由于具有諸多的優(yōu)良特性，在我國傳統(tǒng)的中藥領(lǐng)域中占有十分重要的地位，并具有廣泛的應(yīng)用，尤其是近年來的研究發(fā)現(xiàn)，柴胡和人參中的有效成分，對于治療肝病有著獨到的作用，因此越來越受到肝病的防御和治療專家重視。
1.柴胡為傘形科植物柴胡BupleurumchinenesBC.的根，味苦、微辛，性平，具有解表退熱、疏肝解郁、升舉陽氣的功效。主治風(fēng)熱感冒、百日咳、肝郁肋痛、風(fēng)疹、瘡毒節(jié)腫等。主要化學(xué)成分柴胡根含揮發(fā)油，柴胡皂苷(saikosaponins，SS)a、c、d、s及多糖，莖葉含黃酮類。20世紀(jì)80～90年代起我國醫(yī)學(xué)界就開始了小柴胡湯抗肝纖維化的研究，并發(fā)現(xiàn)SS為其主要有效成分之一。
綜上所述，SS通過其自身抗炎和免疫調(diào)節(jié)的生物特性，實現(xiàn)其對肝纖維化機制的干預(yù)，首先通過抗炎作用減少肝星狀細(xì)胞、柯否氏細(xì)胞和肝竇內(nèi)皮細(xì)胞釋放的炎性介質(zhì)，阻止其在肝纖維化過程的啟動和加劇作用；其次抑制星狀細(xì)胞激活，起到抗纖維化關(guān)鍵作用。此外，SS可調(diào)節(jié)細(xì)胞因子使網(wǎng)絡(luò)處于一種平衡，阻止肝纖維化中細(xì)胞因子瀑布效應(yīng)，導(dǎo)致ECM過度沉積，而形成肝纖維化。
(摘引自——朱蘭香，劉世增，顧振綸.柴胡皂苷的藥理作用及抗肝纖維化的應(yīng)用.中草藥ChineseTraditionalandHerbalDrugs2002年第33卷第10期)2.柴胡是我國傳統(tǒng)中藥和常用中藥，具有疏肝解憂、升舉陽氣之功效。我國藥典規(guī)定北柴胡(Bulperum Chinese DC)和狹葉柴胡(又稱南柴胡，B.Scorzone ri folium Wild.)為中藥正品的原植物。柴胡的主要有效成分是柴胡皂苷。到目前為止，已被醫(yī)藥界廣泛接受的是柴胡皂苷具有抗炎、保肝、降低血中膽固醇和血脂等生理活性。近幾年的研究和應(yīng)用表明，柴胡皂苷治療慢性腎病有很好的功效，作用原理和機制也逐步揭示。
(摘引自——張相年，張相波.柴胡皂苷的生理活性及在治療腎病中的應(yīng)用.廣東藥學(xué)院學(xué)報2000年6月第16卷第2期)3.人參具有多種化學(xué)成分，每種成分在藥理方面又有其各自的特點。人參皂苷按苷元的結(jié)構(gòu)可分為3類；齊墩果酸型如人參皂苷Ro，主要有抗炎、抗血小板釋放作用。原人參二醇型如人參皂苷Rb1和Rb2表現(xiàn)為中樞神經(jīng)抑制、降低細(xì)胞內(nèi)鈣、抗氧化、清除自由基和改善心肌缺血再灌注損傷等作用，原人參二醇組皂苷無溶血活性。原人參三醇組皂苷有溶血活性。原人參三醇型皂苷如Rg1則表現(xiàn)為中樞神經(jīng)興奮，促智，促進(jìn)蛋白質(zhì)、DNA和RNA的合成等作用；Re是抗心律失常有效成分，可抑制嗎啡誘發(fā)小鼠產(chǎn)生的耐藥性等作用。Rg2可抑制兔血小板釋放反應(yīng)等作用。非皂苷類成分中，炔醇類化合物有抗癌、止痛、消炎作用；酚類化合物如香草酸、麥芽酚等具有抗氧化作用；多糖類成分的生物活性主要在4方面(1)能增強機體免疫能力；(2)可用于防治腫瘤的輔助藥劑；(3)可明顯抑制四氯化碳所致肝損傷；(4)降血糖作用。低聚肽類有抗脂肪分解的活性。此外，人參中含有糖蛋白具有抗病毒作用，人參蛋白具有促進(jìn)軸突生成增加腦細(xì)胞數(shù)量作用。
(摘引自——竇德強，靳玲，陳英杰.人參的化學(xué)成分及藥理活性的研究進(jìn)展與展望.沈陽藥科大學(xué)學(xué)報1999年4月第16卷第2期)人參和柴胡雖然具有諸多的優(yōu)良特性，在我國傳統(tǒng)的中藥領(lǐng)域有著十分重要和廣泛的應(yīng)用，但是只以此二味藥組成治療肝病的藥物卻不多見。
國家藥品試行標(biāo)準(zhǔn)WS-10722(ZD-0722)-2002號收載的參柴肝康片如下處方人參莖葉皂苷33.4g，柴胡834g，淀粉102.65g，制成1000片。
