專利名稱:土霉素混懸乳劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域:
本發(fā)明涉及一種治療畜禽疾病的土霉素藥物劑型及其制備方法,特別涉及土霉素混懸乳劑的配方及其制備方法。
背景技術(shù):
藥物的遞藥系統(tǒng)一直是醫(yī)藥界的熱點(diǎn)研究領(lǐng)域之一。微乳是一種新型的遞藥系統(tǒng),它是由表面活性劑、輔助表面活性劑、油和水在適當(dāng)比例,自發(fā)形成的一種均勻、低粘度、熱力學(xué)穩(wěn)定的透明或半透明分散體系,該體系具有極高的穩(wěn)定性和對(duì)溶質(zhì)的高度分散性及吸附能力。應(yīng)用微乳研制的藥物制劑能夠提高藥物的生物利用度及機(jī)體的吸收速度,促進(jìn)藥物在機(jī)體內(nèi)的吸收,增加難溶性藥物的溶解度,增強(qiáng)藥物的穩(wěn)定性,并可使藥物濃集在靶向器官,增強(qiáng)藥物的療效。由于微乳具有許多優(yōu)點(diǎn),因而近年來備受人們關(guān)注。
微乳的制備工藝簡(jiǎn)單,關(guān)鍵是選擇合適的配方,在選擇了適宜的配方后,將油、水、表面活性劑和輔助表面活性劑混合攪拌即可形成微乳。親水親油平衡值是制備微乳時(shí)選擇表面活性劑的依據(jù),W/O型微乳需用HLB值在3-6范圍的表面活性劑,O/W型微乳需用HLB值在8-18范圍的表面活性劑;表面活性劑的離子性質(zhì)也是決定微乳形成的關(guān)鍵因素之一,陽(yáng)離子型表面活性劑在pH3-7范圍的介質(zhì)中適用,陰離子型表面活性劑適用于pH8以上的介質(zhì),而非離子型表面活性劑在pH3-10的介質(zhì)均可使用,此外,油相分子的大小對(duì)微乳的形成也較為重要,原則上油相分子體積越小,溶解力越強(qiáng),越易形成微乳,而油相分子鏈過長(zhǎng)則不易形成微乳。
由于微乳具有許多獨(dú)特的優(yōu)點(diǎn),且其制劑可用于各種給藥途徑,因此,微乳制劑在醫(yī)藥領(lǐng)域的應(yīng)用將日趨廣泛。目前,微乳較多用于藥物的遞藥系統(tǒng),且已有許多制劑用于臨床,在國(guó)外有關(guān)微乳制劑的研究較多,且已有商業(yè)化產(chǎn)品,國(guó)內(nèi)多處在研究階段。如以下文獻(xiàn)中公開了微乳作為藥物的載體的技術(shù)[1]中華人民共和國(guó)農(nóng)業(yè)部.長(zhǎng)效土霉素注射液[M].《進(jìn)口獸藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)》,1993,3-4. 徐士新,郭文林,仲鋒,等.土霉素注射液在豬體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)比較[J]中國(guó)獸藥雜志,1998,32(1)10-13. 湯麗娟.微乳遞藥系統(tǒng)[J].國(guó)外醫(yī)學(xué)-合成藥、生化藥、制劑分冊(cè),1988,9(5)294-296. 王紅喜.微乳制劑的研究進(jìn)展[J].國(guó)外醫(yī)學(xué)-藥學(xué)分冊(cè),1996,23(4)206-211. Neumayer HH,F(xiàn)arber L,Haller P,et al.Clinicalexperience transferring kidney transplant patients fromsandimmun to sandimmun neoral-resultsafter 3months[J].ClinNephrol,1995,43(Suppl 1)S27.
