專利名稱：一種治療關(guān)節(jié)炎的藥物組合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種中藥組合物，尤其涉及一種治療關(guān)節(jié)炎的藥物組合物及其制備方法。
背景技術(shù)：
風(fēng)濕及類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎為多發(fā)病，根據(jù)國(guó)外統(tǒng)計(jì)僅類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者就占全人口的2.5％，按此推測(cè)，我國(guó)十一億人口中，患此病者有3000多萬(wàn)人。該病病程長(zhǎng)，國(guó)外有醫(yī)學(xué)家曾說(shuō)“沒(méi)有一種疾病，象關(guān)節(jié)炎這樣能使如此多的人，在如此長(zhǎng)的歲月中，遭受如此深沉的痛苦”。目前這方面的西藥很多，但毒性都很大，不是對(duì)腸胃系統(tǒng)有刺激，就是對(duì)造血系統(tǒng)產(chǎn)生損害。
中國(guó)專利申請(qǐng)?zhí)?5119515.8公開(kāi)了一種治療關(guān)節(jié)炎的純中藥藥物組合物，其組成包括白術(shù)、白芍、甘草、當(dāng)歸、地龍、懷牛膝、細(xì)辛、烏蛇、制附子、桂枝、穿山甲。但穿山甲是一種動(dòng)物甲片，原料稀少且多靠進(jìn)口，價(jià)格昂貴。從保護(hù)野生動(dòng)物、生態(tài)平衡等角度考慮，使用穿山甲也有諸多不良影響。
薏苡仁性味平和，是植物性原料，容易獲得，價(jià)格便宜，是一種臨床治療風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的常用藥。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種治療關(guān)節(jié)炎的藥物組合物，該藥物既有保健作用，又有治療作用，該藥物組合物經(jīng)過(guò)臨床驗(yàn)證，說(shuō)明不僅具有止痛、消腫、防畸作用外，而且具有強(qiáng)體抗病的作用，因此，又將本發(fā)明所提供的藥物組合物稱為薏辛除濕止痛膠囊。
本發(fā)明的另一目的在于提供上述藥物組合物的制備方法。
本發(fā)明的基本構(gòu)思是，將中國(guó)專利申請(qǐng)?zhí)?5119515.8公開(kāi)的一種治療關(guān)節(jié)炎的藥藥物組合物進(jìn)行改進(jìn)，用薏苡仁代替穿山甲，并適當(dāng)調(diào)整各原料成分分重量配比，使所得藥物同樣具有治療關(guān)節(jié)炎的功效。而且，經(jīng)試驗(yàn)證明，本發(fā)明的藥物組合物比原有藥物組合物具有更好的治療效果。
本發(fā)明所提供的藥物組合物包括以下重量配比的原料成分白術(shù)100-140份白芍100-140份甘草30-50份當(dāng)歸80-100份地龍80-100份懷牛膝 100-140份細(xì)辛20-60份烏蛇80-100份制附子 50-70份桂枝100-140份薏苡仁 60-100份；優(yōu)選包括白術(shù)120份白芍120份甘草40份當(dāng)歸96份地龍96份懷牛膝 120份細(xì)辛40份烏蛇96份制附子 64份桂枝120份薏苡仁 80份。
本發(fā)明所用的各味原料，規(guī)格應(yīng)符合國(guó)家醫(yī)藥標(biāo)準(zhǔn)，可以在醫(yī)藥商店購(gòu)得。
本發(fā)明還提供了上述藥物組合物的生產(chǎn)方法，該方法包括按所述重量配比取所述十一味藥，將薏苡仁、烏蛇粉碎成細(xì)粉，其余九味藥(白術(shù)、白芍、甘草、當(dāng)歸、地龍、懷牛膝、細(xì)辛、制附子、桂枝)加水煎煮兩次，第一次加水10倍重量，煎2小時(shí)；第二次加水8倍重量，煎1.5小時(shí)，合并兩次煎液，過(guò)濾，濃縮至相對(duì)密度為1.30g/mL(60℃時(shí))的稠膏，將上述細(xì)粉加入稠膏中，攪拌均勻，低溫(80℃以下)干燥、粉碎，以乙醇作粘合劑制粒，干燥、整粒。制成膠囊、沖劑或丸劑。
