專(zhuān)利名稱(chēng)：一種治療口腔潰瘍的口腔粘貼片及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種抗口腔潰瘍藥物重組人粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子口腔粘貼片及其制備方法。
背景技術(shù)：
口腔潰瘍是一種常見(jiàn)病，多發(fā)病。其發(fā)病率占口腔門(mén)診總病例的15％左右。口腔潰瘍引發(fā)的原因有多種，如自身免疫力低下；維生素缺乏；個(gè)體創(chuàng)口愈合障礙；各種病毒侵入口腔；血液中白細(xì)胞水平低等原因都可以引起口腔潰瘍?？谇粷冸m非嚴(yán)重疾病，但由于發(fā)病人在各年齡組都有，而且病程長(zhǎng)，難以治愈，影響飲食甚至交談，故廣大患者盼望有一種使用方便，療效好的藥物劑型。
目前，治療口腔潰瘍的藥物有幾種，中藥有錫類(lèi)散、冰硼散等散劑，但這種劑型使用時(shí)不便，而且即使將其涂于患處，也很快隨唾液而流失，限制了其藥物的充分發(fā)揮。西藥有含漱劑、金霉素油膏，B2膜及其它一些藥物的膜劑，抗?jié)兊鞍踪|(zhì)藥物現(xiàn)在還沒(méi)有上市產(chǎn)品。含漱劑作用時(shí)間更短；油膏難于涂于患處；膜劑雖可以貼于潰瘍面，但一般在幾分鐘左右溶解消失，藥物滲透作用不夠，作用發(fā)揮不足。國(guó)內(nèi)已生產(chǎn)的用于口腔潰瘍的藥物膜劑有谷固醇膜(黃河藥廠)，利福平膜(北京第六制藥廠)，溶菌酶膜(武漢生物藥廠)，克霉唑膜，蜂皇漿膜(武漢第三制藥廠)，地塞米松中西藥復(fù)方口腔潰瘍膜，醋酸地塞米松粘貼片(太太藥業(yè))。以上膜劑均以聚烯醇或羧甲基纖維素鈉為膜材料的單層膜劑，在口腔中保留時(shí)間一般不超過(guò)5分鐘，不能有更長(zhǎng)的用藥時(shí)間。國(guó)內(nèi)用于口腔潰瘍的粘貼片有甲硝唑口腔潰瘍粘貼片，能較長(zhǎng)時(shí)間粘貼在口腔中，但厚度較大，有不適感和藥物損失大等缺點(diǎn)。醋酸地塞米松粘貼片克服了以上的不足，但由于其主藥的作用限制，只對(duì)部分病因引起的口腔潰瘍起作用，如由于人體免疫缺陷或各種原因引起的白細(xì)胞減少時(shí)引起的口腔潰瘍，就起不到應(yīng)有的作用。
PHarm.Int.，6，196-200，1985報(bào)道了日本在八十年代推出的一種含曲安縮松(triamcinolone acetonide)的雙層口腔潰瘍粘貼片商品，商品名為AFTACH。含藥層厚0.4mm，以卡波普和羥丙基纖維素為粘貼劑；背襯層厚0.7mm，以乳糖為基質(zhì)，能較長(zhǎng)時(shí)間地粘貼在口腔中。
日本救急藥品工業(yè)株式會(huì)社在九十年代推出一種含曲安縮松的雙層膜劑，商品名為WAPLON-P?？偤穸葹?.16mm，直徑為12mm，保護(hù)層為羥丙甲基纖維素苯二甲酸脂，粘貼層基質(zhì)為羥丙甲基纖維素及PVP。該品在口腔中可停留約30分鐘。
英國(guó)專(zhuān)利(1279214)介紹了一種海藻酸鈉和海藻酸鈣的雙層膜劑，藥物為二性霉素，用于治療口腔潰瘍。
J.PHarm.Sci.，73，548-552，1989報(bào)道了用部分中和的甲基丙烯酸為基質(zhì)的口腔粘貼膜治療口腔粘膜損害。
J.Clin.PHarm.Ther.，14，153-158，1989報(bào)道了用高分子CMC-Na制成的粘貼片劑倍他米松為主藥，能維持四小時(shí)之九。
J.PHarm.Sci.，79，116-119，1990報(bào)道了口腔粘貼的片劑，其材料HPC和Carbopol的應(yīng)用
J.Control Rel.，6，123-131，1987報(bào)道了口腔三層粘貼片，在口腔中長(zhǎng)時(shí)間輸送可的松類(lèi)激素。
Int.J.PHarmaceut，49，231-240，1989報(bào)道了含背膜的水凝膠粘貼膜。
Int.J.PHarmaceut，49，231-240，1989報(bào)道了一種雙層口腔粘貼膜，一層為不透性背膜，一層為含激素的水凝膠。
目前尚無(wú)使用重組人粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子制成的粘貼片，更無(wú)一層為含蛋白質(zhì)藥物的粘附層；另一層為不溶于水的保護(hù)層的雙層口腔粘貼片劑的報(bào)道。
重組人粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子是近年來(lái)發(fā)現(xiàn)的重要的細(xì)胞因子，由于它具有多種生物學(xué)活性，對(duì)多種造血譜系和消炎反應(yīng)有明確作用，而受到越來(lái)越多的重視。GM-CSF除具有刺激增殖分化過(guò)程中的造血細(xì)胞外，對(duì)調(diào)節(jié)髓系成熟細(xì)胞的功能也有重要作用。當(dāng)人體的局部如口腔潰瘍時(shí)，GM-CSF起到弱的化學(xué)引誘劑的作用，它可以抑制炎癥細(xì)胞離開(kāi)炎癥部位，且可與G-CSF協(xié)同作用。Metcalf認(rèn)為GM-CSF與其它集落刺激因子協(xié)同在炎癥反應(yīng)中發(fā)揮作用。GM-CSF可激活中性粒細(xì)胞。由于GM-CSF的作用中性粒細(xì)胞對(duì)趨化因子等呈現(xiàn)高反應(yīng)性，并增強(qiáng)其氧化代謝，膜去極化及吞噬功能，同時(shí)GM-CSF還能激活單核細(xì)胞，血液及組織中的巨噬細(xì)胞及嗜酸細(xì)胞，并刺激其增殖，增強(qiáng)其功能，另外，GM-CSF還可刺激其它細(xì)胞因子如TNF，IL-1等的產(chǎn)生，由此可見(jiàn)，GM-CSF能調(diào)節(jié)免疫功能，并具有一定的免疫增強(qiáng)作用。