功能主治益氣舒肝。用于急、慢性肝炎屬氣虛肝郁證者。
然而，由于制備技術(shù)等原因，大多數(shù)藥物的口服制劑服用后均存在著溶散時限長、溶出度低、吸收較差、肝腸首過效應(yīng)和生物利用度較低等問題，從而影響藥效的發(fā)揮，也直接影響著治療效果。
另外，常規(guī)的片劑、膠囊等劑型，在制備過程中會產(chǎn)生較大的粉塵污染，一定程度上會對工作人員的身體造成危害，同時也會給環(huán)境造成一定污染。
再者，滴丸的生產(chǎn)工藝簡單，生產(chǎn)成本較低，據(jù)測算通常在片劑的50％以下，從而使得患者的用藥成本大大降低，有利于提高廣大患者的就醫(yī)能力，也有利于提高社會的總體健康水平。
可見滴丸作為一種新的藥物制劑，可以在很大程度上克服常規(guī)口服制劑所具有的以上種種缺陷。至今未發(fā)現(xiàn)在肝病治療領(lǐng)域，有關(guān)于本發(fā)明所涉及的利用人參、柴胡的有效成分制備而成的滴丸之任何有關(guān)報道。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的，在于補充現(xiàn)有用于治療肝病藥物制劑之不足，提供一種生物利用度高，快速釋藥，快速顯效，生產(chǎn)無污染，且生產(chǎn)成本較低的用于治療肝病的口服制劑參柴肝康滴丸。本發(fā)明所涉及的參柴肝康滴丸，以人參莖葉總皂苷及含有柴胡造苷的柴胡提取物為原料，和一定比例的可藥用載體一起制備而成。采用以下技術(shù)方案進(jìn)行制備，即可得到本發(fā)明所涉及的參柴肝康滴丸[制備方法]1.含有柴胡皂苷的柴胡提取物——由柴胡中提取而得，為含有柴胡皂苷的提取物，提取方法如下將柴胡加水煮三次，第一次3小時，第二次2小時，第三次1小時，合并煎液，濾過，濾液過D101大孔樹脂柱，用水洗至無糖反應(yīng)，用75％乙醇洗脫，洗脫液回收乙醇并濃縮成稠膏，減壓干燥，粉碎，得含有柴胡皂苷的柴胡提取物。
柴胡提取物也可采用其它的提取方法得到，這里只給出一個例子，并不限定于此一種提取方法，也可按照藥物含量相等的原則，使用工廠生產(chǎn)的成品柴胡皂苷。
2.人參莖葉總皂苷——漢語拼音Renshen Jingye Zongzaogan英文名General Ginsenoside in extract of Ginseng stems and leaves據(jù)國家藥品標(biāo)準(zhǔn)2002年第七分冊P7-4，WS-10001-(HD-0591)-2002記載，本品為人參莖葉的提取物，按干燥品計算，含人參皂苷Rg1(C42H72O14)不得少于7.0％，含人參皂苷Re(C48H82O18)不得少于23.0％。
性狀本品為淡黃色或棕黃色無定形粉末，微臭；味苦；具吸濕性。
本品在甲醇或乙醇中易溶，在水中溶解，在乙醚或石油醚中幾乎不溶。
3.基質(zhì)——聚乙二醇1500、聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、硬脂酸聚烴氧40酯、倍他環(huán)糊精、泊洛沙姆、羧甲基淀粉鈉、十二烷基硫酸鈉、硬脂酸、硬脂酸鈉等可藥用載體中的一種或兩種以上的混合物；4.配比——以g或kg為單位，按重量份計，人參莖葉總皂苷∶柴胡提取物＝2.6∶2.3；藥物混合物∶基質(zhì)＝1∶1～1∶5；其中使用柴胡造苷或者含有柴胡造苷的提取物時，應(yīng)根據(jù)藥物含量相等的原則，計算出所應(yīng)該使用的重量。
5.按照配方所給出的比例，準(zhǔn)確稱取人參莖葉總皂苷、柴胡提取物和基質(zhì)，將所稱取的基質(zhì)置于加熱容器內(nèi)邊攪拌邊加熱，待完全熔融，再放入人參莖葉總皂苷、柴胡提取物，繼續(xù)攪拌直至得到含有人參莖葉總皂苷、柴胡提取物和基質(zhì)的藥物組合物熔融液和/或乳濁液和/或混懸液備用；6.采用自制的或通用的滴丸機(如北京長征天民高科技有限公司生產(chǎn)的TZDW-1型滴丸機)，并調(diào)整滴丸機的溫度控制系統(tǒng)，使滴丸機的滴頭溫度加熱并保持在(60～90)℃，冷凝劑的溫度冷卻并保持在(40～-5)℃；7.待滴丸機滴頭和冷凝柱內(nèi)冷凝劑的溫度分別穩(wěn)定處于以上第二步所要求的溫度狀態(tài)時，將含有人參莖葉總皂苷、柴胡提取物和基質(zhì)的藥物組合物熔融液和/或乳濁液和/或混懸液置于滴丸機的滴頭儲料桶內(nèi)，以適當(dāng)?shù)乃俣韧ㄟ^滴頭滴入冷凝劑中。冷凝劑可以是液體石蠟、甲基硅油、植物油中的任意一種或者任意兩種以上的混合物；8.由滴丸機出口將收縮成型的滴丸取出，去掉表面冷凝劑，干燥即得。