現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為風(fēng)濕熱、痛風(fēng)、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、腰肌勞損、肩周炎、骨質(zhì)增生等，均屬痹癥范圍?！氨浴奔醋栝]不通之意，當(dāng)人體肌表、經(jīng)絡(luò)遭受外邪浸襲后氣血不能暢通，因而引起肢體、關(guān)節(jié)、肌肉等處疼痛、酸楚、重著、麻木等一類疾患，均稱為痹癥。本病的發(fā)生，內(nèi)因是氣血不足，營(yíng)衛(wèi)不固，外因與氣候條件、生活環(huán)境有關(guān)，風(fēng)寒濕三邪乘虛而入。故《濟(jì)生方》說(shuō)“皆因體虛，腠理空疏，受風(fēng)寒濕氣而成痹也”。《景岳全書(shū)》說(shuō)“痹者閉也，以血?dú)鉃樾八]，不得通行而病也”?？傊?，本病的病因是由于體虛，感受風(fēng)寒濕邪侵襲，流走肌肉、關(guān)節(jié)、經(jīng)絡(luò)，以致氣血運(yùn)行不暢，阻而不通而成。風(fēng)寒濕三氣大都并合而來(lái)，但常有所偏勝，故臨床癥候也有所區(qū)別，一般風(fēng)勝為行痹、寒勝為痛痹，濕勝為著痹。如素體陰虛，內(nèi)有蘊(yùn)熱，感受風(fēng)寒濕邪，發(fā)病急驟，而熱勝癥候明顯者為熱痹。由有寒濕三邪，留滯經(jīng)絡(luò)，經(jīng)久不愈，郁而化熱，也可轉(zhuǎn)為熱痹。中醫(yī)對(duì)痹癥的辯證治則，行痹以祛風(fēng)通絡(luò)為主，佐以散風(fēng)利濕；痛痹以溫經(jīng)散寒為主，佐以祛風(fēng)化濕藥物；著痹健脾燥濕，佐以祛風(fēng)散寒之藥；熱痹治則為清熱通絡(luò)，疏風(fēng)祛濕；諸痹癥日久肝腎虧損，見(jiàn)腰酸，腿軟，筋脈拘急等癥，可用補(bǔ)益肝腎等約。
因此，根據(jù)上述對(duì)關(guān)節(jié)炎病理的分析，本發(fā)明的所提供的藥物組合物以地龍、烏蛇為主藥，其中此二種藥能“清熱定驚、通絡(luò)、利尿”，主治關(guān)節(jié)痹痛，肢體麻木，半身不遂等癥，另外烏蛇又可“祛風(fēng)、通絡(luò)、止痙，可用于風(fēng)濕頑痹，麻木拘攣等癥”，可見(jiàn)該臣藥都具有治療痹癥的作用，且都有祛風(fēng)通絡(luò)的作用，在一起合用可起到協(xié)同的作用。臣藥為牛膝、薏苡仁、附子、桂枝，其結(jié)構(gòu)為君二臣四；其中牛膝逐瘀血，通經(jīng)絡(luò)，有能引血下行，對(duì)于風(fēng)濕痹痛、關(guān)節(jié)拘攣以及瘀血作痛，皆有通絡(luò)止痛之效；薏苡仁健脾、除濕；附子、桂枝溫通經(jīng)絡(luò)，散寒止痛。當(dāng)歸、白術(shù)、白芍、細(xì)辛為佐藥，當(dāng)歸既可以加強(qiáng)牛膝等藥活血行血作用，又能與主藥以及細(xì)辛結(jié)合起到行氣止痛作用，且可補(bǔ)血；白術(shù)健脾燥濕；白芍與桂枝聯(lián)合，有和營(yíng)衛(wèi)，通陽(yáng)氣作用。
甘草調(diào)和諸藥，其次甘草與白術(shù)、當(dāng)歸、牛膝協(xié)同可以作為使藥看待，因牛膝可以引藥下行，入腎，加強(qiáng)補(bǔ)腎祛寒，壯筋骨的作用。
鑒別本發(fā)明藥物組合物的粉末為深棕色粉末，味酸澀，微苦。
①本品粉末，顯微鏡下觀察淀粉粒多聚集成團(tuán)，單粒圓多角形，類球形或卵形，直徑2-20微米，臍點(diǎn)三叉狀、人字狀、星狀或短縫狀，層紋不明顯。不規(guī)則肌肉纖維塊片淡黃色或近無(wú)色，密布有整齊似波狀紋理。②取本品，浸泡，濾液經(jīng)處理后，斑點(diǎn)呈蘭紫色，③本品粉末，加水飽和正丁醇研磨，后將正丁醇蒸干，殘?jiān)蛹状既芙猓柚行匝趸X，裝入層折柱內(nèi)，用氯仿一甲醇洗脫，蒸干，用甲醇溶解，作為供試品溶液。取芍藥甙作對(duì)照品，照薄層色譜法試驗(yàn)，顯相同的蘭紫色班點(diǎn)。④取本品粉末，加乙醇處理，過(guò)濾；回收乙醇至5ml，作為供試品溶液，另取當(dāng)歸作對(duì)照藥材，經(jīng)處理，作為對(duì)照藥材溶液，照薄層色譜法試驗(yàn)，顯相同的亮蘭白色熒光斑點(diǎn)。
經(jīng)試驗(yàn)證明，本發(fā)明的藥物組合物無(wú)毒副作用，對(duì)于關(guān)節(jié)炎有良好的治療效果，尤其對(duì)風(fēng)濕、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎關(guān)節(jié)炎治療效果顯著，而且其效果好于中國(guó)專利申請(qǐng)?zhí)?5119515.8的效果。具體見(jiàn)試驗(yàn)例。