土霉素為四環(huán)素族廣譜抗生素,對(duì)革蘭氏陽(yáng)性菌、革蘭氏陰性菌、立克次氏體、衣原體、支原體、和螺旋體等均有抑制作用,可用于防治巴氏桿菌病、布氏桿菌病、炭疽、大腸桿菌和沙門氏桿菌感染、馬鼻疽及豬支原體肺炎等疾病。土霉素屬酸堿兩性晶體物,能與酸和堿結(jié)合而成鹽類,在水中溶解極微,易溶于稀酸和稀堿,在酸性水溶液中較穩(wěn)定,堿性水溶液中易遭破壞而失效。
目前,土霉素制劑的劑型主要有粉劑、片劑、膏劑和注射劑,其中注射制劑包括0.5%、5%常規(guī)注射液,10%、20%長(zhǎng)效注射液,25%油制混懸液。由于常規(guī)注射液藥物濃度低,藥效持續(xù)時(shí)間短,因而存在注射劑量大,注射次數(shù)多,需注射2次/天等缺點(diǎn),因此,人們探索了高濃度長(zhǎng)效注射制劑的研究。國(guó)外在80年代研制成功了具有長(zhǎng)效作用的土霉素注射液,其商品名為特效米先,并已進(jìn)口我國(guó)。近年來,國(guó)內(nèi)亦研制成了高濃度土霉素注射液,系采用聚乙烯吡咯烷酮、α-吡咯烷酮、丙二醇等不同的溶媒制成的。
雖然注射液和油制混懸液具有注射劑量少,長(zhǎng)時(shí)間維持機(jī)體有效血藥濃度,用藥次數(shù)少等優(yōu)點(diǎn),但也存在不同程度的缺點(diǎn),如藥物成本高,穩(wěn)定性差,生產(chǎn)工藝復(fù)雜,有的溶媒制成的注射劑尚需注射2次/天等缺點(diǎn)。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明首要目的在于針對(duì)上述問題提供一種利用微乳體系作為土霉素遞系統(tǒng)的土霉素混懸乳劑。
本發(fā)明另一目的在于提供一種土霉素混懸乳劑的制備方法。
為實(shí)現(xiàn)本發(fā)明目的,本發(fā)明的土霉素混懸乳劑包括以重量比計(jì)的組分土霉素20份、油酸3-8份、聚山梨酯3-8份、丙丁醇30-50份、抗氧化劑0.5份、防腐劑0.006份,加水至100份。
本發(fā)明土霉素混懸乳劑的生產(chǎn)方法包括步驟準(zhǔn)備按重量比計(jì)的組分土霉素20份、油酸3-8份、聚山梨酯3-8份、丙丁醇30-50份、抗氧化劑0.5份、防腐劑0.006份和加至100份的水;按處方量取聚山梨酯、油酸、丙丁醇、置于攪拌缸中混合均勻;緩慢加入水,并不斷攪拌直至混勻;加入處方量的土霉素、抗氧化劑和防腐劑,攪拌均勻,將所獲得的溶液灌裝、密封即為土霉素混懸乳劑成品。
本發(fā)明土霉素混懸乳劑作為治療畜禽疾病的四環(huán)素族廣譜抗生素新型制劑,是利用了微乳形成理論并應(yīng)用常規(guī)攪拌法而制備的一種長(zhǎng)效緩釋制劑。由于它是利用微乳體系作為土霉素的遞藥系統(tǒng),因此與常規(guī)土霉素注射劑相比所具有以下優(yōu)點(diǎn)可以減少用藥次數(shù),降低用藥成本,簡(jiǎn)化生產(chǎn)工藝,增加藥物靶向性,提高藥物的生物利用度及機(jī)體的吸收速度,增強(qiáng)藥物的療效。另外,本發(fā)明土霉素混懸乳劑的制備不需要特殊溶媒,因此成本低、生產(chǎn)工藝簡(jiǎn)單、易于實(shí)現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例20%土霉素混懸乳劑取土霉素20g、油酸5g、聚山梨酯5g、丙丁醇40g、抗氧化劑0.5g、防腐劑0.006g備用,并對(duì)土霉素、油酸、聚山梨酯進(jìn)行滅菌處理;取處方量的油酸、聚山梨酯、丙丁醇、置于攪拌缸中,混合均勻;緩慢加入蒸餾水至100ml,并不斷攪拌直至混勻;加入處方量的土霉素、抗氧化劑和防腐劑,攪拌均勻;將所獲得的溶液灌裝、密封即為土霉素混懸乳劑成品。
土霉素混懸乳劑的質(zhì)量穩(wěn)定性試驗(yàn)1、物理性狀20%土霉素混懸乳劑為黃色至黃褐色、稍粘稠的乳劑,長(zhǎng)期靜置后會(huì)有分層,上清為黃色至黃褐色的液體,下層為黃色沉淀物,振蕩后為均勻的黃色至黃褐色乳液,藥液pH為3-4。
