專利名稱：左旋肉堿滴丸及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種用于肥胖病、肝病的治療藥物，特別涉及以左旋肉堿(或者其鹽類)為活性藥物成分，且具有減肥和抑制肝病的藥物組合物口服制劑。

背景技術(shù)：
當(dāng)前，隨著我國(guó)人民的生活水平提高，肥胖癥的發(fā)生率逐步升高，1982年、1989年及1992年全國(guó)城市超重及肥胖癥的發(fā)生率分別是9.7％、12.0％和14.9％，呈逐步升高的趨勢(shì)。由于肥胖癥本身及與之密切并發(fā)的高血壓、血脂紊亂、II型糖尿病、冠心病及部分腫瘤等已嚴(yán)重影響人們的生活質(zhì)量并縮短壽命。目前公認(rèn)體重降低5％～10％就能明顯改善上述與肥胖癥相關(guān)的危險(xiǎn)因素，對(duì)經(jīng)控制飲食和加強(qiáng)運(yùn)動(dòng)而體重減輕效果不夠顯著的患者需短期加用有效的藥物[1]。
據(jù)《中國(guó)臨床藥理學(xué)與治療學(xué)》刊載王繪、陳斌的研究文章介紹肥胖癥是一種嚴(yán)重的健康問題，在過去十年中患病率增加了30％，在美國(guó)成人中約三分之一患有此病。對(duì)中國(guó)肥胖癥的患病率現(xiàn)尚缺乏精確的大樣本的流行病學(xué)調(diào)查資料，從上海、香港一些資料提示有增加傾向。許多有力的證據(jù)提示，減輕體重能減少肥胖的危害。1992年在NIH技術(shù)評(píng)價(jià)會(huì)議上提出的證據(jù)顯示，在大部分通過飲食、鍛煉或行為治療成功減輕體重的個(gè)體中，約1/3～2/3在一年后體重會(huì)反彈，而在五年以后幾乎所有的人都會(huì)恢復(fù)到原來的體重。對(duì)肥胖病理生理的進(jìn)一步了解，可推動(dòng)大家進(jìn)一步尋求肥胖的新治療方法。
肥胖癥是一種慢性疾病，對(duì)許多病人來說與高血壓相類似，也是一種需要長(zhǎng)期治療的慢性疾病，目前尚無藥物能夠治愈。肥胖治療的目標(biāo)是減輕多余的體重，適當(dāng)減重確實(shí)有益于健康，如何尋求一種既有效又經(jīng)濟(jì)、耐受性又好、副作用又少的藥物，為廣大醫(yī)務(wù)工作者共同研究的課題。
左旋肉堿(L-carnitinc，以下稱肉堿)又名維生素BT，化學(xué)名為L(zhǎng)-β-羥-γ-甲銨丁酸，是人體自身可以合成的營(yíng)養(yǎng)素。肉堿的生物學(xué)作用涉及能量代謝，概括起來有3個(gè)方面。1)作為長(zhǎng)鏈脂肪?；妮d體將長(zhǎng)鏈脂肪酸從線粒體膜外運(yùn)送到膜內(nèi).起到促進(jìn)脂肪酸β-氧化的作用。2)作為短鏈脂肪酰基的載體將短鏈脂肪酸(乙?；?、丙酰基、支鏈?；?從線粒體膜內(nèi)運(yùn)送到膜外，起到調(diào)節(jié)線粒體CoA/乙酰CoA比率的作用。3)網(wǎng)羅過量的和非生理性的酰基團(tuán)，將它們排出體外，起到排除機(jī)體因?；e累而造成的代謝毒性；還能促進(jìn)乙酰乙酸和β-羥丁酸的氧化，在酮體的消除和利用中起促進(jìn)作用。除此以外，肉堿三羧酸循環(huán)、尿素循環(huán)及必需脂肪酸花生四烯酸的合成。
肉堿在線粒體脂肪酸β-氧化及三羧酸循環(huán)中起重要作用，肉堿缺乏時(shí)，脂肪酸β-氧化將受抑制.會(huì)導(dǎo)致脂肪浸潤(rùn)。動(dòng)物研究顯示，酒精及四氮化碳致肝損傷時(shí)，肝和血液的肉堿水平雖不降低，但補(bǔ)充肉堿能改善脂肪代謝紊亂，糾正脂肪肝。Goa KL等給慢性肝炎或肝硬化患者口服肉堿，每天1g，14天后血漿自由脂肪酸濃度降低。Rossics和Polap等的研究表明，肉堿對(duì)II型，IV型，V型高脂血癥有效，每天服3-4g，可以降低血清膽固醇和甘油三酯水平，增加高密度脂蛋白膽固醇含量[1]。
通過對(duì)37名優(yōu)秀游泳運(yùn)動(dòng)員在正常訓(xùn)練狀況下補(bǔ)充左旋肉堿，并觀察運(yùn)動(dòng)員體脂與各不同部位的圍度變化情況發(fā)現(xiàn)，在相同的膳食條件下，受試者補(bǔ)充左旋肉堿70天，其平均體重、體脂百分比以及六個(gè)部位的皮褶厚度均有明顯下降，這說明體內(nèi)的脂肪含量下降，體重減輕，從實(shí)踐上證實(shí)了左旋肉堿具有促進(jìn)脂肪酸的β-氧化，幫助燃燒掉體內(nèi)多余的脂肪，從而達(dá)到消除多余的脂肪，減輕體重，以達(dá)到增進(jìn)健康的目的[2]。
申請(qǐng)?zhí)枮?3111770.8號(hào)，公開號(hào)為1520810號(hào)的中國(guó)發(fā)明專利公開了一種左旋肉堿的口服制劑——片劑和膠囊，據(jù)該專利說明書介紹，該藥物具有易吸收、見效快、療效明顯的特點(diǎn)，用于治療脂肪肝、減肥、治療心腦血管疾病等。
由于制備技術(shù)等原因，大多數(shù)藥物的口服制劑均存在著溶散時(shí)限長(zhǎng)、溶出度低、吸收較差、肝腸首過效應(yīng)和生物利用度較低等問題，從而影響藥效的發(fā)揮，也直接影響著治療效果。同時(shí)，常規(guī)的片劑或膠囊，由于其生產(chǎn)工藝、設(shè)備復(fù)雜，生產(chǎn)成本高，使得患者服用的成本較高。再者，片劑和膠囊在生產(chǎn)中會(huì)產(chǎn)生較大的粉塵，對(duì)環(huán)境的污染也比較嚴(yán)重。
滴丸作為一種新型的藥物制劑，可以在很大程度上克服常規(guī)口服制劑所具有的以上種種缺陷，是一種很有發(fā)展前途的新型口服制劑。據(jù)查，目前尚未有任何關(guān)于左旋肉堿滴丸的公開技術(shù)資料或報(bào)道。


發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的，在于補(bǔ)充現(xiàn)有用于肥胖病、肝病的治療藥物制劑之不足，提供一種生物利用度高，快速釋藥，快速顯效，毒副作用更小，且服用成本低，生產(chǎn)過程對(duì)環(huán)境無污染的藥物組合物口服制劑——左旋肉堿滴丸。
本發(fā)明所述及的左旋肉堿滴丸是以左旋肉堿或其鹽類為藥物活性成分，與作為基質(zhì)的非離子表面活性劑一起，經(jīng)特定的工藝制備而成的一種顆粒型藥物組合物口服制劑。
采用以下技術(shù)方案進(jìn)行制備，即可得到本發(fā)明所涉及的左旋肉堿滴丸 [制備方法] 1左旋肉堿或其鹽類(如左旋肉堿酒石酸鹽、左旋肉堿富馬酸鹽) 1.1左旋肉堿——英文名L-carnitine，中文譯名-康麗亭，別名-左卡尼汀，維生素BT； 化學(xué)名稱——化學(xué)名為L(zhǎng)-β-羥-γ-甲銨丁酸； 分子式——C7H15NO3； 化學(xué)結(jié)構(gòu)式
1.2左旋肉堿酒石酸鹽 化學(xué)名稱——(R)-雙[(3-羧基-2-羥丙基)三甲銨基]-L-酒石酸鹽； 分子式——C18H36N2O12； 1.3左旋肉堿富馬酸鹽 化學(xué)名稱——(R)-3-羧基-2-羥基-N，N，N-三甲基丙銨富馬酸鹽， (R)-3(3-羧基-2-羥丙基)三甲銨基-富馬酸鹽； 分子式——C11H19NO7； 2.基質(zhì)——聚乙二醇(2000～20000)、硬脂酸聚烴氧40酯、倍他環(huán)糊精、泊洛沙姆、羧甲基淀粉鈉、十二烷基硫酸鈉、硬脂酸、硬脂酸鈉、甘油明膠、蟲膠等可藥用載體中的一種或兩種以上的混合物； 3.配比以g或kg為單位，左旋肉堿(或其鹽類)∶基質(zhì)＝1∶1～1∶5； 4.按照配方所給出的比例，準(zhǔn)確稱取各原輔料，將其置于加熱容器內(nèi)邊攪拌邊加熱，直至得到含有活性藥物成分和基質(zhì)的熔融液和/或乳濁液和/或混懸液備用； 5.采用自制的或通用的滴丸機(jī)(如北京長(zhǎng)征天民高科技有限公司生產(chǎn)的TZDW-1型滴丸機(jī))，并調(diào)整滴丸機(jī)的溫度控制系統(tǒng)，使滴丸機(jī)的滴頭溫度加熱并保持在(50～90)℃，冷凝劑的溫度冷卻并保持在(40～-5)℃； 6.待滴丸機(jī)滴頭和冷凝柱內(nèi)冷凝劑的溫度分別穩(wěn)定達(dá)到所要求的溫度狀態(tài)時(shí)，將含有活性藥物成分和基質(zhì)的熔融液和/或乳濁液和/或混懸液，置于滴丸機(jī)的滴頭罐內(nèi)，滴入冷凝劑中，冷凝劑可以是液體石蠟、甲基硅油、植物油中的任意一種； 7.由滴丸機(jī)出口將收縮成型的滴丸取出，去掉表面冷凝劑，干燥即得。
有益效果 現(xiàn)有的左旋肉堿口服制劑都是片劑或膠囊，臨床上在治療肥胖病、肝病以及部分心血管并方面有著廣泛的應(yīng)用。然而由于制備技術(shù)等原因，使大多數(shù)口服制劑服用后存在著溶散時(shí)限長(zhǎng)、溶出度低、吸收較差、肝腸首過效應(yīng)和生物利用度較低等問題，從而影響藥效的充分發(fā)揮，也直接影響著治療效果。另外常規(guī)的口服制劑使用大量的輔料，不僅使藥物含量降低，體積增加，而且也相應(yīng)的提高了成本，增加了患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。