本發(fā)明藥物服用方法，以每粒藥含有效藥量0.3g計(jì)，每天3次，每次3粒，服用30天。
使用本發(fā)明所提供的此種治療關(guān)節(jié)炎的藥物組合物，可起到益氣養(yǎng)血、強(qiáng)筋壯骨、溫通活絡(luò)、活血散瘀、祛風(fēng)勝濕、止痛消腫的作用。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例1稱取白術(shù)100g、白芍100g、甘草30g、當(dāng)歸80g、地龍80g、懷牛膝100g、細(xì)辛20g、烏蛇80g、制附子50g、桂枝100g、薏苡仁60g；將薏苡仁、烏蛇粉碎成細(xì)粉；將白術(shù)、白芍、甘草、當(dāng)歸、地龍、懷牛膝、細(xì)辛，制附子、桂枝加水煎煮兩次，第一次加水為藥材十倍的重量，煎2小時(shí)；第二次加水為藥材八倍的重量，煎1.5小時(shí)，合并兩次煎液，過(guò)濾，濃縮至相對(duì)密度為1.30g/mL(60℃時(shí))的稠膏，將上述細(xì)粉加入稠膏中，攪拌均勻，75℃干燥、粉碎，以乙醇作粘合劑制粒，干燥、整粒。每粒膠囊裝藥0.3g。
實(shí)施例2按實(shí)施例1的方法制備膠囊，其區(qū)別在于稱取白術(shù)120g、白芍120g、甘草40g、當(dāng)歸96g、地龍96g、懷牛膝120g、細(xì)辛40g、烏蛇96g、制附子64g、桂枝120g、薏苡仁80g。
實(shí)施例3按實(shí)施例1的方法制備膠囊，其區(qū)別在于稱取白術(shù)140g、白芍140g、甘草50g、當(dāng)歸100g、地龍100g、懷牛膝140g、細(xì)辛60g、烏蛇100g、制附子70g、桂枝140g、薏苡仁100g。
試驗(yàn)例1本發(fā)明所提供的治療關(guān)節(jié)炎的藥物組合物其藥理試驗(yàn)結(jié)果為(一)臨床前藥理試驗(yàn)1、本發(fā)明藥物組合物對(duì)大鼠肉芽腫模型的抗炎作用實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，本發(fā)明藥物組合物與氫化考的松空白對(duì)照比較，能夠顯著減輕大鼠棉球肉芽腫重量，但氫化考的松抑制肉芽腫形成的作用更顯著。
2、本發(fā)明藥物組合物對(duì)角叉菜膠引起大鼠關(guān)節(jié)炎癥的作用；實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，藥物組合物大劑量組與中劑量組，顯著抑制角叉菜膠引起大鼠足腫脹作用。說(shuō)明本發(fā)明藥物組合物具有對(duì)抗角叉菜膠致炎性反應(yīng)的效應(yīng)。
3、本發(fā)明藥物組合物的鎮(zhèn)痛作用熱板法本組合物大、中、小三個(gè)劑量組顯著提高熱刺激引起的小鼠痛閾值。證明，本發(fā)明藥物組合物具有一定的鎮(zhèn)痛作用。扭體法；本組合物大、中劑量組顯著提高小鼠鎮(zhèn)痛百分率。
4、藥物組合物的耐疲勞作用應(yīng)用游泳法，藥物組合物大、中、小劑量組與對(duì)照組進(jìn)行比較，明顯延長(zhǎng)小鼠死亡時(shí)間，表明藥物組合物對(duì)小鼠具有顯著的抗疲勞作用。
5、藥物組合物的耐缺氧作用藥物組合物大劑量組與對(duì)照組比較P＜0.05，本組合物可延長(zhǎng)小鼠存活時(shí)間，具有一定的耐缺氧作用。
6、藥物組合物耐寒實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明藥物組合物大、中、小三個(gè)劑量組均能顯著延長(zhǎng)小鼠耐寒實(shí)驗(yàn)的死亡時(shí)間，證明藥物組合物具有增強(qiáng)機(jī)體御寒能力作用。
7、本組合物對(duì)小鼠免疫功能的影響共作兩項(xiàng)即小鼠血清抗體水平檢測(cè)(溶血素積數(shù)測(cè)定法)和淋巴細(xì)胞增殖反應(yīng)實(shí)驗(yàn)(MMT比色法)，結(jié)果表明，本組合物大、中劑量給藥能抑制小鼠抗體產(chǎn)生，降低血清中溶血素積數(shù)，并使淋巴細(xì)胞增殖反應(yīng)降低，與生理鹽水比較有顯著差異，但效果明顯低干環(huán)磷酰胺，小劑量給藥與NS組無(wú)差異。結(jié)果表明，藥物組合物對(duì)小鼠免役功能具有抑制作用。