有益效果據(jù)國家衛(wèi)生部疾病控制司齊小秋在2004年4月27日的“全國病毒性肝炎防治研討會”上的發(fā)言指出*1992年——1995年全國病毒性肝炎血清流行病學(xué)調(diào)查顯示甲型肝病病毒感染率80.9％，推算全國約有9.7億人感染過甲型肝病毒。
乙肝病毒感染率為57.6％，乙肝病毒攜帶率為9.8％，推算全國有6.9億人曾感染過乙肝病毒，其中1.2億人長期攜帶乙肝病毒。
……*1995年——2003年，每年報告肝炎新發(fā)病約70——90萬人之間，據(jù)當(dāng)年各種法定報告甲乙類傳染病報告數(shù)首位。
*2003年，全國報告病毒性肝炎92.4萬例，占傳染病報告總發(fā)病數(shù)的35.7％；乙肝病歷為71萬人，占全國法定報告?zhèn)魅静】側(cè)藬?shù)的28％。
……從以上這些官方的權(quán)威數(shù)字不難看出，我國肝病的存在可以說是極其普遍的，其給人們的生活所帶來得危害自不容忽視。
而中藥的人參和柴胡由于具有諸多的優(yōu)良特性，在我國傳統(tǒng)的中藥領(lǐng)域中占有十分重要的地位，并具有廣泛的應(yīng)用，尤其是近年來的研究發(fā)現(xiàn)，柴胡和人參中的有效成分，對于治療肝病有著獨到的作用，因此越來越受到肝病的防御和治療專家重視。
現(xiàn)有的用于治療肝病的人參柴胡口服制劑只有參柴肝康片劑，其產(chǎn)品在國內(nèi)已經(jīng)問世。但國內(nèi)至今還未有任何關(guān)于參柴肝康滴丸的生產(chǎn)商，也未見過任何有關(guān)的報道。
然而，由于制備技術(shù)等原因，大多數(shù)藥物的口服制劑服用后均存在著溶散時限長、溶出度低、吸收較差、肝腸首過效應(yīng)和生物利用度較低等問題，從而影響藥效的發(fā)揮，也直接影響著治療效果。
另外，常規(guī)的片劑、膠囊等劑型，在制備過程中會產(chǎn)生較大的粉塵污染，一定程度上會對工作人員的身體造成危害，同時也會給環(huán)境造成一定污染。
再者，滴丸的生產(chǎn)工藝簡單，生產(chǎn)成本較低，據(jù)測算通常在片劑的50％以下，從而使得患者的用藥成本大大降低，有利于提高廣大患者的就醫(yī)能力，也有利于提高社會的總體健康水平。
本發(fā)明所涉及的參柴肝康滴丸與其片劑相比，具有以下有益效果1.本發(fā)明所涉及的參柴肝康滴丸，利用表面活性劑聚乙二醇等為基質(zhì)，與人參莖葉總造苷和含有柴胡造苷的柴胡提取物一起制成固體分散劑，使藥物呈分子、膠體或微晶狀態(tài)分散于基質(zhì)中，藥物的總表面積增大，且基質(zhì)為親水性，對藥物具有潤濕作用，能使藥物迅速溶散成微?；蛉芤海蚨顾幬锏娜芙夂臀占涌?。從而提高了生物利用度，發(fā)揮高效、速效作用等。與傳統(tǒng)口服制劑的給藥方式相比，存在著本質(zhì)區(qū)別。用固體分散技術(shù)制備的滴丸，可采用口服和舌下給藥，能使藥物有效成分與粘膜表面充分接觸，通過粘膜上皮細(xì)胞吸收，直接進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)。由于不經(jīng)胃腸道和肝臟而直接進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)，有效地避免了首過效應(yīng)，也避免了胃腸道刺激癥狀，從而具有起效迅速，生物利用度高，副作用小，用藥方便等特點。
2.本發(fā)明所涉及的參柴肝康滴丸，體積小，重量輕，便于隨身攜帶。含入口腔后，與唾液接觸即迅速溶化，并由口腔黏膜吸收，不僅起效快，而且不受進(jìn)食的影響，即飯前、飯后均可含化服用。