本發(fā)明所述及的左旋肉堿滴丸，利用表面活性劑聚乙二醇等基質(zhì)與左旋肉堿(或其鹽類)制成固體分散劑，使藥物呈分子、膠體或微晶狀態(tài)均勻分散于基質(zhì)中，使藥物的總表面積增大。且基質(zhì)為親水性，對(duì)藥物具有潤(rùn)濕作用，能使藥物迅速溶散成微?；蛉芤?，因而使藥物的溶解和吸收加快，從而提高了生物利用度，發(fā)揮了高效、速效作用。與其它常規(guī)口服制劑相比，本發(fā)明所述及的左旋肉堿滴丸具有如下有益效果 1.利用固體分散技術(shù)制備而得的滴丸，可采用舌下給藥，能使藥物有效成分與粘膜表面充分接觸，通過粘膜上皮細(xì)胞吸收，直接進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)。尤其舌下含化給藥，與唾液接觸即迅速溶化，由口腔黏膜吸收，不經(jīng)胃腸道和肝臟直接進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)，不僅避免了肝腸首過效應(yīng)，而且發(fā)揮了起效迅速，生物利用度高，副作用小的優(yōu)點(diǎn)。
2.本發(fā)明所涉及的左旋肉堿滴丸生產(chǎn)工藝、設(shè)備簡(jiǎn)單，周期短，自動(dòng)化程度高，生產(chǎn)效率高，通常生產(chǎn)成本在同品種片劑的50％以下，可大大降低患者的用藥成本。以目前市售的康比特(左旋肉堿)膠囊為例，每瓶150粒，優(yōu)惠售價(jià)為165元，標(biāo)簽服用量為3～10粒/每天，如果按照每日服用6粒計(jì)算，服用一個(gè)月需要200元，平均每天的服藥成本為6元以上。而本發(fā)明所述及的左旋肉堿滴丸，按照相同的用藥量計(jì)算，根據(jù)成本預(yù)測(cè)和經(jīng)濟(jì)分析，每天的服藥成本僅需1.5～2元，為膠囊劑的(25～33)％，大大降低了患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，使得大多數(shù)患者都有能力使用這種迄今為止被世界公認(rèn)有效的減肥藥物。
3.本制劑是由固體藥物與基質(zhì)加熱、熔融成液態(tài)后，滴入不相混溶的冷凝液中制成，藥物的穩(wěn)定性高，不易水解、氧化，不易受晶型的影響，從而保證了藥品質(zhì)量，增加了穩(wěn)定性。
4.本發(fā)明所述及的左旋肉堿滴丸，主要的生產(chǎn)過程均在液態(tài)下進(jìn)行，無粉塵污染，有利于勞動(dòng)保護(hù)和環(huán)保。

具體實(shí)施例方式 現(xiàn)以幾組具體實(shí)施例，就本發(fā)明所述左旋肉堿滴丸的制備方法作進(jìn)一步說明。
[第一組以左旋肉堿為藥物活性成分制備而成的左旋肉堿滴丸] 1.采用單一基質(zhì)的實(shí)施例 1.1左旋肉堿英文名——L-carnitine，中文譯名——康麗亭； 別名——左卡尼汀，維生素BT； 化學(xué)名稱——化學(xué)名為L(zhǎng)-β-羥-γ-甲銨丁酸； 1.2基質(zhì)——聚乙二醇(2000～20000)、硬脂酸聚烴氧40酯、倍他環(huán)糊精、泊洛沙姆、羧甲基淀粉鈉、十二烷基硫酸鈉、硬脂酸、硬脂酸鈉、甘油明膠、蟲膠； 1.3配比——以g或kg為單位，左旋肉堿∶基質(zhì)＝1∶1～1∶5； 1.4按照[制備方法]4～7的步驟進(jìn)行制備，即可制得不同規(guī)格的左旋肉堿滴丸。
[試驗(yàn)結(jié)果] 試驗(yàn)1為了觀察左旋肉堿與不同基質(zhì)在1∶1的配比時(shí)所制得的左旋肉堿滴丸在質(zhì)量上的差異，按照1∶1的比例，將左旋肉堿分別與聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇8000、聚乙二醇10000、聚乙二醇20000、硬脂酸聚烴氧40酯、倍他環(huán)糊精、泊洛沙姆、羧甲基淀粉鈉、十二烷基硫酸鈉、硬脂酸、硬脂酸鈉、甘油明膠、蟲膠等可藥用載體相配合，按照制備方法中規(guī)定的步驟進(jìn)行制備，可得到15個(gè)含有左旋肉堿與不同基質(zhì)的藥物組合物實(shí)驗(yàn)，并得到15組不同的實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表1。
試驗(yàn)2為了觀察左旋肉堿與不同基質(zhì)在1∶2的配比時(shí)所制得的左旋肉堿滴丸在質(zhì)量上的差異，按照1∶2的比例，將左旋肉堿分別與聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇8000、聚乙二醇10000、聚乙二醇20000、硬脂酸聚烴氧40酯、倍他環(huán)糊精、泊洛沙姆、羧甲基淀粉鈉、十二烷基硫酸鈉、硬脂酸、硬脂酸鈉、甘油明膠、蟲膠等可藥用載體相配合，按照制備方法中規(guī)定的步驟進(jìn)行制備，可得到15個(gè)含有左旋肉堿與不同基質(zhì)的藥物組合物實(shí)驗(yàn)，并得到15組不同的實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表1。
試驗(yàn)3為了觀察左旋肉堿與不同基質(zhì)在1∶5的配比時(shí)所制得的左旋肉堿滴丸在質(zhì)量上的差異，按照1∶5的比例，將左旋肉堿分別與聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇8000、聚乙二醇10000、聚乙二醇20000、硬脂酸聚烴氧40酯、倍他環(huán)糊精、泊洛沙姆、羧甲基淀粉鈉、十二烷基硫酸鈉、硬脂酸、硬脂酸鈉、甘油明膠、蟲膠等可藥用載體相配合，按照制備方法中規(guī)定的步驟進(jìn)行制備，可得到15個(gè)含有左旋肉堿與不同基質(zhì)的藥物組合物實(shí)驗(yàn)，并得到15組不同的實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表1。
2.采用兩種輔料作為復(fù)合基質(zhì)的實(shí)施例 2.1左旋肉堿英文名——L-carnitine，中文譯名——康麗亭； 別名——左卡尼汀，維生素BT； 化學(xué)名稱——化學(xué)名為L(zhǎng)-β-羥-γ-甲銨丁酸； 2.2基質(zhì) 聚乙二醇——英文名Macrogol， 硬脂酸聚烴氧40酯——英文名Polyoxyl(40)Stearate， 分子式以C17H35COO(CH2CH2O)nH表示，n約為40， 泊洛沙姆——英文名Poloxamer，聚氧乙烯聚氧丙烯醚， 分子式HO(C2H4O)a(C3H6O)b(C2H4O)cH， 羧甲基淀粉鈉——英文名Carboxymethylstach Sodium，淀粉在堿性條件下與氯乙酸作用生成的淀粉羧甲基醚的鈉鹽， 倍他環(huán)糊精——英文名Betacyclodextrin，分子式C6H10O5，本品為環(huán)狀糊精葡萄糖基轉(zhuǎn)移酶作用于淀粉而生成的7個(gè)葡萄糖以α-1，4-糖苷鍵結(jié)合的環(huán)狀低聚糖； 2.3配比——以g或kg為單位，按重量份計(jì)，藥物提取物∶基質(zhì)＝1∶1～1∶5； 2.4按照[制備方法]4～7給出的過程進(jìn)行制備，即可制得不同規(guī)格的左旋肉堿滴丸。
[試驗(yàn)結(jié)果] 試驗(yàn)4為了觀察左旋肉堿與復(fù)合基質(zhì)在1∶1的配比時(shí)所制得的左旋肉堿滴丸的質(zhì)量差異，將硬脂酸聚烴氧40酯、泊洛沙姆、羧甲基淀粉鈉、倍他環(huán)糊精等4種載體分別和聚乙二醇以1∶1的比例混合均勻作為混合基質(zhì)，再按照1∶1的比例將左旋肉堿分別與4種不同復(fù)合基質(zhì)相混合并使均勻，按照制備方法中規(guī)定的步驟進(jìn)行制備，可得到4個(gè)左旋肉堿與復(fù)合基質(zhì)所構(gòu)成的藥物組合物實(shí)驗(yàn)，并得到4組不同實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表4。
試驗(yàn)5為了觀察左旋肉堿與復(fù)合基質(zhì)在1∶2的配比時(shí)所制得的左旋肉堿滴丸的質(zhì)量差異，將硬脂酸聚烴氧40酯、泊洛沙姆、羧甲基淀粉鈉、倍他環(huán)糊精等4種載體分別和聚乙二醇以1∶1的比例混合均勻作為混合基質(zhì)，再按照1∶2的比例將左旋肉堿分別與4種不同復(fù)合基質(zhì)相混合并使均勻，按照制備方法中規(guī)定的步驟進(jìn)行制備，可得到4個(gè)左旋肉堿與復(fù)合基質(zhì)所構(gòu)成的藥物組合物實(shí)驗(yàn)，并得到4組不同實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表5。
試驗(yàn)6為了觀察左旋肉堿與復(fù)合基質(zhì)在1∶5的配比時(shí)所制得的左旋肉堿滴丸的質(zhì)量差異，將硬脂酸聚烴氧40酯、泊洛沙姆、羧甲基淀粉鈉、倍他環(huán)糊精等4種載體分別和聚乙二醇以1∶1的比例混合均勻作為混合基質(zhì)，再按照1∶5的比例將左旋肉堿分別與4種不同復(fù)合基質(zhì)相混合并使均勻，按照制備方法中規(guī)定的步驟進(jìn)行制備，可得到4個(gè)左旋肉堿與復(fù)合基質(zhì)所構(gòu)成的藥物組合物實(shí)驗(yàn)，并得到4組不同實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表6。