為了說(shuō)明GM-CSF可加強(qiáng)抗感染的作用，慕尼黑大學(xué)選擇了32例病人，其中22例接受過(guò)3種以上的抗菌素治療，其余10例也用過(guò)全身性的抗真菌藥物，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，凡是使用GM-CSF后白細(xì)胞計(jì)數(shù)迅速升高到正常者，其所需抗菌素治療時(shí)間明顯比那些使用GM-CSF后白細(xì)胞計(jì)數(shù)未能迅速升高者少，這一結(jié)果有力說(shuō)明GM-CSF具有一定的抗感染能力。當(dāng)腫瘤患者需要放化療時(shí)，常常會(huì)伴有身體各部位的潰瘍，其中口腔粘膜潰瘍?yōu)檩^常見(jiàn)的現(xiàn)象。我們?cè)肎M-CSF的水溶液漱口或采用局部用藥的方法給病人使用能夠起到治愈的作用，例如Rovirosa等人用GM-CSF漱口水治療頸部等部位的放療年引起的口腔粘膜潰瘍12位患者中有9例(75％)的病情明顯好轉(zhuǎn)，50％的患者感到微痛，未見(jiàn)GM-CSF有關(guān)的其它副作用，在對(duì)照中，12例患者的潰瘍都有加重，無(wú)一例好轉(zhuǎn)，結(jié)果說(shuō)明GM-CSF對(duì)免疫機(jī)能低下和放化療后白細(xì)胞減少引起的口腔潰瘍有明顯的作用。Wandl報(bào)道了用GM-CSF來(lái)治療乳腺癌患者的皮膚潰瘍，也取得了令人滿(mǎn)意的效果。對(duì)于很多復(fù)雜原因引起的感染，GM-CSF也都具有顯著的作用。如江麗蕓等人認(rèn)為GM-CSF在登革病毒的致病與免疫的過(guò)程中起重要作用。
我們通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)GM-CSF對(duì)抗單純皰疹病毒感染有療效。以上說(shuō)明重組人粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子是一種安全有效的抗感染藥物，在臨床上已被廣泛用于提高白細(xì)胞。作為體表用藥，如中國(guó)專(zhuān)利號(hào)02150093.2以及中國(guó)專(zhuān)利號(hào)0310044.X發(fā)明的重組人粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子凝膠劑，主要治療皮膚燒傷、燙傷以及皮膚或粘膜的潰瘍，但凝膠劑在皮膚患處滯留的時(shí)間短，容易被去除，尤其是口腔用藥，凝膠劑更是容易被唾液沖淡從而達(dá)不到治療口腔潰瘍的很好效果。而口腔粘貼片就克服了這一缺點(diǎn)，尤其是使用新的技術(shù)將重組人粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子制成雙層粘貼片劑，更是體現(xiàn)了它的獨(dú)到之處。這在大分子蛋白類(lèi)藥物的的制劑中也還曾有報(bào)道。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種以重組人粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子作為活性組分的治療口腔潰瘍的口腔粘貼片。
本發(fā)明的再一目的是提供制備以重組人粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子作為活性組分的治療口腔潰瘍的口腔粘貼片的方法。
本發(fā)明的治療口腔潰瘍的口腔粘貼片以重組人粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子作為活性組分，并且該片劑分為兩層，一層為含活性組分的粘附層，一層為不溶于水的保護(hù)層，粘附層與保護(hù)層的質(zhì)量比為1∶1～5∶1，以4∶1做為優(yōu)選。經(jīng)過(guò)多次大量的試驗(yàn)，篩選了大量的配方，確定了該口腔粘貼片的粘附層由主藥、穩(wěn)定劑、透皮吸收劑以及粘附劑組成。其中以重量份計(jì)算，主藥占0.01～0.5份優(yōu)選0.05重量份、穩(wěn)定劑占10～50份、透皮吸收劑占0.01～0.5份、粘附劑占0.5～20份。
本發(fā)明的口腔粘貼片的穩(wěn)定劑為一種或多種選自包括甘油、丙二醇、維生素B2、人血白蛋白、乳糖、海藻酸鈉、透明質(zhì)酸的組的復(fù)合穩(wěn)定劑，優(yōu)選所述穩(wěn)定劑為維生素B2、海藻酸鈉、人血白蛋白、乳糖聯(lián)合作為穩(wěn)定劑，且其重量比為1∶5∶1∶10。該穩(wěn)定劑不僅長(zhǎng)時(shí)間保持主藥有效的生物活性，而且有效地提高了粘貼片的藥效。
本發(fā)明的口腔粘貼片的透皮吸收劑為一種或幾種選自包括卵磷脂、膽酸鈉，脫氧膽酸鈉、油酸、十二烷基硫酸鈉、聚山梨酯80、芐澤的組的物質(zhì)，優(yōu)選所述透皮吸收劑為卵磷脂和聚山梨酯80，且其重量比為1∶1～4∶1。該復(fù)合透皮吸收劑不僅可以生物降解，對(duì)生物膜無(wú)任何破壞作用，而且它能夠充分地提高主藥機(jī)體的局部或全身的生物利用度。
本發(fā)明的口腔粘貼片的粘附劑為一種或多種選自包括粘附劑(或稱(chēng)膠粘劑)是由卡波姆、羧甲基纖維素鈉、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、硬脂酸鎂的組的物質(zhì)，優(yōu)選所述粘附劑為卡波姆、羥丙基纖維素和硬脂酸鎂，且其重量比為20∶10∶0.1。
本發(fā)明的口腔粘貼片的保護(hù)層包括丙烯酸樹(shù)脂，聚乙烯醇17-88，甘油，黃色素，鄰苯二甲酸二辛酯，且其重量比為25∶30∶5∶4∶3，所用的色素為黃色素。
本發(fā)明的口腔粘貼片的制備方法，包括以下步驟1)制備含重組人粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子的顆粒將重組人粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子與丙二醇、維生素B2、人血白蛋白等穩(wěn)定劑同促透皮吸收劑按0.05～1.0∶5～20∶0.4的重量比混合制成溶液，將透明質(zhì)酸、海藻酸鈉和乳糖等穩(wěn)定劑同粘附劑按25～50∶10～40的重量比制成混合粉末，然后將溶液加入到粉末中充分?jǐn)嚢杌旌?0～20分鐘，過(guò)20目篩后，35℃～42℃干燥1～3小時(shí)，過(guò)18目篩整粒；2)壓片，加入0.5～20重量份的粘附劑，然后壓片；3)在藥片表面噴涂保護(hù)層將聚乙烯醇17-88按3.0～8.0的重量份加入70ml～100ml蒸餾水中，80℃加熱使溶解完全.再按重量比8.0∶3.0∶1.0∶0.5加入甘油、丙烯酸樹(shù)脂、鄰苯二甲酸二辛酯、黃色素研磨均勻，用噴膜機(jī)均勻噴涂于藥片表面，經(jīng)25℃～40℃干燥后，形成片劑的保護(hù)層。
