專利名稱：燈盞花素泡騰干混懸劑及制備方法
技術(shù)領域：
本發(fā)明屬藥物制劑領域，涉及一種用于治療心腦血管疾病的藥物制劑。具體涉及一種以燈盞花素為主藥，含有泡騰崩解劑的干混懸劑。
背景技術(shù)：
燈盞花素(Brevescapine)是從菊科植物短葶飛蓬(原名燈盞花，又名燈盞細辛，Erigeron Breviscapus(Vant.)Hand.-Mazz.)中分離得到的一類黃酮類物質(zhì)，主要含燈盞乙素(又名野黃芩苷，Scutellarin，化學名為4’，5，6-三羥基黃酮-7-葡萄糖醛酸苷)，還含有少量燈盞甲素及其它黃酮類成分。
藥效學研究表明，燈盞花素具有擴張腦血管，降低腦血管阻力，增加腦血流量，改善微循環(huán)，提高血腦屏障通透性，增強機體巨噬細胞吞噬免疫作用，對抗垂體后葉素所致腦缺血、缺氧，對抗由二磷酸腺苷引起的血小板凝聚等作用。燈盞花素在臨床上廣泛用于治療腦血栓、腦梗塞、類型未定的中風后癱瘓，以及缺血性心血管疾病等癥。對心、肝、脾、肺、腎和胃功能無損害，未見明顯的毒副作用。
目前以燈盞花素為原料的上市制劑品種有燈盞花素注射液、燈盞細辛注射液、燈盞花素片、燈盞花顆粒和益脈康片等，所述上市品種均已有國家標準。除此之外，目前處于新藥申報階段，或申請專利階段的制劑有燈盞花素粉針劑、輸液、燈盞細辛膠囊、燈盞花素軟膠囊、咀嚼片、分散片、滴丸、口腔速崩片、舌下片、干混懸劑、自乳化軟膠囊、滲透泵片、緩釋片、控釋片、緩釋微丸等。
燈盞花素為一難溶性藥物，在水中溶解度極差，口服的生物利用度極低(＜1％)，故口服制劑的開發(fā)應以提高生物利用度為出發(fā)點。發(fā)明人曾公開了一種可以明顯提高燈盞花素口服生物利用度的方法——“燈盞花素干混懸劑”(公開號1559424A；申請?zhí)?00410016684.0)。在此基礎上經(jīng)深入研究發(fā)現(xiàn)，針對燈盞花素這樣溶解度受pH值顯著影響的難溶性藥物，通過在干混懸劑中添加泡騰性組分，調(diào)節(jié)制劑加水后所得混懸液的pH值、離子強度等辦法，可以進一步提高難溶性藥物在水性介質(zhì)中的溶解度和穩(wěn)定性，提高胃液的pH值，從而改變藥物口服吸收的藥動學特征，提高生物利用度。為此，發(fā)明人和申請人中請了“一種泡騰干混懸劑新劑型及其制備方法”(申請?zhí)?******)，所公開的技術(shù)方案為“本發(fā)明所述的泡騰干混懸劑是由泡騰劑和普通干混懸劑處方兩部分構(gòu)成。泡騰崩解劑的酸系統(tǒng)為檸檬酸、酒石酸、富馬酸、己二酸、蘋果酸、延胡素酸、桂皮酸、番紅花酸、阿魏酸、水溶性氨基酸、壬二酸、癸二酸、月桂酸、癸酸、硅酸、牛黃酸等，加入的泡騰崩解劑的堿系統(tǒng)為碳酸鹽如碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀、碳酸鈣等，......”。研究發(fā)現(xiàn)，上述燈盞花素干混懸劑發(fā)明專利或泡騰干混懸劑發(fā)明專利，對于提高燈盞花素的生物利用度或達到更好的生物利用度和組方尚有不足，因此，進一步發(fā)明燈盞花素泡騰干混懸劑，該發(fā)明能進一步提高燈盞花素的生物利用度、以及可以改變其口服的藥動學特征，改善口感、方便使用。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種分散迅速、起效快、生物利用度高、穩(wěn)定性好的燈盞花素新劑型——燈盞花素泡騰干混懸劑。
所述的燈盞花素泡騰干混懸劑以燈盞花素為活性成分，添加適宜輔料制成泡騰干混懸劑。