試驗(yàn)7為了觀察左旋肉堿與復(fù)合基質(zhì)在1∶1的配比時(shí)所制得的左旋肉堿滴丸的質(zhì)量差異，將硬脂酸聚烴氧40酯、泊洛沙姆、羧甲基淀粉鈉、倍他環(huán)糊精等4種載體分別和聚乙二醇以1∶5的比例混合均勻作為混合基質(zhì)，再按照1∶1的比例將左旋肉堿分別與4種不同復(fù)合基質(zhì)相混合并使均勻，按照制備方法中規(guī)定的步驟進(jìn)行制備，可得到4個(gè)左旋肉堿與復(fù)合基質(zhì)所構(gòu)成的藥物組合物實(shí)驗(yàn)，并得到4組不同實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表7。
試驗(yàn)8為了觀察左旋肉堿與復(fù)合基質(zhì)在1∶2的配比時(shí)所制得的左旋肉堿滴丸的質(zhì)量差異，將硬脂酸聚烴氧40酯、泊洛沙姆、羧甲基淀粉鈉、倍他環(huán)糊精等4種載體分別和聚乙二醇以1∶5的比例混合均勻作為混合基質(zhì)，再按照1∶2的比例將左旋肉堿分別與4種不同復(fù)合基質(zhì)相混合并使均勻，按照制備方法中規(guī)定的步驟進(jìn)行制備，可得到4個(gè)左旋肉堿與復(fù)合基質(zhì)所構(gòu)成的藥物組合物實(shí)驗(yàn)，并得到4組不同實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表8。
試驗(yàn)9為了觀察左旋肉堿與復(fù)合基質(zhì)在1∶5的配比時(shí)所制得的左旋肉堿滴丸的質(zhì)量差異，將硬脂酸聚烴氧40酯、泊洛沙姆、羧甲基淀粉鈉、倍他環(huán)糊精等4種載體分別和聚乙二醇以1∶5的比例混合均勻作為混合基質(zhì)，再按照1∶5的比例將左旋肉堿分別與4種不同復(fù)合基質(zhì)相混合并使均勻，按照制備方法中規(guī)定的步驟進(jìn)行制備，可得到4個(gè)左旋肉堿與復(fù)合基質(zhì)所構(gòu)成的藥物組合物實(shí)驗(yàn)，并得到4組不同實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表9。
試驗(yàn)10為了觀察左旋肉堿與復(fù)合基質(zhì)在1∶1的配比時(shí)所制得的左旋肉堿滴丸的質(zhì)量差異，將硬脂酸聚烴氧40酯、泊洛沙姆、羧甲基淀粉鈉、倍他環(huán)糊精等4種載體分別和聚乙二醇以1∶10的比例混合均勻作為混合基質(zhì)，再按照1∶1的比例將左旋肉堿分別與4種不同復(fù)合基質(zhì)相混合并使均勻，按照制備方法中規(guī)定的步驟進(jìn)行制備，可得到4個(gè)左旋肉堿與復(fù)合基質(zhì)所構(gòu)成的藥物組合物實(shí)驗(yàn)，并得到4組不同實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表10。
試驗(yàn)11為了觀察左旋肉堿與復(fù)合基質(zhì)在1∶2的配比時(shí)所制得的左旋肉堿滴丸的質(zhì)量差異，將硬脂酸聚烴氧40酯、泊洛沙姆、羧甲基淀粉鈉、倍他環(huán)糊精等4種載體分別和聚乙二醇以1∶10的比例混合均勻作為混合基質(zhì)，再按照1∶2的比例將左旋肉堿分別與4種不同復(fù)合基質(zhì)相混合并使均勻，按照制備方法中規(guī)定的步驟進(jìn)行制備，可得到4個(gè)左旋肉堿與復(fù)合基質(zhì)所構(gòu)成的藥物組合物實(shí)驗(yàn)，并得到4組不同實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表11。
試驗(yàn)12為了觀察左旋肉堿與復(fù)合基質(zhì)在1∶5的配比時(shí)所制得的左旋肉堿滴丸的質(zhì)量差異，將硬脂酸聚烴氧40酯、泊洛沙姆、羧甲基淀粉鈉、倍他環(huán)糊精等4種載體分別和聚乙二醇以1∶10的比例混合均勻作為混合基質(zhì)，再按照1∶5的比例將左旋肉堿分別與4種不同復(fù)合基質(zhì)相混合并使均勻，按照制備方法中規(guī)定的步驟進(jìn)行制備，可得到4個(gè)左旋肉堿與復(fù)合基質(zhì)所構(gòu)成的藥物組合物實(shí)驗(yàn)，并得到4組不同實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表12。
表1左旋肉堿與單一基質(zhì)的組合實(shí)驗(yàn)(左旋肉堿∶基質(zhì)＝1∶1)基質(zhì)名稱有效成分(％)圓整率(％)溶散時(shí)限(分鐘)丸重差異(％)硬度聚乙二醇200050.065＜30＞10+聚乙二醇400050.074＜30＞10++聚乙二醇600050.074＜30＞10++聚乙二醇800050.076＜30＞10++聚乙二醇1000050.078＜30＞10++聚乙二醇2000050.077＜30＞10++硬脂酸聚烴氧40酯50.074＜30＞10++倍他環(huán)糊精50.070＜30＞10+泊洛沙姆50.075＜30＞10++羧甲基淀粉鈉50.073＜30＞10+十二烷基硫酸鈉50.069＞30＞10++硬脂酸50.056＞30＞10++硬脂酸鈉50.055＞30＞10++甘油明膠50.057＞30＞10+蟲膠50.056＞30＞10+表2左旋肉堿與單一基質(zhì)的組合實(shí)驗(yàn)(左旋肉堿∶基質(zhì)＝1∶2)基質(zhì)名稱有效成分(％)圓整率(％)溶散時(shí)限(分鐘)丸重差異(％)硬度聚乙二醇200033.382＜30＞10++聚乙二醇400033.387＜30＜10+++聚乙二醇600033.390＜30＜10+++聚乙二醇800033.392＜30＜10+++聚乙二醇1000033.392＜30＜10+++聚乙二醇2000033.392＜30＜10+++硬脂酸聚烴氧40酯33.390＜30＜10++倍他環(huán)糊精33.383＜30＞10++泊洛沙姆33.390＜30＜10+++羧甲基淀粉鈉33.386＜30＜10+++十二烷基硫酸鈉33.381＜30＞10++硬脂酸33.379＞30＞10+++硬脂酸鈉33.379＞30＞10+++甘油明膠33.374＞30＞10+++蟲膠33.373＞30＞10+++ 表3左旋肉堿與單一基質(zhì)的組合實(shí)驗(yàn) (左旋肉堿∶基質(zhì)＝1∶5)基質(zhì)名稱有效成分(％)圓整率(％)溶散時(shí)限(分鐘)丸重差異(％)硬度聚乙二醇200016.783＜30＞10++聚乙二醇400016.790＜30＜10+++聚乙二醇600016.792＜30＜10+++聚乙二醇800016.793＜30＜10+++聚乙二醇1000016.791＜30＜10+++聚乙二醇2000016.791＜30＜10+++硬脂酸聚烴氧40酯16.792＜30＜10++倍他環(huán)糊精16.787＜30＜10++泊洛沙姆16.791＜30＜10+++羧甲基淀粉鈉16.790＜30＜10+++十二烷基硫酸鈉16.781＜30＞10+++硬脂酸16.782＞30＞10+++硬脂酸鈉16.783＞30＞10+++甘油明膠16.777＞30＞10+++蟲膠16.776＞30＞10+++ 表4左旋肉堿與混合基質(zhì)的組合實(shí)驗(yàn) (左旋肉堿∶混合基質(zhì)＝1∶1)基質(zhì)名稱有效成分(％)圓整率(％)溶散時(shí)限(分鐘)丸重差異(％)硬度硬脂酸聚烴氧40酯∶聚乙二醇＝1∶150 85 ＜30 ＞10 ++ 泊洛沙姆∶聚乙二醇＝1∶150 83 ＜30 ＞10 ++ 羧甲基淀粉鈉∶聚乙二醇＝1∶150 80 ＜30 ＞10 ++ 倍他環(huán)糊精∶聚乙二醇＝1∶150 74 ＜30 ＞10 + 表5左旋肉堿與混合基質(zhì)的組合實(shí)驗(yàn) (左旋肉堿∶混合基質(zhì)＝1∶2)基質(zhì)名稱有效成分(％)圓整率(％)溶散時(shí)限(分鐘)丸重差異(％)硬度硬脂酸聚烴氧40酯∶聚乙二醇＝1∶133.3 89 ＜30 ＜10 +++ 泊洛沙姆∶聚乙二醇＝1∶133.3 89 ＜30 ＜10 +++ 羧甲基淀粉鈉∶聚乙二醇＝1∶133.3 87 ＜30 ＜10 +++ 倍他環(huán)糊精∶聚乙二醇＝1∶133.3 83 ＜30 ＞10 ++ 表6左旋肉堿與混合基質(zhì)的組合實(shí)驗(yàn) (左旋肉堿∶混合基質(zhì)＝1∶5)基質(zhì)名稱有效成分(％)圓整率(％)溶散時(shí)限(分鐘)丸重差異(％)硬度硬脂酸聚烴氧40酯∶聚乙二醇＝1∶116.7 88 ＜30 ＜10 +++ 泊洛沙姆∶聚乙二醇＝1∶116.7 88 ＜30 ＜10 +++ 羧甲基淀粉鈉∶聚乙二醇＝1∶116.7 84 ＜30 ＞10 +++ 倍他環(huán)糊精∶聚乙二醇＝1∶116.7 81 ＜30 ＞10 +++ 表7左旋肉堿與混合基質(zhì)的組合實(shí)驗(yàn)(左旋肉堿∶混合基質(zhì)＝1∶1)基質(zhì)名稱有效成分(％)圓整率(％)溶散時(shí)限(分鐘)丸重差異(％)硬度硬脂酸聚烴氧40酯∶聚乙二醇＝1∶550 90 ＜30 ＜10 +++ 泊洛沙姆∶聚乙二醇＝1∶550 91 ＜30 ＜10 +++ 羧甲基淀粉鈉∶聚乙二醇＝1∶550 91 ＜30 ＜10 +++ 倍他環(huán)糊精∶聚乙二醇＝1∶550 87 ＜30 ＜10 ++ 