專利名稱：二十二碳六烯酸和花生四烯酸促進(jìn)不足月嬰兒生長(zhǎng)的用途的制作方法
本申請(qǐng)是申請(qǐng)?zhí)枮?8805569.4、申請(qǐng)日為1997年3月27日、發(fā)明名稱為“二十二碳六烯酸和花生四烯酸促進(jìn)不足月嬰兒生長(zhǎng)的用途”的專利申請(qǐng)的分案申請(qǐng)。
與相關(guān)專利申請(qǐng)的交叉引用本申請(qǐng)是于2002年2月19日提交的美國(guó)專利申請(qǐng)序列號(hào)09/381,484的分案申請(qǐng)，是根據(jù)35 U.S.C.§371于1999年9月21日提交的美國(guó)非臨時(shí)專利申請(qǐng)序列號(hào)09/381,484的繼續(xù)申請(qǐng)，是于1998年3月20日提交的國(guó)際申請(qǐng)PCT/US98/10566的國(guó)家階段申請(qǐng)，指定了美國(guó)并請(qǐng)求保護(hù)于1997年3月27日提交的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)序列號(hào)60/042,366的利益，要求每一個(gè)這些專利申請(qǐng)的優(yōu)先權(quán)，這些專利申請(qǐng)均在此以其全部?jī)?nèi)容引入本文作為參考，且涉及共同委托的和共同未決的申請(qǐng)，即于2004年11月14日提交的美國(guó)專利申請(qǐng)序列號(hào)10/713,936。
背景技術(shù)：
(1)發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及提高不足月嬰兒的生長(zhǎng)，包括給嬰兒使用含二十二碳六烯酸和花生四烯酸組合(combination)的制劑。
(2)相關(guān)領(lǐng)域描述已證明長(zhǎng)鏈多不飽和脂肪酸(LC PUFA)在嬰兒發(fā)育中很重要。具體地講，花生四烯酸(ARA)和二十二碳六烯酸(DHA)是對(duì)嬰兒有特別營(yíng)養(yǎng)價(jià)值的LC PUFA，因?yàn)榘l(fā)現(xiàn)它們?cè)诖竽X(Sastry PS，神經(jīng)組織的脂類組成和代謝，Progress Lipid Res 1985；2469-176)和視網(wǎng)膜(Fliesler SJ和Anderson RE.在脊椎動(dòng)物視網(wǎng)膜中的脂類化學(xué)與代謝，Progress Lipid Res 1983；2279-131)中的濃度很高。ARA(204n-6)和DHA(226n-3)由母體基本脂肪酸亞油酸(182n-6)和α-亞麻酸(183n-3)通過交替去飽和作用和延伸衍生，并在妊娠的最后一個(gè)月和產(chǎn)后第一個(gè)月迅速在胎兒神經(jīng)組織蓄積(Makrides M，Neuman MA，Byard RW，Simmer K，Gibson RA，母乳和奶粉喂養(yǎng)嬰兒的腦、視網(wǎng)膜和紅細(xì)胞中的脂肪組成，Am J Clin Nutr 1994；60189-94)。
與足月嬰兒不同，不足月嬰兒在妊娠的最后3個(gè)月內(nèi)沒有從母體和胎盤LC PUFA供應(yīng)中得到充分的益處。盡管不足月嬰兒能從其18碳前體合成DHA和ARA(Carnielli VP，Wattimena DJL，Lui jendi jk IHT，Boerlage A，Degenhart HJ，Sauer PJJ，出生體重非常低的早產(chǎn)嬰兒能由亞油酸和亞麻酸合成花生四烯酸和二十二碳六烯酸，PediatRes 1996；40169-174)，然而在飲食中缺乏這些脂肪酸的情況下，合成的速度是否適于中樞神經(jīng)系統(tǒng)生長(zhǎng)的最佳需要尚不清楚。不足月嬰兒依靠它們自己的飲食供應(yīng)亞油酸和α-亞麻酸，這些飲食可以是母乳，其中也含有少卻有效量的ARA和DHA的，或者是市售的人工配方奶粉，在美國(guó)沒有奶粉其中含有ARA和DHA。
最近的一些研究表明(Hoffman DR和Uauy R，不足月嬰兒的基本的飲食ω-3脂肪酸血漿和紅細(xì)胞脂肪酸組成，Lipids 1992；27886-95)，對(duì)于接受補(bǔ)充了DHA(總脂肪酸的0.35％)的配方奶粉的嬰兒，他們的紅細(xì)胞膜脂類的脂肪酸組成類似于母乳喂養(yǎng)的嬰兒。在同樣的研究中，Birch(Birch DG，Birch EE，Hoffman DR，Uauy RD，Ω-3脂肪酸不同的飲食喂養(yǎng)的出生體重非常低的嬰兒的視網(wǎng)膜發(fā)育，Investigation Ophthalmology Visual Science 1992；332365-76)發(fā)現(xiàn)對(duì)于出生體重非常低的嬰兒提供含有DHA的飲食改善了他們的視網(wǎng)膜功能。
Carlson等比較研究了喂標(biāo)準(zhǔn)配方奶粉和喂補(bǔ)充有魚油LC PUFA的配方奶粉的不足月嬰兒第一年的成長(zhǎng)情況(Carlson SE，Cooke RJ，Werkman SH，Tolley EA，喂標(biāo)準(zhǔn)配方奶粉和補(bǔ)充了魚油n-3的配方奶粉的不足月嬰兒第一年生長(zhǎng)的對(duì)比，Lipids 1992；27901-907)。試驗(yàn)用配方奶粉提供了占總脂肪酸0.2％的DHA，并還提供了0.3％的EPA(205n-3)。該EPA濃度高于母乳中的濃度而DHA濃度類似于母乳中的濃度。妊娠的第40周開始，與對(duì)照組相比補(bǔ)充了魚油的嬰兒的體重、身長(zhǎng)和頭圍明顯小。由此研究中，Carlson(Carlson SE，WerkmanSH，Peeles JM，Cooke RJ，Tolley EA，花生四烯酸在不足月嬰兒第一年生長(zhǎng)中的地位，Proc Natl Acad Sci USA 1993；901073-77)假設(shè)飲食ARA可改善不足月嬰兒第一年的生長(zhǎng)，表現(xiàn)為將生長(zhǎng)恢復(fù)到不含LC PUFA的對(duì)照配方奶粉的水平。
在另一個(gè)研究(Montalto FB等，Pediatric Research，Vol 39，316A頁，文摘號(hào)1878)中，表明喂補(bǔ)充了魚油的配方奶粉(含DHA但是基本不含ARA)的男性嬰兒與喂標(biāo)準(zhǔn)配方奶粉的嬰兒相比，在4至6個(gè)月，他們的頭圍小，身長(zhǎng)、重量和不含脂肪的物質(zhì)低。第3個(gè)研究也表明，與不含LC PUFA的對(duì)照配方奶粉相比，喂養(yǎng)補(bǔ)充了魚油的配方奶粉(含LC PUFA)的不足月嬰兒在其校正年齡為9和12月體重下降到其校正年齡2個(gè)月時(shí)的體重(Carlson SE等，Am.J.Clin.Nutr.，63，687-97頁，1996)。