2、藥物含量測(cè)定(1)工作曲線的繪制精確稱取土霉素對(duì)照品10mg,置于100ml容量瓶中,用0.1mol/L的鹽酸溶液稀釋至刻度,制成土霉素濃度為100μg/ml儲(chǔ)備液,再精取儲(chǔ)備液適量分置100mL容量瓶中,用0.1mol/L的鹽酸溶液稀釋至刻度,制成濃度為2、4、6、8、10、12、15、17μg/ml的標(biāo)準(zhǔn)液,在268nm波長(zhǎng)處測(cè)定吸收度。結(jié)果土霉素濃度在4-15μg/ml范圍內(nèi),吸收度與濃度呈良好的線性關(guān)系,以吸收值A(chǔ)值對(duì)濃度C值進(jìn)行回歸,得回歸方程C=24.0904A+0.2406,r=0.9998。
(2)回收率測(cè)定制備濃度分別為190、195、200和205mg/ml的四種土霉素混懸乳劑,分取不同濃度的混懸乳劑適量,用0.1mol/L的鹽酸溶液稀釋,使土霉素的濃度在4-15μg/ml范圍內(nèi),在268nm波長(zhǎng)處測(cè)定每個(gè)濃度樣品的吸收度,并計(jì)算其回收率。結(jié)果其平均回收率為100.62%,RSD為0.48%。
(3)藥物含量測(cè)定隨機(jī)抽取5批不同保存時(shí)間的土霉素混懸乳劑5瓶,分別精確移取1.0ml混懸劑樣品,用0.1mol/L的鹽酸溶液稀釋至土霉素濃度為10μg/ml的溶液,以0.1mol/L的鹽酸溶液作空白對(duì)照,在268nm波長(zhǎng)處測(cè)定稀釋樣品上清液的吸收度,由回歸方程計(jì)算混懸劑樣品中土霉素的含量。結(jié)果測(cè)定的土霉素含量分別為實(shí)際量的99.79%、98.46%、100.75%、100.82%、99.90%,符合質(zhì)量要求。
3、穩(wěn)定性試驗(yàn)(1)粘度測(cè)定取出口內(nèi)徑為1.2mm,上口內(nèi)徑為2.7mm的1ml玻璃吸管,分別吸取不同批次的混懸乳劑1ml,在室溫條件下,記錄微乳從1ml刻度垂直下降至0.4ml刻度,即流出0.4ml混懸乳劑所需要的時(shí)間(s),結(jié)果混懸乳劑的粘稠度為3-4s。
(2)光加速試驗(yàn)將制備的不同批次的土霉素混懸乳劑樣品,分裝于無色透明的玻璃瓶中,密封后,置光照度為4500LX左右的環(huán)境中放置10d,并在放置的0、5、7、10d采取樣品,觀察土霉素混懸乳劑的性狀、藥物絮凝情況、并測(cè)定沉降體積比、藥物顆粒大小,藥物含量。結(jié)果3批混懸乳劑樣品除上清液顏色稍有加深外,其它性狀,如混懸乳劑的pH值、沉降體積比、藥物顆粒大小及藥物含量等指標(biāo)均未見明顯變化,表明混懸乳劑對(duì)光具有穩(wěn)定性。
(3)加溫加濕試驗(yàn)將制備的不同批次的土霉素混懸乳劑樣品,置于水套式電熱恒溫培養(yǎng)箱內(nèi),調(diào)整培養(yǎng)箱溫度為30±1℃,相對(duì)濕度為60%±5%,定期觀察3個(gè)月,每月取樣1次,檢查土霉素混懸乳劑樣品的物理性狀、沉降體積比、藥物絮凝情況、顆粒大小,并測(cè)定藥物含量。結(jié)果混懸乳劑樣品定期觀察3個(gè)月,其質(zhì)量指標(biāo)均未見明顯變化,說明土霉素混懸乳劑對(duì)溫度、濕度的穩(wěn)定性良好。
(4)重分散性在室溫環(huán)境中,將土霉素混懸乳劑靜止放置30d后,用力上下振蕩數(shù)次,然后檢查混懸乳劑的重分散性、物理性狀、絮凝性,結(jié)果表明土霉素混懸乳劑經(jīng)過3-5次振蕩,即可均勻分散,且瓶底無沉淀,混懸劑中無凝塊,混懸劑的重散性良好。
4、通針性取土霉素混懸乳劑振蕩均勻后,分別用6-10號(hào)針頭抽取混懸劑樣品,測(cè)定不同型號(hào)針頭抽取混懸劑的難易程度和速度,結(jié)果除用6號(hào)針頭抽取速度較慢外,其余7-10號(hào)針頭均可順利抽取混懸乳劑,這說明混懸乳劑具有良好的通針性。