表8左旋肉堿與混合基質(zhì)的組合實(shí)驗(yàn) (左旋肉堿∶混合基質(zhì)＝1∶2)基質(zhì)名稱有效成分(％)圓整率(％)溶散時(shí)限(分鐘)丸重差異(％)硬度硬脂酸聚烴氧40酯∶聚乙二醇＝1∶533.3 93 ＜30 ＜10 +++ 泊洛沙姆∶聚乙二醇＝1∶533.3 93 ＜30 ＜10 +++ 羧甲基淀粉鈉∶聚乙二醇＝1∶533.3 91 ＜30 ＜10 +++ 倍他環(huán)糊精∶聚乙二醇＝1∶533.3 88 ＜30 ＜10 +++ 表9左旋肉堿與混合基質(zhì)的組合實(shí)驗(yàn) (左旋肉堿∶混合基質(zhì)＝1∶5)基質(zhì)名稱有效成分(％)圓整率(％)溶散時(shí)限(分鐘)丸重差異(％)硬度硬脂酸聚烴氧40酯∶聚乙二醇＝1∶516.7 92 ＜30 ＜10 +++ 泊洛沙姆∶聚乙二醇＝1∶516.7 92 ＜30 ＜10 +++ 羧甲基淀粉鈉∶聚乙二醇＝1∶516.7 92 ＜30 ＜10 +++ 倍他環(huán)糊精∶聚乙二醇＝1∶516.7 90 ＜30 ＜10 +++ 表10左旋肉堿與混合基質(zhì)的組合實(shí)驗(yàn) (左旋肉堿∶混合基質(zhì)＝1∶1)基質(zhì)名稱有效成分(％)圓整率(％)溶散時(shí)限(分鐘)丸重差異(％)硬度硬脂酸聚烴氧40酯∶聚乙二醇＝1∶1050 92 ＜30 ＜10 +++ 泊洛沙姆∶聚乙二醇＝1∶1050 90 ＜30 ＜10 +++ 羧甲基淀粉鈉∶聚乙二醇＝1∶1050 89 ＜30 ＜10 +++ 倍他環(huán)糊精∶聚乙二醇＝1∶1050 83 ＜30 ＞10 +++ 表11左旋肉堿與混合基質(zhì)的組合實(shí)驗(yàn) (左旋肉堿∶混合基質(zhì)＝1∶2)基質(zhì)名稱有效成分(％)圓整率(％)溶散時(shí)限(分鐘)丸重差異(％)硬度硬脂酸聚烴氧40酯∶聚乙二醇＝1∶1033.3 92 ＜30 ＜10 +++ 泊洛沙姆∶聚乙二醇＝1∶1033.3 93 ＜30 ＜10 +++ 羧甲基淀粉鈉∶聚乙二醇＝1∶1033.3 90 ＜30 ＜10 +++ 倍他環(huán)糊精∶聚乙二醇＝1∶1033.3 86 ＜30 ＜10 +++ 表12左旋肉堿與混合基質(zhì)的組合實(shí)驗(yàn) (左旋肉堿∶混合基質(zhì)＝1∶5)基質(zhì)名稱有效成分(％)圓整率(％)溶散時(shí)限(分鐘)丸重差異(％)硬度硬脂酸聚烴氧40酯∶聚乙二醇＝1∶1016.7 93 ＜30 ＜10 +++ 泊洛沙姆∶聚乙二醇＝1∶1016.7 92 ＜30 ＜10 +++ 羧甲基淀粉鈉∶聚乙二醇＝1∶1016.7 91 ＜30 ＜10 +++ 倍他環(huán)糊精∶聚乙二醇＝1∶1016.7 89 ＜30 ＜10 +++ [第二組以左旋肉堿酒石酸鹽為藥物活性成分制備而成的左旋肉堿滴丸] 1.采用單一基質(zhì)的實(shí)施例 1.1左旋肉堿酒石酸鹽化學(xué)名稱——(R)-雙[(3-羧基-2-羥丙基)三甲銨基]-L-酒石酸鹽； 1.2基質(zhì)——聚乙二醇(2000～20000)、硬脂酸聚烴氧40酯、倍他環(huán)糊精、泊洛沙姆、羧甲基淀粉鈉、十二烷基硫酸鈉、硬脂酸、硬脂酸鈉、甘油明膠、蟲膠； 1.3配比——以g或kg為單位，左旋肉堿∶基質(zhì)＝1∶1～1∶5； 1.4按照[制備方法]4～7的步驟進(jìn)行制備，即可制得以左旋肉堿酒石酸鹽為活性藥物成分的不同規(guī)格的左旋肉堿滴丸。
[試驗(yàn)結(jié)果] 試驗(yàn)1為了觀察左旋肉堿酒石酸鹽與不同基質(zhì)在1∶1的配比時(shí)所制得的左旋肉堿滴丸在質(zhì)量上的差異，按照1∶1的比例，將左旋肉堿酒石酸鹽分別與聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇8000、聚乙二醇10000、聚乙二醇20000、硬脂酸聚烴氧40酯、倍他環(huán)糊精、泊洛沙姆、羧甲基淀粉鈉、十二烷基硫酸鈉、硬脂酸、硬脂酸鈉、甘油明膠、蟲膠等可藥用載體相配合，按照制備方法中規(guī)定的步驟進(jìn)行制備，可得到15個(gè)含有左旋肉堿酒石酸鹽與不同基質(zhì)的藥物組合物實(shí)驗(yàn)，并得到15組不同的實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表1。
試驗(yàn)2為了觀察左旋肉堿酒石酸鹽與不同基質(zhì)在1∶2的配比時(shí)所制得的左旋肉堿滴丸在質(zhì)量上的差異，按照1∶2的比例，將左旋肉堿酒石酸鹽分別與聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇8000、聚乙二醇10000、聚乙二醇20000、硬脂酸聚烴氧40酯、倍他環(huán)糊精、泊洛沙姆、羧甲基淀粉鈉、十二烷基硫酸鈉、硬脂酸、硬脂酸鈉、甘油明膠、蟲膠等可藥用載體相配合，按照制備方法中規(guī)定的步驟進(jìn)行制備，可得到15個(gè)含有左旋肉堿酒石酸鹽與不同基質(zhì)的藥物組合物實(shí)驗(yàn)，并得到15組不同的實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表2。
試驗(yàn)3為了觀察左旋肉堿酒石酸鹽與不同基質(zhì)在1∶3的配比時(shí)所制得的左旋肉堿滴丸在質(zhì)量上的差異，按照1∶3的比例，將左旋肉堿酒石酸鹽分別與聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇8000、聚乙二醇10000、聚乙二醇20000、硬脂酸聚烴氧40酯、倍他環(huán)糊精、泊洛沙姆、羧甲基淀粉鈉、十二烷基硫酸鈉、硬脂酸、硬脂酸鈉、甘油明膠、蟲膠等可藥用載體相配合，按照制備方法中規(guī)定的步驟進(jìn)行制備，可得到15個(gè)含有左旋肉堿酒石酸鹽與不同基質(zhì)的藥物組合物實(shí)驗(yàn)，并得到15組不同的實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表3。
2.采用兩種輔料作為復(fù)合基質(zhì)的實(shí)施例 2.1左旋肉堿酒石酸鹽化學(xué)名稱——(R)-雙[(3-羧基-2-羥丙基)三甲銨基]-L-酒石酸鹽； 2.2基質(zhì) 聚乙二醇——英文名Macrogol， 硬脂酸聚烴氧40酯——英文名Polyoxyl(40)Stearate， 分子式以C17H35COO(CH2CH2O)nH表示，n約為40， 泊洛沙姆——英文名Poloxamer，聚氧乙烯聚氧丙烯醚， 分子式HO(C2H4O)a(C3H6O)b(C2H4O)cH， 羧甲基淀粉鈉——英文名Carboxymethylstach Sodium，淀粉在堿性條件下與氯乙酸作用生成的淀粉羧甲基醚的鈉鹽， 倍他環(huán)糊精——英文名Betacyclodextrin，分子式C6H10O5，本品為環(huán)狀糊精葡萄糖基轉(zhuǎn)移酶作用于淀粉而生成的7個(gè)葡萄糖以α-1，4-糖苷鍵結(jié)合的環(huán)狀低聚糖； 2.3配比——以g或kg為單位，按重量份計(jì)，藥物提取物∶基質(zhì)＝1∶1～1∶5； 2.4按照[制備方法]4～7的步驟進(jìn)行制備，即可制得以左旋肉堿酒石酸鹽為活性藥物成分的不同規(guī)格的左旋肉堿滴丸。
[試驗(yàn)結(jié)果] 試驗(yàn)4為了觀察左旋肉堿酒石酸鹽與復(fù)合基質(zhì)在1∶1的配比時(shí)所制得左旋肉堿滴丸質(zhì)量差異，將硬脂酸聚烴氧40酯、泊洛沙姆、羧甲基淀粉鈉、倍他環(huán)糊精等4種載體分別和聚乙二醇以1∶1的比例混合均勻作為混合基質(zhì)，再按照1∶1的比例將左旋肉堿酒石酸鹽分別與4種不同復(fù)合基質(zhì)相混合并使均勻，按照制備方法中規(guī)定的步驟進(jìn)行制備，可得到4個(gè)左旋肉堿酒石酸鹽與復(fù)合基質(zhì)所構(gòu)成的藥物組合物實(shí)驗(yàn)，并得到4組不同實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表4。
試驗(yàn)5為了觀察左旋肉堿酒石酸鹽與復(fù)合基質(zhì)在1∶2的配比時(shí)所制得左旋肉堿滴丸質(zhì)量差異，將硬脂酸聚烴氧40酯、泊洛沙姆、羧甲基淀粉鈉、倍他環(huán)糊精等4種載體分別和聚乙二醇以1∶1的比例混合均勻作為混合基質(zhì)，再按照1∶2的比例將左旋肉堿酒石酸鹽分別與4種不同復(fù)合基質(zhì)相混合并使均勻，按照制備方法中規(guī)定的步驟進(jìn)行制備，可得到4個(gè)左旋肉堿酒石酸鹽與復(fù)合基質(zhì)所構(gòu)成的藥物組合物實(shí)驗(yàn)，并得到4組不同實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表5。
試驗(yàn)6為了觀察左旋肉堿酒石酸鹽與復(fù)合基質(zhì)在1∶5的配比時(shí)所制得左旋肉堿滴丸質(zhì)量差異，將硬脂酸聚烴氧40酯、泊洛沙姆、羧甲基淀粉鈉、倍他環(huán)糊精等4種載體分別和聚乙二醇以1∶1的比例混合均勻作為混合基質(zhì)，再按照1∶5的比例將左旋肉堿酒石酸鹽分別與4種不同復(fù)合基質(zhì)相混合并使均勻，按照制備方法中規(guī)定的步驟進(jìn)行制備，可得到4個(gè)左旋肉堿酒石酸鹽與復(fù)合基質(zhì)所構(gòu)成的藥物組合物實(shí)驗(yàn)，并得到4組不同實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表6。
