專利名稱：一種含有桃仁的中藥注射用微球及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥領(lǐng)域，具體涉及一種含有桃仁的中藥緩釋注射用微球及其制備方法。
背景技術(shù)：
桃仁性平，味苦、甘，歸心肝大腸經(jīng)，功能活血化竊、潤(rùn)腸通便。祖國(guó)醫(yī)學(xué)認(rèn)為其既可以單獨(dú)入藥，也可以與其它藥材聯(lián)合使用，以達(dá)到臨床所需的療效。目前，有關(guān)該藥物的制劑主要以普通片劑為主，但由于川芎中水溶性活性成分體內(nèi)的半衰期較短，使得普通的口服制劑面臨著一系列的問(wèn)題，如臨床給藥次數(shù)頻繁，使用不方便，患者的順應(yīng)性(compliance)差等。
發(fā)明人經(jīng)過(guò)多年的研究發(fā)現(xiàn)將桃仁等藥材提取后與適當(dāng)輔料制成微球，可以達(dá)到緩慢地非恒速釋放，減少服用次數(shù)，提高患者順應(yīng)性的目的。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明目的在于提供了一種全新的緩釋、高生物利用度的注射用中藥微球。
本發(fā)明的另一目的在于提供了這種注射用微球的制備方法。
本發(fā)明所述的藥物組合物的組方為(以重量百分含量計(jì))桃仁3～5份、當(dāng)歸2～4、赤芍1～3份、生地2～4份、川芎1～2份、枳殼1～3份、桔梗2～4份、柴胡0.5～1.5份、牛膝2～4份、甘草0.5～1.5份。
最佳為桃仁4份、當(dāng)歸3份、赤芍2份、生地3份、川芎1.5份、枳殼2份、桔梗3份、柴胡1份、牛膝3份、甘草1份。
上述藥物處方配比為所使用生藥的重量配比，如果將其制成制劑需要對(duì)所述藥材進(jìn)一步加工與適當(dāng)輔料制成微球。
上述藥材的提取可以采用現(xiàn)有技術(shù)常規(guī)的方法進(jìn)行提取，得提取物后再制成微球。
具體為，按上述比例取藥材，加水提取3次，每次1小時(shí)，合并提取液，適當(dāng)濃縮，加2倍量的乙醇，靜置24小時(shí)沉淀，取上清液濃縮成浸膏，相對(duì)密度為1.3～1.4，出膏率為10％，取清膏，加入輔料，即得。
本發(fā)明所述注射用微球直徑為1～250μm，由微球總重量0.2％～50％(w/w)的活性成分及其衍生物和微球總重量50～99.8％(w/w)的分子量在5000～1000000道爾頓的可生物降解的高分子藥用輔料組成。其中所述的可生物降解的高分子藥用輔料選自于聚丙交酯、乙交酯、聚乳酸、聚乙醇酸、聚-3-羥基丁酸酯、聚乳酸-聚羥乙酸、聚乳酸。乙醇酸、聚鄰酯、聚內(nèi)酯、聚酐、聚羥基丁酸酯-羥基戊酸酯共聚物、聚乙醇酸、聚丙烯葡聚糖、羥基乙酸、聚乳酸-聚乙二醇、聚羥乙酸。聚乙二醇其中的一種；優(yōu)選聚丙交酯-乙交酯、聚乳酸、聚乳酸。聚羥乙酸、聚乳酸。乙醇酸、聚羥基丁酸酯-羥基戊酸酯共聚物，最佳為聚丙交酯、乙交酯，分子量為12000～15000道爾頓；丙交酯-乙交酯的聚合比例為40∶60-60∶40。
本發(fā)明所述的微球可以采用微球的常規(guī)制備方法制得，如采用乳化分散法、噴霧干燥法和溶劑揮發(fā)法，優(yōu)選噴霧干燥法。當(dāng)用乳化分散法制備本發(fā)明的微球時(shí)，用二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、二氧六環(huán)、乙醚、丙酮、四氫呋喃、冰醋酸以及由它們所組成的混合酸把石杉?jí)A甲或其衍生物和可生物降解的藥用輔料溶解配制成有機(jī)相，其中藥用輔料在有機(jī)溶劑中的重量體積百分?jǐn)?shù)為1～30％，有機(jī)相采用的乳化劑為HBL＝4.5～6.0的非離子型乳化劑，用量為有機(jī)相的0.01-12％；另外用聚乙烯醇、聚乙烯基吡咯烷酮、聚甲基丙烯酸鈉、聚丙烯酸鈉、羧甲基纖維素鈉水溶液配制連續(xù)水相，其中它們?cè)谒嘀械闹亓堪俜謹(jǐn)?shù)為0.01～10.0％，水相中的乳化劑為HLB＝14.0～15.5的非離子型乳化劑，用量為水相的0.01～12％；有機(jī)相與水相的體積比為1∶4～100；將有機(jī)相通過(guò)細(xì)管慢慢注入到連續(xù)相中，充分乳化后，過(guò)篩分離所形成的微球，干燥即得。當(dāng)采用溶劑揮發(fā)法時(shí)，是在分散相通過(guò)細(xì)管慢慢注入到連續(xù)相中充分乳化后，減壓揮發(fā)溶劑，離心分離得到所形成的微球，干燥即得。