本發(fā)明提供的是一種重組人粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子口腔粘貼片，這種粘貼片是采用對(duì)大分子蛋白質(zhì)起保護(hù)作用的可溶性生物粘附性高分子材料以及難溶性水的防水基質(zhì)制成的一種新穎的含有蛋白質(zhì)類(lèi)藥物的雙層片劑。其中一層為含藥的粘附層，這層中含有的成分不僅增強(qiáng)片劑粘附性，而且還保證了主藥的穩(wěn)定性，提高藥物的藥效，使藥物無(wú)刺激性，容易被皮膚或粘膜患處吸收；不溶于水的另一層為保護(hù)層，可以延緩藥物在口腔內(nèi)的溶解過(guò)程，防止藥物向口腔粘膜的對(duì)側(cè)的溶解和片劑在齒齦和口腔粘膜的雙向粘附，從而盡量使藥物向潰瘍面滲入，同時(shí)也減少該粘貼片在口腔中的不適感，增加藥物的作用時(shí)間，提高局部作用藥物的療效。在上市治療口腔潰瘍藥物中還沒(méi)有蛋白質(zhì)藥物，更沒(méi)有重組人粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子口腔粘貼片。該口貼片選用的主藥是有抗?jié)冏饔玫牡鞍踪|(zhì)藥物重組人粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子，此因子對(duì)于免疫能力低下和白細(xì)胞減少等引起的口腔潰瘍有特效。所以將主藥制成口腔粘貼片劑不僅可以較長(zhǎng)時(shí)間粘貼在創(chuàng)面，使局部有較高的、較長(zhǎng)時(shí)間的藥物滯留并保持較好的療效，而且與該主藥的注射劑相比，同樣治療口腔疾患的劑量大大的降低，并且減少了全身副反應(yīng)。另外，作為口腔粘貼片，迄今尚未見(jiàn)報(bào)道有蛋白質(zhì)類(lèi)的此劑型。在該口腔粘貼片中，主藥重組人粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子的含量為0.01～0.5重量份，優(yōu)選為0.05重量份。
如上所述，本發(fā)明的重組人粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子口腔粘貼片是一種蛋白質(zhì)雙層貼片劑，它不同于市場(chǎng)上已有的單獨(dú)化學(xué)消炎貼片和常見(jiàn)的激素類(lèi)藥物，無(wú)任何副作用。藥效明確，用藥安全，長(zhǎng)期使用也無(wú)任何潛在不安全因素。這種雙層貼片劑是一種雙層單向釋藥的復(fù)合片劑。其中一層為可溶性的高分子組成含藥的粘貼層，另一層為不溶性高分子組成的不含藥的保護(hù)層。
如上所述的重組人粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子口腔粘貼片，其制備方法為用含有復(fù)合穩(wěn)定劑維生素B2、人血白蛋白以及復(fù)合透皮吸收劑卵磷脂和聚山梨酯80的磷酸緩沖溶液將重組人粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子的原液稀釋成一定的濃度，然后與乳糖混合后制粒，干燥后加入卡波姆(carbopol)、海藻酸鈉和硬脂酸鎂，混合均勻后壓片，再將含有丙烯酸樹(shù)脂，聚乙烯醇17-88，鄰苯二甲酸二辛脂、甘油和色素的溶液噴涂于藥片表面，干燥后得到重組人粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子口腔粘貼片。所用到的重組人粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子是通過(guò)菌體發(fā)酵表達(dá)出的含有重組人粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子分泌物，經(jīng)粗提、精提得到符合國(guó)家質(zhì)檢標(biāo)準(zhǔn)的重組人粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子原液。其它輔料均為藥用級(jí)別的輔料。
對(duì)本發(fā)明的產(chǎn)品經(jīng)過(guò)光照(2500LUX)、高溫(25℃、37℃)，高濕(RH60％、75％、90％)、室溫空氣各10天的影響因素試驗(yàn)，加速試驗(yàn)(37℃、RH75％)三個(gè)月和室溫留樣30個(gè)月的穩(wěn)定性考察，制劑的外觀、PH、微生物限度、藥物活性、溶解性等均無(wú)明顯變化。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例一1、組分主藥重組人粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子(GM-CSF)，是根據(jù)《中國(guó)生物制品規(guī)程》(2000版)，采用菌體發(fā)酵，柱層析技術(shù)制備的原液。
穩(wěn)定劑丙二醇、人血白蛋白、乳糖均為藥用級(jí)市售產(chǎn)品。
透皮吸收劑脫氧膽酸鈉、油酸均為藥用級(jí)市售產(chǎn)品。
粘附劑卡波姆、硬脂酸鎂均為藥用級(jí)市售產(chǎn)品。
保護(hù)層的輔料丙烯酸樹(shù)脂，聚乙烯醇17-88，均為市售產(chǎn)制品。