所述的燈盞花素泡騰干混懸劑中燈盞花素的含量為單劑量包裝中含燈盞花素20～100mg。
本發(fā)明所述的燈盞花素以燈盞乙素或野黃芩苷計。
所述的燈盞花素泡騰干混懸劑中的輔料包括但不限于泡騰劑、pH調(diào)節(jié)劑、填充劑、助懸劑、助流劑、潤滑劑、表面活性劑和矯味劑。
所述的燈盞花素泡騰干混懸劑加水分散所得混懸劑的pH值應落在5.0～6.2的范圍內(nèi)。
所述的泡騰劑為一種遇水能產(chǎn)生二氧化碳氣體的酸與堿系統(tǒng)。泡騰崩解劑的酸系統(tǒng)為檸檬酸、酒石酸、富馬酸、己二酸、蘋果酸、延胡素酸、牛黃酸等；泡騰崩解劑的堿系統(tǒng)為碳酸鹽如碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀、碳酸鈣等。
所述的pH調(diào)節(jié)劑為制劑學上許可的、具有pH調(diào)節(jié)功能的無機鹽或有機鹽，例如檸檬酸鈉、酒石酸鈉、磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉、谷氨酸鈉等。
所述的助懸劑有天然的高分子助懸劑以及合成或半合成的高分子助懸劑，主要有羧甲基纖維素鈉、羥丙基纖維素、羥丙甲基纖維素、微晶纖維素、卡泊姆、聚維酮、海藻酸鈉、聚乙烯醇、聚維酮、黃原膠、阿拉伯膠、桃膠、果膠、瓜爾膠和殼聚糖等。在選用助懸劑時應注意考察與泡騰劑、pH調(diào)節(jié)劑之間是否有配伍禁忌。
由于泡騰干混懸劑中含有助懸劑，因此如果溶液的粘度過大，泡騰劑接觸水后產(chǎn)生的氣泡就有可能在液面上形成持久的浮沫，影響溶液的外觀和病人服用。這一問題可以通過以下三個途徑解決①減少助懸劑的用量或選用低粘度的助懸劑，但溶液粘度降低會引起藥物沉降速率增大，因此應該相應地減小固體藥物的粒徑，如采用微粉化粉末；②減少泡騰劑用量；③適當加入一些消泡劑，如二甲基硅油等。
所述的填充劑包括但不限于淀粉、預膠化淀粉、糊精、乳糖、蔗糖、甘露醇、微晶纖維素、葡萄糖、木糖醇、山梨醇、硫酸鈣、葡萄糖酸鈣、磷酸鈣、磷酸氫鈣、碳酸鈣和碳酸氫鈣。
所述的助流劑包括但不限于微粉硅膠和滑石粉。
所述的潤滑劑包括但不限于硬脂酸、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸鋅、滑石粉、氫化植物油、單硬脂酸甘油酯、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇8000、月桂醇硫酸鈉和月桂醇硫酸鎂。
所述的表面活性劑包括但不限于司盤、吐溫、賣澤、芐澤、泊洛沙姆、蔗糖脂肪酸酯、十二烷基硫酸鈉和磷脂。
所述的矯味劑包括但不限于甜菊素、果糖、葡萄糖、果葡糖漿、蜂蜜、阿斯巴坦、蛋白糖、木糖醇、甘露醇、乳糖、山梨醇、麥芽糖醇、甘草甜素、干茶葉素、環(huán)己氨基磺酸鈉、香蕉糖精、菠蘿糖精、橘子糖精、薄荷糖精、茴香、香蘭素、檸檬香精、櫻桃香精和玫瑰香精。
所述的燈盞花素泡騰干混懸劑中的燈盞花素應進行微粉化，使其可以全部通過100目篩，以增加其分散程度。