現(xiàn)有技術(shù)已說明由于其飲食中缺乏LC PUFA而導(dǎo)致的組織LC PUFA水平變化的嬰兒，與母乳喂養(yǎng)的嬰兒相比，可能有出現(xiàn)神經(jīng)問題的危險(xiǎn)，在認(rèn)知試驗(yàn)中的評(píng)分也低，且視網(wǎng)膜發(fā)育差。世界協(xié)調(diào)組織如WHO/FAO人類營(yíng)養(yǎng)中的脂肪和油專家委員會(huì)已建議在不足月嬰兒配方奶粉中加入LC PUFA。這些建議是在盡管觀察到DHA填加物對(duì)生長(zhǎng)的負(fù)作用的情況下做出的。文獻(xiàn)中尚未說明ARA和DHA，特別是加入嬰兒配方奶粉時(shí)，與不含ARA和DHA的對(duì)照配方奶粉比較提高了嬰兒的生長(zhǎng)。
發(fā)明概述令人意外地發(fā)現(xiàn)接受補(bǔ)充了DHA和ARA的嬰兒配方奶粉的不足月嬰兒顯示出了增強(qiáng)的生長(zhǎng)。本發(fā)明涉及提高不足月嬰兒的生長(zhǎng)，包括給該嬰兒施用生長(zhǎng)提高量的DHA和ARA。
發(fā)明詳述正如Carlson SE報(bào)告的對(duì)不足月嬰兒生長(zhǎng)的綜述(The Jrnl ofPediatrics，vol 125，533-8頁，1994)，“妊娠后年齡調(diào)整后，不足月嬰兒在正常分娩期后約2-4個(gè)月表現(xiàn)出低于(而不是趕上)正常體重的現(xiàn)象”。
現(xiàn)有技術(shù)的一些研究報(bào)告了給嬰兒使用DHA的價(jià)值。但是，當(dāng)DHA作為主要的LC PUFA或與EPA聯(lián)合給不足月嬰兒使用時(shí)，所述嬰兒的生長(zhǎng)降低。已建議ARA可能對(duì)生長(zhǎng)有益；但是，迄今還不知道使用DHA和ARA對(duì)不足月嬰兒的生長(zhǎng)作用。令人驚奇地發(fā)現(xiàn)，使用ARA和DHA的組合較單獨(dú)喂DHA來講導(dǎo)致嬰兒生長(zhǎng)的增強(qiáng)。也已發(fā)現(xiàn)使用含ARA和DHA的嬰兒配方奶粉的不足月嬰兒較喂不含DHA和ARA的對(duì)照配方奶粉(如現(xiàn)代育兒中常用的那些配方奶粉)的不足月嬰兒表現(xiàn)出更強(qiáng)的生長(zhǎng)。還進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)本發(fā)明方法的實(shí)施使不足月嬰兒的生長(zhǎng)在短得意想不到的時(shí)間內(nèi)趕上足月產(chǎn)的母乳喂養(yǎng)嬰兒。
通過實(shí)施本發(fā)明的方法，達(dá)到類似于或等于足月、母乳喂養(yǎng)的嬰兒的生長(zhǎng)，所需時(shí)間小于9個(gè)月的校正年齡；優(yōu)選小于6個(gè)月的校正年齡，更優(yōu)選小于4個(gè)月的校正年齡，特別是更優(yōu)選小于2個(gè)月的校正年齡，并最優(yōu)選不大于足月的校正年齡。
本發(fā)明的方法需要DHA和ARA的聯(lián)合。ARA∶DHA的重量比可以是約1∶2至約5∶1，優(yōu)選約1∶1至約3∶1，并更優(yōu)選約2∶1。
本發(fā)明的方法中，DHA和ARA的聯(lián)合優(yōu)選作為嬰兒配方奶粉的一部分使用。用于本發(fā)明的嬰兒配方奶粉優(yōu)選是營(yíng)養(yǎng)全面的，并一般含有適宜類型和適量的脂類、碳水化合物、蛋白質(zhì)、維生素和礦物質(zhì)。脂類或脂肪的量一般為約3至約7g/100kcal。蛋白質(zhì)的量一般為約1至約5g/100kcal。碳水化合物的量一般為約8至約12g/100kcal。蛋白質(zhì)的來源可以是本領(lǐng)域使用的任何物質(zhì)，例如，脫脂牛奶、乳清蛋白、酪蛋白、大豆蛋白、水解蛋白、氨基酸等。碳水化合物來源可以是本領(lǐng)域使用的任何物質(zhì)，例如，乳糖、葡萄糖、玉米漿固體、麥芽糖糊精、蔗糖、淀粉、水稻漿固體等。脂類來源可以是本領(lǐng)域使用的任何物質(zhì)，例如，植物油如棕櫚油、豆油、棕櫚油精、椰子油、中鏈甘油三酯油、高油酸葵花油、高油酸紅花油等。較便利地是使用商購的嬰兒配方奶粉。例如，Enfamil、Enfamil不足月配方奶粉(Premature Formula)、含鐵的Enfamil、Lactofree、Nutramigen、Pregestimil、ProSobee(由Mead Johnson & Company，Evansville，Indiana，美國(guó)提供)、Similac、Isomil、Alimentum、Neocare和Similac特別護(hù)理(Special Care)(由Ross Laboratories，Columbus，Ohio，美國(guó)提供)，可以添加適當(dāng)濃度的、適當(dāng)比例的ARA和DHA，并用于本發(fā)明方法的實(shí)施中。
本發(fā)明方法中，DHA和ARA的使用形式不是嚴(yán)格限定的，只要使用促進(jìn)生長(zhǎng)的量即可。最方便的是，將DHA和ARA添加進(jìn)嬰兒配方奶粉，再用該奶粉喂養(yǎng)嬰兒。或者，DHA和ARA可以不與配方奶粉作為整體，而是作為對(duì)其的補(bǔ)充，以與其它營(yíng)養(yǎng)添加物如維生素等聯(lián)合的形式使用，例如，油滴劑、小藥囊。
DHA促進(jìn)生長(zhǎng)的量一般為約2.5mg/kg體重/天至約60mg/kg體重/天，優(yōu)選約6mg/kg體重/天至約40mg/kg體重/天，更優(yōu)選約12mg/kg體重/天至約30mg/kg體重/天，特別更優(yōu)選約18mg/kg體重/天至約24mg/kg體重/天。
ARA促進(jìn)生長(zhǎng)的量一般為約5mg/kg體重/天至約120mg/kg體重/天，優(yōu)選約12mg/kg體重/天至約80mg/kg體重/天，更優(yōu)選約24mg/kg體重/天至約60mg/kg體重/天，特別更優(yōu)選約36mg/kg體重/天至約48mg/kg體重/天。
用于本發(fā)明的嬰兒配方奶粉中的DHA的量一般為約2mg/100kcal(千卡)至約50mg/100kcal，優(yōu)選約5mg/100kcal至約33mg/100kcal，更優(yōu)選約10mg/100kcal至約25mg/100kcal，并特別更優(yōu)選約15mg/100kcal至約20mg/100kcal。
用于本發(fā)明的嬰兒配方奶粉中的ARA的量一般為約4mg/100kcal至約100mg/100kcal，優(yōu)選約10mg/100kcal至約67mg/100kcal，更優(yōu)選約20mg/100kcal至約50mg/100kcal，并特別更優(yōu)選約30mg/100kcal至約40mg/100kcal。
可以使用本領(lǐng)域已知的標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)制備用于本發(fā)明的添加含有DHA和ARA的油的嬰兒配方奶粉。例如，替換等量的普通存在的油，如高油酸葵花油。