2、制備1000片的主藥及輔料投量GM-CSF0.1g 丙二醇 5.0g人血白蛋白5.0g 乳糖 40.0g脫氧膽酸鈉0.12g 油酸 0.08g卡波姆13.9g 硬脂酸鎂 0.2g丙烯酸樹(shù)脂8.9g 聚乙烯醇17-886.0g甘油 1.0g3、制備方法3.1制備含主藥的顆粒取重組人粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子原液，以及按投料量稱(chēng)取丙二醇、人血白蛋白、油酸，用PBS配制重組人粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子稀釋液10ml，其中重組人粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子的濃度為10.0mg/ml。按投料量稱(chēng)取乳糖、卡波姆、硬脂酸鎂加入密閉物料鍋，再加入已配好的重組人粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子溶液，開(kāi)機(jī)混合10分鐘，過(guò)20目篩制粒，40℃干燥1小時(shí)后，過(guò)18目篩整粒。
3.2壓片用直徑8平?jīng)_壓片即得，每片約重100mg，含重組人粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子10ug(10IU)。
3.3制備貼片保護(hù)層將6.0g聚乙烯醇17-88加入95ml蒸餾水中，80℃加熱使溶解完全。再加入甘油1.0g，丙烯酸樹(shù)脂8.9g研磨均勻，用噴膜機(jī)均勻噴涂于藥片表面，經(jīng)25℃～37℃干燥后，形成片劑的保護(hù)層。
實(shí)施例二1、組分主藥重組人粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子(GM-CSF)，是根據(jù)《中國(guó)生物制品規(guī)程》(2000版)，采用菌體發(fā)酵，柱層析技術(shù)制備的原液。
穩(wěn)定劑甘油、乳糖、透明質(zhì)酸均為藥用級(jí)市售產(chǎn)品。
透皮吸收劑卵磷脂、油酸均為藥用級(jí)市售產(chǎn)品。
粘附劑卡波姆、硬脂酸鎂均為藥用級(jí)市售產(chǎn)品。
保護(hù)層的輔料聚乙烯醇17-88，鄰苯二甲酸二辛酯，黃色素均為市售產(chǎn)品。
2、制備1000片的主藥及輔料投量GM-CSF 0.3g甘油 2.0g透明質(zhì)酸5.0g乳糖 30.1g卵磷脂 0.1g油酸 0.1g卡波姆 15.2g 硬脂酸鎂 0.2g黃色素 0.5g聚乙烯醇17-886.0g鄰苯二甲酸二辛酯2.5g甘油 8.0g3、制備方法3.1制備含主藥的顆粒取重組人粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子原液，以及按投料量稱(chēng)取甘油、透明質(zhì)酸、油酸、卵磷脂，用PBS配制重組人粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子稀釋液6ml，其中重組人粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子的濃度為50.0mg/ml。按投料量稱(chēng)取乳糖、卡波姆、硬脂酸鎂加入密閉物料鍋，再加入已配好的重組人粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子溶液，開(kāi)機(jī)混合20分鐘，過(guò)20目篩制粒，37℃干燥2小時(shí)后，過(guò)18目篩整粒。
3.2壓片用直徑8平?jīng)_壓片即得，每片約重80mg，含重組人粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子30ug(30IU)。
3.3制備貼片保護(hù)層將6.0g聚乙烯醇17-88加入95ml蒸餾水中，80℃加熱使溶解完全，再加入甘油8.0g，鄰苯二甲酸二辛酯2.5g，黃色素0.5g研磨均勻，用噴膜機(jī)均勻噴涂于藥片表面，經(jīng)干燥后，形成片劑的保護(hù)層。
實(shí)施例三1、組分主藥重組人粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子(GM-CSF)，是根據(jù)《中國(guó)生物制品規(guī)程》(2000版)，采用菌體發(fā)酵，柱層析技術(shù)制備的原液。
穩(wěn)定劑人血白蛋白、維生素B2、乳糖、海藻酸鈉均為藥用級(jí)市售產(chǎn)品。
透皮吸收劑卵磷脂、聚山梨酯80均為藥用級(jí)市售產(chǎn)品。
粘附劑卡波姆、羥丙基纖維素、硬脂酸鎂均為藥用級(jí)市售產(chǎn)品。保護(hù)層的輔料丙烯酸樹(shù)脂，聚乙烯醇17-88，甘油，鄰苯二甲酸二辛酯，黃色素均為市售產(chǎn)品。
2、制備1000片的主藥及輔料投量
GM-CSF 0.05g人血白蛋白 2.0g 維生素B2 2.0g海藻酸鈉10.0g乳糖 19.8g卵磷脂 0.15g聚山梨酯80 0.05g卡波姆 20.0g硬脂酸鎂 0.1g羥丙基纖維素10.0g甘油 8.0g丙烯酸樹(shù)脂 3.0g 聚乙烯醇17-88 3.5g鄰苯二甲酸二辛酯1.0g 黃色素 0.5g3、制備方法3.1制備含主藥的顆粒取重組人粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子原液，以及按投料量稱(chēng)取維生素B2、人血白蛋白、卵磷脂、聚山梨酯80，用PBS配制重組人粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子稀釋液8ml，其中重組人粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子的濃度為6.25mg/ml。按投料量稱(chēng)取海藻酸鈉、乳糖、卡波姆、羥丙基纖維素、硬脂酸鎂加入密閉物料鍋，再加入已配好的重組人粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子溶液，開(kāi)機(jī)混合15分鐘，過(guò)20目篩制粒，37℃干燥2小時(shí)后，過(guò)18目篩整粒。
3.2壓片用直徑8平?jīng)_壓片即得，每片約重80mg，含重組人粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子50ug(50IU)。
3.3制備貼片保護(hù)層將4.0g聚乙烯醇17-88加入95ml蒸餾水中，80℃加熱使溶解完全。再加入甘油8.0g，丙烯酸樹(shù)脂3.0g，鄰苯二甲酸二辛酯1.0g，黃色素0.5g研磨均勻，用噴膜機(jī)均勻噴涂于藥片表面，經(jīng)干燥后，形成片劑的保護(hù)層。