3.制備滴丸的生產(chǎn)工藝、設(shè)備簡單，操作方便，自動化程度高，勞動強度低，生產(chǎn)效率高。同時生產(chǎn)車間無粉塵，也有利于勞動保護和環(huán)保。制備滴丸需要采用高科技手段和設(shè)備，藥物活性成分在基質(zhì)中分散均勻，劑量準(zhǔn)確，丸重差異較片劑小，通常生產(chǎn)成本大約在同品種片劑的50％以下。
4.本發(fā)明所涉及的參柴肝康滴丸由固體藥物活性成分與基質(zhì)加熱、熔融成液態(tài)后，滴入不相混溶的冷凝液中精制而成，因此，藥物的穩(wěn)定性高，不易水解、氧化，且操作是在液態(tài)下進(jìn)行，無粉塵污染，不易受晶型的影響，從而保證了藥品的質(zhì)量，增加了穩(wěn)定性。
綜上所述，本發(fā)明所涉及的參柴肝康滴丸具有三效(速效、高效、長效)、三小(服用劑量小、毒性小、副作用小)、五方便(生產(chǎn)方便、貯存方便、運輸方便、攜帶方便、使用方便)的優(yōu)點。
具體實施例方式
現(xiàn)以幾組具體實施例，就本發(fā)明所述參柴肝康滴丸的制備方法作進(jìn)一步說明。
第一組單一基質(zhì)的試驗1.含有柴胡皂苷的柴胡提取物——通過[制備方法]1得到的含有柴胡皂苷的柴胡提取物；2.人參莖葉總皂苷——市售的成品；3.基質(zhì)——聚乙二醇1500、聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、硬脂酸聚烴氧40酯、倍他環(huán)糊精、泊洛沙姆、羧甲基淀粉鈉、十二烷基硫酸鈉、硬脂酸、硬脂酸鈉等可藥用載體；
4.配比——以g或kg為單位，按重量份計，人參莖葉總皂苷∶柴胡提取物＝2.6∶2.3；藥物混合物∶基質(zhì)＝1∶1～1∶5。
5.按照[制備方法]5～8給出的過程進(jìn)行制備，即可得到不同規(guī)格的參柴肝康滴丸。
試驗1為了觀察人參莖葉總皂苷、柴胡提取物與不同基質(zhì)在1∶1的配比時所制得的參柴肝康滴丸在質(zhì)量上的差異，按照1∶1的比例，將人參莖葉總皂苷、柴胡提取物分別與聚乙二醇1500、聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、硬脂酸聚烴氧40酯、倍他環(huán)糊精、泊洛沙姆、羧甲基淀粉鈉、十二烷基硫酸鈉、硬脂酸、硬脂酸鈉等可藥用載體相配合，采用自制的滴丸機，按照制備方法中規(guī)定的步驟進(jìn)行制備，可得到11個含有人參莖葉總皂苷、柴胡提取物與不同基質(zhì)的藥物組合物實驗，并得到11組不同的實驗結(jié)果見表1。
試驗2為了觀察人參莖葉總皂苷、柴胡提取物與不同基質(zhì)在1∶2的配比時所制得的參柴肝康滴丸在質(zhì)量上的差異，按照1∶2的比例，將人參莖葉總皂苷、柴胡提取物分別與聚乙二醇1500、聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、硬脂酸聚烴氧40酯、倍他環(huán)糊精、泊洛沙姆、羧甲基淀粉鈉、十二烷基硫酸鈉、硬脂酸、硬脂酸鈉等可藥用載體相配合，采用自制的滴丸機，按照制備方法中規(guī)定的步驟進(jìn)行制備，可得到11個含有人參莖葉總皂苷、柴胡提取物與不同基質(zhì)的藥物組合物實驗，并得到11組不同的實驗結(jié)果見表2。
試驗3為了觀察人參莖葉總皂苷、柴胡提取物與不同基質(zhì)在1∶5的配比時所制得的參柴肝康滴丸在質(zhì)量上的差異，按照1∶5的比例，將人參莖葉總皂苷、柴胡提取物分別與聚乙二醇1500、聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、硬脂酸聚烴氧40酯、倍他環(huán)糊精、泊洛沙姆、羧甲基淀粉鈉、十二烷基硫酸鈉、硬脂酸、硬脂酸鈉等可藥用載體相配合，采用自制的滴丸機，按照制備方法中規(guī)定的步驟進(jìn)行制備，可得到11個含有人參莖葉總皂苷、柴胡提取物與不同基質(zhì)的藥物組合物實驗，并得到11組不同的實驗結(jié)果見表3。