ARA和DHA的來源可以是本領(lǐng)域已知的任何來源，例如，魚油、單細(xì)胞油、蛋黃脂類、腦脂類等。該DHA和ARA可以是天然的形式，條件是LC PUFA原料中的其余物質(zhì)對(duì)嬰兒不產(chǎn)生任何有害作用?；蛘撸珼HA和ARA可以是精煉的形式。優(yōu)選用于本發(fā)明的LC PUFA含有極少或不含EPA。例如，優(yōu)選本發(fā)明使用的嬰兒配方奶粉含有少于約20mg/100kcal的EPA；優(yōu)選少于約10mg/100kcal；更優(yōu)選少于約5mg/100kcal；并最優(yōu)選基本不含EPA。
DHA和ARA的優(yōu)選來源是單細(xì)胞油，如美國(guó)專利5374657、5550156和5397591教導(dǎo)的，將其公開的內(nèi)容全部引入作為參考。
下列實(shí)施例用于舉例說明本發(fā)明，不應(yīng)將其解釋為對(duì)本發(fā)明的限制。
實(shí)施例I臨床研究設(shè)計(jì)1.介紹該試驗(yàn)是雙盲的、隨機(jī)的、平行對(duì)照設(shè)計(jì)的、對(duì)含微觀藻類(microalgae)和真菌來源的油的不足月嬰兒配方奶粉的預(yù)期試驗(yàn)，該油中含有部分作為其組分的花生四烯酸和二十二碳六烯酸。將配方奶粉喂養(yǎng)的對(duì)象隨機(jī)分入3個(gè)喂養(yǎng)組之一·不足月配方奶粉加DHA(約占能量的0.13％)和ARA(約占能量的0.26％)·不足月配方奶粉加DHA(約占能量的0.13％)·不含DHA和ARA的不足月配方奶粉這些產(chǎn)品具有相同的營(yíng)養(yǎng)成分(見附錄A)，只是在DHA和ARA水平上有所不同。這些產(chǎn)物是隱蔽的。配方奶粉的順序與隨機(jī)性沒有關(guān)系。
登記正常的、足月、母乳喂養(yǎng)的嬰兒以提供正常視覺分辨能力的參考。
每個(gè)組中完成五十個(gè)評(píng)價(jià)對(duì)象。不足月嬰兒達(dá)到90kcal/kg/天后繼續(xù)所試驗(yàn)的配方奶粉最少28天或直到出院，二者中采用時(shí)間長(zhǎng)的。28天或出院后，二者中采用時(shí)間長(zhǎng)的，所有不足月嬰兒接受含鐵的Enfamil或Enfalac。如治療需要，可以用ProSobee、Lactofree、Alactamil、Nutramigen或Pregestimil代替含鐵的Enfamil或Enfalac。足月嬰兒將從母乳中接受最少85％的營(yíng)養(yǎng)。對(duì)效果的主要檢測(cè)包括視覺分辨能力和紅細(xì)胞膜脂肪酸特性(即DHA和ARA水平)。對(duì)安全性的檢測(cè)為生長(zhǎng)和不利經(jīng)歷的報(bào)告。
2.對(duì)象2.1試驗(yàn)組的來源和特征可接受的不足月對(duì)象是吃不足月配方奶粉的、較健康的不足月嬰兒。住院期足以允許28天的腸內(nèi)攝入≥90kcal/kg/天并接受≥85％的試驗(yàn)用配方奶粉。所有種族和兩種性別對(duì)該研究都是適用的。
2.2包括的標(biāo)準(zhǔn)不足月嬰兒·出生體重≥900g·試驗(yàn)登記時(shí)，喂養(yǎng)配方奶粉·預(yù)計(jì)腸內(nèi)攝入≥90kcal/kg/天，出院回家前進(jìn)行時(shí)間≥28天·得到允許足月嬰兒·38至42周妊娠·進(jìn)行母乳喂養(yǎng)·得到允許2.3排除的標(biāo)準(zhǔn)不足月嬰兒·出生時(shí)體重≥1500g不足月和足月嬰兒·有患有疾病或先天畸形的病史，這些可能干擾研究者對(duì)對(duì)象的評(píng)價(jià)意見·在出生和完全口服喂養(yǎng)(≥90kcal/kg/天)之間大于24天·出生時(shí)小于妊娠年齡(＜10百分點(diǎn)(percentile))(SGA)·由醫(yī)生確診的引起壞死的小腸結(jié)腸炎·其它胃腸疾病·出生時(shí)視力或眼部損壞2.4伴隨的藥物治療，住院，生病·在檢測(cè)的3天內(nèi)沒有可能影響FPL反應(yīng)的藥物治療·在FPL試驗(yàn)中沒有病毒或細(xì)菌感染的跡象·沒有已知的影響脂類代謝的藥物治療(例如，治療水平的肝素)3.研究產(chǎn)物信息3.1配方包括的營(yíng)養(yǎng)成分見附錄A。
4.研究程序4.2.1登記在6個(gè)月內(nèi)登記。理想的是，登記足夠的對(duì)象，以便每組有10個(gè)對(duì)象完成多中心試驗(yàn)中的每點(diǎn)上的研究。每個(gè)配方奶粉組共50個(gè)嬰兒完成該試驗(yàn)。
4.2.2試驗(yàn)進(jìn)程的方案(見流程圖，8.4節(jié))4.2.2.1募集對(duì)象與合格的、健康的、不足月配方奶粉和足月的、母乳喂養(yǎng)的嬰兒的母親聯(lián)系，給她們解釋該試驗(yàn)，如果她們同意，那么簽書面的許可材料。
從出生至48周探視或在期間的任何時(shí)間段的嬰兒都可以作為足月嬰兒登記。
4.2.2.2隨機(jī)性募集的配方奶粉喂養(yǎng)的對(duì)象被隨機(jī)分入試驗(yàn)組中。隨機(jī)性可發(fā)生在腸內(nèi)喂養(yǎng)達(dá)到50kcal/kg/天后的任何時(shí)間，直到全部腸內(nèi)喂養(yǎng)開始(即≥90kcal/kg/天)。
4.2.2.3喂養(yǎng)同意后，所有不足月嬰兒將接受給他們分配的研究配方奶粉，腸內(nèi)喂養(yǎng)至少50kcal/kg/天。達(dá)到90kcal/kg/天后或者直到出院，該嬰兒將繼續(xù)該試驗(yàn)用配方奶粉28天，二者之間取時(shí)間長(zhǎng)的?？诜桂B(yǎng)的量、強(qiáng)度和速度將優(yōu)選對(duì)臨床處置嬰兒適宜的。
指導(dǎo)所有的雙親在此研究期間不喂固體食物。指導(dǎo)這些父母試驗(yàn)用配方奶粉或母乳在登記至試驗(yàn)結(jié)束時(shí)用作唯一的食物來源。
4.2.2.4基準(zhǔn)數(shù)據(jù)的采集由調(diào)查者在登記和隨機(jī)的時(shí)間以病例報(bào)告的形式收集下列數(shù)據(jù)·獲得父母的允許。
·孕后年齡。
·對(duì)象是不足月嬰兒，其出生體重≥900g和≥1500g，或者38至42周孕足月的嬰兒。
·不足月的嬰兒接受嬰兒配方奶粉或足月的嬰兒接受母乳喂養(yǎng)。
·預(yù)計(jì)不足月的嬰兒腸內(nèi)攝取≥90kcal/kg/天，在出院回家前攝取時(shí)間≥28天。
·該對(duì)象沒有潛在疾病、代謝的先天錯(cuò)誤或先天畸形的病史，這些對(duì)調(diào)查者來說容易干擾對(duì)試驗(yàn)用配方奶粉的評(píng)價(jià)。
·該對(duì)象出生時(shí)不小于(＜10百分點(diǎn))妊娠年齡。
·該對(duì)象沒有醫(yī)生確診的壞死性小腸結(jié)腸炎。
·該對(duì)象無胃腸疾病。
·在出生和全部腸內(nèi)喂養(yǎng)(即≥90kcal/kg/天)之間不超過24天。
·該對(duì)象出生時(shí)沒有視力或眼部損壞。