本發(fā)明所述的燈盞花素泡騰干混懸劑可以通過下述三種方法制備1.根據(jù)權(quán)利要求1所述的燈盞花素泡騰干混懸劑，其特征在所述的燈盞花素泡騰干混懸劑可以通過以下方法制備A、將處方中的燈盞花素與包括泡騰劑在內(nèi)的所有輔料分別充分干燥，干燥失重應控制在2％以下；B、粉碎至100目篩以下的粒度；C、然后充分混合，分裝。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的燈盞花素泡騰干混懸劑，其特征在所述的燈盞花素泡騰干混懸劑可以通過以下方法制備A、將處方中的燈盞花素與包括泡騰劑在內(nèi)的所有輔料分別充分干燥，干燥失重應控制在2％以下；B、粉碎至100目篩以下的粒度；C、充分混合，用以高濃度乙醇為溶劑的粘合劑制粒；D、烘干后分裝。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的燈盞花素泡騰干混懸劑，其特征在所述的燈盞花素泡騰干混懸劑可以通過以下方法制備A、將處方中的燈盞花素與包括泡騰劑在內(nèi)的所有輔料分別充分干燥，干燥失重應控制在2％以下；B、粉碎至100目篩以下的粒度；C、將燈盞花素與除泡騰劑外的其它輔料充分混合，均勻分成2份，分別與泡騰劑中的酸和堿混合均勻，用70％乙醇為溶劑的粘合劑制粒；D、干燥后將兩部分混合均勻，分裝。
由于本品處方中含有泡騰性組分，需嚴格控制水分，可采用以下三個措施來確保成品的含水量合格。①將干顆粒或混合粉末存放和封裝的環(huán)境濕度控制在30％以下，其它生產(chǎn)環(huán)境的濕度控制在50％左右；②將藥物及輔料預先干燥；③控制干顆?；蚧旌戏勰┑母稍锸е卦?％以下。
燈盞花素的溶解度受到溶液pH值的顯著影響，在0.1mol/L HCl溶液中溶解度極低，隨pH上升溶解度逐漸增加，超過6.0時溶解度迅速增大。由此可見，固體燈盞花素口服后在胃中無法溶出，即使是溶液劑口服后也會因胃酸的酸化，使藥物大量析出，影響吸收；提高胃液的pH值有利于燈盞花素的溶解，從而有利于吸收。
燈盞花素的穩(wěn)定性與水分及溶液的pH值有關(guān)。固體粉末狀的燈盞花素較穩(wěn)定，制成固體制劑有利于保持藥物的穩(wěn)定。溶解狀態(tài)下，燈盞花素的穩(wěn)定性受溶液pH值影響顯著。酸性條件下，燈盞花素較穩(wěn)定；堿性條件下，將被迅速氧化。由此可見，溶液pH值不僅影響燈盞花素的溶出、吸收，而且影響其穩(wěn)定性，因此pH值應是處方設計中應重點考察的環(huán)節(jié)燈盞花素泡騰干混懸劑是針對燈盞花素獨特的溶解性質(zhì)和穩(wěn)定性特征所設計的一種新劑型。處方中的泡騰性組分為一種遇水能產(chǎn)生二氧化碳氣體的酸與堿系統(tǒng)，通過調(diào)節(jié)酸、堿之間的比例可以精確調(diào)節(jié)干混懸劑加水后所得混懸液的pH值和離子強度，從而控制燈盞花素的溶解度和穩(wěn)定性；同時，所得的混懸液具有一定的緩沖能力，因此可以提高胃液的pH值，也有利于燈盞花素在胃內(nèi)的溶出。此外，泡騰劑可顯著縮短干混懸劑加水后分散成均勻混懸液的時間，保證藥物的高度分散狀態(tài)。以上幾個方面均有利于燈盞花素的口服吸收，提高其生物利用度。
對比“燈盞花素干混懸劑”，本發(fā)明在如下方面有進一步提高1.本發(fā)明明確了制劑中燈盞花素吸收的主要影響因素-制劑中燈盞花素的溶解度和胃液的pH值。
燈盞花素的溶解度取決于介質(zhì)的pH。在泡騰干混懸劑中可以通過調(diào)節(jié)酸、堿的比例，來精確調(diào)節(jié)燈盞花素的溶解度。本發(fā)明中燈盞花素泡騰干混懸劑加水分散所得混懸劑的pH值應落在5.0～6.2的范圍內(nèi)。在此范圍內(nèi)，燈盞花素的溶解度較大(約0.2mg/ml～5mg/ml)，而且燈盞花素的穩(wěn)定性良好。而“燈盞花素干混懸劑”所公開的制劑加水所得混懸劑的pH值約為4.5，其中燈盞花素的溶解度僅約為40μg/ml。