第二組混合基質(zhì)的試驗1.含有柴胡皂苷的柴胡提取物——通過[制備方法]1得到的含有柴胡皂苷的柴胡提取物；2.人參莖葉總皂苷——市售的成品；3.基質(zhì)3.1聚乙二醇1500——英文名Macrogol15003.2聚乙二醇2000——英文名Macrogol20003.3聚乙二醇4000——英文名Macrogol40003.4聚乙二醇6000——英文名Macrogol60003.5硬脂酸聚烴氧40酯——英文名Polyoxyl(40)Stearate
分子式以C17H35COO(CH2CH2O)nH表示，n約為403.6倍他環(huán)糊精——英文名Betacyclodextrin，分子式C6H10O5，本品為環(huán)狀糊精葡萄糖基轉(zhuǎn)移酶作用于淀粉而生成的7個葡萄糖以α-1，4-糖苷鍵結(jié)合的環(huán)狀低聚糖4.配比——以g或kg為單位，按重量份計，人參莖葉總皂苷∶柴胡提取物＝2.6∶2.3；藥物混合物∶基質(zhì)＝1∶1～1∶5；5.再按照[制備方法]4～7進(jìn)行制備，即可以制得各種不同規(guī)格的參柴肝康滴丸。
試驗4為了觀察人參莖葉總皂苷、柴胡提取物與混合基質(zhì)在1∶1的配比時所制得的復(fù)方滿山紅滴丸的質(zhì)量差異，將聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、硬脂酸聚烴氧40酯、倍他環(huán)糊精等5種載體分別和聚乙二醇1500以1∶1的比例混合均勻作為混合基質(zhì)，再按照1∶1的比例將人參莖葉總皂苷、柴胡提取物分別與5種不同混合基質(zhì)相混合并使均勻，采用自制的滴丸機，按照制備方法中規(guī)定的步驟進(jìn)行制備，可得到5個藥物提取物與混合基質(zhì)所構(gòu)成的藥物組合物實驗，并得到5組不同的實驗結(jié)果見表4。
試驗5為了觀察人參莖葉總皂苷、柴胡提取物與混合基質(zhì)在1∶2的配比時所制得的復(fù)方滿山紅滴丸的質(zhì)量差異，將聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、硬脂酸聚烴氧40酯、倍他環(huán)糊精等5種載體分別和聚乙二醇1500以1∶1的比例混合均勻作為混合基質(zhì)，再按照1∶2的比例將人參莖葉總皂苷、柴胡提取物分別與5種不同混合基質(zhì)相混合并使均勻，采用自制的滴丸機，按照制備方法中規(guī)定的步驟進(jìn)行制備，可得到5個藥物提取物與混合基質(zhì)所構(gòu)成的藥物組合物實驗，并得到5組不同的實驗結(jié)果見表5。
試驗6為了觀察人參莖葉總皂苷、柴胡提取物與混合基質(zhì)在1∶5的配比時所制得的復(fù)方滿山紅滴丸的質(zhì)量差異，將聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、硬脂酸聚烴氧40酯、倍他環(huán)糊精等5種載體分別和聚乙二醇1500以1∶1的比例混合均勻作為混合基質(zhì)，再按照1∶5的比例將人參莖葉總皂苷、柴胡提取物分別與5種不同混合基質(zhì)相混合并使均勻，采用自制的滴丸機，按照制備方法中規(guī)定的步驟進(jìn)行制備，可得到5個藥物提取物與混合基質(zhì)所構(gòu)成的藥物組合物實驗，并得到5組不同的實驗結(jié)果見表6。
試驗7為了觀察人參莖葉總皂苷、柴胡提取物與混合基質(zhì)在1∶1的配比時所制得的復(fù)方滿山紅滴丸的質(zhì)量差異，將聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、硬脂酸聚烴氧40酯、倍他環(huán)糊精等5種載體分別和聚乙二醇1500以1∶5的比例混合均勻作為混合基質(zhì)，再按照1∶1的比例將人參莖葉總皂苷、柴胡提取物分別與5種不同混合基質(zhì)相混合并使均勻，采用自制的滴丸機，按照制備方法中規(guī)定的步驟進(jìn)行制備，可得到5個藥物提取物與混合基質(zhì)所構(gòu)成的藥物組合物實驗，并得到5組不同的實驗結(jié)果見表7。