5、藥物粒徑測(cè)定應(yīng)用顯微鏡法測(cè)定土霉素顆粒粒徑形狀、大小及分布。取土霉素混懸乳劑樣品用蒸餾水100倍稀釋,充分搖勻,取1滴稀釋樣品滴于載玻片上,在400倍視野下觀察土霉素微粒的形狀、測(cè)定微粒的大小與分布。鏡檢可見混懸乳劑中的土霉素微粒呈球形,粒徑大小在2-5μm之間的顆粒占藥物總數(shù)的96%以上,晶型一致,粒徑大小相對(duì)比例符合正態(tài)分布,混懸劑室溫放置30d,未見藥物顆粒增長(zhǎng)、轉(zhuǎn)型和凝結(jié)現(xiàn)象。未制成混懸劑的土霉素微粒為長(zhǎng)柱形,粒徑大小在2-3×35-95μm之間的顆粒占藥物總數(shù)的90%以上。
6、藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)(1)試驗(yàn)動(dòng)物試驗(yàn)動(dòng)物為5頭體重30-50kg的健康哈白豬,按照常規(guī)方式飼養(yǎng),飼料中未添加任何藥物。
(2)用藥方法豬耳后深部肌肉一次注射20%土霉素混懸乳劑0.1ml/kg體重,即注射土霉素20mg/kg體重。
(3)血樣采集在用藥后1、2、4、8、12、24、36、48、60、72h分別采取血樣5ml,注入裝有1%肝素的離心管中,3000r/min離心15min,制備血漿,置-20℃冰箱保存待測(cè)。
(4)血藥濃度測(cè)定取血漿1ml,加20%三氯乙酸0.25ml,沉淀蛋白,置-4℃冰箱冷藏15min,4000r/min離心15min,吸取上清液適量,過已經(jīng)活化的C18柱,待流盡后,用水1-2ml洗滌液洗滌,至流出液為中性,吹干。用洗脫液以上洗脫樣品,收集洗脫液,取20μl用高壓液相色譜測(cè)定。
將樣品測(cè)定所得峰面積代入回歸方程,計(jì)算出固相萃取洗脫液中的土霉素濃度,然后按下述公式計(jì)算注藥后不同時(shí)間血樣的血藥濃度C(μg/ml)=X×V2×V4/V1×V3×R。
(5)血藥濃度測(cè)定結(jié)果在注射20%土霉素混懸乳劑后不同時(shí)間,豬血樣的血藥濃度測(cè)定結(jié)果見表1。
表1 20%土霉素混懸乳劑在豬體內(nèi)的的血藥濃度(μg/ml)
以血漿土霉素濃度0.5μg/ml為最小有效濃度,從表1可知,20%土霉素混懸乳劑能夠維持有效血藥濃度的時(shí)間為72h,因此,按每3天注藥一次,即可達(dá)到理想療效。
由此可見,20%土霉素混懸乳劑用藥后吸收緩慢,可顯著延長(zhǎng)療效,一次用藥可維持有效血藥濃度的時(shí)間為72h,每3天用藥1次即可。
權(quán)利要求
1.一種土霉素混懸乳劑,包括以重量比計(jì)的組分土霉素20份、油酸3-8份、聚山梨酯3-8份、丙丁醇30-50份、抗氧化劑0.5份和防腐劑0.0006份,加水至100份。
2.如權(quán)利要求1所述的土霉素混懸乳劑,其中所述油酸為5份,所述聚山梨酯為5份,所述丙丁醇為40份。
3.如權(quán)利要求1或2所述的土霉素混懸乳劑的制備方法,其特征在于包括以下步驟(1)按照所述配比準(zhǔn)備土霉素、油酸、聚山梨酯、丙丁醇、抗氧化劑、防腐劑和水;(2)按處方量取聚山梨酯、油酸、丙丁醇置于攪拌缸中混合均勻;(3)緩慢加入水,并不斷攪拌直至混勻;(4)加入處方量的土霉素、抗氧化劑和防腐劑,攪拌均勻;(5)將獲得的溶液灌裝、密封即為土霉素混懸乳劑成品。
全文摘要
本發(fā)明提供一種長(zhǎng)效緩釋的土霉素混懸乳劑,以重量比計(jì)的組分土霉素20份、油酸3-8份、聚山梨酯3-8份、丙丁醇30-50份、抗氧化劑0.5份和防腐劑0.0006份,加水至100份。本發(fā)明土霉素混懸乳劑采用攪拌法制備,其性狀為黃色至黃褐色、稍粘稠的乳劑。本發(fā)明制劑能夠緩慢釋放藥物有效成分,提高藥物的生物利用度,增強(qiáng)藥物的療效,一次用藥能維持高效血藥濃度的時(shí)間可達(dá)72小時(shí),本混懸乳劑每3天用藥1次,制劑的生產(chǎn)不需要特殊溶媒,成本低,生產(chǎn)工藝簡(jiǎn)單,易于實(shí)現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化。
文檔編號(hào)A61K31/65GK1706391SQ20051001169
公開日2005年12月14日 申請(qǐng)日期2005年5月9日 優(yōu)先權(quán)日2005年5月9日
發(fā)明者史同瑞 申請(qǐng)人:史同瑞