·出生日期、性別、種族。
·出生體重、身長(zhǎng)和頭圍4.2.2.5調(diào)查者周期數(shù)據(jù)的采集“在住院期間，當(dāng)他們接受試驗(yàn)用配方奶粉時(shí)，每天記錄不足月對(duì)象的體重。每周記錄身長(zhǎng)和頭圍，再附帶測(cè)量體重。對(duì)于所給出的對(duì)象，每周稱重應(yīng)該使用同一秤。”“還在孕后年齡40、48和57周(不足月)和56和119天年齡觀察(足月)時(shí)，記錄體重、身長(zhǎng)和頭圍?！?.2.2.6采血當(dāng)不足月嬰兒在試驗(yàn)中登記時(shí)，以及在試驗(yàn)用配方奶粉結(jié)束時(shí)(即出院或接受90kcal/kg/天試驗(yàn)用產(chǎn)品28天后)，調(diào)查者將確定該嬰兒基本上是只喂配方奶粉。如果合乎標(biāo)準(zhǔn)，采血1.2ml檢測(cè)血脂。將該樣品按照附錄B所述處理。
當(dāng)對(duì)足月和不足月嬰兒都檢測(cè)視覺分辨能力時(shí)，還嘗試在PCA 48周觀察時(shí)采集類似的血樣。
4.2.2.7在孕后年齡為48周和57周±4天時(shí)，通過被迫選擇特惠照顧(FPL)進(jìn)行視覺分辨能力調(diào)查當(dāng)嬰兒孕后年齡為48周和57周±4天時(shí)，在每個(gè)試驗(yàn)點(diǎn)由訓(xùn)練有素的人員根據(jù)Teller Acuity Card Procedure檢測(cè)所有被試對(duì)象的視覺分辨能力。只有在FPL過程中接受過測(cè)定視覺分辨能力訓(xùn)練的人員才能作此試驗(yàn)，這是必要的。如果需要，按照附錄C的方法，在華盛頓的西雅圖兒童醫(yī)院醫(yī)療中心眼科訓(xùn)練相應(yīng)的人員并提供圓滿結(jié)束訓(xùn)練的證明材料。
如果嬰兒不能完成在孕后年齡為48周或57周±4天時(shí)的程序(即太鬧、太嗜睡、太注意力不集中)，應(yīng)在7天內(nèi)重復(fù)該試驗(yàn)。
4.2.2.8暫時(shí)評(píng)價(jià)在不足月嬰兒出院或接受試驗(yàn)用配方奶粉喂養(yǎng)達(dá)到90kcal/kg/天后28天時(shí)(二者中取時(shí)間長(zhǎng)的)，調(diào)查者將填寫“暫時(shí)評(píng)價(jià)”表。在回顧該對(duì)象的記錄并與父母和醫(yī)護(hù)人員討論后，調(diào)查者將指出·該對(duì)象是否完成了至少28天的試驗(yàn)用配方奶粉的攝入≥90kcal/kg/天，以及是否得到了兩個(gè)血樣·是否試驗(yàn)未完成，以及原因·對(duì)象是否接受了甾類藥物(糖皮質(zhì)激素)·調(diào)查者對(duì)試驗(yàn)用配方奶粉的評(píng)價(jià)記錄獲得研究材料的開始和最后日期。
4.2.2.9最終評(píng)價(jià)在最后研究觀察(孕后年齡為57周)時(shí)或者如果對(duì)象要出院則較早，調(diào)查者填寫“最終評(píng)價(jià)”病例報(bào)告表。在回顧該對(duì)象的記錄并與其父母討論后，調(diào)查者將指出該對(duì)象是否(1)完成了喂養(yǎng)方案和所有的研究參數(shù)(即人體測(cè)量和視覺分辨能力檢測(cè))。
(2)未完成喂養(yǎng)方案。
(3)未完成及原因。
4.3臨床觀察4.3.1體檢出生時(shí)，在住院時(shí)每周，然后在孕后年齡為40、48和57周±4天時(shí)，記錄對(duì)象的體重、身長(zhǎng)和頭圍。
用電子秤或精確到10g或1/2盎司的雙梁稱測(cè)量體重，其中砝碼是不可分的。在住院期間，如果所用秤超過一種，應(yīng)指定某一種為試驗(yàn)用秤，且在該秤上為特定對(duì)象的所有試驗(yàn)體重測(cè)量，或檢查這些秤并確定為在預(yù)期的重量范圍內(nèi)稱重相同。門診病人的體重由校準(zhǔn)辦公室的秤測(cè)量。
表明在研究開始的12個(gè)月中對(duì)門診病人用秤進(jìn)行校準(zhǔn)的文件將提供給負(fù)責(zé)人。
用適宜的測(cè)量?jī)x器由兩個(gè)檢測(cè)者對(duì)躺著的嬰兒進(jìn)行身長(zhǎng)的測(cè)量。一個(gè)人扶對(duì)象的頭部將其與固定的垂直頭板接觸，而第二個(gè)人持對(duì)象的腳，讓腳趾豎直，并還輕輕輕地牽引。用非張拉卷尺測(cè)量由頭板至腳底的身體長(zhǎng)度。
用可彎曲的、不伸展布或乙烯帶測(cè)量頭圍。
4.3.2通過被迫選擇特惠照顧(FPL)進(jìn)行視覺分辨檢測(cè)在孕后年齡為48周和57周±4天時(shí)，按照附錄C給出的方法確定視覺分辨能力。
4.3.3實(shí)驗(yàn)室試驗(yàn)當(dāng)開始使用或結(jié)束使用試驗(yàn)用配方奶粉時(shí)，通過刺腳根或靜脈穿刺采集不足月嬰兒的血樣。在48周±4天PCA給足月和不足月嬰兒采血。對(duì)該血樣的處理方法見附錄B。
4.4流程圖
√當(dāng)其發(fā)生時(shí)，應(yīng)記錄與配方奶粉消費(fèi)有關(guān)或影響該消費(fèi)的醫(yī)療問題。
*在住院期間每天記錄和每周記錄。
出院時(shí)或攝入試驗(yàn)用配方奶粉第28天時(shí)(達(dá)到90kcal/kg/天)，二者中取時(shí)間長(zhǎng)的。
5.反應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)反應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)依靠下列因素·比對(duì)照用配方奶粉的視覺分辨能力好。
·視覺分辨能力與母乳喂養(yǎng)的足月嬰兒具有可比性·紅細(xì)胞磷脂酰乙醇胺DHA和ARA重量百分?jǐn)?shù)大于配方奶粉的對(duì)照組。
·在孕后年齡為48和57周時(shí)以重量檢測(cè)表示的生長(zhǎng)與配方奶粉對(duì)照組具有可比性。
6.統(tǒng)計(jì)學(xué)6.1隨機(jī)性如果該對(duì)象符合包括和排除的標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)三個(gè)配方奶粉組之一將發(fā)生隨機(jī)性。該隨機(jī)性方案由Mead Johnson Research Center提供。對(duì)男性和女性提供獨(dú)立的隨機(jī)性方案。
6.2樣本量的大小令人感興趣的主要參數(shù)是視覺分辨能力，其通過被迫選擇特惠照顧(FPL)檢測(cè)。最小的臨床相關(guān)差異為0.5倍頻程。視覺分辨能力領(lǐng)域的顧問醫(yī)生估計(jì)的標(biāo)準(zhǔn)誤差為0.5倍頻程。該研究中此值在變化性強(qiáng)的例子中增加了0.7。當(dāng)在α水平為0.05時(shí)，每組需要32個(gè)對(duì)象以達(dá)到80％的可能性。