試驗(yàn)7為了觀察左旋肉堿酒石酸鹽與復(fù)合基質(zhì)在1∶1的配比時(shí)所制得左旋肉堿滴丸質(zhì)量差異，將硬脂酸聚烴氧40酯、泊洛沙姆、羧甲基淀粉鈉、倍他環(huán)糊精等4種載體分別和聚乙二醇以1∶5的比例混合均勻作為混合基質(zhì)，再按照1∶1的比例將左旋肉堿酒石酸鹽分別與4種不同復(fù)合基質(zhì)相混合并使均勻，按照制備方法中規(guī)定的步驟進(jìn)行制備，可得到4個(gè)左旋肉堿酒石酸鹽與復(fù)合基質(zhì)所構(gòu)成的藥物組合物實(shí)驗(yàn)，并得到4組不同實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表7。
試驗(yàn)8為了觀察左旋肉堿酒石酸鹽與復(fù)合基質(zhì)在1∶2的配比時(shí)所制得左旋肉堿滴丸質(zhì)量差異，將硬脂酸聚烴氧40酯、泊洛沙姆、羧甲基淀粉鈉、倍他環(huán)糊精等4種載體分別和聚乙二醇以1∶5的比例混合均勻作為混合基質(zhì)，再按照1∶2的比例將左旋肉堿酒石酸鹽分別與4種不同復(fù)合基質(zhì)相混合并使均勻，按照制備方法中規(guī)定的步驟進(jìn)行制備，可得到4個(gè)左旋肉堿酒石酸鹽與復(fù)合基質(zhì)所構(gòu)成的藥物組合物實(shí)驗(yàn)，并得到4組不同實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表8。
試驗(yàn)9為了觀察左旋肉堿酒石酸鹽與復(fù)合基質(zhì)在1∶5的配比時(shí)所制得左旋肉堿滴丸質(zhì)量差異，將硬脂酸聚烴氧40酯、泊洛沙姆、羧甲基淀粉鈉、倍他環(huán)糊精等4種載體分別和聚乙二醇以1∶5的比例混合均勻作為混合基質(zhì)，再按照1∶5的比例將左旋肉堿酒石酸鹽分別與4種不同復(fù)合基質(zhì)相混合并使均勻，按照制備方法中規(guī)定的步驟進(jìn)行制備，可得到4個(gè)左旋肉堿酒石酸鹽與復(fù)合基質(zhì)所構(gòu)成的藥物組合物實(shí)驗(yàn)，并得到4組不同實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表9。
試驗(yàn)10為了觀察左旋肉堿酒石酸鹽與復(fù)合基質(zhì)在1∶1的配比時(shí)所制得左旋肉堿滴丸質(zhì)量差異，將硬脂酸聚烴氧40酯、泊洛沙姆、羧甲基淀粉鈉、倍他環(huán)糊精等4種載體分別和聚乙二醇以1∶10的比例混合均勻作為混合基質(zhì)，再按照1∶1的比例將左旋肉堿酒石酸鹽分別與4種不同復(fù)合基質(zhì)相混合并使均勻，按照制備方法中規(guī)定的步驟進(jìn)行制備，可得到4個(gè)左旋肉堿酒石酸鹽與復(fù)合基質(zhì)所構(gòu)成的藥物組合物實(shí)驗(yàn)，并得到4組不同實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表10。
試驗(yàn)11為了觀察左旋肉堿酒石酸鹽與復(fù)合基質(zhì)在1∶2的配比時(shí)所制得左旋肉堿滴丸質(zhì)量差異，將硬脂酸聚烴氧40酯、泊洛沙姆、羧甲基淀粉鈉、倍他環(huán)糊精等4種載體分別和聚乙二醇以1∶10的比例混合均勻作為混合基質(zhì)，再按照1∶2的比例將左旋肉堿酒石酸鹽分別與4種不同復(fù)合基質(zhì)相混合并使均勻，按照制備方法中規(guī)定的步驟進(jìn)行制備，可得到4個(gè)左旋肉堿酒石酸鹽與復(fù)合基質(zhì)所構(gòu)成的藥物組合物實(shí)驗(yàn)，并得到4組不同實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表11。
試驗(yàn)12為了觀察左旋肉堿酒石酸鹽與復(fù)合基質(zhì)在1∶5的配比時(shí)所制得左旋肉堿滴丸質(zhì)量差異，將硬脂酸聚烴氧40酯、泊洛沙姆、羧甲基淀粉鈉、倍他環(huán)糊精等4種載體分別和聚乙二醇以1∶10的比例混合均勻作為混合基質(zhì)，再按照1∶5的比例將左旋肉堿酒石酸鹽分別與4種不同復(fù)合基質(zhì)相混合并使均勻，按照制備方法中規(guī)定的步驟進(jìn)行制備，可得到4個(gè)左旋肉堿酒石酸鹽與復(fù)合基質(zhì)所構(gòu)成的藥物組合物實(shí)驗(yàn)，并得到4組不同實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表12。
表1左旋肉堿酒石酸鹽與單一基質(zhì)的組合實(shí)驗(yàn) (左旋肉堿酒石酸鹽∶基質(zhì)＝1∶1)基質(zhì)名稱有效成分(％)圓整率(％)溶散時(shí)限(分鐘)丸重差異(％)硬度聚乙二醇200050.064＜30＞10+聚乙二醇400050.075＜30＞10++聚乙二醇600050.076＜30＞10++聚乙二醇800050.075＜30＞10++聚乙二醇1000050.078＜30＞10++聚乙二醇2000050.077＜30＞10++硬脂酸聚烴氧40酯50.075＜30＞10++倍他環(huán)糊精50.070＜30＞10+泊洛沙姆50.078＜30＞10++羧甲基淀粉鈉50.074＜30＞10+十二烷基硫酸鈉50.069＞30＞10++硬脂酸50.055＞30＞10++硬脂酸鈉50.056＞30＞10++甘油明膠50.058＞30＞10+蟲膠50.056＞30＞10+表2左旋肉堿酒石酸鹽與單一基質(zhì)的組合實(shí)驗(yàn)(左旋肉堿酒石酸鹽∶基質(zhì)＝1∶2)基質(zhì)名稱有效成分(％)圓整率(％)溶散時(shí)限(分鐘)丸重差異(％)硬度聚乙二醇200033.380＜30＞10++聚乙二醇400033.387＜30＜10+++聚乙二醇600033.390＜30＜10+++聚乙二醇800033.391＜30＜10+++聚乙二醇1000033.391＜30＜10+++聚乙二醇2000033.392＜30＜10+++硬脂酸聚烴氧40酯33.390＜30＜10++倍他環(huán)糊精33.380＜30＞10++泊洛沙姆33.391＜30＜10+++羧甲基淀粉鈉33.387＜30＜10+++十二烷基硫酸鈉33.382＜30＞10++硬脂酸33.378＞30＞10+++硬脂酸鈉33.378＞30＞10+++甘油明膠33.373＞30＞10+++蟲膠33.373＞30＞10+++表3左旋肉堿酒石酸鹽與單一基質(zhì)的組合實(shí)驗(yàn)(左旋肉堿酒石酸鹽∶基質(zhì)＝1∶5)基質(zhì)名稱有效成分(％)圓整率(％)溶散時(shí)限(分鐘)丸重差異(％)硬度聚乙二醇200016.784＜30＞10++聚乙二醇400016.790＜30＜10+++聚乙二醇600016.793＜30＜10+++聚乙二醇800016.793＜30＜10+++聚乙二醇1000016.793＜30＜10+++聚乙二醇2000016.794＜30＜10+++硬脂酸聚烴氧40酯16.793＜30＜10++倍他環(huán)糊精16.787＜30＜10++泊洛沙姆16.793＜30＜10+++羧甲基淀粉鈉16.790＜30＜10+++十二烷基硫酸鈉16.781＜30＞10+++硬脂酸16.781＞30＞10+++硬脂酸鈉16.782＞30＞10+++甘油明膠16.777＞30＞10+++蟲膠16.776＞30＞10+++ 表4左旋肉堿酒石酸鹽與混合基質(zhì)的組合實(shí)驗(yàn) (左旋肉堿酒石酸鹽∶混合基質(zhì)＝1∶1)基質(zhì)名稱有效成分(％)圓整率(％)溶散時(shí)限(分鐘)丸重差異(％)硬度硬脂酸聚烴氧40酯∶聚乙二醇＝1∶150 82 ＜30 ＞10 ++ 泊洛沙姆∶聚乙二醇＝1∶150 80 ＜30 ＞10 ++ 羧甲基淀粉鈉∶聚乙二醇＝1∶150 80 ＜30 ＞10 ++ 倍他環(huán)糊精∶聚乙二醇＝1∶150 76 ＜30 ＞10 + 表5左旋肉堿酒石酸鹽與混合基質(zhì)的組合實(shí)驗(yàn) (左旋肉堿酒石酸鹽∶混合基質(zhì)＝1∶2)基質(zhì)名稱有效成分(％)圓整率(％)溶散時(shí)限(分鐘)丸重差異(％)硬度硬脂酸聚烴氧40酯∶聚乙二醇＝1∶133.3 89 ＜30 ＜10 +++ 泊洛沙姆∶聚乙二醇＝1∶133.3 89 ＜30 ＜10 +++ 羧甲基淀粉鈉∶聚乙二醇＝1∶133.3 87 ＜30 ＜10 +++ 倍他環(huán)糊精∶聚乙二醇＝1∶133.3 84 ＜30 ＞10 ++ 表6左旋肉堿酒石酸鹽與混合基質(zhì)的組合實(shí)驗(yàn) (左旋肉堿酒石酸鹽∶混合基質(zhì)＝1∶5)基質(zhì)名稱有效成分(％)圓整率(％)溶散時(shí)限(分鐘)丸重差異(％)硬度硬脂酸聚烴氧40酯∶聚乙二醇＝1∶116.7 88 ＜30 ＜10 +++ 泊洛沙姆∶聚乙二醇＝1∶116.7 88 ＜30 ＜10 +++ 羧甲基淀粉鈉∶聚乙二醇＝1∶116.7 84 ＜30 ＞10 +++ 倍他環(huán)糊精∶聚乙二醇＝1∶116.7 82 ＜30 ＞10 +++ 表7左旋肉堿酒石酸鹽與混合基質(zhì)的組合實(shí)驗(yàn) (左旋肉堿酒石酸鹽∶混合基質(zhì)＝1∶1)基質(zhì)名稱有效成分(％)圓整率(％)溶散時(shí)限(分鐘)丸重差異(％)硬度硬脂酸聚烴氧40酯∶聚乙二醇＝1∶550 