8、藥物組合物對(duì)大鼠佐劑性關(guān)節(jié)炎的有關(guān)作用藥物組合物大劑量組與空白對(duì)照組比較，對(duì)佐劑引起的原發(fā)性和繼發(fā)性損害有顯著抑制作用(P＜0.05)，中劑量組與空白對(duì)照相比較，對(duì)佐劑引起的原發(fā)性損害有明顯抑制作用(P＜0.05)。
9、藥物組合物對(duì)家兔皮膚毛細(xì)胞血管通透性的影響藥物組合物大、中劑量組與空白對(duì)照組比較可使組織胺引起家兔的由伊文思藍(lán)致的藍(lán)染面積顯著縮小，皮膚藍(lán)染出現(xiàn)時(shí)間延長(zhǎng)。表明，藥物組合物具有抑制家兔皮膚毛細(xì)血管通透性的藥理作用。
10、藥物組合物對(duì)大鼠腸系膜微循環(huán)的影響藥物組合物大、中劑量組與對(duì)照組比較可顯著加快大鼠腸系膜毛細(xì)血管血液流動(dòng)速度，但其擴(kuò)張毛細(xì)血管作用不顯著。顯示該藥具有改善大鼠微循環(huán)的藥理作用。
(二)急、長(zhǎng)毒實(shí)驗(yàn)1、急性毒性實(shí)驗(yàn)；實(shí)驗(yàn)用昆明種小鼠20只，體重19±3.0g，灌胃紿藥。劑量0.2g/10.0g，一日兩次，連用7天，無(wú)一只小鼠死亡，7天后將全部小鼠脫頸椎處死，進(jìn)行尸體解剖，未發(fā)現(xiàn)動(dòng)物心、肝、肺、腎、胃等臟器有顯著異?，F(xiàn)象。
表明藥物組合物最大耐受量大于20.0/kg。
2、藥物組合物長(zhǎng)期毒性實(shí)驗(yàn)實(shí)驗(yàn)結(jié)果證明藥物組合物以大、中、小3個(gè)不同劑量組，對(duì)大鼠連續(xù)3個(gè)月長(zhǎng)期毒性實(shí)驗(yàn)觀察。結(jié)果表明，藥物組合物大、中、小3個(gè)劑量組在長(zhǎng)期給藥第75天后，可使大鼠體重明顯低于對(duì)照組大鼠。藥物組合物在長(zhǎng)期給藥3個(gè)月后，中劑量、小劑量，沒(méi)有發(fā)現(xiàn)明顯的毒性反應(yīng)。
本發(fā)明所提供的藥物組合物其臨床試驗(yàn)結(jié)果為I期臨床試驗(yàn)共觀察50例，采取自身對(duì)照方法進(jìn)行臨床觀察試驗(yàn)。男8人，女42人。年齡最大者64歲，最小者16歲。病程最長(zhǎng)者22年，最短者3個(gè)月。試驗(yàn)結(jié)果，痊愈30例(60.0％)，顯效11例(22.0％)，有效8例(16.0％)，總有效率98.0％II期臨床研究我們應(yīng)用本發(fā)明藥物組合物膠囊，采用隨機(jī)抽樣分組、自身對(duì)照的方法，在西安醫(yī)科大學(xué)第一、二附屬醫(yī)院、省中醫(yī)藥研究院附院、陜西省人民醫(yī)院四家單位進(jìn)行了II期臨床試驗(yàn)，并選壯骨關(guān)節(jié)丸為對(duì)照組用藥。其觀察病例390例，其中治療組300例，對(duì)照組90例。觀察結(jié)果，治療組總顯效58.0％，總有效94.3％；對(duì)照組總顯效31.1％，總有效率79.7％，兩組總效率有非常顯著差異(P＜0.01)，總有效率有顯著差異(P＜0.05)。其次，藥物組合物在應(yīng)用過(guò)程中未發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)和毒副作用，說(shuō)明該制劑有效安全。
試驗(yàn)例2實(shí)驗(yàn)材料(一)藥物和試劑II、III號(hào)分別是中國(guó)專利申請(qǐng)?zhí)?5119515.8和本發(fā)明藥物組合物II號(hào)為粉劑；III號(hào)為稠膏(即將薏苡仁、烏蛇細(xì)粉混入白術(shù)、白芍、甘草、當(dāng)歸、地龍、懷牛膝、細(xì)辛，制附子和桂枝稠膏所得)，每ml稠膏含有生藥1g。角叉菜膠購(gòu)自日本。阿斯匹林由陜西白鹿制藥廠生產(chǎn)。素密痛片劑購(gòu)自中研院藥房。
(二)動(dòng)物S0大鼠180-220g由陜西省，中醫(yī)藥研究院動(dòng)物中心提供，動(dòng)物合格證號(hào)醫(yī)動(dòng)字08-25號(hào)，ICR品系小鼠工8-22g雌雄各半，由陜西中醫(yī)藥研究院動(dòng)物中心提供，動(dòng)物合格證號(hào)醫(yī)動(dòng)字03-24號(hào)。
