專利名稱：一種人參注射用微球及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥領(lǐng)域，具體涉及一種人參注射用微球及其制備方法。
背景技術(shù)：
人參是五加皮科(Araliaceae)Panax ginseng C.A.Meyer，早在兩千多年前，我們的祖先就發(fā)現(xiàn)并利用人參防治疾病了。中國(guó)人也素有食用人參補(bǔ)品的習(xí)慣，歷代醫(yī)家均言其有“大補(bǔ)元?dú)狻敝?。我?guó)最早的藥學(xué)典籍《神農(nóng)本草》稱，人參“主補(bǔ)五臟，安精神，定魂魄，止驚悸，明目益智，久服輕身延年。”嗣后，在《名醫(yī)別錄》、《傷寒論》、《唐本草》以及《本草綱目》等醫(yī)藥書籍中都有詳細(xì)的記述?！端幮哉摗费云洹爸魑迮K不足，五勞七傷虛損瘦弱”，臨床證明，肺脾虧虛，氣血虛弱，津液耗損之癥均可收到良好的補(bǔ)益效果。近幾十年來(lái)，許多學(xué)者報(bào)道了人參抗腫瘤的作用。研究發(fā)現(xiàn)，人參中抗腫瘤有效成分主要是人參多糖和人參皂甙。
現(xiàn)代藥理研究表明人參提取物具有很強(qiáng)的免疫活性，可促進(jìn)機(jī)體的免疫功能，增強(qiáng)抗病能力。人參提取物中的人參皂甙(Rb1、Rb2、Rc、Rd、Re、Rg1、Rg2、Rh1、Ro)具有抗衰老，清除自由基，抑制脂質(zhì)過(guò)氧化、延年益壽作用，對(duì)血壓、血糖能使高者降，低者升，呈現(xiàn)雙調(diào)節(jié)作用。而人參皂甙Rh2、Rg3、人參多糖、人參炔醇類化合物還具有抗腫瘤、增強(qiáng)機(jī)體免疫力、增強(qiáng)人體表面細(xì)胞的活力的作用。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明，人參多糖的抗腫瘤機(jī)制主要是通過(guò)調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能來(lái)實(shí)現(xiàn)的。實(shí)驗(yàn)表明，人參多糖對(duì)正常機(jī)體和或腫瘤機(jī)體的免疫功能都有增強(qiáng)作用，是一種免疫刺激劑，可以增強(qiáng)網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)的吞噬功能，對(duì)血清補(bǔ)體IGg及抗體生成等具有促進(jìn)作用，對(duì)腫瘤細(xì)胞具有抑制作用，但無(wú)直接殺傷作用，也缺乏明顯的量效關(guān)系。其毒副作用小，口服應(yīng)用十分安全。人參總皂甙的抗腫瘤作用的機(jī)制可能是調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能，抑制或殺傷腫瘤細(xì)胞。實(shí)驗(yàn)表明，人參總皂甙對(duì)天然殺傷細(xì)胞(NKC)的活性具有增強(qiáng)作用，使NKC更有效的發(fā)揮對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷作用，同時(shí)又促進(jìn)NKC分泌干擾素(IFN)和白細(xì)胞間素-2(IL-2)進(jìn)一步增強(qiáng)其抗腫瘤作用。人參總皂甙還可以提高T細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的功能，也可促進(jìn)特異性體液免疫和非特異性體液免疫，從而發(fā)揮對(duì)腫瘤細(xì)胞殺傷作用。近些年科研工作者發(fā)現(xiàn)，紅參中特有的成分人參皂甙Rh2具有較強(qiáng)的抗腫瘤活性，可抑制各種癌細(xì)胞增殖，并能使癌細(xì)胞再分化誘導(dǎo)轉(zhuǎn)成非癌細(xì)胞。因此，人參總皂甙以及人參皂甙Rh2和人參多糖作為抗腫瘤藥物或作為抗腫瘤輔助藥，提高機(jī)體免疫力藥物，改善亞健康狀態(tài)，改善性功能、改善記憶力具有廣闊的前景。