燈盞花素泡騰干混懸劑含有的泡騰性組分或pH調(diào)節(jié)物質(zhì)，在調(diào)節(jié)制劑pH值的同時，還具有緩沖能力，可以提高胃液的pH值，從而提高燈盞花素在胃液中的溶解度，增加其吸收速率和吸收程度。而所公開的“燈盞花素干混懸劑”中不含任何pH調(diào)節(jié)成分，因此不能調(diào)節(jié)制劑和胃液的pH值。
由此可見，燈盞花素泡騰干混懸劑主要是通過調(diào)節(jié)制劑和胃液的pH值，增加藥物在制劑和胃液中的溶解度，來達到增加藥物吸收的目的；而所公開的“燈盞花素干混懸劑”則是單純依靠減小藥物粒徑、增加藥物的分散程度的辦法來增加吸收。
2.本發(fā)明所述的燈盞花素泡騰干混懸劑中由于加入了泡騰性組分，因此加水后的分散速率極快，只需略加振搖即可分散為均勻混懸劑；其分散速率遠快于已公開的“燈盞花素干混懸劑”和市售的干混懸劑。
具體實施例下面以本發(fā)明的實施例為基礎詳細說明本發(fā)明，但本發(fā)明并不局限于此。
實施例1處方(1000包)燈盞花素(以野黃芩苷計)40g無水檸檬酸108g碳酸氫鈉 120g海藻酸鈉 50g乳糖 500g含10％聚維酮的醇溶液 適量共制1000包制備工藝1.物料準備將燈盞花素微粉化，置50℃干燥1h。無水檸檬酸、碳酸氫鈉、海藻酸鈉和乳糖分別粉碎，過120目篩，置50℃干燥3h，備用。
2.粘合劑配制稱取聚維酮20g，加藥用酒精至200g，振搖溶解，即得。
3.將燈盞花素與乳糖混合均勻，再依次加入海藻酸鈉、無水檸檬酸、碳酸氫鈉，充分混勻，過100目篩2次。
4.上述混合粉料用粘合劑適量制成軟材，用18目尼龍篩制成濕顆粒。
5.濕顆粒于50～55℃鼓風烘干，用20目篩整粒，干顆粒的干燥失重控制在2％以內(nèi)。
6.測定干顆粒中藥物的含量，根據(jù)測定結(jié)果計算每袋裝量，分裝于鋁塑袋中。
取成品1包(0.82g，含燈盞乙素40mg)，加水40ml，稍加振搖，可以觀察到顆粒迅速分散形成均勻混懸劑，泡騰劑反應生成的氣泡可較快消退，不會在液面形成持久的浮沫。3小時的沉降體積比大于0.9，溶液的pH值為5.6～5.8，混懸液中燈盞乙素的溶解度約為0.65mg/ml，約65％的藥物呈溶解狀態(tài)，其余以微粉狀態(tài)分散，有利于藥物被機體迅速吸收。
另取燈盞花素40mg，加0.125％海藻酸鈉水溶液40ml，配制成混懸液?；鞈乙褐兴幬锏娜芙舛葍H約為0.040mg/ml，遠低于泡騰干混懸劑加水分散后的溶解度。
對泡騰干混懸劑加水分散后藥物的穩(wěn)定性進行了考察，結(jié)果表明24小時內(nèi)燈盞花素不發(fā)生降解。
上述結(jié)果表明，制成泡騰干混懸劑的確有利于燈盞花素的迅速分散和溶出。
按中試規(guī)模制備燈盞花素泡騰干混懸劑，并進行質(zhì)量評價，結(jié)果如下

從表上的結(jié)果可見，中試樣品的各項質(zhì)量指標均符合要求，說明本實施例所確定的處方和生產(chǎn)工藝是合理可行的。
實施例2處方(1000包)燈盞花素(以野黃芩苷計)100g無水檸檬酸108g碳酸氫鈉 120g海藻酸鈉 50g乳糖 500g制備工藝1.物料準備將燈盞花素微粉化，置50℃干燥1h。無水檸檬酸、碳酸氫鈉、海藻酸鈉和乳糖分別粉碎，過120目篩，置50℃干燥3h，備用。
2.將燈盞花素與乳糖混合均勻，再依次加入海藻酸鈉、無水檸檬酸、碳酸氫鈉，充分混勻，過100目篩2次?；旌戏勰┑母稍锸е乜刂圃?％以內(nèi)。