樣本量的大小估計(jì)為每組50個(gè)時(shí)，對(duì)于接受試驗(yàn)用油的嬰兒重量在孕后年齡為48周時(shí)比對(duì)照組低得超過400g，或在孕后年齡為57周時(shí)比對(duì)照組低得超過500g，標(biāo)準(zhǔn)偏差為800g，確定達(dá)到α+0.05，β+0.20。因此，確定每組50個(gè)對(duì)象將用于本試驗(yàn)。
6.3分析方法在每厘米周期中記錄視覺分辨能力數(shù)據(jù)。這些值將用下列公式轉(zhuǎn)化為每度周期數(shù)周期數(shù)/度＝(38×周期數(shù)/厘米)/55在分析前，將數(shù)據(jù)進(jìn)行對(duì)數(shù)變換。用變量分析技術(shù)評(píng)估喂養(yǎng)方案組在視覺分辨能力方面的差異。如果喂養(yǎng)方案的整體F檢驗(yàn)在α為0.05的水平有顯著性，將在α為0.05的水平進(jìn)行成對(duì)比較。如果未檢測(cè)到顯著性差異，則再進(jìn)行試驗(yàn)后效力分析以說明該試驗(yàn)對(duì)檢測(cè)最小臨床相關(guān)差異具有適當(dāng)?shù)男ЯΑ?br> 用變量分析來評(píng)價(jià)喂養(yǎng)方案在每個(gè)時(shí)間點(diǎn)的磷脂酰膽堿DHA和ARA水平和磷脂酰乙醇胺DHA和ARA水平的差異。如果整體F檢驗(yàn)在α為0.05的水平具有顯著性，則再在α水平為0.05時(shí)進(jìn)行成對(duì)比較。
用變量分析評(píng)價(jià)喂養(yǎng)方案在孕后年齡為48和57周時(shí)的重量差異。統(tǒng)計(jì)模型包括喂養(yǎng)方案的期限、研究中心、性別和所有雙向的相互作用。無顯著性的相互作用將從最終的統(tǒng)計(jì)模型中除去。進(jìn)行比較每個(gè)試驗(yàn)配方奶粉(EC)與對(duì)照配方奶粉(CF)的兩個(gè)單方向檢驗(yàn)。被檢驗(yàn)的假設(shè)如下H0＝重量(CF)≤重量(EF)。
或假設(shè)如下H1＝重量(CF)＞重量(EF)。
如果H0不合格，而在孕后年齡為48周時(shí)對(duì)照配方奶粉的平均重量超過試驗(yàn)配方奶粉400mg以上，或在孕后年齡為57周時(shí)超過500g，那么結(jié)論是在孕后年齡為48周時(shí)該試驗(yàn)配方奶粉沒有超過試驗(yàn)配方奶粉400g以上或在57周孕后年齡時(shí)沒有超過500mg以上，則結(jié)論是該試驗(yàn)配方奶粉沒有提供適當(dāng)?shù)纳L(zhǎng)。如果H0合格，那么將進(jìn)行研究后效力分析以說明該研究有適當(dāng)?shù)男Я頇z測(cè)上述臨床相關(guān)差異。如果達(dá)到了適當(dāng)?shù)男ЯΓ敲丛摻Y(jié)論是此試驗(yàn)配方奶粉確實(shí)提供了適當(dāng)?shù)纳L(zhǎng)。
用Fisher′s精確檢驗(yàn)比較每組中在研究期間患病/癥狀的對(duì)象的比例。對(duì)報(bào)告的每個(gè)類型的疾病/癥狀進(jìn)行此分析，如果需要，由調(diào)查者將其分類命名為相似的技術(shù)術(shù)語。
附錄A配方奶粉的營(yíng)養(yǎng)成分所有試驗(yàn)用配方奶粉為24kcal/floz并除所用試驗(yàn)用油外其成分與市售Enfamil不足月配方奶粉相同。這些油在方案中描述。
II最終研究報(bào)告試驗(yàn)設(shè)計(jì)在北美洲的16個(gè)新生兒中心(研究數(shù)目9698-9709，9712，9723，9743和9746)，進(jìn)行此雙盲、平行研究(計(jì)劃3338)。比較三種不足月嬰兒的食物。除加入占脂肪混合物的直到約3％的真菌和/或微觀藻類油以提供試驗(yàn)水平的二十二碳六烯酸(DHA)和花生四烯酸(ARA)外，每種食物的成分相同。對(duì)照配方奶粉(C，Enfamil不足月配方奶粉)不含DHA或ARA，DHA配方奶粉(D)含有約占能量0.15％的DHA(占脂肪的0.34％)，而DHA+ARA配方奶粉(DA)含有約占能量0.14％的DHA(占脂肪的0.33％)和占能量0.27％的ARA(占脂肪的0.60％)。用這些配方奶粉喂養(yǎng)284個(gè)隨機(jī)的嬰兒，這些嬰兒出生時(shí)重846至1560g，喂養(yǎng)至少28天。試驗(yàn)用配方奶粉攝入完畢時(shí)，給他們常規(guī)的嬰兒配方奶粉，并延續(xù)到4個(gè)月的妊娠校正年齡。登記了90個(gè)只用人母乳喂養(yǎng)的足月嬰兒，并延續(xù)到4個(gè)月齡作為參考組(H)。
試驗(yàn)?zāi)康暮徒y(tǒng)計(jì)分析本試驗(yàn)主要的目的是建立在他們開始住院期間給不足月嬰兒喂養(yǎng)D或DA的安全性，通過下列檢測(cè)確定1)當(dāng)使用該配方奶粉至少一個(gè)月時(shí)，檢測(cè)生長(zhǎng)、接受性和耐受性，及2)隨后的4至5個(gè)月期間內(nèi)，使用不添加的、常規(guī)足月嬰兒配方奶粉的同時(shí)，嚴(yán)密控制和觀察(治療時(shí)間的4-5倍)。選擇的主要生長(zhǎng)參數(shù)為體重，評(píng)價(jià)使用試驗(yàn)用配方奶粉的重量大于或等于使用對(duì)照配方奶粉的重量的命題。對(duì)生長(zhǎng)的副作用的單向統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)使檢測(cè)如果存在的差異的效力最大。對(duì)所有的其它參數(shù)用雙向檢驗(yàn)。p值小于0.05證明其有顯著性。
本試驗(yàn)的第二個(gè)目的是1)在試驗(yàn)喂養(yǎng)結(jié)束時(shí)評(píng)價(jià)紅細(xì)胞磷脂中脂肪酸水平的影響，以及2)在2和4個(gè)月的校正年齡時(shí)，確定是否能顯示出大于半個(gè)倍頻程的對(duì)平均時(shí)間分辨能力的任何作用。
結(jié)果6個(gè)嬰兒剛好超出了該重量參數(shù)而5個(gè)嬰兒剛好比該試驗(yàn)中登記的小于24天的按時(shí)間順序的年齡參數(shù)大。在每種情況下，臨床和醫(yī)學(xué)監(jiān)控者作出判斷，登記前根據(jù)他們與其它試驗(yàn)嬰兒在所有其他項(xiàng)目的一致性，將他們包括在該試驗(yàn)中，該項(xiàng)目例如，健康狀況、并發(fā)癥的類型和妊娠年齡的體重。所有這些嬰兒包括在本試驗(yàn)結(jié)果的分析中。
在登記時(shí)比較配方奶粉組(見表1)。孕后年齡、體重、身長(zhǎng)和頭圍在登記時(shí)在組之間無差別。
所有的組具有可比性最終試驗(yàn)狀態(tài)(表2)。在住院期間，在配方奶粉喂養(yǎng)組之間的離隊(duì)情況沒有差別。在試驗(yàn)完成時(shí)，在四個(gè)組之間的離隊(duì)情況也沒有差別。
當(dāng)與配方奶粉C比較時(shí)，配方奶粉D和DA提供了適當(dāng)?shù)纳L(zhǎng)(見表3，