目前，由于普通的制劑，使得其中的活性成分面臨著一系列的問(wèn)題，如臨床給藥次數(shù)頻繁，使用不方便，患者的順應(yīng)性(compliance)差等。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明目的在于提供了一種全新的緩釋、高生物利用度的注射用中藥微球。
本發(fā)明的另一目的在于提供了這種注射用微球的制備方法。
本發(fā)明藥物是由人參提取物組成，具體而言該藥物是由人參皂甙和人參多糖組成。
該藥物組合物中人參皂甙含量為0.3～10％，人參多糖含量為90～99.7％；優(yōu)選該藥物組合物中人參皂甙含量為3～5％，人參多糖含量為95～97％；最佳該藥物組合物中人參皂甙含量為3.6～4.5％，人參多糖含量為95.5～96.4％。
該藥物組合物中人參皂甙Rh2的含量為0.05～0.3％；優(yōu)選該藥物組合物中人參皂甙Rh2的含量為0.10～0.25％；最佳該藥物組合物中人參皂甙Rh2的含量為0.18～0.23％。
上述藥物處方配比為所使用生藥的重量配比，如果將其制成制劑需要對(duì)所述藥材進(jìn)一步加工與適當(dāng)輔料制成緩釋微球。
本發(fā)明所述的人參皂甙Rh2均為現(xiàn)有技術(shù)制備。
本發(fā)明所述注射用微球直徑為1～250μm，由微球總重量0.2％～50％(w/w)的活性成分及其衍生物和微球總重量50～99.8％(w/w)的分子量在5000～1000000道爾頓的可生物降解的高分子藥用輔料組成。其中所述的可生物降解的高分子藥用輔料選自于聚丙交酯、乙交酯、聚乳酸、聚乙醇酸、聚-3-羥基丁酸酯、聚乳酸-聚羥乙酸、聚乳酸、乙醇酸、聚鄰酯、聚內(nèi)酯、聚酐、聚羥基丁酸酯-羥基戊酸酯共聚物、聚乙醇酸、聚丙烯葡聚糖、羥基乙酸、聚乳酸-聚乙二醇、聚羥乙酸、聚乙二醇其中的一種；優(yōu)選聚丙交酯-乙交酯、聚乳酸、聚乳酸、聚羥乙酸、聚乳酸、乙醇酸、聚羥基丁酸酯-羥基戊酸酯共聚物，最佳為聚丙交酯、乙交酯，分子量為12000～15000道爾頓；丙交酯-乙交酯的聚合比例為40∶60-60∶40。
本發(fā)明所述的微球可以采用微球的常規(guī)制備方法制得，如采用乳化分散法、噴霧干燥法和溶劑揮發(fā)法，優(yōu)選噴霧干燥法。當(dāng)用乳化分散法制備本發(fā)明的微球時(shí)，用二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、二氧六環(huán)、乙醚、丙酮、四氫呋喃、冰醋酸以及由它們所組成的混合酸把石杉?jí)A甲或其衍生物和可生物降解的藥用輔料溶解配制成有機(jī)相，其中藥用輔料在有機(jī)溶劑中的重量體積百分?jǐn)?shù)為1～30％，有機(jī)相采用的乳化劑為HBL＝4.5～6.0的非離子型乳化劑，用量為有機(jī)相的0.01-12％；另外用聚乙烯醇、聚乙烯基吡咯烷酮、聚甲基丙烯酸鈉、聚丙烯酸鈉、羧甲基纖維素鈉水溶液配制連續(xù)水相，其中它們?cè)谒嘀械闹亓堪俜謹(jǐn)?shù)為0.01～10.0％，水相中的乳化劑為HLB＝14.0～15.5的非離子型乳化劑，用量為水相的0.01～12％；有機(jī)相與水相的體積比為1∶4～100；將有機(jī)相通過(guò)細(xì)管慢慢注入到連續(xù)相中，充分乳化后，過(guò)篩分離所形成的微球，干燥即得。當(dāng)采用溶劑揮發(fā)法時(shí)，是在分散相通過(guò)細(xì)管慢慢注入到連續(xù)相中充分乳化后，減壓揮發(fā)溶劑，離心分離得到所形成的微球，干燥即得。
當(dāng)采用噴霧干燥法制備微球時(shí)，是用二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、二氧六環(huán)、乙醚、丙酮、四氫呋喃、冰醋酸以及由它們所組成的混合酸把中藥提取物和可生物降解的藥用輔料充分溶解配制成有機(jī)溶液；過(guò)濾，噴霧干燥制成微球。
本發(fā)明所述的微球是將制好的微球無(wú)菌粉末先在無(wú)菌的0.9％的生理鹽水溶劑中混懸，均勻后肌注來(lái)給藥的。
祖國(guó)醫(yī)學(xué)中對(duì)丸劑有“丸者緩也，舒緩而治之……”的記載(李杲，1180-1251)?？梢?jiàn)我國(guó)古代醫(yī)藥家早已認(rèn)識(shí)到并應(yīng)用了藥劑學(xué)方法，來(lái)達(dá)到平穩(wěn)持久療效的目的。