3.測定混合粉中藥物的含量，根據(jù)測定結(jié)果計算每袋裝量，分裝于鋁塑袋中。
取實施例2的燈盞花素泡騰干混懸劑0.88g，加水20ml分散后，取2ml(含燈盞乙素10mg)給大鼠灌胃(n＝6)，以相同劑量的常規(guī)混懸劑(實施例2的處方中除去檸檬酸和碳酸氫鈉)為對照，比較它們的藥動學曲線特征，藥動學曲線見附

圖1。
泡騰干混懸劑服藥后燈盞花素吸收迅速，5～15分鐘即可達到血濃峰值，隨后血濃下降，約在1h左右到達谷底，隨后血濃又逐漸上升，在6h左右達到第二個峰值，24h內(nèi)的血濃曲線下曲線(AUC0-24)為4.85ug.h/ml。相比之下，常規(guī)混懸劑服藥后0.5h內(nèi)沒有明顯吸收，血漿中基本檢不出藥物，血濃在4h左右達到峰值，AUC0-24為3.19ug.h/ml。藥動學試驗結(jié)果證實，泡騰干混懸劑與常規(guī)干混懸劑相比的確具有吸收迅速，生物利用度高的優(yōu)點。
實施例3處方(1000包)燈盞花素 40g無水檸檬酸 60g碳酸氫鈉 60g檸檬酸鈉 60g海藻酸鈉 50g乳糖 500g含10％聚維酮的醇溶液 適量共制1000包制備工藝采用與實施例1相同的濕法制粒工藝。
實施例3與實施例1相比，減少了泡騰劑的用量，故加水后氣泡量明顯減少，液面無浮沫，但顆粒分散的速度亦相應減慢。處方中加入的檸檬鈉用以調(diào)節(jié)溶液的pH值，提高離子強度，可以達到與實施例1相同的溶解度。
實施例4處方(1000包)燈盞花素 40g酒石酸 100g碳酸氫鈉 120g羧甲基纖維素鈉 40g糊精 500g含10％吐溫80、5％適量聚維酮的醇溶液共制1000包制備工藝1.物料準備將燈盞花素微粉化，置50℃干燥1h。酒石酸、碳酸氫鈉、羧甲基纖維素鈉和糊精分別粉碎，過120目篩，置50℃干燥3h，備用。
2.粘合劑配制稱取吐溫8020g、聚維酮10g，加70％藥用酒精至200g，振搖溶解，即得。
3.將燈盞花素與糊精混合均勻，再加入羧甲基纖維素鈉充分混勻，分成2份。
4.取3中的混合料一份，加入酒石酸，充分混勻，用粘合劑制軟材，過18目尼龍篩制粒，烘干；另一份混合料中加入碳酸氫鈉，充分混勻，用粘合劑制軟材，過18目尼龍篩制粒，烘干。
5.將2份干顆粒充分混合均勻，干顆粒的干燥失重控制在2％以內(nèi)。
6.測定干顆粒中藥物的含量，根據(jù)測定結(jié)果計算每袋裝量，分裝于鋁塑袋中。
實施例5處方(1000包)燈盞花素 20g無水檸檬酸60g碳酸氫鈉 60g檸檬酸鈉 60g海藻酸鈉 50乳糖 500g微粉硅膠 8g阿斯巴坦 適量共制1000包制備工藝1.物料準備將燈盞花素微粉化，置50℃干燥1h。無水檸檬酸、碳酸氫鈉、檸檬酸鈉、海藻酸鈉和乳糖分別粉碎，過100目篩，置50℃干燥3h，備用。
2.將燈盞花素與乳糖混合均勻，再依次加入海藻酸鈉、無水檸檬酸、檸檬酸鈉、碳酸氫鈉、阿斯巴坦、微粉硅膠充分混勻?；旌戏勰┑母稍锸е乜刂圃?％以內(nèi)。
3.測定混合粉中藥物的含量，根據(jù)測定結(jié)果計算每袋裝量，分裝于鋁塑袋中。
圖1大鼠灌服泡騰干混懸劑和常規(guī)干混懸劑后的藥時曲線
權(quán)利要求