圖1和附錄1)。在住院期間，就體重的增加來說，D和DA組不比C組小，分別為33.3、34.7和30.7g/天。此外，在孕后年齡為40、48和57周時(shí)，D或DA與C相比，體重沒有降低的現(xiàn)象(見表4，圖2和附錄1)；檢測(cè)臨床上相關(guān)降低的統(tǒng)計(jì)學(xué)可能性大于0.89。
此后的分析表明喂DA的嬰兒比接受C和D的嬰兒生長(zhǎng)快(見表5和圖1)。這種提高的生長(zhǎng)提供了與C和D相比快速“不足月嬰兒追趕”的現(xiàn)象。在孕后年齡為40周時(shí)，DA組達(dá)到的體重(3198g)大于C(3075g)和D(3051g)，但是沒有完全趕上H組的足月出生體重(3438g)(見表4和圖2)。這種追趕趨勢(shì)在48至57周繼續(xù)，那時(shí)DA組的平均體重與H組的沒有差別，而C和D組還顯著地低。
雖然平均身長(zhǎng)的順序與體重的相同，但是在住院和隨訪期間，配方奶粉組之間的身長(zhǎng)沒有差別(見表7和圖3)。這可能是至少部分由于就生長(zhǎng)而言身長(zhǎng)參數(shù)較體重更不敏感?；谙嗤脑?，在孕后年齡為40、48和57周時(shí)，H組的平均身長(zhǎng)比所有不足月嬰兒組的長(zhǎng)，這表明此參數(shù)上追趕得較慢。
頭圍是最不敏感的生長(zhǎng)參數(shù)，且在除孕后年齡為40周時(shí)以外的任何時(shí)間在任何這四個(gè)組的之間沒有差別(見表8和圖4)。此時(shí)，不出所料，H組的出生頭圍比配方奶粉喂養(yǎng)的不足月嬰兒的小，這可能是由于分娩時(shí)的形成和沒有足夠的時(shí)間調(diào)整子宮外環(huán)境。
在本試驗(yàn)中，報(bào)告了視覺分辨能力的提高，其中在醫(yī)院中及出院后繼續(xù)用補(bǔ)充DHA的配方奶粉喂養(yǎng)不足月的嬰兒。在該研究中，視覺分辨能力檢測(cè)約3個(gè)月，停止試驗(yàn)用配方奶粉后檢查約5個(gè)月，以確定是否能觀察到在至少半個(gè)倍頻程中殘留的有益效果。雖然在這些時(shí)間在配方奶粉組之間沒有發(fā)現(xiàn)在視覺分辨能力上的差異(見表8和圖5)，但是使用的分辨能力卡方法、試驗(yàn)用配方奶粉的喂養(yǎng)時(shí)間和/或不使用試驗(yàn)用配方奶粉的時(shí)間長(zhǎng)度在檢查時(shí)可能預(yù)防該發(fā)現(xiàn)。但是，在孕后年齡為57周時(shí)，與被測(cè)配方奶粉組相比，母乳喂養(yǎng)的足月嬰兒確實(shí)具有統(tǒng)計(jì)學(xué)上較高的視覺分辨能力評(píng)分。但是即使這些差別最多只0.33倍頻程并沒有臨床的顯著性(見圖6)。重要的是注意在3至5個(gè)月的隨訪中母乳喂養(yǎng)嬰兒繼續(xù)接受DHA和ARA，而配方奶粉喂養(yǎng)組沒有。因此，在表現(xiàn)時(shí)的這點(diǎn)小差別在以前的研究發(fā)現(xiàn)以及即使在相同妊娠年齡的足月和不足月嬰兒的發(fā)育差異的基礎(chǔ)上不是意外的。
在配方奶粉喂養(yǎng)前，在試驗(yàn)配方奶粉喂養(yǎng)結(jié)束時(shí)，及孕后年齡為48周時(shí)，在紅細(xì)胞的磷脂酰膽堿和磷脂酰乙醇胺部分測(cè)定個(gè)體脂肪酸水平(見表9和10)。不足月嬰兒組在試驗(yàn)配方奶粉喂養(yǎng)開始時(shí)是相當(dāng)?shù)?。在試?yàn)配方奶粉喂養(yǎng)結(jié)束時(shí)，在這些組之間的個(gè)體脂肪酸水平有所不同。在分別的補(bǔ)充組中DHA和ARA統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著較高。其它脂肪酸水平反映了補(bǔ)充的效果。在脂肪酸水平或代謝無臨床顯著變化。中斷試驗(yàn)用配方奶粉并使用不含DHA或ARA食物約3個(gè)月后，在配方奶粉喂養(yǎng)組之間沒有檢測(cè)到脂肪酸水平的差別，除了磷脂酰乙醇胺水平為18∶2(范圍8.9-9.3)和DHA(范圍3.2-4.1％)外，其差異沒有確定為臨床顯著性。但是，母乳喂養(yǎng)組在13脂肪酸水平方面與配方奶粉喂養(yǎng)嬰兒相比顯示了統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性差異。無疑這些差異是由于人母乳和足月配方奶粉的脂肪酸組成的差別，該差別包括后者中缺乏DHA和ARA。
不足月嬰兒并發(fā)癥在所有組中相似(見表11)。所有嬰兒中超過80％進(jìn)行了眼科檢查，而其中超過90％用超聲波評(píng)價(jià)了頭部。具體地講，早產(chǎn)的視網(wǎng)膜病的發(fā)病率和嚴(yán)重性(ROP或晶狀體后纖維組織形成/RLF)和心室內(nèi)出血或其并發(fā)癥的發(fā)病率在配方奶粉組之間無差異。沒有鑒定出與喂養(yǎng)組相關(guān)的并發(fā)癥。
在配方奶粉組之間的嚴(yán)重不利經(jīng)歷沒有不同(p＝0.93)，并在不足月嬰兒人群預(yù)計(jì)的范圍內(nèi)，對(duì)于試驗(yàn)用配方奶粉在C組中為6％，在D組中為5％，而在DA組中為6％(見表12)。試驗(yàn)用配方奶粉階段結(jié)束后，在不足月組之間的嚴(yán)重不利經(jīng)歷也沒有差別(見表13)在C組中為13％，在D組中為15％，而在DA組中為15％。但是，足月嬰兒母乳喂養(yǎng)組如所預(yù)期的顯著地極少有嚴(yán)重的不利經(jīng)歷(1％，p＝0.002)。報(bào)告了兩個(gè)嬰兒患有嬰兒猝死綜合征(SIDS)，一個(gè)在C組中，一個(gè)在D組中；在所有四個(gè)組之間此并發(fā)癥沒有顯著差異。
結(jié)論我們推斷在它們?cè)谠泻竽挲g為40周前開始住院期間，在不足月嬰兒配方奶粉的基礎(chǔ)上，給不足月嬰兒喂養(yǎng)0.13％卡的來自微觀藻類油的DHA以及0.13％卡的來自微觀藻類油的DHA加上0.26％卡的來自真菌油的ARA，這是安全的。這些微觀藻類和真菌油添加物對(duì)生長(zhǎng)、臨床并發(fā)癥或不利的事件不會(huì)導(dǎo)致不利作用。此外，本研究表明了對(duì)不足月嬰兒來說，使用添加有這些來源的DHA和ARA的Enfamil不足月配方奶粉，比使用沒有添加這些成分的配方奶粉或只添加了DHA的配方奶粉，產(chǎn)生了生長(zhǎng)的優(yōu)勢(shì)。當(dāng)在嬰兒在補(bǔ)充的配方奶粉中斷后約3至5個(gè)月(校正年齡2至4個(gè)月)進(jìn)行檢測(cè)時(shí)，沒有檢測(cè)出視覺分辨能力的可檢測(cè)的優(yōu)點(diǎn)。但是，提供攝入人母乳水平的長(zhǎng)鏈不飽和酸是有保障的，因?yàn)樗鼈儗?duì)腦發(fā)育是重要的，并且在此早期發(fā)育期促進(jìn)了提高了的追趕生長(zhǎng)。
表1不足月對(duì)象的出生統(tǒng)計(jì)
表2最終試驗(yàn)狀態(tài)總結(jié)