傳統(tǒng)劑型，大多數(shù)的釋藥過(guò)程均按一級(jí)動(dòng)力學(xué)進(jìn)行，其藥物的血藥濃度有可能低于最低有效血藥濃度和在治療濃度內(nèi)維持時(shí)間短的缺點(diǎn)。為達(dá)到治療目的和降低副作用常采取多次服藥方式，這樣使得患者服藥的依從性下降。緩釋制劑正是克服了傳統(tǒng)制劑的不足，提供了平穩(wěn)、持久的血藥濃度。
本發(fā)明中藥微球采用了西藥緩釋制劑的設(shè)計(jì)原理在輔料選擇、質(zhì)量評(píng)價(jià)等方面取得了成果，為中藥緩釋制劑的研究借鑒。
以下通過(guò)體外釋放試驗(yàn)說(shuō)明微球的有益效果實(shí)驗(yàn)樣品根據(jù)本發(fā)明實(shí)施例1、2、3所述的方法制備的微球。
實(shí)驗(yàn)試劑一定PH值的緩沖溶液(4.0、5.5)。
實(shí)驗(yàn)儀器恒溫振蕩器、離心機(jī)。
實(shí)驗(yàn)條件溫度37±10℃；轉(zhuǎn)速30rp/分鐘。
實(shí)驗(yàn)方法精密稱取實(shí)驗(yàn)樣品約10mg置于容積為15ml的具蓋塑料離心管中，加5ml釋放介質(zhì)(PH＝4.0和5.5磷酸緩沖溶液)置于恒溫振蕩器中，保持一定的溫度和轉(zhuǎn)速按時(shí)取樣。
取樣方法3600轉(zhuǎn)條件下離心50min，精取3ml溶液，再補(bǔ)加3ml的釋放介質(zhì)，取出液用HPLC檢測(cè)。具體檢測(cè)指標(biāo)為丹參素，檢測(cè)波長(zhǎng)281nm。
取樣時(shí)間點(diǎn)(天)0、1、2、4、6、8、10、12、14、16、18、20。
試驗(yàn)結(jié)果控釋微球體外釋放試驗(yàn)結(jié)果表1。
表1、微球中人參皂甙Rh2的體外釋放結(jié)果


具體實(shí)施方式
下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步的說(shuō)明，下述該實(shí)施例僅用于說(shuō)明本發(fā)明而對(duì)本發(fā)明沒(méi)有限制。
實(shí)施例1取30g人參皂甙，經(jīng)高效液相(HPLC)測(cè)定，其中含2.4g人參皂甙Rh2，另取270g人參多糖；微球的制備將上述提取物75mg、上述三七提取物150mg、上述黃芪提取物75mg、冰片30mg，混合均勻與200mg聚丙交酯-乙交酯溶于3ml二氯甲烷中，用針筒在激烈攪拌下將其滴至裝有300ml內(nèi)含3.5Ghlb＝14乳化劑的10％PVA的三頸瓶中，充分乳化1小時(shí)后，在30℃0.03MPa的壓力下，揮發(fā)溶劑1.5小時(shí)，離心分離，用蒸餾水洗反應(yīng)物三次，在30℃真空烘箱內(nèi)烘干，用環(huán)氧乙烷在30℃滅菌48小時(shí)，確保殘留環(huán)氧乙烷含量在5ppm以下，灌裝。
實(shí)施例2取0.6g人參皂甙，經(jīng)高效液相(HPLC)測(cè)定，其中含0.3g人參皂甙Rh2，另取299.4g人參多糖；微球的制備將上述提取物75mg、上述三七提取物150mg、上述黃芪提取物75mg、冰片30mg，混合均勻與200mg聚丙交酯-乙交酯溶于3ml二氯甲烷中，用針筒在激烈攪拌下將其滴至裝有300ml內(nèi)含3.5Ghlb＝14乳化劑的10％PVA的三頸瓶中，充分乳化1小時(shí)后，在30℃0.03MPa的壓力下，揮發(fā)溶劑1.5小時(shí)，離心分離，用蒸餾水洗反應(yīng)物三次，在30℃真空烘箱內(nèi)烘干，用環(huán)氧乙烷在30℃滅菌48小時(shí)，確保殘留環(huán)氧乙烷含量在5ppm以下，灌裝。
權(quán)利要求
1.一種人參緩釋微球，包括0.2～50％的由人參的提取物為活性成分和微球重量的50～99.8％的分子量范圍在5,000～1,000,000之間的可生物降解的藥用高分子輔料組成，其中的組成按重量配比為人參皂甙含量為0.3～10％，人參多糖含量為90～99.7％。