試驗8為了觀察人參莖葉總皂苷、柴胡提取物與混合基質(zhì)在1∶2的配比時所制得的復(fù)方滿山紅滴丸的質(zhì)量差異，將聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、硬脂酸聚烴氧40酯、倍他環(huán)糊精等5種載體分別和聚乙二醇1500以1∶5的比例混合均勻作為混合基質(zhì)，再按照1∶2的比例將人參莖葉總皂苷、柴胡提取物分別與5種不同混合基質(zhì)相混合并使均勻，采用自制的滴丸機，按照制備方法中規(guī)定的步驟進(jìn)行制備，可得到5個藥物提取物與混合基質(zhì)所構(gòu)成的藥物組合物實驗，并得到5組不同的實驗結(jié)果見表8。
試驗9為了觀察人參莖葉總皂苷、柴胡提取物與混合基質(zhì)在1∶5的配比時所制得的復(fù)方滿山紅滴丸的質(zhì)量差異，將聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、硬脂酸聚烴氧40酯、倍他環(huán)糊精等5種載體分別和聚乙二醇1500以1∶5的比例混合均勻作為混合基質(zhì)，再按照1∶5的比例將人參莖葉總皂苷、柴胡提取物分別與5種不同混合基質(zhì)相混合并使均勻，采用自制的滴丸機，按照制備方法中規(guī)定的步驟進(jìn)行制備，可得到5個藥物提取物與混合基質(zhì)所構(gòu)成的藥物組合物實驗，并得到5組不同的實驗結(jié)果見表9。
試驗10為了觀察人參莖葉總皂苷、柴胡提取物與混合基質(zhì)在1∶1的配比時所制得的復(fù)方滿山紅滴丸的質(zhì)量差異，將聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、硬脂酸聚烴氧40酯、倍他環(huán)糊精等5種載體分別和聚乙二醇1500以1∶10的比例混合均勻作為混合基質(zhì)，再按照1∶1的比例將人參莖葉總皂苷、柴胡提取物分別與5種不同混合基質(zhì)相混合并使均勻，采用自制的滴丸機，按照制備方法中規(guī)定的步驟進(jìn)行制備，可得到5個藥物提取物與混合基質(zhì)所構(gòu)成的藥物組合物實驗，并得到5組不同的實驗結(jié)果見表10。
試驗11為了觀察人參莖葉總皂苷、柴胡提取物與混合基質(zhì)在1∶2的配比時所制得的復(fù)方滿山紅滴丸的質(zhì)量差異，將聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、硬脂酸聚烴氧40酯、倍他環(huán)糊精等5種載體分別和聚乙二醇1500以1∶10的比例混合均勻作為混合基質(zhì)，再按照1∶2的比例將人參莖葉總皂苷、柴胡提取物分別與5種不同混合基質(zhì)相混合并使均勻，采用自制的滴丸機，按照制備方法中規(guī)定的步驟進(jìn)行制備，可得到5個藥物提取物與混合基質(zhì)所構(gòu)成的藥物組合物實驗，并得到5組不同的實驗結(jié)果見表11。
試驗12為了觀察人參莖葉總皂苷、柴胡提取物與混合基質(zhì)在1∶5的配比時所制得的復(fù)方滿山紅滴丸的質(zhì)量差異，將聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、硬脂酸聚烴氧40酯、倍他環(huán)糊精等5種載體分別和聚乙二醇1500以1∶10的比例混合均勻作為混合基質(zhì)，再按照1∶5的比例將人參莖葉總皂苷、柴胡提取物分別與5種不同混合基質(zhì)相混合并使均勻，采用自制的滴丸機，按照制備方法中規(guī)定的步驟進(jìn)行制備，可得到5個藥物提取物與混合基質(zhì)所構(gòu)成的藥物組合物實驗，并得到5組不同的實驗結(jié)果見表12。
表1 人參莖葉總皂苷、柴胡提取物與單一基質(zhì)的組合實驗(人參莖葉總皂苷、柴胡提取物∶基質(zhì)＝1∶1)

表2人參莖葉總皂苷、柴胡提取物與單一基質(zhì)的組合實驗(人參莖葉總皂苷、柴胡提取物∶基質(zhì)＝1∶2)

表3人參莖葉總皂苷、柴胡提取物與單一基質(zhì)的組合實驗(人參莖葉總皂苷、柴胡提取物∶基質(zhì)＝1∶5)


表4人參莖葉總皂苷、柴胡提取物與混合基質(zhì)的組合實驗(人參莖葉總皂苷、柴胡提取物∶混合基質(zhì)＝1∶1)

表5人參莖葉總皂苷、柴胡提取物與混合基質(zhì)的組合實驗(人參莖葉總皂苷、柴胡提取物∶混合基質(zhì)＝1∶2)