實(shí)施例四1、組分主藥重組人粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子(GM-CSF)，是根據(jù)《中國(guó)生物制品規(guī)程》(2000版)，采用菌體發(fā)酵，柱層析技術(shù)制備的原液；穩(wěn)定劑丙二醇、人血白蛋白、乳糖、海藻酸鈉均為藥用級(jí)市售產(chǎn)品。
透皮吸收劑卵磷脂、十二烷基硫酸鈉均為藥用級(jí)市售產(chǎn)品。
粘附劑卡波姆、羥丙基纖維素、硬脂酸鎂均為藥用級(jí)市售產(chǎn)品。
保護(hù)層的輔料丙烯酸樹(shù)脂，聚乙烯醇17-88，甘油，鄰苯二甲酸二辛酯，黃色素均為市售產(chǎn)品。
2、制備1000片的主藥及輔料投量GM-CSF 0.1g人血白蛋白 3.0g 丙二醇 5.0g海藻酸鈉 10.3g 乳糖 25.1g卵磷脂 0.1g 十二烷基硫酸鈉 0.1g卡波姆 20.0g 硬脂酸鎂 0.1g羥丙基纖維素15.0g 甘油 8.0g丙烯酸樹(shù)脂 3.0g 聚乙烯醇17-884.0g鄰苯二甲酸二辛酯1.0g 黃色素 0.5g3、制備方法制備方法實(shí)施例同三。
實(shí)施例五1、組分主藥重組人粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子(GM-CSF)，是根據(jù)《中國(guó)生物制品規(guī)程》(2000版)，采用菌體發(fā)酵，柱層析技術(shù)制備的原液；穩(wěn)定劑乳糖、海藻酸鈉、透明質(zhì)酸均為藥用級(jí)市售產(chǎn)品。
透皮吸收劑卵磷脂、芐澤均為藥用級(jí)市售產(chǎn)品。
粘附劑卡波姆、羥丙基纖維素、硬脂酸鎂均為藥用級(jí)市售產(chǎn)品。
保護(hù)層的輔料聚乙烯醇17-88，甘油，鄰苯二甲酸二辛酯，黃色素均為市售產(chǎn)品。
2、制備1000片的主藥及輔料投量GM-CSF 0.05g海藻酸鈉6.0g 乳糖 30.0g透明質(zhì)酸2.0g 卵磷脂 0.1g芐澤0.1g 卡波姆 20.0g羥丙基纖維素10.0g硬脂酸鎂 0.1g甘油8.0g 聚乙烯醇17-884.0g鄰苯二甲酸二辛酯1.0g 黃色素 0.5g3、制備方法制備方法實(shí)施例同三。
實(shí)施例六1、組分主藥重組人粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子(GM-CSF)，是根據(jù)《中國(guó)生物制品規(guī)程》(2000版)，采用菌體發(fā)酵，柱層析技術(shù)制備的原液；穩(wěn)定劑人血白蛋白、乳糖、海藻酸鈉均為藥用級(jí)市售產(chǎn)品。
透皮吸收劑膽酸鈉、聚山梨酯80均為藥用級(jí)市售產(chǎn)品。
粘附劑卡波姆、羧甲基纖維素鈉、硬脂酸鎂均為藥用級(jí)市售產(chǎn)品。
保護(hù)層的輔料丙烯酸樹(shù)脂，甘油，鄰苯二甲酸二辛酯，黃色素均為市售產(chǎn)品。
2、制備1000片的主藥及輔料投量GM-CSF 0.2g人血白蛋白 2.0g 乳糖 30.0g膽酸鈉 0.15g海藻酸鈉 5.0g聚山梨酯80 0.05g卡波姆 25.0羧甲基纖維素鈉 10.0g硬脂酸鎂 0.1g甘油7.0g 丙烯酸樹(shù)脂 3.0g鄰苯二甲酸二辛酯1.0g 黃色素 0.5g3、制備方法制備方法實(shí)施例同三。
以上實(shí)施例用于描述本發(fā)明，但不作為對(duì)本發(fā)明的限制。
實(shí)施例的實(shí)驗(yàn)結(jié)果比較試驗(yàn)實(shí)施例一穿透粘膜、粘附力與溶解以及穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)1.透粘膜試驗(yàn)(1)實(shí)驗(yàn)材料試驗(yàn)樣品是按著實(shí)施例三制備的重組人粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子口腔粘貼片。對(duì)照品按著實(shí)施例三制備的不含有促透皮吸收劑的重組人粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子口腔粘貼片。生物膜為市售的雞肫囊。Frank釋放池，保溫箱，高壓液相儀均為市售產(chǎn)品。
(2)實(shí)驗(yàn)方法取雞肫囊作為生物膜，用水洗凈，置生理鹽水中待用。取容積2ml、直徑為1cm的Frank釋放池，二池之間放上生物粘膜，在膜的一側(cè)供給室放上本口腔粘貼片一片；另一側(cè)接受池加2ml生理鹽水，然后于37℃保溫。樣品與對(duì)照品的釋放池每隔1h取出2ml溶液，同時(shí)補(bǔ)充2ml生理鹽水。將取出液用高效液相色譜法測(cè)定，與標(biāo)準(zhǔn)重組人粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子比較，得出測(cè)定的樣品與對(duì)照品在釋放池取出溶液的重組人粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子的含量。
(3)實(shí)驗(yàn)結(jié)果

本品的透粘膜作用要比不含促透皮劑的重組人粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子普通粘貼片的透皮作用強(qiáng)，6h本品透過(guò)粘膜的量為標(biāo)示量的26.32％，而重組人粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子普通粘貼片劑透過(guò)粘膜的量為標(biāo)示量的15.86％。
2.粘附力與溶解試驗(yàn)(1)實(shí)驗(yàn)材料試驗(yàn)樣品是按著實(shí)施例三制備的重組人粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子口腔粘貼片。
對(duì)照品按著實(shí)施例三制備的不含有促透皮吸收劑的重組人粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子口腔粘貼片。
生物膜為新鮮的雞蛋殼膜。
人工唾液為市售分析純的磷酸氫二鈉、磷酸二氫鉀、氯化鈉配制而成。