91 ＜30 ＜10 +++ 泊洛沙姆∶聚乙二醇＝1∶550 91 ＜30 ＜10 +++ 羧甲基淀粉鈉∶聚乙二醇＝1∶550 90 ＜30 ＜10 +++ 倍他環(huán)糊精∶聚乙二醇＝1∶550 87 ＜30 ＜10 ++ 表8左旋肉堿酒石酸鹽與混合基質(zhì)的組合實(shí)驗(yàn) (左旋肉堿酒石酸鹽∶混合基質(zhì)＝1∶2)基質(zhì)名稱有效成分(％)圓整率(％)溶散時(shí)限(分鐘)丸重差異(％)硬度硬脂酸聚烴氧40酯∶聚乙二醇＝1∶533.3 93 ＜30 ＜10 +++ 泊洛沙姆∶聚乙二醇＝1∶533.3 93 ＜30 ＜10 +++ 羧甲基淀粉鈉∶聚乙二醇＝1∶533.3 92 ＜30 ＜10 +++ 倍他環(huán)糊精∶聚乙二醇＝1∶533.3 90 ＜30 ＜10 +++ 表9左旋肉堿酒石酸鹽與混合基質(zhì)的組合實(shí)驗(yàn)(左旋肉堿酒石酸鹽∶混合基質(zhì)＝1∶5)基質(zhì)名稱有效成分(％)圓整率(％)溶散時(shí)限(分鐘)丸重差異(％)硬度硬脂酸聚烴氧40酯∶聚乙二醇＝1∶516.7 93 ＜30 ＜10 +++ 泊洛沙姆∶聚乙二醇＝1∶516.7 93 ＜30 ＜10 +++ 羧甲基淀粉鈉∶聚乙二醇＝1∶516.7 93 ＜30 ＜10 +++ 倍他環(huán)糊精∶聚乙二醇＝1∶516.7 90 ＜30 ＜10 +++ 表10左旋肉堿酒石酸鹽與混合基質(zhì)的組合實(shí)驗(yàn) (左旋肉堿酒石酸鹽∶混合基質(zhì)＝1∶1)基質(zhì)名稱有效成分(％)圓整率(％)溶散時(shí)限(分鐘)丸重差異(％)硬度硬脂酸聚烴氧40酯∶聚乙二醇＝1∶1050 90 ＜30 ＜10 +++ 泊洛沙姆∶聚乙二醇＝1∶1050 91 ＜30 ＜10 +++ 羧甲基淀粉鈉∶聚乙二醇＝1∶1050 86 ＜30 ＜10 +++ 倍他環(huán)糊精∶聚乙二醇＝1∶1050 84 ＜30 ＞10 +++ 表11左旋肉堿酒石酸鹽與混合基質(zhì)的組合實(shí)驗(yàn) (左旋肉堿酒石酸鹽∶混合基質(zhì)＝1∶2)基質(zhì)名稱有效成分(％)圓整率(％)溶散時(shí)限(分鐘)丸重差異(％)硬度硬脂酸聚烴氧40酯∶聚乙二醇＝1∶1033.3 92 ＜30 ＜10 +++ 泊洛沙姆∶聚乙二醇＝1∶1033.3 92 ＜30 ＜10 +++ 羧甲基淀粉鈉∶聚乙二醇＝1∶1033.3 91 ＜30 ＜10 +++ 倍他環(huán)糊精∶聚乙二醇＝1∶1033.3 87 ＜30 ＜10 +++ 表12左旋肉堿酒石酸鹽與混合基質(zhì)的組合實(shí)驗(yàn) (左旋肉堿酒石酸鹽∶混合基質(zhì)＝1∶5)基質(zhì)名稱有效成分(％)圓整率(％)溶散時(shí)限(分鐘)丸重差異(％)硬度硬脂酸聚烴氧40酯∶聚乙二醇＝1∶1016.7 92 ＜30 ＜10 +++ 泊洛沙姆∶聚乙二醇＝1∶1016.7 92 ＜30 ＜10 +++ 羧甲基淀粉鈉∶聚乙二醇＝1∶1016.7 91 ＜30 ＜10 +++ 倍他環(huán)糊精∶聚乙二醇＝1∶1016.7 90 ＜30 ＜10 +++ [第三組以左旋肉堿富馬酸鹽為藥物活性成分制備而成的左旋肉堿滴丸] 1.采用單一基質(zhì)的實(shí)施例 1.1左旋肉堿富馬酸鹽化學(xué)名稱 (R)-3-羧基-2-羥基-N，N，N-三甲基丙銨富馬酸鹽； (R)-3(3-羧基-2-羥丙基)三甲銨基-富馬酸鹽； 1.2基質(zhì)——聚乙二醇(2000～20000)、硬脂酸聚烴氧40酯、倍他環(huán)糊精、泊洛沙姆、羧甲基淀粉鈉、十二烷基硫酸鈉、硬脂酸、硬脂酸鈉、甘油明膠、蟲膠； 1.3配比——以g或kg為單位，左旋肉堿∶基質(zhì)＝1∶1～1∶5； 1.4按照[制備方法]4～7的步驟進(jìn)行制備，即可制得以左旋肉堿富馬酸鹽為活性藥物成分的不同規(guī)格的左旋肉堿滴丸。
[試驗(yàn)結(jié)果] 試驗(yàn)1為了觀察左旋肉堿富馬酸鹽與不同基質(zhì)在1∶1的配比時(shí)所制得的左旋肉堿滴丸在質(zhì)量上的差異，按照1∶1的比例，將左旋肉堿富馬酸鹽分別與聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇8000、聚乙二醇10000、聚乙二醇20000、硬脂酸聚烴氧40酯、倍他環(huán)糊精、泊洛沙姆、羧甲基淀粉鈉、十二烷基硫酸鈉、硬脂酸、硬脂酸鈉、甘油明膠、蟲膠等可藥用載體相配合，按照制備方法中規(guī)定的步驟進(jìn)行制備，可得到15個(gè)含有左旋肉堿富馬酸鹽與不同基質(zhì)的藥物組合物實(shí)驗(yàn)，并得到15組不同的實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表1。
試驗(yàn)2為了觀察左旋肉堿富馬酸鹽與不同基質(zhì)在1∶2的配比時(shí)所制得的左旋肉堿滴丸在質(zhì)量上的差異，按照1∶2的比例，將左旋肉堿富馬酸鹽分別與聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇8000、聚乙二醇10000、聚乙二醇20000、硬脂酸聚烴氧40酯、倍他環(huán)糊精、泊洛沙姆、羧甲基淀粉鈉、十二烷基硫酸鈉、硬脂酸、硬脂酸鈉、甘油明膠、蟲膠等可藥用載體相配合，按照制備方法中規(guī)定的步驟進(jìn)行制備，可得到15個(gè)含有左旋肉堿富馬酸鹽與不同基質(zhì)的藥物組合物實(shí)驗(yàn)，并得到15組不同的實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表2。
試驗(yàn)3為了觀察左旋肉堿富馬酸鹽與不同基質(zhì)在1∶5的配比時(shí)所制得的左旋肉堿滴丸在質(zhì)量上的差異，按照1∶5的比例，將左旋肉堿富馬酸鹽分別與聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇8000、聚乙二醇10000、聚乙二醇20000、硬脂酸聚烴氧40酯、倍他環(huán)糊精、泊洛沙姆、羧甲基淀粉鈉、十二烷基硫酸鈉、硬脂酸、硬脂酸鈉、甘油明膠、蟲膠等可藥用載體相配合，按照制備方法中規(guī)定的步驟進(jìn)行制備，可得到15個(gè)含有左旋肉堿富馬酸鹽與不同基質(zhì)的藥物組合物實(shí)驗(yàn)，并得到15組不同的實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表3。
2.采用兩種輔料作為復(fù)合基質(zhì)的實(shí)施例 2.1左旋肉堿富馬酸鹽化學(xué)名稱 (R)-3-羧基-2-羥基-N，N，N-三甲基丙銨富馬酸鹽， (R)-3(3-羧基-2-羥丙基)三甲銨基-富馬酸鹽； 2.2基質(zhì) 聚乙二醇——英文名Macrogol， 硬脂酸聚烴氧40酯——英文名Polyoxyl(40)Stearate， 分子式以C17H35COO(CH2CH2O)nH表示，n約為40， 泊洛沙姆——英文名Poloxamer，聚氧乙烯聚氧丙烯醚， 分子式HO(C2H4O)a(C3H6O)b(C2H4O)cH， 羧甲基淀粉鈉——英文名Carboxymethylstach Sodium，淀粉在堿性條件下與氯乙酸作用生成的淀粉羧甲基醚的鈉鹽， 倍他環(huán)糊精——英文名Betacyclodextrin，分子式C6H10O5，本品為環(huán)狀糊精葡萄糖基轉(zhuǎn)移酶作用于淀粉而生成的7個(gè)葡萄糖以α-1，4-糖苷鍵結(jié)合的環(huán)狀低聚糖； 2.3配比——以g或kg為單位，按重量份計(jì)，藥物提取物∶基質(zhì)＝1∶1～1∶5； 2.4按照[制備方法]4～7的步驟進(jìn)行制備，即可制得以左旋肉堿富馬酸鹽為活性藥物成分的不同規(guī)格的左旋肉堿滴丸。
[試驗(yàn)結(jié)果] 試驗(yàn)4為了觀察左旋肉堿富馬酸鹽與復(fù)合基質(zhì)在1∶1的配比時(shí)所制得左旋肉堿滴丸質(zhì)量差異，將硬脂酸聚烴氧40酯、泊洛沙姆、羧甲基淀粉鈉、倍他環(huán)糊精等4種載體分別和聚乙二醇以1∶1的比例混合均勻作為混合基質(zhì)，再按照1∶1的比例將左旋肉堿富馬酸鹽分別與4種不同復(fù)合基質(zhì)相混合并使均勻，按照制備方法中規(guī)定的步驟進(jìn)行制備，可得到4個(gè)左旋肉堿富馬酸鹽與復(fù)合基質(zhì)所構(gòu)成的藥物組合物實(shí)驗(yàn)，并得到4組不同實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表4。
試驗(yàn)5為了觀察左旋肉堿富馬酸鹽與復(fù)合基質(zhì)在1∶2的配比時(shí)所制得左旋肉堿滴丸質(zhì)量差異，將硬脂酸聚烴氧40酯、泊洛沙姆、羧甲基淀粉鈉、倍他環(huán)糊精等4種載體分別和聚乙二醇以1∶1的比例混合均勻作為混合基質(zhì)，再按照1∶2的比例將左旋肉堿富馬酸鹽分別與4種不同復(fù)合基質(zhì)相混合并使均勻，按照制備方法中規(guī)定的步驟進(jìn)行制備，可得到4個(gè)左旋肉堿富馬酸鹽與復(fù)合基質(zhì)所構(gòu)成的藥物組合物實(shí)驗(yàn)，并得到4組不同實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表4。