表6人參莖葉總皂苷、柴胡提取物與混合基質(zhì)的組合實驗(人參莖葉總皂苷、柴胡提取物∶混合基質(zhì)＝1∶5)

表7人參莖葉總皂苷、柴胡提取物與混合基質(zhì)的組合實驗(人參莖葉總皂苷、柴胡提取物∶混合基質(zhì)＝1∶1)

表8人參莖葉總皂苷、柴胡提取物與混合基質(zhì)的組合實驗(人參莖葉總皂苷、柴胡提取物∶混合基質(zhì)＝1∶2)

表9人參莖葉總皂苷、柴胡提取物與混合基質(zhì)的組合實驗(人參莖葉總皂苷、柴胡提取物∶混合基質(zhì)＝1∶5)

表10人參莖葉總皂苷、柴胡提取物與混合基質(zhì)的組合實驗(人參莖葉總皂苷、柴胡提取物∶混合基質(zhì)＝1∶1)


表11 人參莖葉總皂苷、柴胡提取物與混合基質(zhì)的組合實驗(人參莖葉總皂苷、柴胡提取物∶混合基質(zhì)＝1∶2)

表12人參莖葉總皂苷、柴胡提取物與混合基質(zhì)的組合實驗(人參莖葉總皂苷、柴胡提取物∶混合基質(zhì)＝1∶5)

1.由表中的結(jié)果可以看到當(dāng)人參莖葉總皂苷、柴胡提取物與基質(zhì)的比例為1∶1時，其圓整率、丸重差異和硬度等指標(biāo)均未達(dá)到理想狀態(tài)，而溶散時限所受影響不明顯。
2.當(dāng)人參莖葉總皂苷、柴胡提取物與基質(zhì)的比例為1∶3時，圓整率、丸重差異和硬度等指標(biāo)稍均開始進(jìn)入較佳的狀態(tài)。
3.當(dāng)人參莖葉總皂苷、柴胡提取物與基質(zhì)的比例為1∶9時，圓整率、丸重差異和硬度等指標(biāo)提高已不明顯。
4.復(fù)合基質(zhì)的總體效果優(yōu)于單一基質(zhì)。
5.附表中的硬度表示方法，采用將滴丸置于玻璃板上，用手指按之，觀察其形態(tài)變化?！?”表示輕按即變形，“++”表示用力按之變形，“+++”表示按之不變形。
權(quán)利要求
1.一種治療肝病的純中藥口服制劑參柴肝康滴丸，以人參莖葉總皂苷及含有柴胡造苷的柴胡提取物為原料，和一定比例的可藥用載體一起制備而成，其中1.1含有柴胡皂苷的柴胡提取物——由柴胡中提取而得，為含有柴胡皂苷的提取物，提取方法如下將柴胡加水煮三次，第一次3小時，第二次2小時，第三次1小時，合并煎液，濾過，濾液過D101大孔樹脂柱，用水洗至無糖反應(yīng)，用75％乙醇洗脫，洗脫液回收乙醇并濃縮成稠膏，減壓干燥，粉碎，得含有柴胡皂苷的柴胡提取物；1.2人參莖葉總皂苷——漢語拼音Renshen Jingye Zongzaogan英文名General Ginsenoside in extract of Ginseng stems and leaves據(jù)國家藥品標(biāo)準(zhǔn)2002年第七分冊P7-4，WS-10001-(HD-0591)-2002記載，本品為人參莖葉的提取物，按干燥品計算，含人參皂苷Rg1(C42H72O14)不得少于7.0％，含人參皂苷Re(C48H82O18)不得少于23.0％，性狀本品為淡黃色或棕黃色無定形粉末，微臭；味苦；具吸濕性，本品在甲醇或乙醇中易溶，在水中溶解，在乙醚或石油醚中幾乎不溶；1.3基質(zhì)——聚乙二醇1500、聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、硬脂酸聚烴氧40酯、倍他環(huán)糊精、泊洛沙姆、羧甲基淀粉鈉、十二烷基硫酸鈉、硬脂酸、硬脂酸鈉等可藥用載體中的一種或兩種以上的混合物；1.4配比——以g或kg為單位，按重量份計，人參莖葉總皂苷∶柴胡提取物＝2.6∶2.3；藥物混合物∶基質(zhì)＝1∶1～1∶5。
2.如權(quán)利要求1所述的參柴肝康滴丸，其特征在于所述基質(zhì)是如下可藥用載體的混合物2.1聚乙二醇1500——英文名Macrogol15002.2聚乙二醇2000——英文名Macrogol20002.3聚乙二醇4000——英文名Macrogol40002.4聚乙二醇6000——英文名Macrogol60002.5硬脂酸聚烴氧40酯——英文名Polyoxyl(40)Stearate分子式以C17H35COO(CH2CH2O)nH表示，n約為402.6倍他環(huán)糊精——英文名Betacyclodextrin，分子式C6H10O5，本品為環(huán)狀糊精葡萄糖基轉(zhuǎn)移酶作用于淀粉而生成的7個葡萄糖以α-1，4-糖苷鍵結(jié)合的環(huán)狀低聚糖