(2)實(shí)驗(yàn)方法按照中國(guó)藥科大學(xué)學(xué)報(bào)2001年第32卷第2期介紹的方法和粘附力測(cè)定裝置進(jìn)行試驗(yàn)。
將待測(cè)藥片的一面粘貼于玻片1上，取新鮮的雞蛋殼膜用人工唾液浸泡45min后，剪取1cm2粘貼于玻片2上，用少量人工唾液將藥片表面潤(rùn)濕后，迅速將粘有雞蛋膜的玻片2覆蓋于其上，使雞蛋殼膜與藥片緊密接觸，同時(shí)施加外力1N，持續(xù)5min。5min后撤去外力，調(diào)整輸液流量為每秒2滴。稱(chēng)量玻片2脫落時(shí)塑料袋中的水與玻片2的總重量，即為藥片粘附力的大小。
將片劑粘貼于片劑溶出儀的燒杯中(離開(kāi)液面約1cm)，以人工唾液為基質(zhì)，溫度37℃，槳法，100r/min，記錄片劑消失所需時(shí)間。
(3)實(shí)驗(yàn)結(jié)果

根據(jù)上述實(shí)驗(yàn)，選擇主要組成的乳糖∶卡波姆∶羥丙基纖維素為20∶20∶10以及保護(hù)層由丙烯酸樹(shù)脂，聚乙烯醇17-88，甘油，鄰苯二甲酸二辛酯，黃色素的處方，因?yàn)榇伺浞郊扔休^長(zhǎng)的粘附力，又可保持適合的溶解時(shí)間。
3.穩(wěn)定性試驗(yàn)(1)實(shí)驗(yàn)材料試驗(yàn)樣品是分別按著實(shí)施例一、二、三、四、五和六制備的重組人粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子口腔粘貼片。所用的儀器設(shè)備如恒溫箱、冰箱、pH計(jì)均為市售產(chǎn)品，所用的細(xì)胞培養(yǎng)基RM1640、血清以及TF1細(xì)胞均為市售產(chǎn)品。
(2)實(shí)驗(yàn)方法活性測(cè)定將重組人粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子口腔粘貼片用1640細(xì)胞培養(yǎng)液溶解，按著《生物制品規(guī)程》2000版規(guī)P417的方法測(cè)定。
pH值測(cè)定將重組人粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子口腔粘貼片用蒸餾水溶解，再利用pH計(jì)測(cè)定。
粘附力測(cè)定，溶解性測(cè)定均同上。
(3)實(shí)驗(yàn)結(jié)果試驗(yàn)樣品經(jīng)加速試驗(yàn)，即37℃情況下放置，在0、1、2、3個(gè)月和25℃室溫情況下放置，在0、1、3、6個(gè)月測(cè)定其性狀、pH值、粘貼力、活性含量、溶解性等5項(xiàng)穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)指標(biāo)，比較六種實(shí)施例的樣品，實(shí)施例三的樣品的5項(xiàng)指標(biāo)均與0個(gè)月初始情況沒(méi)有明顯變化，而其它五種均在不同指標(biāo)上有所改變。
實(shí)驗(yàn)實(shí)施例二藥理及毒理性實(shí)驗(yàn)1、動(dòng)物的藥理學(xué)研究實(shí)驗(yàn)(1)實(shí)驗(yàn)材料豚鼠，小白鼠，貓，均為市售動(dòng)物；重組人粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子口腔粘貼片為分別以主藥10ug/片、50ug/片、100ug/片、200ug/片、500ug/片，按照實(shí)施例三的輔料配方及方法制備的樣品。
(2)實(shí)驗(yàn)方法①重組人粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子口腔粘貼片10ug/只組、50ug/只組、100ug/只組、200ug/只組、500ug/只五個(gè)劑量，每日分2次，連續(xù)7日，貼于豚鼠體表患處，觀察對(duì)豚鼠實(shí)驗(yàn)性單皰病毒性皰疹是否有明顯抑制作用；是否隨其劑量強(qiáng)度增大而增強(qiáng)。
②將粘貼片10ug/只組、50ug/只組、100ug/只組、200ug/只組、500ug/只組涂抹小鼠破損皮膚，然后觀察藥物對(duì)其自主活動(dòng)有無(wú)明顯影響；③將貓麻醉，然后在其破損的口腔粘膜處貼上該粘貼片10ug片/只、50ug片/只、100ug片/只、200ug片/只、500ug片/只，觀察藥物對(duì)其血壓、心率、呼吸頻率、呼吸深度及心電圖有無(wú)明顯影響。
(3)實(shí)驗(yàn)結(jié)果藥物對(duì)豚鼠實(shí)驗(yàn)性單皰病毒性皰疹有明顯抑制作用，且其強(qiáng)度隨劑量增大而增強(qiáng)；對(duì)小白鼠自主活動(dòng)無(wú)明顯影響；對(duì)麻醉后的貓血壓、心率、呼吸頻率、呼吸深度及心電圖無(wú)明顯影響。方法和藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)所述相同。觀察對(duì)潰瘍的抑制作用；對(duì)小鼠自主活動(dòng)的影響；對(duì)貓的血壓、心跳、呼吸頻率、呼吸深度及心電圖有無(wú)明顯影響。
2、動(dòng)物的急性毒性實(shí)驗(yàn)(1)實(shí)驗(yàn)材料大鼠為市售動(dòng)物；重組人粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子口腔粘貼片——是主藥為2500ug/片按照實(shí)施例三的輔料配方及方法制備的樣品。
(2)實(shí)驗(yàn)方法將重組人粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子口腔粘貼片最大給藥量4×2500ug/片/kg貼于大鼠的體表破損皮膚處，連續(xù)觀察7天，記錄異?，F(xiàn)象和死亡數(shù)。
(3)實(shí)驗(yàn)結(jié)果7天內(nèi)大鼠無(wú)一死亡，亦未出現(xiàn)異常反應(yīng)，該劑量相當(dāng)于臨床劑量的1.2×104倍，所以臨床用藥非常安全。