試驗(yàn)6為了觀察左旋肉堿富馬酸鹽與復(fù)合基質(zhì)在1∶5的配比時(shí)所制得左旋肉堿滴丸質(zhì)量差異，將硬脂酸聚烴氧40酯、泊洛沙姆、羧甲基淀粉鈉、倍他環(huán)糊精等4種載體分別和聚乙二醇以1∶1的比例混合均勻作為混合基質(zhì)，再按照1∶5的比例將左旋肉堿富馬酸鹽分別與4種不同復(fù)合基質(zhì)相混合并使均勻，按照制備方法中規(guī)定的步驟進(jìn)行制備，可得到4個(gè)左旋肉堿富馬酸鹽與復(fù)合基質(zhì)所構(gòu)成的藥物組合物實(shí)驗(yàn)，并得到4組不同實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表6。
試驗(yàn)7為了觀察左旋肉堿富馬酸鹽與復(fù)合基質(zhì)在1∶1的配比時(shí)所制得左旋肉堿滴丸質(zhì)量差異，將硬脂酸聚烴氧40酯、泊洛沙姆、羧甲基淀粉鈉、倍他環(huán)糊精等4種載體分別和聚乙二醇以1∶5的比例混合均勻作為混合基質(zhì)，再按照1∶1的比例將左旋肉堿富馬酸鹽分別與4種不同復(fù)合基質(zhì)相混合并使均勻，按照制備方法中規(guī)定的步驟進(jìn)行制備，可得到4個(gè)左旋肉堿富馬酸鹽與復(fù)合基質(zhì)所構(gòu)成的藥物組合物實(shí)驗(yàn)，并得到4組不同實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表7。
試驗(yàn)8為了觀察左旋肉堿富馬酸鹽與復(fù)合基質(zhì)在1∶2的配比時(shí)所制得左旋肉堿滴丸質(zhì)量差異，將硬脂酸聚烴氧40酯、泊洛沙姆、羧甲基淀粉鈉、倍他環(huán)糊精等4種載體分別和聚乙二醇以1∶5的比例混合均勻作為混合基質(zhì)，再按照1∶2的比例將左旋肉堿富馬酸鹽分別與4種不同復(fù)合基質(zhì)相混合并使均勻，按照制備方法中規(guī)定的步驟進(jìn)行制備，可得到4個(gè)左旋肉堿富馬酸鹽與復(fù)合基質(zhì)所構(gòu)成的藥物組合物實(shí)驗(yàn)，并得到4組不同實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表8。
試驗(yàn)9為了觀察左旋肉堿富馬酸鹽與復(fù)合基質(zhì)在1∶5的配比時(shí)所制得左旋肉堿滴丸質(zhì)量差異，將硬脂酸聚烴氧40酯、泊洛沙姆、羧甲基淀粉鈉、倍他環(huán)糊精等4種載體分別和聚乙二醇以1∶5的比例混合均勻作為混合基質(zhì)，再按照1∶5的比例將左旋肉堿富馬酸鹽分別與4種不同復(fù)合基質(zhì)相混合并使均勻，按照制備方法中規(guī)定的步驟進(jìn)行制備，可得到4個(gè)左旋肉堿富馬酸鹽與復(fù)合基質(zhì)所構(gòu)成的藥物組合物實(shí)驗(yàn)，并得到4組不同實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表9。
試驗(yàn)10為了觀察左旋肉堿富馬酸鹽與復(fù)合基質(zhì)在1∶1的配比時(shí)所制得左旋肉堿滴丸質(zhì)量差異，將硬脂酸聚烴氧40酯、泊洛沙姆、羧甲基淀粉鈉、倍他環(huán)糊精等4種載體分別和聚乙二醇以1∶10的比例混合均勻作為混合基質(zhì)，再按照1∶1的比例將左旋肉堿富馬酸鹽分別與4種不同復(fù)合基質(zhì)相混合并使均勻，按照制備方法中規(guī)定的步驟進(jìn)行制備，可得到4個(gè)左旋肉堿富馬酸鹽與復(fù)合基質(zhì)所構(gòu)成的藥物組合物實(shí)驗(yàn)，并得到4組不同實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表10。
試驗(yàn)11為了觀察左旋肉堿富馬酸鹽與復(fù)合基質(zhì)在1∶2的配比時(shí)所制得左旋肉堿滴丸質(zhì)量差異，將硬脂酸聚烴氧40酯、泊洛沙姆、羧甲基淀粉鈉、倍他環(huán)糊精等4種載體分別和聚乙二醇以1∶10的比例混合均勻作為混合基質(zhì)，再按照1∶2的比例將左旋肉堿富馬酸鹽分別與4種不同復(fù)合基質(zhì)相混合并使均勻，按照制備方法中規(guī)定的步驟進(jìn)行制備，可得到4個(gè)左旋肉堿富馬酸鹽與復(fù)合基質(zhì)所構(gòu)成的藥物組合物實(shí)驗(yàn)，并得到4組不同實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表11。
試驗(yàn)12為了觀察左旋肉堿富馬酸鹽與復(fù)合基質(zhì)在1∶5的配比時(shí)所制得左旋肉堿滴丸質(zhì)量差異，將硬脂酸聚烴氧40酯、泊洛沙姆、羧甲基淀粉鈉、倍他環(huán)糊精等4種載體分別和聚乙二醇以1∶10的比例混合均勻作為混合基質(zhì)，再按照1∶5的比例將左旋肉堿富馬酸鹽分別與4種不同復(fù)合基質(zhì)相混合并使均勻，按照制備方法中規(guī)定的步驟進(jìn)行制備，可得到4個(gè)左旋肉堿富馬酸鹽與復(fù)合基質(zhì)所構(gòu)成的藥物組合物實(shí)驗(yàn)，并得到4組不同實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表12。
表1左旋肉堿富馬酸鹽與單一基質(zhì)的組合實(shí)驗(yàn) (左旋肉堿富馬酸鹽∶基質(zhì)＝1∶1)基質(zhì)名稱有效成分(％)圓整率(％)溶散時(shí)限(分鐘)丸重差異(％)硬度聚乙二醇200050.060＜30＞10+聚乙二醇400050.072＜30＞10++聚乙二醇600050.074＜30＞10++聚乙二醇800050.074＜30＞10++聚乙二醇1000050.076＜30＞10++聚乙二醇2000050.078＜30＞10++硬脂酸聚烴氧40酯50.074＜30＞10++倍他環(huán)糊精50.070＜30＞10+泊洛沙姆50.077＜30＞10++羧甲基淀粉鈉50.074＜30＞10+十二烷基硫酸鈉50.068＞30＞10++硬脂酸50.057＞30＞10++硬脂酸鈉50.057＞30＞10++甘油明膠50.055＞30＞10+蟲膠50.056＞30＞10+ 表2左旋肉堿富馬酸鹽與單一基質(zhì)的組合實(shí)驗(yàn) (左旋肉堿富馬酸鹽∶基質(zhì)＝1∶2)基質(zhì)名稱有效成分(％)圓整率(％)溶散時(shí)限(分鐘)丸重差異(％)硬度聚乙二醇200033.380＜30＞10++聚乙二醇400033.386＜30＜10+++聚乙二醇600033.390＜30＜10+++聚乙二醇800033.391＜30＜10+++聚乙二醇1000033.391＜30＜10+++聚乙二醇2000033.392＜30＜10+++硬脂酸聚烴氧40酯33.389＜30＜10++倍他環(huán)糊精33.384＜30＞10++泊洛沙姆33.391＜30＜10+++羧甲基淀粉鈉33.386＜30＜10+++十二烷基硫酸鈉33.380＜30＞10++硬脂酸33.377＞30＞10+++硬脂酸鈉33.378＞30＞10+++甘油明膠33.372＞30＞10+++蟲膠33.373＞30＞10+++表3左旋肉堿富馬酸鹽與單一基質(zhì)的組合實(shí)驗(yàn)(左旋肉堿富馬酸鹽∶基質(zhì)＝1∶5)基質(zhì)名稱有效成分(％)圓整率(％)溶散時(shí)限(分鐘)丸重差異(％)硬度聚乙二醇200016.782＜30＞10++聚乙二醇400016.788＜30＜10+++聚乙二醇600016.791＜30＜10+++聚乙二醇800016.792＜30＜10+++聚乙二醇1000016.792＜30＜10+++聚乙二醇2000016.793＜30＜10+++硬脂酸聚烴氧40酯16.793＜30＜10++倍他環(huán)糊精16.787＜30＜10++泊洛沙姆16.792＜30＜10+++羧甲基淀粉鈉16.789＜30＜10+++十二烷基硫酸鈉16.781＜30＞10+++硬脂酸16.782＞30＞10+++硬脂酸鈉16.782＞30＞10+++甘油明膠16.779＞30＞10+++蟲膠16.778＞30＞10+++ 表4左旋肉堿富馬酸鹽與混合基質(zhì)的組合實(shí)驗(yàn) (左旋肉堿富馬酸鹽∶混合基質(zhì)＝1∶1)基質(zhì)名稱有效成分(％)圓整率(％)溶散時(shí)限(分鐘)丸重差異(％)硬度硬脂酸聚烴氧40酯∶聚乙二醇＝1∶150 80 ＜30 ＞10 ++ 泊洛沙姆∶聚乙二醇＝1∶150 80 ＜30 ＞10 ++ 羧甲基淀粉鈉∶聚乙二醇＝1∶150 78 ＜30 ＞10 ++ 倍他環(huán)糊精∶聚乙二醇＝1∶150 72 ＜30 ＞10 + 表5左旋肉堿富馬酸鹽與混合基質(zhì)的組合實(shí)驗(yàn) (左旋肉堿富馬酸鹽∶混合基質(zhì)＝1∶2)基質(zhì)名稱有效成分(％)圓整率(％)溶散時(shí)限(分鐘)丸重差異(％)硬度硬脂酸聚烴氧40酯∶聚乙二醇＝1∶133.3 89 ＜30 ＜10 +++ 泊洛沙姆∶聚乙二醇＝1∶133.3 89 ＜30 ＜10 +++ 羧甲基淀粉鈉∶聚乙二醇＝1∶133.3 87 ＜30 ＜10 +++ 倍他環(huán)糊精∶聚乙二醇＝1∶133.3 83 ＜30 ＞10 ++ 