*9709-03(DHA)和9743-304(DHA)的CRFs標(biāo)記為中斷，因?yàn)檫@些對(duì)象至在27天內(nèi)符合使用試驗(yàn)用配方奶粉的標(biāo)準(zhǔn)。此處這些對(duì)象被計(jì)算為完成，因?yàn)檫@些對(duì)象在有類似攝入的其它點(diǎn)標(biāo)記為完成。
**基于完成了試驗(yàn)用配方奶粉階段的對(duì)象。在足月配方奶粉階段中，給對(duì)象喂市售的配方奶粉。轉(zhuǎn)換為不同的市售配方奶粉不導(dǎo)致足月配方奶粉階段的結(jié)束。
表3
*虛假設(shè)的單向檢驗(yàn)檢驗(yàn)平均值＞＝對(duì)照平均值表4
*虛假設(shè)的單向檢驗(yàn)檢驗(yàn)平均值＞＝對(duì)照平均值表5此后的重量分析
表6
表7
表8
表9
表9
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表9
表9
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表10
表10
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表10
表10
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表11不足月嬰兒并發(fā)癥
*該統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)基于二分反應(yīng)存在或不存在。
表12在試驗(yàn)用配方奶粉階段報(bào)告的嚴(yán)重不利事件
表13足月配方奶粉階段報(bào)告的嚴(yán)重的不利事件
附錄1統(tǒng)計(jì)學(xué)分析包括的重量表
*在生長(zhǎng)速度計(jì)算中4個(gè)對(duì)象有9次稱重。續(xù)表見下一頁。
附錄1統(tǒng)計(jì)學(xué)分析包括的重量表
*在生長(zhǎng)速度計(jì)算中4個(gè)對(duì)象有9次稱重、續(xù)表見下一頁.
附錄1統(tǒng)計(jì)學(xué)分析包括的重量表
*在生長(zhǎng)速度計(jì)算中4個(gè)對(duì)象有9次稱重、續(xù)表見下一頁。
附錄1統(tǒng)計(jì)學(xué)分析包括的重量表
*在生長(zhǎng)速度計(jì)算中4個(gè)對(duì)象有9次稱重、續(xù)表見下一頁。
附錄1統(tǒng)計(jì)學(xué)分析包括的重量表
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*在生長(zhǎng)速度計(jì)算中4個(gè)對(duì)象有9次稱重、續(xù)表見下一頁。
附錄1統(tǒng)計(jì)學(xué)分析包括的重量表
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權(quán)利要求
1.DHA和ARA在制備增強(qiáng)嬰兒身體生長(zhǎng)的營(yíng)養(yǎng)產(chǎn)品或營(yíng)養(yǎng)添加物中的用途，其中DHA和ARA以增強(qiáng)身體生長(zhǎng)的量應(yīng)用，包含含量為至少約10mg/100kcal的DHA和含量為至少約30mg/100kcal的ARA，且其中DHA和ARA來源于選自魚油、單細(xì)胞油和腦脂類的來源。
2.權(quán)利要求1的用途，其中營(yíng)養(yǎng)產(chǎn)品或添加物是嬰兒制劑。
3.權(quán)利要求2的用途，其中嬰兒制劑是完全營(yíng)養(yǎng)的，且包含含量為約3g/100kcal-約7g/100kcal的脂類、含量為約1g/100kcal-約5g/100kcal的蛋白質(zhì)和含量為約8g/100kcal-約12g/100kcal的碳水化合物。
4.權(quán)利要求1的用途，其中嬰兒營(yíng)養(yǎng)產(chǎn)品或嬰兒營(yíng)養(yǎng)添加物包含含量為每100kcal營(yíng)養(yǎng)產(chǎn)品或添加物至少約17mg的DHA和含量為每100kcal營(yíng)養(yǎng)產(chǎn)品或添加物至少約31mg的ARA。
5.權(quán)利要求1的用途，其中嬰兒營(yíng)養(yǎng)產(chǎn)品或嬰兒營(yíng)養(yǎng)添加物包含含量為每100kcal營(yíng)養(yǎng)產(chǎn)品或添加物至少約18.5mg的DHA和含量為每100kcal營(yíng)養(yǎng)產(chǎn)品或添加物至少約33.6mg的ARA。
6.權(quán)利要求1的用途，其中嬰兒營(yíng)養(yǎng)產(chǎn)品或嬰兒營(yíng)養(yǎng)添加物包含含量為每100kcal營(yíng)養(yǎng)產(chǎn)品或添加物10mg-約50mg的DHA和含量為每100kcal營(yíng)養(yǎng)產(chǎn)品或添加物約30mg-約100mg的ARA。
7.權(quán)利要求1的用途，其中嬰兒營(yíng)養(yǎng)產(chǎn)品或嬰兒營(yíng)養(yǎng)添加物包含含量為每100kcal營(yíng)養(yǎng)產(chǎn)品或添加物10mg-約33mg的DHA和含量為每100kcal營(yíng)養(yǎng)產(chǎn)品或添加物約30mg-約67mg的ARA。
8.權(quán)利要求1的用途，其中嬰兒營(yíng)養(yǎng)產(chǎn)品或嬰兒營(yíng)養(yǎng)添加物包含含量為每100kcal營(yíng)養(yǎng)產(chǎn)品或添加物10mg-約25mg的DHA和含量為每100kcal營(yíng)養(yǎng)產(chǎn)品或添加物約30mg-約50mg的ARA。
9.權(quán)利要求1的用途，其中嬰兒營(yíng)養(yǎng)產(chǎn)品或嬰兒營(yíng)養(yǎng)添加物包含含量為每100kcal營(yíng)養(yǎng)產(chǎn)品或添加物10mg-約20mg的DHA和含量為每100kcal營(yíng)養(yǎng)產(chǎn)品或添加物約30mg-約40mg的ARA。
10.權(quán)利要求1的用途，其中嬰兒營(yíng)養(yǎng)產(chǎn)品或嬰兒營(yíng)養(yǎng)添加物包含含量為每100kcal營(yíng)養(yǎng)產(chǎn)品或添加物約15mg-約20mg的DHA和含量為每100kcal營(yíng)養(yǎng)產(chǎn)品或添加物約30mg-約40mg的ARA。
11.權(quán)利要求1的用途，其中嬰兒營(yíng)養(yǎng)產(chǎn)品或嬰兒營(yíng)養(yǎng)添加物包含含量為每100kcal營(yíng)養(yǎng)產(chǎn)品或添加物約17mg-約50mg的DHA和含量為每100kcal營(yíng)養(yǎng)產(chǎn)品或添加物約31mg-約100mg的ARA。