3、動(dòng)物的長(zhǎng)期毒性研究實(shí)驗(yàn)(1)實(shí)驗(yàn)材料大鼠為市售動(dòng)物；重組人粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子口腔粘貼片為實(shí)施例三制備的樣品，(2)實(shí)驗(yàn)方法將重組人粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子口腔粘貼片按50ug/片/只劑量貼于大鼠潰瘍的皮膚處給藥，每日一次，連續(xù)28天(相當(dāng)于臨床擬用周期的4倍)，與對(duì)照品比較，觀察大鼠的活動(dòng)、體重、飲食量、飲水量、血常規(guī)、血生化指標(biāo)、臟器系數(shù)以及進(jìn)行組織病理學(xué)檢查，記錄異?，F(xiàn)象和死亡數(shù)。
(3)實(shí)驗(yàn)結(jié)果與對(duì)照組比較，對(duì)所觀察的各指標(biāo)均無(wú)明顯異常。連續(xù)給藥28天后再停藥觀察14天，上述各指標(biāo)均無(wú)明顯異常。
實(shí)驗(yàn)實(shí)施例三安全性檢查實(shí)驗(yàn)1、動(dòng)物的過(guò)敏性研究實(shí)驗(yàn)(1)實(shí)驗(yàn)材料豚鼠為市售動(dòng)物；重組人粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子口腔粘貼片為實(shí)施例三制備的藥品，主藥含量為50ug/片/80mg；按實(shí)施例三制備的不合重組人粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子的口腔粘貼片為陰性對(duì)照品；市售的2，4-二硝基氯代苯為陽(yáng)性對(duì)照品。
(2)實(shí)驗(yàn)方法豚鼠背部脫毛后，其分成三，各組分別用重組人粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子口腔粘貼片、陰性對(duì)照品按0.24g/次劑量，陽(yáng)性對(duì)照品按濃度0.1％、0.2毫升/次進(jìn)行致敏接觸，然后在7天和14天，以同樣的方法各重復(fù)一次，再經(jīng)過(guò)14天，用同樣的劑量將受試藥物、陰性對(duì)照品和陽(yáng)性對(duì)照品涂于用藥部位進(jìn)行激發(fā)接觸，6小時(shí)后去除，即刻觀察皮膚過(guò)敏反應(yīng)情況，然后于24、48、72小時(shí)再觀察一次，記錄反應(yīng)現(xiàn)象。
(3)實(shí)驗(yàn)結(jié)果藥品組和陰性對(duì)照組君未見(jiàn)紅腫、壞死等過(guò)敏反應(yīng)，陽(yáng)性對(duì)照組則有明顯的過(guò)敏性反應(yīng)。
2、動(dòng)物的刺激性實(shí)驗(yàn)(1)實(shí)驗(yàn)材料豚鼠為市售動(dòng)物；口腔粘貼片為實(shí)施例三制備的藥品，活性單位為5.0×104IU/g。
(2)實(shí)驗(yàn)方法依照《新藥(西藥)臨床研究指導(dǎo)原則匯編》，中華人民共和國(guó)衛(wèi)生部藥政局，1993年7月，205頁(yè)方法和王北嬰的《中藥新藥研制與申報(bào)》，中國(guó)中藥出版社出版，262頁(yè)的方法進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。
(3)實(shí)驗(yàn)結(jié)果重組人粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子口腔粘貼片按50ug/片/次劑量，連續(xù)7日貼于皮膚，對(duì)豚鼠完整皮膚和破損皮膚無(wú)刺激性反應(yīng)。
實(shí)驗(yàn)實(shí)施例四主要藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)1.動(dòng)物的藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)(1)實(shí)驗(yàn)材料豚鼠為市售動(dòng)物；重組人粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子口腔粘貼片為分別以主藥10ug/片、50ug/片、100ug/片、200ug/片、500ug/片，按照實(shí)施例三的輔料配方及方法制備的樣品。
(2)實(shí)驗(yàn)方法
本發(fā)明的產(chǎn)品臨床前動(dòng)物藥效模型采用豚鼠，攻擊病毒用I型和II型單純庖疹病毒。具體方法是將兩組豚鼠口腔粘膜劃破，兩組分別涂抹一定量的I型和II型單純庖疹病毒，4～5d后造成口腔潰瘍，將造模豚鼠按病變程度均分5組模型組、陽(yáng)性藥對(duì)照組、重組人粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子貼片10ug/只組、50ug/只組、100ug/只組、200IU/只組、500IU/只。
各組豚鼠分別于潰瘍部位貼敷各受試藥物，模型組貼敷等體積的空白基質(zhì)片，1貼/次，2次/日，連續(xù)給藥7d左右。分別于給藥前、給藥期間及給結(jié)束根據(jù)潰瘍愈合程度按下列評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行半定量評(píng)分，結(jié)果進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理。于末次給藥后約16h，處死豚鼠，取潰瘍部位的口腔粘膜置10％中性福爾馬林溶液中，進(jìn)行病理組織學(xué)檢查。
評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)

(3)實(shí)驗(yàn)結(jié)果本發(fā)明的產(chǎn)品各劑量組給藥后，豚鼠口腔粘膜紅腫減輕、潰瘍面縮小、結(jié)痂直至潰瘍面完全愈合。病理組織學(xué)檢查與對(duì)照組比較未見(jiàn)黏膜形態(tài)結(jié)構(gòu)異常。