表6左旋肉堿富馬酸鹽與混合基質(zhì)的組合實(shí)驗(yàn) (左旋肉堿富馬酸鹽∶混合基質(zhì)＝1∶5)基質(zhì)名稱有效成分(％)圓整率(％)溶散時(shí)限(分鐘)丸重差異(％)硬度硬脂酸聚烴氧40酯∶聚乙二醇＝1∶116.7 88 ＜30 ＜10 +++ 泊洛沙姆∶聚乙二醇＝1∶116.7 87 ＜30 ＜10 +++ 羧甲基淀粉鈉∶聚乙二醇＝1∶116.7 86 ＜30 ＞10 +++ 倍他環(huán)糊精∶聚乙二醇＝1∶116.7 83 ＜30 ＞10 +++ 表7左旋肉堿富馬酸鹽與混合基質(zhì)的組合實(shí)驗(yàn) (左旋肉堿富馬酸鹽∶混合基質(zhì)＝1∶1)基質(zhì)名稱有效成分(％)圓整率(％)溶散時(shí)限(分鐘)丸重差異(％)硬度硬脂酸聚烴氧40酯∶聚乙二醇＝1∶550 91 ＜30 ＜10 +++ 泊洛沙姆∶聚乙二醇＝1∶550 91 ＜30 ＜10 +++ 羧甲基淀粉鈉∶聚乙二醇＝1∶550 90 ＜30 ＜10 +++ 倍他環(huán)糊精∶聚乙二醇＝1∶550 88 ＜30 ＜10 ++ 表8左旋肉堿富馬酸鹽與混合基質(zhì)的組合實(shí)驗(yàn) (左旋肉堿富馬酸鹽∶混合基質(zhì)＝1∶2)基質(zhì)名稱有效成分(％)圓整率(％)溶散時(shí)限(分鐘)丸重差異(％)硬度硬脂酸聚烴氧40酯∶聚乙二醇＝1∶533.3 93 ＜30 ＜10 +++ 泊洛沙姆∶聚乙二醇＝1∶533.3 93 ＜30 ＜10 +++ 羧甲基淀粉鈉∶聚乙二醇＝1∶533.3 92 ＜30 ＜10 +++ 倍他環(huán)糊精∶聚乙二醇＝1∶533.3 89 ＜30 ＜10 +++ 表9左旋肉堿富馬酸鹽與混合基質(zhì)的組合實(shí)驗(yàn) (左旋肉堿富馬酸鹽∶混合基質(zhì)＝1∶5)基質(zhì)名稱有效成分(％)圓整率(％)溶散時(shí)限(分鐘)丸重差異(％)硬度硬脂酸聚烴氧40酯∶聚乙二醇＝1∶516.7 93 ＜30 ＜10 +++ 泊洛沙姆∶聚乙二醇＝1∶516.7 92 ＜30 ＜10 +++ 羧甲基淀粉鈉∶聚乙二醇＝1∶516.7 93 ＜30 ＜10 +++ 倍他環(huán)糊精∶聚乙二醇＝1∶516.7 90 ＜30 ＜10 +++ 表10左旋肉堿富馬酸鹽與混合基質(zhì)的組合實(shí)驗(yàn) (左旋肉堿富馬酸鹽∶混合基質(zhì)＝1∶1)基質(zhì)名稱有效成分(％)圓整率(％)溶散時(shí)限(分鐘)丸重差異(％)硬度硬脂酸聚烴氧40酯∶聚乙二醇＝1∶1050 92 ＜30 ＜10 +++ 泊洛沙姆∶聚乙二醇＝1∶1050 91 ＜30 ＜10 +++ 羧甲基淀粉鈉∶聚乙二醇＝1∶1050 88 ＜30 ＜10 +++ 倍他環(huán)糊精∶聚乙二醇＝1∶1050 84 ＜30 ＞10 +++ 表11左旋肉堿富馬酸鹽與混合基質(zhì)的組合實(shí)驗(yàn) (左旋肉堿富馬酸鹽∶混合基質(zhì)＝1∶2)基質(zhì)名稱有效成分(％)圓整率(％)溶散時(shí)限(分鐘)丸重差異(％)硬度硬脂酸聚烴氧40酯∶聚乙二醇＝1∶1033.3 92 ＜30 ＜10 +++ 泊洛沙姆∶聚乙二醇＝1∶1033.3 92 ＜30 ＜10 +++ 羧甲基淀粉鈉∶聚乙二醇＝1∶1033.3 90 ＜30 ＜10 +++ 倍他環(huán)糊精∶聚乙二醇＝1∶1033.3 87 ＜30 ＜10 +++ 表12左旋肉堿富馬酸鹽與混合基質(zhì)的組合實(shí)驗(yàn)(左旋肉堿富馬酸鹽∶混合基質(zhì)＝1∶5)基質(zhì)名稱有效成分(％)圓整率(％)溶散時(shí)限(分鐘)丸重差異(％)硬度硬脂酸聚烴氧40酯∶聚乙二醇＝1∶1016.7 93 ＜30 ＜10 +++ 泊洛沙姆∶聚乙二醇＝1∶1016.7 92 ＜30 ＜10 +++ 羧甲基淀粉鈉∶聚乙二醇＝1∶1016.7 90 ＜30 ＜10 +++ 倍他環(huán)糊精∶聚乙二醇＝1∶1016.7 91 ＜30 ＜10 +++ 1.從以上幾組表中的結(jié)果可以看到當(dāng)左旋肉堿與基質(zhì)的比例為1∶1時(shí)，其圓整率、丸重差異和硬度等指標(biāo)均不理想，而溶散時(shí)限所受影響不明顯。
2.當(dāng)左旋肉堿與基質(zhì)的比例為1∶2時(shí)，圓整率、丸重差異和硬度等指標(biāo)稍均開始進(jìn)入較佳的狀態(tài)。
3.當(dāng)左旋肉堿與基質(zhì)的比例為1∶5時(shí)，圓整率、丸重差異和硬度等指標(biāo)提高已不明顯。
4.復(fù)合基質(zhì)的總體效果優(yōu)于單一基質(zhì)。
5.附表中的硬度表示方法，采用將滴丸置于玻璃板上，用手指按之，觀察其形態(tài)變化。“+”表示輕按即變形，“++”表示用力按之變形，“+++”表示按之不變形。
參考資料
1.洪衛(wèi)國(guó).左旋肉堿的營(yíng)養(yǎng)藥理作用.浙江實(shí)用醫(yī)學(xué)1998.3-1P.25-27；
2.曹遵雄，余衛(wèi)東.服用康之美對(duì)游泳運(yùn)動(dòng)員體脂等的影響.體育科研1996.12.17-4P.51-53。
權(quán)利要求
1.一種用于治療肥胖病和肝病的左旋肉堿滴丸，以左旋肉堿為活性藥物成分，與作為基質(zhì)的可藥用載體組成，其中左旋肉堿由下列名稱定義英文名L-carnitine，中文譯名為康麗亭，別名為左卡尼汀，維生素BT，化學(xué)名為L(zhǎng)-β-羥-γ-甲銨丁酸，分子式C7H15NO3，化學(xué)結(jié)構(gòu)式。
2.一種用于治療肥胖病和肝病的左旋肉堿滴丸，以左旋肉堿酒石酸鹽為活性藥物成分，與作為基質(zhì)的可藥用載體組成，其中左旋肉堿酒石酸鹽的化學(xué)名稱為(R)-雙[(3-羧基-2-羥丙基)三甲銨基]-L-酒石酸鹽。
3.一種用于治療肥胖病和肝病的左旋肉堿滴丸，以左旋肉堿富馬酸鹽為活性藥物成分，與作為基質(zhì)的可藥用載體組成，其中左旋肉堿富馬酸鹽的化學(xué)名稱為(R)-3-羧基-2-羥基-N，N，N-三甲基丙銨富馬酸鹽，或(R)-3(3-羧基-2-羥丙基)三甲銨基-富馬酸鹽。
4.如權(quán)利要求1或權(quán)利要求2或權(quán)利要求3的任何一種左旋肉堿滴丸，其特征在于所述基質(zhì)是聚乙二醇(2000～20000)、硬脂酸聚烴氧40酯、倍他環(huán)糊精、泊洛沙姆、羧甲基淀粉鈉、十二烷基硫酸鈉、硬脂酸、硬脂酸鈉、甘油明膠、蟲膠，其中的一種或兩種以上的混合物；
5.如權(quán)利要求1或權(quán)利要求2或權(quán)利要求3的任何一種左旋肉堿滴丸，其特征在于所述基質(zhì)是硬脂酸聚烴氧40酯與聚乙二醇或泊洛沙姆與聚乙二醇或羧甲基淀粉鈉與聚乙二醇或倍他環(huán)糊精與聚乙二醇的混合物；以g或kg為單位，按重量份計(jì)，其混合比例為硬脂酸聚烴氧40酯∶聚乙二醇或泊洛沙姆∶聚乙二醇或羧甲基淀粉鈉∶聚乙二醇或倍他環(huán)糊精∶聚乙二醇＝1∶1～1∶10。
6.如權(quán)利要求1或權(quán)利要求2或權(quán)利要求3的任何一種左旋肉堿滴丸，其特征在于所述活性藥物成分與所述基質(zhì)的比例為以g或kg為單位，活性藥物成分∶基質(zhì)＝1∶1～1∶5。
7.一種左旋肉堿滴丸的制備方法，由下述步驟構(gòu)成
7.1活性藥物成分——左旋肉堿或左旋肉堿酒石酸鹽或左旋肉堿富馬酸鹽；
7.2基質(zhì)——聚乙二醇(2000～20000)、硬脂酸聚烴氧40酯、倍他環(huán)糊精、泊洛沙姆、羧甲基淀粉鈉、十二烷基硫酸鈉、硬脂酸、硬脂酸鈉、甘油明膠、蟲膠，其中的一種或兩種以上的混合物；
7.3配比以g或kg為單位，左旋肉堿或其鹽類∶基質(zhì)＝1∶1～1∶5；
7.4按照配方所給出的比例，準(zhǔn)確稱取各原輔料，將其置于加熱容器內(nèi)邊攪拌邊加熱，直至得到含有活性藥物成分和基質(zhì)的熔融液和/或乳濁液和/或混懸液備用；
7.5調(diào)整滴丸機(jī)的溫度控制系統(tǒng)，使滴丸機(jī)的滴頭溫度加熱并保持在50℃～90℃，冷凝劑的溫度冷卻并保持在40℃～-5℃；
7.6待滴丸機(jī)滴頭和冷凝柱內(nèi)冷凝劑的溫度分別穩(wěn)定達(dá)到所要求的溫度狀態(tài)時(shí)，將含有活性藥物成分和基質(zhì)的熔融液和/或乳濁液和/或混懸液，置于滴丸機(jī)的滴頭罐內(nèi)，滴入冷凝劑中收縮成形即得。
8.如權(quán)利要求7所述左旋肉堿滴丸的制備方法，其特征在于冷凝劑可以是液體石蠟或/和甲基硅油或/和植物油中。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種用于肥胖病、肝病的治療藥物，特別涉及以左旋肉堿(或者其鹽類)為活性藥物成分，且具有減肥和抑制肝病的藥物組合物口服制劑。本發(fā)明的目的，在于補(bǔ)充現(xiàn)有用于肥胖病、肝病的治療藥物制劑之不足，提供一種生物利用度高，快速釋藥，快速顯效，毒副作用更小，且服用成本低，生產(chǎn)過程對(duì)環(huán)境無污染的藥物組合物口服制劑左旋肉堿滴丸。本發(fā)明所述及的左旋肉堿滴丸是以左旋肉堿或其酒石酸鹽、富馬酸鹽為藥物活性成分，與作為基質(zhì)的可藥用載體一起制備而成。
文檔編號(hào)A61K31/185GK1679533SQ20051000890
公開日2005年10月12日 申請(qǐng)日期2005年2月24日 優(yōu)先權(quán)日2004年8月31日
發(fā)明者曲韻智 申請(qǐng)人:北京正大綠洲醫(yī)藥科技有限公司