1.一種燈盞花素泡騰干混懸劑，其特征在于以燈盞花素為活性成分，添加輔料制成泡騰干混懸劑，所述輔料包括泡騰劑、pH調(diào)節(jié)劑、填充劑、助懸劑、助流劑、潤滑劑和矯味劑。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的燈盞花素泡騰干混懸劑，其特征在于其中燈盞花素的含量為單劑量包裝中含燈盞花素(以燈盞乙素或野黃芩苷計)20～100mg。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的燈盞花素泡騰干混懸劑，其特征在于加水分散所得混懸劑的pH值應落在5.0～6.2的范圍內(nèi)。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的燈盞花素泡騰干混懸劑，其特征在于所述的泡騰劑為一種遇水能產(chǎn)生二氧化碳氣體的酸與堿系統(tǒng)。
5.根據(jù)權(quán)利要求1或2或3的泡騰劑的酸系統(tǒng)為檸檬酸、酒石酸、富馬酸、己二酸、蘋果酸、延胡素酸、桂皮酸、番紅花酸、阿魏酸、水溶性氨基酸、壬二酸、癸二酸、月桂酸、癸酸、硅酸、牛黃酸等；泡騰劑的堿系統(tǒng)為碳酸鹽如碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀、碳酸鈣等。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的燈盞花素泡騰干混懸劑，其特征在于所述的pH調(diào)節(jié)劑為制劑學上許可的、具有pH調(diào)節(jié)功能的無機鹽或有機鹽，例如檸檬酸鈉、酒石酸鈉、磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉、乳酸鈉、醋酸鈉、谷氨酸鈉等。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的燈盞花素泡騰干混懸劑，其特征在所述的燈盞花素泡騰干混懸劑可以通過以下方法制備A、將處方中的燈盞花素與包括泡騰劑在內(nèi)的所有輔料分別充分干燥，干燥失重應控制在2％以下；B、粉碎至100目篩以下的粒度；C、然后充分混合，分裝。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的燈盞花素泡騰干混懸劑，其特征在所述的燈盞花素泡騰干混懸劑可以通過以下方法制備A、將處方中的燈盞花素與包括泡騰劑在內(nèi)的所有輔料分別充分干燥，干燥失重應控制在2％以下；B、粉碎至100目篩以下的粒度；C、充分混合，用以高濃度乙醇為溶劑的粘合劑制粒；D、烘干后分裝。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的燈盞花素泡騰干混懸劑，其特征在所述的燈盞花素泡騰干混懸劑可以通過以下方法制備A、將處方中的燈盞花素與包括泡騰劑在內(nèi)的所有輔料分別充分干燥，干燥失重應控制在2％以下；B、粉碎至100目篩以下的粒度；C、將燈盞花素與除泡騰劑外的其它輔料充分混合，均勻分成2份，分別與泡騰劑中的酸和堿混合均勻，用70％乙醇為溶劑的粘合劑制粒；D、干燥后將兩部分混合均勻，分裝。
全文摘要
本發(fā)明屬藥物制劑領域，涉及一種用于治療心腦血管疾病的含燈盞花素的泡騰干混懸劑。本發(fā)明以燈盞花素為活性成分，添加適宜輔料如泡騰劑、pH調(diào)節(jié)劑、填充劑、助懸劑、助流劑、潤滑劑和矯味劑等制成泡騰干混懸劑。該制劑具有分散迅速、起效快、生物利用度高、制備方法簡單、使用方便等優(yōu)點。
文檔編號A61P9/00GK1939320SQ20051001103
公開日2007年4月4日 申請日期2005年9月26日 優(yōu)先權(quán)日2005年9月26日
發(fā)明者翁偉宇, 黃建明, 徐惠南, 沈騰 申請人:云南昊邦制藥有限公司