3.一種參柴肝康滴丸的制備方法，由下列步驟組成3.1含有柴胡皂苷的柴胡提取物——由柴胡中提取而得，為含有柴胡皂苷的提取物，提取方法如下將柴胡加水煮三次，第一次3小時，第二次2小時，第三次1小時，合并煎液，濾過，濾液過D101大孔樹脂柱，用水洗至無糖反應(yīng)，用75％乙醇洗脫，洗脫液回收乙醇并濃縮成稠膏，減壓干燥，粉碎，得含有柴胡皂苷的柴胡提取物。柴胡提取物也可采用其它的提取方法得到，這里只給出一個例子，并不限定于此一種提取方法，也可按照藥物含量相等的原則，使用工廠生產(chǎn)的成品柴胡皂苷。3.2人參莖葉總皂苷——漢語拼音Renshen Jingye Zongzaogan英文名General Ginsenoside in extract of Ginseng stems and leaves據(jù)國家藥品標(biāo)準(zhǔn)2002年第七分冊P7-4，WS-10001-(HD-0591)-2002記載，本品為人參莖葉的提取物，按干燥品計算，含人參皂苷Rg1(C42H72O14)不得少于7.0％，含人參皂苷Re(C48H82O18)不得少于23.0％。性狀本品為淡黃色或棕黃色無定形粉末，微臭；味苦；具吸濕性。本品在甲醇或乙醇中易溶，在水中溶解，在乙醚或石油醚中幾乎不溶。3.3基質(zhì)聚乙二醇1500、聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、硬脂酸聚烴氧40酯、倍他環(huán)糊精、泊洛沙姆、羧甲基淀粉鈉、十二烷基硫酸鈉、硬脂酸、硬脂酸鈉等可藥用載體中的一種或兩種以上的混合物；3.4配比以g或kg為單位，按重量份計，人參莖葉總皂苷∶柴胡提取物＝1∶1～1∶5；藥物混合物∶基質(zhì)＝1∶1～1∶5；其中使用柴胡造苷或者含有柴胡造苷的提取物時，應(yīng)根據(jù)藥物含量相等的原則，計算出所應(yīng)該使用的重量。3.5按照配方所給出的比例，準(zhǔn)確稱取人參莖葉總皂苷、柴胡提取物和基質(zhì)，將所稱取的基質(zhì)置于加熱容器內(nèi)邊攪拌邊加熱，待完全熔融，再放入人參莖葉總皂苷、柴胡提取物，繼續(xù)攪拌直至得到含有人參莖葉總皂苷、柴胡提取物和基質(zhì)的藥物組合物熔融液和/或乳濁液和/或混懸液備用；3.6采用自制的或通用的滴丸機(如北京長征天民高科技有限公司生產(chǎn)的TZDW-1型滴丸機)，并調(diào)整滴丸機的溫度控制系統(tǒng)，使滴丸機的滴頭溫度加熱并保持在(60～90)℃，冷凝劑的溫度冷卻并保持在(40～-5)℃；3.7待滴丸機滴頭和冷凝柱內(nèi)冷凝劑的溫度分別穩(wěn)定處于以上第二步所要求的溫度狀態(tài)時，將含有人參莖葉總皂苷、柴胡提取物和基質(zhì)的藥物組合物熔融液和/或乳濁液和/或混懸液置于滴丸機的滴頭儲料桶內(nèi)，以適當(dāng)?shù)乃俣韧ㄟ^滴頭滴入冷凝劑中，收縮成型，即得。
4.如權(quán)利要求3所述參柴肝康的制備方法，其特征在于方法3.7所述的冷凝劑可以是液體石蠟、甲基硅油、植物油中的任意一種或任意兩種以上的混合物。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種治療肝病的純中藥口服制劑，特別是以人參莖葉總皂苷及含有柴胡造苷的柴胡提取物為原料制備而成的藥物組合物口服制劑。本發(fā)明的目的，在于補充現(xiàn)有用于治療肝病藥物制劑之不足，提供一種生物利用度高，快速釋藥，快速顯效，生產(chǎn)無污染，且生產(chǎn)成本較低的用于治療肝病的口服制劑參柴肝康滴丸。本發(fā)明所涉及的參柴肝康滴丸，以人參莖葉總皂苷及含有柴胡造苷的柴胡提取物為原料，和一定比例的等可藥用載體一起制備而成。
文檔編號A61P1/16GK1651034SQ20051000224
公開日2005年8月10日 申請日期2005年1月18日 優(yōu)先權(quán)日2005年1月18日
發(fā)明者王錦剛 申請人:北京科信必成醫(yī)藥科技發(fā)展有限公司