12.權(quán)利要求1的用途，其中嬰兒營(yíng)養(yǎng)產(chǎn)品或嬰兒營(yíng)養(yǎng)添加物包含含量為每100kcal營(yíng)養(yǎng)產(chǎn)品或添加物約17mg-約33mg的DHA和含量為每100kcal營(yíng)養(yǎng)產(chǎn)品或添加物約31mg-約67mg的ARA。
13.權(quán)利要求1的用途，其中嬰兒營(yíng)養(yǎng)產(chǎn)品或嬰兒營(yíng)養(yǎng)添加物包含含量為每100kcal營(yíng)養(yǎng)產(chǎn)品或添加物約17mg-約25mg的DHA和含量為每100kcal營(yíng)養(yǎng)產(chǎn)品或添加物約31mg-約50mg的ARA。
14.權(quán)利要求1的用途，其中嬰兒營(yíng)養(yǎng)產(chǎn)品或嬰兒營(yíng)養(yǎng)添加物包含含量為每100kcal營(yíng)養(yǎng)產(chǎn)品或添加物約17mg-約20mg的DHA和含量為每100kcal營(yíng)養(yǎng)產(chǎn)品或添加物約31mg-約40mg的ARA。
15.權(quán)利要求1的用途，其中嬰兒營(yíng)養(yǎng)產(chǎn)品或嬰兒營(yíng)養(yǎng)添加物包含含量為每100kcal營(yíng)養(yǎng)產(chǎn)品或添加物約18.5mg-約33mg的DHA和含量為每100kcal營(yíng)養(yǎng)產(chǎn)品或添加物約33.6mg-約67mg的ARA。
16.權(quán)利要求1的用途，其中嬰兒營(yíng)養(yǎng)產(chǎn)品或嬰兒營(yíng)養(yǎng)添加物包含含量為每100kcal營(yíng)養(yǎng)產(chǎn)品或添加物約18.5mg-約25mg的DHA和含量為每100kcal營(yíng)養(yǎng)產(chǎn)品或添加物約33.6mg-約50mg的ARA。
17.權(quán)利要求1的用途，其中嬰兒營(yíng)養(yǎng)產(chǎn)品或嬰兒營(yíng)養(yǎng)添加物包含含量為每100kcal營(yíng)養(yǎng)產(chǎn)品或添加物約18.5mg-約20mg的DHA和含量為每100kcal營(yíng)養(yǎng)產(chǎn)品或添加物約33.6mg-約40mg的ARA。
18.權(quán)利要求1的用途，其中DHA和ARA來源于包含魚油的來源。
19.權(quán)利要求1的用途，其中DHA和ARA來源于包含單細(xì)胞油的來源。
20.權(quán)利要求1的用途，其中DHA和ARA來源于包含腦脂類的來源。
21.權(quán)利要求1的用途，其中營(yíng)養(yǎng)添加物選自油滴劑、小藥囊和維生素。
22.用于增強(qiáng)嬰兒身體生長(zhǎng)的嬰兒制劑，包含含量為每100kcal嬰兒制劑至少10mg的DHA和含量為每100kcal嬰兒制劑至少約30mg的ARA，且其中DHA和ARA來源于選自魚油、單細(xì)胞油和腦脂類的來源。
23.權(quán)利要求22的嬰兒制劑，其中嬰兒制劑是完全營(yíng)養(yǎng)的，且包含含量為約3g/100kcal-約7g/100kcal的脂類、含量為約1g/100kcal-約5g/100kcal的蛋白質(zhì)和含量為約8g/100kcal-約12g/100kcal的碳水化合物。
24.權(quán)利要求22的嬰兒制劑，其中嬰兒制劑包含含量為每100kcal嬰兒制劑至少約17mg的DHA和含量為每100kcal嬰兒制劑至少約31mg的ARA。
25.權(quán)利要求22的嬰兒制劑，其中嬰兒制劑包含含量為每100kcal嬰兒制劑至少約18.5mg的DHA和含量為每100kcal嬰兒制劑至少約33.6mg的ARA。
26.權(quán)利要求22的嬰兒制劑，其中嬰兒制劑包含含量為每100kcal嬰兒制劑10mg-約50mg的DHA和含量為每100kcal嬰兒制劑約30mg-約100mg的ARA。
27.權(quán)利要求22的嬰兒制劑，其中嬰兒制劑包含含量為每100kcal嬰兒制劑10mg-約33mg的DHA和含量為每100kcal嬰兒制劑約30mg-約67mg的ARA。
28.權(quán)利要求22的嬰兒制劑，其中嬰兒制劑包含含量為每100kcal嬰兒制劑10mg-約25mg的DHA和含量為每100kcal嬰兒制劑約30mg-約50mg的ARA。
29.權(quán)利要求22的嬰兒制劑，其中嬰兒制劑包含含量為每100kcal嬰兒制劑10mg-約20mg的DHA和含量為每100kcal嬰兒制劑約30mg-約40mg的ARA。
30.權(quán)利要求22的嬰兒制劑，其中嬰兒制劑包含含量為每100kcal嬰兒制劑約15mg-約20mg的DHA和含量為每100kcal嬰兒制劑約30mg-約40mg的ARA。
31.權(quán)利要求22的嬰兒制劑，其中嬰兒制劑包含含量為每100kcal嬰兒制劑約17mg-約50mg的DHA和含量為每100kcal嬰兒制劑約31mg-約100mg的ARA。
32.權(quán)利要求22的嬰兒制劑，其中嬰兒制劑包含含量為每100kcal嬰兒制劑約17mg-約33mg的DHA和含量為每100kcal嬰兒制劑約31mg-約67mg的ARA。
33.權(quán)利要求22的嬰兒制劑，其中嬰兒制劑包含含量為每100kcal嬰兒制劑約17mg-約25mg的DHA和含量為每100kcal嬰兒制劑約31mg-約50mg的ARA。
34.權(quán)利要求22的嬰兒制劑，其中嬰兒制劑包含含量為每100kcal嬰兒制劑約17mg-約20mg的DHA和含量為每100kcal嬰兒制劑約31mg-約40mg的ARA。
35.權(quán)利要求22的嬰兒制劑，其中嬰兒制劑包含含量為每100kcal嬰兒制劑約18.5mg-約33mg的DHA和含量為每100kcal嬰兒制劑約33.6mg-約67mg的ARA。
36.權(quán)利要求22的嬰兒制劑，其中嬰兒制劑包含含量為每100kcal嬰兒制劑約18.5mg-約25mg的DHA和含量為每100kcal嬰兒制劑約33.6mg-約50mg的ARA。
37.權(quán)利要求22的嬰兒制劑，其中嬰兒制劑包含含量為每100kcal嬰兒制劑約18.5mg-約20mg的DHA和含量為每100kcal嬰兒制劑約33.6mg-約40mg的ARA。
38.權(quán)利要求22的嬰兒制劑，其中DHA和ARA來源于包含魚油的來源。
39.權(quán)利要求22的嬰兒制劑，其中DHA和ARA來源于包含單細(xì)胞油的來源。
40.權(quán)利要求22的嬰兒制劑，其中DHA和ARA來源于包含腦脂類的來源。
全文摘要
促進(jìn)不足月嬰兒生長(zhǎng)的方法，包括使用某種長(zhǎng)鏈多不飽和脂肪酸。優(yōu)選給這些嬰兒使用含二十二碳六烯酸和花生四烯酸的組合的嬰兒制劑。
文檔編號(hào)A61K31/202GK1660065SQ200510004488
公開日2005年8月31日 申請(qǐng)日期1998年3月20日 優(yōu)先權(quán)日1997年3月27日
發(fā)明者D·A·沙德, K·L·默克爾, J·W·漢森 申請(qǐng)人:布里斯托爾-邁爾斯斯奎布公司