實(shí)驗(yàn)實(shí)施例四臨床實(shí)驗(yàn)本發(fā)明的產(chǎn)品用于治療皰疹性口炎、復(fù)發(fā)性口腔潰瘍及放化療引起的口腔黏膜炎的適應(yīng)癥進(jìn)行了318例病人的臨床實(shí)驗(yàn)。實(shí)驗(yàn)采用隨機(jī)單盲法，實(shí)驗(yàn)組(重組人粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子口貼片)206例，對(duì)照組(安慰組)112例，劑量一次一片(50IU/片)，一日2次。療程皰疹性口炎及復(fù)發(fā)性口瘡7天；放化療粘膜炎14天。結(jié)果顯示試驗(yàn)組與對(duì)照組總有效率分別為93.89％與32.19％。其中皰疹性口炎有效率93.88％和28.65％；復(fù)發(fā)性口腔潰瘍91.85％和38.52％；防化療黏膜炎91.98％和22.79％。經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，P＜0.03，顯示試驗(yàn)組有顯著的療效，且有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
權(quán)利要求
1.一種治療口腔潰瘍的口腔粘貼片，其特征在于所述貼片以重組人粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子作為活性組分，并且該片劑分為兩層，一層為含活性組分的粘附層，一層為不溶于水的保護(hù)層，兩層的重量比為1∶1～5∶1。
2.如權(quán)利要求1所述的口腔粘貼片，其特征在于粘附層與保護(hù)層的重量比的優(yōu)選為4∶1。
3.如權(quán)利要求1所述的口腔粘貼片，其特征在于該粘貼片的粘附層按重量份含有重組人粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子0.01～0.5份、穩(wěn)定劑10～50份、透皮吸收劑0.01～0.5份、粘附劑0.5～20份。
4.如權(quán)利要求1所述的口腔粘貼片，其特征在于優(yōu)選該粘附層中重組人粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子的含量為0.05重量份。
5.如權(quán)利要求3所述的口腔粘貼片，其特征在于所述穩(wěn)定劑為一種或多種選自包括甘油、丙二醇、維生素B2、人血白蛋白、乳糖、海藻酸鈉、透明質(zhì)酸的組的物質(zhì)。
6.如權(quán)利要求3所述的口腔粘貼片，其特征在于優(yōu)選所述穩(wěn)定劑為維生素B2、海藻酸鈉、人血白蛋白、乳糖聯(lián)合作為穩(wěn)定劑，且其重量比為1∶5∶1∶10。
7.如權(quán)利要求3所述的口腔粘貼片，其特征在于所述透皮吸收劑為一種或幾種選自包括卵磷脂、膽酸鈉，脫氧膽酸鈉、油酸、十二烷基硫酸鈉、聚山梨酯80、芐澤的組的物質(zhì)。
8.如權(quán)利要求3所述的口腔粘貼片，其特征在于優(yōu)選所述透皮吸收劑為卵磷脂和聚山梨酯80，且其重量比為1∶1～4∶1。
9.如權(quán)利要求3所述的口腔粘貼片，其特征在于所述粘附劑為一種或多種選自包括粘附劑是由卡波姆、羧甲基纖維素鈉、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、硬脂酸鎂的組的物質(zhì)。
10.權(quán)利要求3所述的口腔粘貼片，其特征在于優(yōu)選所述粘附劑為卡波姆、羥丙基纖維素和硬脂酸鎂，且其重量比為20∶10∶0.1。
11.如權(quán)利要求1所述的口腔粘貼片，其特征在于所述保護(hù)層包括丙烯酸樹(shù)脂、聚乙烯醇17-88、甘油、黃色素、鄰苯二甲酸二辛酯，且其重量比為25∶30∶5∶4∶3。
12.如權(quán)利要求1所述的口腔粘貼片的制備方法，包括以下步驟1)制備含重組人粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子的顆粒將重組人粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子與穩(wěn)定劑同促透皮吸收劑按0.05～1.0∶5～20∶0.4的重量比混合制成溶液，將穩(wěn)定劑同粘附劑按25～50∶10～40的重量比制成混合粉末，然后將溶液加入到粉末中充分?jǐn)嚢杌旌?0～20分鐘，過(guò)20目篩后，35℃～42℃干燥1～3小時(shí)，過(guò)18目篩整粒；2)壓片，加入0.5～20重量份的粘附劑，然后壓片；3)在藥片表面噴涂保護(hù)層將聚乙烯醇17-88按3.0～8.0的重量份加入70ml～100ml蒸餾水中，80℃加熱使溶解完全再按重量比8.0∶3.0∶1.0∶0.5加入甘油、丙烯酸樹(shù)脂、鄰苯二甲酸二辛酯、黃色素研磨均勻，用噴膜機(jī)均勻噴涂于藥片表面，經(jīng)25℃～40℃干燥后，形成片劑的保護(hù)層。
全文摘要
本發(fā)明涉及的是一種抗口腔潰瘍的蛋白質(zhì)類(lèi)藥物——重組人粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子口腔粘貼片及其制備方法。該口腔粘貼片分為兩層一層為含藥的粘附層；一層為不溶于水的保護(hù)層。粘附層中不僅含有粘附劑，還含有對(duì)蛋白質(zhì)活性起穩(wěn)定作用的穩(wěn)定劑和促進(jìn)藥物吸收的促透皮吸收劑，并且在制備工藝中采用特殊的處理方法，以充分保護(hù)蛋白質(zhì)主藥的生物活性在制備過(guò)程中不受破壞。保護(hù)層可以延緩藥物在口腔內(nèi)的溶解過(guò)程，防止片劑的雙向粘附作用而帶來(lái)的不適感，增加藥物的作用時(shí)間，提高局部作用藥物的療效。該重組人粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子口腔粘貼片具有局部給藥濃度高、藥物緩釋時(shí)間長(zhǎng)、粘貼效果好等優(yōu)點(diǎn)，是一種適用于臨床治療的新型制劑。
文檔編號(hào)A61P1/02GK1718239SQ200510004909
公開(kāi)日2006年1月11日 申請(qǐng)日期2005年1月28日 優(yōu)先權(quán)日2005年1月28日
發(fā)明者王玉清, 吳歧 申請(qǐng)人:深圳市孚沃德生物技術(shù)有限公司