2.權(quán)利要求1所述的微球，其中所述的藥用高分子輔料選自于聚丙交酯-乙交酯、聚乳酸、聚乙醇酸、聚-3-羥基丁酸酯、聚乳酸-聚羥乙酸、聚乳酸.乙醇酸、聚鄰酯、聚內(nèi)酯、聚酐、聚羥基丁酸酯-羥基戊酸酯共聚物、聚乙醇酸、聚丙烯葡聚糖、羥基乙酸、聚乳酸-聚乙二醇、聚羥乙酸.聚乙二醇其中的一種或其中的兩種或兩種以上混合。
3.權(quán)利要求1所述的微球，其中所述的藥用高分子輔料選自于聚丙交酯-乙交酯、聚乳酸、聚乳酸.聚羥乙酸、聚乳酸-乙醇酸、聚羥基丁酸酯-羥基戊酸酯共聚物其中的一種或其中的兩種或兩種以上的混合。
4.權(quán)利要求1所述的微球，其中藥用高分子輔料為聚丙交酯-乙交酯。
5.權(quán)利要求1所述的微球，其中所述聚丙交酯-乙交酯其分子量在12000～15000道爾頓之間。
6.權(quán)利要求1所述的微球，其中聚丙交酯-乙交酯中丙交酯和乙交酯聚合比例在40∶60～60∶40之間。
7.權(quán)利要求1所述的微球，其中的活性成分原藥材的重量百分含量為人參皂甙含量為3～5％，人參多糖含量為95～97％。
8.權(quán)利要求1所述的微球，其中的活性成分原藥材的重量百分含量為人參皂甙含量為3.6～4.5％，人參多糖含量為95.5～96.4％。
9.權(quán)利要求1所述微球的制備方法，它是采用乳化分散法制成，其特征在于用二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、二氧六環(huán)、乙醚、丙酮、四氫呋喃、冰醋酸以及由它們所組成的混合酸把藥材提取物和可生物降解的藥用輔料溶解，其中藥用輔料在有機(jī)溶劑中的重量體積百分?jǐn)?shù)為1～30％，有機(jī)相采用的乳化劑為HLB＝4.5～6.0的非離子型乳化劑，用聚乙烯醇、聚乙烯基吡咯烷酮、用量為有機(jī)相的0.01～12％；另外聚甲基丙烯酸鈉、聚丙烯酸鈉、羧甲基纖維素鈉水溶液，配制連續(xù)水相，其中它們?cè)谒嘀械闹亓堪俜謹(jǐn)?shù)為0.01～10.0，水相中的乳化劑為HLB＝14.0～15.5的非離子型乳化劑，用量為水相的0.01～12％；將分散相通過(guò)細(xì)管慢慢注入到連續(xù)相中，乳化，然后過(guò)篩，干燥即得。
10.權(quán)利要求1所述微球的制備方法，它是采用溶劑揮發(fā)法制成，其特征在于用二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、二氧六環(huán)、乙醚、丙酮、四氫呋喃、冰醋酸以及由它們所組成的混合酸把藥材提取物和可生物降解的藥用輔料溶解，其中藥用輔料在有機(jī)溶劑中的重量體積百分?jǐn)?shù)為1～30％，有機(jī)相采用的乳化劑為HLB＝4.5～6.0的非離子型乳化劑，用量為有機(jī)相的0.01～12％；另外用聚乙烯醇、聚乙烯基吡咯烷酮、聚甲基丙烯酸鈉、聚丙烯酸鈉、羧甲基纖維素鈉水溶液，配制連續(xù)水相，其中它們?cè)谒嘀械闹亓堪俜謹(jǐn)?shù)為0.01～10.0，水相中的乳化劑為HLB＝14.0～15.5的非離子型乳化劑，用量為水相的0.01～12％；將分散相通過(guò)細(xì)管慢慢注入到連續(xù)相中，充分乳化，然后減壓揮發(fā)溶劑，離心分離，干燥即得。
11.權(quán)利要求1所述微球的制備方法，它是采用噴霧干燥法制成，其特征在于用二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、二氧六環(huán)、乙醚、丙酮、四氫呋喃、冰醋酸以及由它們所組成的混合酸溶解0.2～50％藥材提取物及其衍生物和50～99.8％的分子量在5000～1000000道爾頓的可生物降解的高分子藥用輔料，攪拌充分溶解后，過(guò)濾，采用噴霧干燥法制得微球。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種人參注射用微球，包括人參提取物為活性成分和微球重量的50～99.8％的分子量范圍在5,000～1,000,000之間的可生物降解的藥用高分子輔料組成，本發(fā)明還公開(kāi)了其制備方法。
文檔編號(hào)A61K9/16GK1872115SQ20051001367
公開(kāi)日2006年12月6日 申請(qǐng)日期2005年6月3日 優(yōu)先權(quán)日2005年6月3日
發(fā)明者鄭永鋒, 范立君 申請(qǐng)人:天津天士力制藥股份有限公司