當(dāng)采用噴霧干燥法制備微球時(shí)，是用二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、二氧六環(huán)、乙醚、丙酮、四氫呋喃、冰醋酸以及由它們所組成的混合酸把中藥提取物和可生物降解的藥用輔料充分溶解配制成有機(jī)溶液；過(guò)濾，噴霧干燥制成微球。
本發(fā)明所述的微球是將制好的微球無(wú)菌粉末先在無(wú)菌的0.9％的生理鹽水溶劑中混懸，均勻后肌注來(lái)給藥的。
祖國(guó)醫(yī)學(xué)中對(duì)丸劑有“丸者緩也，舒緩而治之……”的記載(李杲，1180-1251)。可見(jiàn)我國(guó)古代醫(yī)藥家早已認(rèn)識(shí)到并應(yīng)用了藥劑學(xué)方法，來(lái)達(dá)到平穩(wěn)持久療效的目的。
傳統(tǒng)劑型，大多數(shù)的釋藥過(guò)程均按一級(jí)動(dòng)力學(xué)進(jìn)行，其藥物的血藥濃度有可能低于最低有效血藥濃度和在治療濃度內(nèi)維持時(shí)間短的缺點(diǎn)。為達(dá)到治療目的和降低副作用常采取多次服藥方式，這樣使得患者服藥的依從性下降。緩釋制劑正是克服了傳統(tǒng)制劑的不足，提供了平穩(wěn)、持久的血藥濃度。
本發(fā)明中藥微球采用了西藥緩釋制劑的設(shè)計(jì)原理在輔料選擇、質(zhì)量評(píng)價(jià)等方面取得了成果，為中藥緩釋制劑的研究借鑒。
以下通過(guò)體外釋放試驗(yàn)說(shuō)明微球的有益效果實(shí)驗(yàn)樣品根據(jù)本發(fā)明實(shí)施例1、2、3所述的方法制備的微球。
實(shí)驗(yàn)試劑一定PH值的緩沖溶液(4.0、5.5)。
實(shí)驗(yàn)儀器恒溫振蕩器、離心機(jī)。
實(shí)驗(yàn)條件溫度37±10℃；轉(zhuǎn)速30rp/分鐘。
實(shí)驗(yàn)方法精密稱取實(shí)驗(yàn)樣品約10mg置于容積為15ml的具蓋塑料離心管中，加5ml釋放介質(zhì)(PH＝4.0和5.5磷酸緩沖溶液)置于恒溫振蕩器中，保持一定的溫度和轉(zhuǎn)速按時(shí)取樣。
取樣方法3600轉(zhuǎn)條件下離心50min，精取3ml溶液，再補(bǔ)加3ml的釋放介質(zhì)，取出液用HPLC檢測(cè)。具體檢測(cè)指標(biāo)為芍藥甙，檢測(cè)波長(zhǎng)281nm。
取樣時(shí)間點(diǎn)(天)0、1、2、4、6、8、10、12、14、16、18、20。
試驗(yàn)結(jié)果控釋微球體外釋放試驗(yàn)結(jié)果表1。
表1、微球中芍藥甙體外釋放結(jié)果


具體實(shí)施方式
下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步的說(shuō)明，下述該實(shí)施例僅用于說(shuō)明本發(fā)明而對(duì)本發(fā)明沒(méi)有限制。
實(shí)施例1按照下列重量取藥材桃仁200g、當(dāng)歸150g、赤芍100g、生地150g、川芎75g、枳殼100g、桔梗150g、柴胡50g、牛膝150g、甘草50g；按上述比例取藥材，加水提取3次，每次1小時(shí)，合并提取液，適當(dāng)濃縮，加2倍量的乙醇，靜置24小時(shí)沉淀，取上清液濃縮成浸膏，相對(duì)密度為1.3～1.4，出膏率為10％。
微球的制備將上述100mg提取物、200mg聚丙交酯-乙交酯溶于3ml二氯甲烷中，用針筒在激烈攪拌下將其滴至裝有300ml內(nèi)含3.5Ghlb＝14乳化劑的10％PVA的三頸瓶中，充分乳化1小時(shí)后，在30℃0.03MPa的壓力下，揮發(fā)溶劑1.5小時(shí)，離心分離，用蒸餾水洗反應(yīng)物三次，在30℃真空烘箱內(nèi)烘干，用環(huán)氧乙烷在30℃滅菌48小時(shí)，確保殘留環(huán)氧乙烷含量在5ppm以下，灌裝。
權(quán)利要求
1.一種含有桃仁緩釋微球，包括0.2～50％的由中藥材的提取物為活性成分和微球重量的50～99.8％的分子量范圍在5,000～1,000,000之間的可生物降解的藥用高分子輔料組成，其中藥材的組成按重量配比為桃仁3～5份、當(dāng)歸2～4、赤芍1～3份、生地2～4份、川芎1～2份、枳殼1～3份、桔梗2～4份、柴胡0.5～1.5份、牛膝2～4份、甘草0.5～1.5份。