方法和結(jié)果(一)對(duì)大鼠角叉菜膠引起的足跖腫脹的影響大鼠33只，雄性43只，雌性40只，按性別體重隨機(jī)分成8組，每組10-12只，①對(duì)照組②-④II號(hào)小、中、大劑量組0.625、1.25、2.50g/kg⑤-⑦III號(hào)2.5g/kg、5.0g/kg和10.0g/Kg組⑧阿斯匹林組200mg/kg。按分組劑量給藥，灌胃，每日一次，連續(xù)七天。于最后一次給藥后半小時(shí)，先測(cè)定每只鼠左后足足跖部周長(zhǎng)(mm)，然后每鼠于足跖皮下注射1％角叉菜膠生理鹽水注射液0.1ml，致炎后每小時(shí)測(cè)量一次足跖部周長(zhǎng)，(共6小時(shí))。計(jì)算各組動(dòng)物足跖腫脹率

數(shù)據(jù)以均值±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間進(jìn)行t檢驗(yàn)，各給藥組分別與同時(shí)相的對(duì)照組進(jìn)行比較。
結(jié)果III號(hào)組大劑量10.0g/kg于致炎后2、3、4、5小時(shí)與對(duì)照組比較有顯著抑制角叉菜膠引起的足跖腫脹作用，P＜0.01或P＜0.05。阿斯匹林200mg/kg組于致炎后1小時(shí)也顯著抑制角叉菜膠引起的足跖腫脹P＜0.05。詳見(jiàn)表1。
表1II、III號(hào)對(duì)大鼠角叉菜膠引起的足腫脹的影響(X±S)

注組間進(jìn)行t檢驗(yàn)，與對(duì)照相同時(shí)相比*p＜0.05，**p＜0.01
(二)對(duì)二甲苯引起的小鼠耳廓腫脹的影響ICR品系小鼠112只，雌雄各半體重18-22g，按性別、體重隨機(jī)分成3組，每組14只，分組及劑量同大鼠，每日灌胃給藥一次，連續(xù)給藥5天。于末次給藥后30分鐘，每只小鼠左耳涂二甲苯30μl，20分鐘后準(zhǔn)時(shí)處死每只小鼠，沿耳廓線剪下左右耳稱重，將左右兩耳重量的差值代表腫脹度，組間進(jìn)行t檢驗(yàn)。
結(jié)果在所用劑量下，II號(hào)對(duì)二甲苯引起的小鼠耳廓腫脹未見(jiàn)明顯影響。III號(hào)10.0g/kg則顯著抑制二甲苯引起的小鼠耳廓腫脹P＜0.05，阿斯匹林200mg/kg也顯著抑制二甲苯引起的小鼠耳廓腫脹P＜0.05，見(jiàn)表2。
表2H、I II對(duì)二甲苯引起的小鼠1(廓腫脹的影響(X±S)

注組間進(jìn)行t檢驗(yàn)，為對(duì)照組比*p＜0.05(三)對(duì)小鼠鎮(zhèn)痛作用研究(1)醋酸扭休法ICR品系小鼠18-22g，雌雄各半共112只，按體重性別隨機(jī)分成3組，每組14只。①對(duì)照組②-④II號(hào)小、中、大劑量0.625、1.25、2.50g/kg；⑤-⑦III號(hào)2.5g/kg，5.0g/kg和10.0g/kg組；⑧索密痛300mg/kg組，每日灌胃給藥一次，連續(xù)三天，于末次給藥后1小時(shí)，每只小鼠按體重腹腔注射0.7％醋酸溶液0.1ml/10g，5分鐘后計(jì)數(shù)小鼠扭體反應(yīng)，共計(jì)數(shù)15分鐘。數(shù)據(jù)以均值±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間進(jìn)行t檢驗(yàn)、結(jié)果II號(hào)、III號(hào)均有顯著減少醋酸引起的扭休反應(yīng)，P＜0.001或p＜0.01，索密痛也顯著減少扭體次數(shù)P＜0.001、
表3H、III號(hào)對(duì)小鼠醋酸扭體反應(yīng)的影響(x±s)

注組間進(jìn)行t檢驗(yàn)，為對(duì)照組比**p＜0.05，***p＜0.001(2)小鼠甩尾法ICR系小鼠13-22g，112只，雌雄各半，按體重性別隨機(jī)分成8組，每組14只，分組及給藥劑量如上。每日灌胃給藥一次，連續(xù)三天。于最后一次濯胃后1小時(shí)將小鼠尾部1/3浸入50±0.5℃水中，秒表記時(shí)，小鼠甩尾，停止記時(shí)，測(cè)定每只小鼠甩尾潛伏期，數(shù)據(jù)以均值±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間進(jìn)行t檢驗(yàn)。
結(jié)果II、III號(hào)對(duì)小鼠甩尾潛伏期未見(jiàn)明顯影響，見(jiàn)表4。
表4II、III號(hào)對(duì)小鼠甩尾反應(yīng)的影響(X±s)

小結(jié).
通過(guò)上述篩選試驗(yàn)結(jié)果證明III號(hào)藥效強(qiáng)于II號(hào)，即本發(fā)明藥物組合物的效果好于中國(guó)專利申請(qǐng)?zhí)?5119515.8的藥物的效果。

注-結(jié)果陰性，+結(jié)果陽(yáng)性。
試驗(yàn)例3一、一般資料西安西北二路風(fēng)濕病醫(yī)院院用本發(fā)明藥物膠囊治療風(fēng)濕、類風(fēng)濕臨床觀察1000例。其中風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎792例，類風(fēng)濕208例，總有效率97.4％。
1000例中，其中男220例，女780例。年齡最大70歲，最小10歲。證型寒濕阻絡(luò)型645例，瘀血阻絡(luò)型355例。
二、病例選擇及診斷標(biāo)準(zhǔn)(一)病例選擇1、納入病例標(biāo)準(zhǔn)凡符合中西醫(yī)診斷和中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)者。
2、排除病例(1)雖為本病但長(zhǎng)期服用其他藥物不能停用者。
(2)年齡在70歲以上，10歲以下者。
(3)晚期畸形嚴(yán)重、殘廢者；語(yǔ)言表達(dá)能力不強(qiáng)者。
(4)合并心、肝、腎和造血系統(tǒng)等嚴(yán)重疾病，精神病患者。
(5)未按規(guī)定用藥者。
(二)診斷標(biāo)準(zhǔn)1、中醫(yī)診斷及辨證標(biāo)準(zhǔn)(1)主要臨床表現(xiàn)關(guān)節(jié)、肌膚、筋骨等部位疼痛，或腫脹晨僵、麻木重著、或屈伸不利，甚則關(guān)節(jié)腫大變形，強(qiáng)直不伸，肌肉萎縮等屬中醫(yī)“痹癥”，“歷節(jié)風(fēng)”者。
(2)發(fā)病特點(diǎn)多與氣候變化有關(guān)。
(3)性別年齡特點(diǎn)好發(fā)于青壯年，女多于男。
(4)理化檢查抗“O”增高，或血沉增快，或類風(fēng)濕因子陽(yáng)性，或X線可見(jiàn)骨質(zhì)侵害。
(5)中醫(yī)辨證①寒濕阻絡(luò)癥肢體關(guān)節(jié)冷，沉重，或腫脹，局部畏寒，皮色不紅，觸之不熱，遇寒痛增，得熱痛減。舌胖、質(zhì)淡暗、苔白或白滑或紫暗，脈弦緊或弦緩。
②瘀血阻絡(luò)癥肌肉、關(guān)節(jié)疼痛劇烈，多呈刺痛感，部位固定不移，痛處拒按，局部腫脹可有硬結(jié)或瘀斑，或面色紫暗。舌有瘀斑，脈沉細(xì)澀。
2、西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)(1)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎診斷標(biāo)準(zhǔn)①晨僵。
②至少有一個(gè)關(guān)節(jié)有壓痛或活動(dòng)時(shí)疼痛。
③一個(gè)關(guān)節(jié)有軟組織腫脹或積液。
④至少有一個(gè)軟組織腫脹或積液，而無(wú)癥狀的間隔少于3個(gè)月。
⑤對(duì)稱性的關(guān)節(jié)腫脹，即同一關(guān)節(jié)左側(cè)、右側(cè)同時(shí)受累。
⑥皮下結(jié)節(jié)，常在骨突處、伸面及關(guān)節(jié)附近出現(xiàn)。
⑦典型的放射線改變并包括關(guān)節(jié)端的脫鈣，但退行性病變，不能排除類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。
⑧血清類風(fēng)濕因子陽(yáng)性。
診斷時(shí)典型的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎需具備7項(xiàng)，肯定有類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎需具備5項(xiàng)，可能是類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎需具備3項(xiàng)。
(2)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎診斷標(biāo)準(zhǔn)①臨床表現(xiàn)多有鏈球菌感染病史；急性期可有多發(fā)性及游走性關(guān)節(jié)酸痛，多發(fā)生在大關(guān)節(jié)，可伴紅腫痛或結(jié)節(jié)或紅斑慢性期可僅感關(guān)節(jié)酸痛。
②化驗(yàn)檢查抗“O”在1∶500以上；或血沉增快。
⑧X線光片無(wú)骨質(zhì)損害。