2.權(quán)利要求1所述的微球，其中所述的藥用高分子輔料選自于聚丙交酯-乙交酯、聚乳酸、聚乙醇酸、聚-3-羥基丁酸酯、聚乳酸-聚羥乙酸、聚乳酸.乙醇酸、聚鄰酯、聚內(nèi)酯、聚酐、聚羥基丁酸酯-羥基戊酸酯共聚物、聚乙醇酸、聚丙烯葡聚糖、羥基乙酸、聚乳酸-聚乙二醇、聚羥乙酸.聚乙二醇其中的一種或其中的兩種或兩種以上混合。
3.權(quán)利要求1所述的微球，其中所述的藥用高分子輔料選自于聚丙交酯-乙交酯、聚乳酸、聚乳酸.聚羥乙酸、聚乳酸-乙醇酸、聚羥基丁酸酯-羥基戊酸酯共聚物其中的一種或其中的兩種或兩種以上的混合。
4.權(quán)利要求1所述的微球，其中藥用高分子輔料為聚丙交酯-乙交酯。
5.權(quán)利要求1所述的微球，其中所述聚丙交酯-乙交酯其分子量在12000～15000道爾頓之間。
6.權(quán)利要求1所述的微球，其中聚丙交酯-乙交酯中丙交酯和乙交酯聚合比例在40∶60～60∶40之間。
7.權(quán)利要求1所述微球的制備方法，它是采用乳化分散法制成，其特征在于用二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、二氧六環(huán)、乙醚、丙酮、四氫呋喃、冰醋酸以及由它們所組成的混合酸把藥材提取物和可生物降解的藥用輔料溶解，其中藥用輔料在有機(jī)溶劑中的重量體積百分?jǐn)?shù)為1～30％，有機(jī)相采用的乳化劑為HLB＝4.5～6.0的非離子型乳化劑，用聚乙烯醇、聚乙烯基吡咯烷酮、用量為有機(jī)相的0.01～12％；另外聚甲基丙烯酸鈉、聚丙烯酸鈉、羧甲基纖維素鈉水溶液，配制連續(xù)水相，其中它們?cè)谒嘀械闹亓堪俜謹(jǐn)?shù)為0.01～10.0，水相中的乳化劑為HLB＝14.0～15.5的非離子型乳化劑，用量為水相的0.01～12％；將分散相通過(guò)細(xì)管慢慢注入到連續(xù)相中，乳化，然后過(guò)篩，干燥即得。
8.權(quán)利要求1所述微球的制備方法，它是采用溶劑揮發(fā)法制成，其特征在于用二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、二氧六環(huán)、乙醚、丙酮、四氫呋喃、冰醋酸以及由它們所組成的混合酸把藥材提取物和可生物降解的藥用輔料溶解，其中藥用輔料在有機(jī)溶劑中的重量體積百分?jǐn)?shù)為1～30％，有機(jī)相采用的乳化劑為HLB＝4.5～6.0的非離子型乳化劑，用量為有機(jī)相的0.01～12％；另外用聚乙烯醇、聚乙烯基吡咯烷酮、聚甲基丙烯酸鈉、聚丙烯酸鈉、羧甲基纖維素鈉水溶液，配制連續(xù)水相，其中它們?cè)谒嘀械闹亓堪俜謹(jǐn)?shù)為0.01～10.0，水相中的乳化劑為HLB＝14.0～15.5的非離子型乳化劑，用量為水相的0.01～12％；將分散相通過(guò)細(xì)管慢慢注入到連續(xù)相中，充分乳化，然后減壓揮發(fā)溶劑，離心分離，干燥即得。
9.權(quán)利要求1所述微球的制備方法，它是采用噴霧干燥法制成，其特征在于用二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、二氧六環(huán)、乙醚、丙酮、四氫呋喃、冰醋酸以及由它們所組成的混合酸溶解0.2～50％藥材提取物及其衍生物和50～99.8％的分子量在5000～1000000道爾頓的可生物降解的高分子藥用輔料，攪拌充分溶解后，過(guò)濾，采用噴霧干燥法制得微球。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種注射用微球，包括桃仁3～5份、當(dāng)歸2～4、赤芍1～3份、生地2～4份、川芎1～2份、枳殼1～3份、桔梗2～4份、柴胡0.5～1.5份、牛膝2～4份、甘草0.5～1.5份為活性成分和微球重量的50～99.8％的分子量范圍在5,000～1,000,000之間的可生物降解的藥用高分子輔料組成，本發(fā)明還公開(kāi)了其制備方法。
文檔編號(hào)A61K9/16GK1883609SQ20051001386
公開(kāi)日2006年12月27日 申請(qǐng)日期2005年6月21日 優(yōu)先權(quán)日2005年6月21日
發(fā)明者鄭永鋒, 范立君 申請(qǐng)人:天津天士力制藥股份有限公司