(3)類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的功能分級(jí)I級(jí)可做各種活動(dòng)。
II級(jí)中度受限，雖有一個(gè)或多個(gè)關(guān)節(jié)不適或活動(dòng)受限，但可以從事正?；顒?dòng)。
III級(jí)明顯受限，只能生活自理，但不能從事一般活動(dòng)。
IV級(jí)臥床或坐臥，生活不能自理。
(4)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的病情進(jìn)展分級(jí)(放射性分級(jí))I級(jí)骨無(wú)破壞性改變。
II級(jí)有肯定的骨質(zhì)稀疏，有或無(wú)輕度軟骨下骨破壞，可有輕度關(guān)節(jié)間隙狹窄。
III級(jí)有骨或骨破壞，關(guān)節(jié)畸形，如半脫位，尺側(cè)偏斜，但無(wú)骨性或纖維性強(qiáng)直。
IV級(jí)同上，但有骨強(qiáng)直。
(5)關(guān)節(jié)痛度分級(jí)分4級(jí)0級(jí)無(wú)痛。
I級(jí)活動(dòng)痛或輕微壓痛。
II級(jí)觸時(shí)回(閃)縮關(guān)節(jié)或皺眉頭。
III級(jí)自發(fā)痛(安靜、休息和不動(dòng)時(shí)痛)或劇痛。
三、治療方法及觀察指標(biāo)(一)治療方法服用本發(fā)明藥物膠囊，每次3粒，一日3次，共用30天。
(二)觀查指標(biāo)療效性觀測(cè)(1)病因、關(guān)節(jié)、肌肉、筋骨等局部癥狀，如疼痛、腫脹程度、肌肉萎縮、關(guān)節(jié)畸形等。
(2)關(guān)節(jié)功能(功能分級(jí)見(jiàn)前)(3)全身癥狀寒熱喜惡，周身困倦，食欲不振(4)舌脈變化。
(5)類風(fēng)濕因子(RF)檢測(cè)。
(6)血沉(ESR)檢測(cè)。
(7)抗“O”。
(8)C反應(yīng)蛋白。
(9)X線骨質(zhì)改變。
四、療效判定標(biāo)準(zhǔn)臨床治愈癥狀全部消失功能活動(dòng)恢復(fù)正常；主要西醫(yī)理化檢查指標(biāo)正常；中醫(yī)癥狀積分改善率≥95％。
顯效全部癥狀消除或主要癥狀消除，關(guān)節(jié)功能基本恢復(fù)，能參加正常勞動(dòng)；理化檢查指標(biāo)基本正常；中醫(yī)癥狀積分改善率≥75％。
有效主要癥狀基本消除，主要關(guān)節(jié)功能基本恢復(fù)或有明顯進(jìn)步，生活不能自理轉(zhuǎn)為能夠自理，或者失去工作和勞動(dòng)能力轉(zhuǎn)為勞動(dòng)和工作能力有所恢復(fù)；主要理化檢查指標(biāo)有所改善中醫(yī)癥狀積分改善率≥30％。
無(wú)效和治療前相比較，各方面均無(wú)進(jìn)步。
五、觀察結(jié)果總體治療1000例中，痊愈701例，顯效212例，有效61例，總有效率為97,4％。
(一)兩種病種療效比較

(二)中醫(yī)癥型之間療效比較

(三)主要癥狀療效比較

(四)主要體征

(五)主要癥狀改善情況

可見(jiàn)，本發(fā)明藥物膠囊對(duì)疼痛、功能障礙、腫脹等主要癥狀有較好的改善作用。
(六)治療病程與療效比較

(七)治療前后主要化驗(yàn)指標(biāo)改善對(duì)比

典型病例孔××，男，40歲。自述雙下肢關(guān)節(jié)疼痛2年，呈游走性，天變加重，伴畏寒肢冷，活動(dòng)輕度受限，下肢沉重。曾以風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎之診斷。服用保泰松、大活絡(luò)丹及中草藥，療效欠佳。檢查雙膝關(guān)節(jié)輕度腫脹、屈伸輕度受限，局部明顯有壓痛點(diǎn)。血沉58mm/h值，脈象細(xì)。診斷風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，中醫(yī)證型寒濕阻絡(luò)型。即給予本發(fā)明藥物膠囊兩周量，兩周后復(fù)診關(guān)節(jié)疼痛明顯減輕一月后復(fù)診關(guān)節(jié)疼痛消失，查血沉18mm/h值，療效判定為臨床痊愈。
姚××，女，38歲。自述全身關(guān)節(jié)疼痛1年，尤以小關(guān)節(jié)為重，天變冷加重，辰起時(shí)自覺(jué)手指及雙下肢沉重腫脹，活動(dòng)后方能-F床，檢查雙手指關(guān)節(jié)輕度變型，呈棱狀指，下肢雙側(cè)膝關(guān)節(jié)輕度腫脹，壓痛(+)，脈細(xì)澀，舌質(zhì)暗有瘀斑，苔薄白。實(shí)驗(yàn)室檢查抗“O”(+)，類風(fēng)濕因子(+)。初步診斷類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。中醫(yī)辯證瘀血阻絡(luò)型。服本發(fā)明藥物膠囊，一日3次，每次3粒。一月后復(fù)診疼痛等癥狀消失，檢查局部腫脹消失。壓痛(一)，實(shí)驗(yàn)室檢查抗“O”(一)，類風(fēng)濕因子(一)，臨床判定為痊愈。
七、結(jié)論1、本發(fā)明藥物膠囊治療風(fēng)濕、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎總有效率為97.4％。
2、本發(fā)明藥物膠囊治療風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎792例，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎208例，總有效率分別為99.24％，和90.38％。兩病種之間療效無(wú)顯著差異。
3、中醫(yī)辯證分型寒濕阻絡(luò)型和瘀血阻絡(luò)型兩型的總有效率分別為98.14％，96.01％。兩者比較療效尤顯著差異。
4、本發(fā)明藥物膠囊對(duì)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，類風(fēng)濕性關(guān)炎臨床表現(xiàn)的主要癥狀均有顯著的改善作用。
5、不論多長(zhǎng)病程的患者，用本發(fā)明藥物膠囊均有較好療效，但病程愈短，療效愈顯著。
6、本發(fā)明藥物膠囊對(duì)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎臨床表現(xiàn)的主要癥狀不但有顯著的改善作用，同時(shí)對(duì)活動(dòng)期出現(xiàn)的部分實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)如抗“O”、血沉、類風(fēng)濕因子等的異常，尚有較快的恢復(fù)作用，表明該藥臨床療效較好，效果可靠。
7、本發(fā)明藥物膠囊未發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)，安全有效。
權(quán)利要求
1.一種治療關(guān)節(jié)炎的藥物組合物，包括以下重量配比的原料成分白術(shù)100-140份白芍100-140份甘草30-50份當(dāng)歸80-100份地龍80-100份懷牛膝 100-140份細(xì)辛20-60份烏蛇80-100份制附子 50-70份桂枝100-140份薏苡仁 60-100份。
2.如權(quán)利要求1的治療關(guān)節(jié)炎的藥物組合物，其特征在于，包括以下重量配比的原料成分白術(shù)120份白芍120份甘草40份當(dāng)歸96份地龍96份懷牛膝 120份細(xì)辛40份烏蛇96份制附子 64份桂枝120份薏苡仁 80份。
3.制備權(quán)利要求1或2的藥物組合物的方法，該方法包括按所述重量配比取所述十一味藥，將薏苡仁、烏蛇粉碎成細(xì)粉，其余九味藥(白術(shù)、白芍、甘草、當(dāng)歸、地龍、懷牛膝、細(xì)辛、制附子、桂枝)加水煎煮兩次，第一次加水10倍量，煎2小時(shí)；第二次加水8倍量，煎1.5小時(shí)，合并兩次煎液，過(guò)濾，濃縮至相對(duì)密度為1.30g/mL(60℃時(shí))的稠膏，將上述細(xì)粉加入稠膏中，攪拌均勻，80℃以下低溫干燥、粉碎，以乙醇作粘合劑制粒，干燥、整粒。制成膠囊、沖劑或丸劑。
4.如權(quán)利要求1的藥物組合物在制備治療關(guān)節(jié)炎的藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種治療關(guān)節(jié)炎的藥物組合物，其組成包括白術(shù)100－140份、白芍100－140份、甘草30－50份、當(dāng)歸80－100份、地龍80－100份、懷牛膝100－140份、細(xì)辛20－60份、烏蛇80－100份、制附子50－70份、桂枝100－140份、薏苡仁60－100份。按所述配比選取十一味藥，將薏苡仁，烏蛇粉碎成細(xì)粉，其余九味藥(白術(shù)、白芍、甘草、當(dāng)歸、地龍、懷牛膝、細(xì)辛、制附子、桂枝)加水煎煮兩次，合并兩次煎液，過(guò)濾，濃縮至稠膏，將上述細(xì)粉加入稠膏中，攪拌均勻，低溫干燥、粉碎，以乙醇作粘合劑制粒，干燥、整粒。該藥物對(duì)關(guān)節(jié)炎有較好療效。
文檔編號(hào)A61K35/58GK1806843SQ20051000229
公開(kāi)日2006年7月26日 申請(qǐng)日期2005年1月20日 優(yōu)先權(quán)日2005年1月20日
發(fā)明者曹清華, 景興東, 安玉華 申請(qǐng)人:曹清華, 景興東, 安玉華