專利名稱：一種含托拉塞米活性成分的緩釋片的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥物緩釋制劑領(lǐng)域，更具體的說，是一種磺酰脲吡啶類利尿藥-托拉塞米的緩釋片。
背景技術(shù)：
我國心血管發(fā)病率高，用藥量占第三大位，其中高血壓病人又占心血管病例的50％左右。高血壓是冠心病發(fā)生的主要危險(xiǎn)因素，高血壓病尚不能完全治愈，嚴(yán)格控制血壓，減少心、腦、腎、血管等器官并發(fā)癥的發(fā)生是治療目標(biāo)。最近WHO提出的高血壓病的藥物治療原則如下(1)任何藥物開始治療時(shí)應(yīng)用有效的最低劑量，以減少副作用。(2)盡量應(yīng)用每日1次24小時(shí)有效的長效制劑達(dá)到全天候治療。其優(yōu)點(diǎn)是病人依從性好、平穩(wěn)降壓，對(duì)減少心血管危險(xiǎn)事件及保護(hù)靶器官損害較短效制劑好；(3)合理選擇聯(lián)合用藥以達(dá)到最高的降壓效應(yīng)而使副作用最少。評(píng)價(jià)藥物降壓效果的指標(biāo)1.谷峰比值(T∶PR)，它指降壓藥前一劑量作用終末、下一劑量使用前的血壓降值(谷)與藥物峰作用時(shí)測(cè)得的血壓降低值(峰)的比值，旨在避免在峰作用時(shí)血壓過度下降，在谷作用時(shí)仍然能保持大部分峰效應(yīng)，使血壓在24小時(shí)內(nèi)維持在穩(wěn)定水平。2.SI(Smoothnesess index)，即SI＝24小時(shí)平均降壓值/每小時(shí)血壓降低值的標(biāo)準(zhǔn)差。
托拉塞米化學(xué)名為1-異丙基-3-[(4-間-甲苯氨基-3-吡啶基)磺酰基]脲。是新一代長效髓袢利尿藥，具有利尿、降壓作用，用于治療高血壓、心力衰竭、腎衰及肝腹水等疾病。托拉塞米作用于髓袢升支粗段，可能的機(jī)制包括以下幾個(gè)方面抑制髓質(zhì)部及皮質(zhì)部對(duì)Cl-的重吸收而發(fā)揮利尿及排鈉作用；抑制TAX2的收縮血管作用，抑制腎小管細(xì)胞漿中的醛固酮與受體結(jié)合，降低醛固酮的活性，有減少排鉀、增加排鈉的作用。托拉塞米不僅減輕機(jī)體內(nèi)鹽及水的潴留，增加其利尿效果，還使其排鉀作用明顯弱于其他強(qiáng)效髓袢利尿藥。這一特點(diǎn)在治療伴有低鉀血癥的肝腹水、心衰等疾患時(shí)具有重要臨床作用。托拉塞米口服1小時(shí)即達(dá)最大血藥濃度，生物利用度為76~92％，血漿蛋白結(jié)合率為97％～99％，分布容積為0.2升/千克。托拉塞米經(jīng)肝臟代謝轉(zhuǎn)化，僅20％原形藥經(jīng)尿排泄，清除半衰期為2.2～5小時(shí)，連續(xù)用藥8-21天對(duì)半衰期無明顯影響。在慢性腎衰病人，托拉塞米的腎臟清除率減小，但血漿總清除率不受影響。托拉塞米對(duì)各種類型的高血壓模型有效，利尿閾劑量下即可產(chǎn)生抗高血壓作用。臨床研究表明，托拉塞米2.5~10毫克可使輕中度高血壓患者平均動(dòng)脈壓降低24~29毫米汞柱。托拉塞米單獨(dú)使用劑量通常為2.5~5毫克/次，每天1次，71~95％患者的舒張壓可控制在90毫米汞柱以下，對(duì)于作用不明顯的患者加倍劑量，可使70~80％的患者舒張壓控制在目標(biāo)值。
托拉塞米低劑量時(shí)作為一線的高血壓治療藥物，高劑量時(shí)作為利尿藥。目前，已上市的有托拉塞米片劑、膠囊劑、注射劑等。如江蘇蘇中海欣制藥有限公司托拉塞米片。
目前托拉塞米口服用于治療高血壓的只有普通制劑，臨床上2.5-10mg單次口服給藥，普通制劑血藥濃度的波動(dòng)大，血壓的谷峰比值(T∶PR)大。托拉塞米在血中的清除半衰期為2.2～5小時(shí)，為了維持谷濃度時(shí)仍然有效，必須提高用藥劑量，長期用藥可能帶來較大的副作用。根據(jù)WHO的治療原則，降壓治療需長期用藥，平穩(wěn)降壓，開發(fā)托拉塞米緩釋制劑具有非常重要意義。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于，克服現(xiàn)有技術(shù)的缺點(diǎn)與不足提供一種具有作用持久而降壓平穩(wěn)的托拉塞米緩釋片，該緩釋片體外溶出度為緩釋24小時(shí)以上，有利于實(shí)現(xiàn)血藥濃度平穩(wěn)，有效的降低降壓作用的峰谷比。
本發(fā)明的含有托拉塞米活性成分的緩釋片是由活性成分托拉塞米與緩釋材料，加上其他常規(guī)輔料組成?；钚猿煞滞欣拙忈尣牧掀胀ㄝo料重量比為1∶0.2-20∶10-200，優(yōu)選1∶0.5-10∶20-100，其中，每片中載藥含量是1-20mg，優(yōu)選每片載藥含量是2.5-10mg。
本發(fā)明所述的緩釋材料是丙烯酸樹脂與纖維素的一種或幾種的組合物。其中丙烯酸樹脂是甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯共聚物、甲基丙烯酸和丙烯酸甲酯共聚物、丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸氯化三甲胺基乙酯共聚物的一種或幾種的組合物.
所述的纖維素是甲基纖維素、乙基纖維素、羥丙甲纖維素的一種或幾種的組合物。
本發(fā)明還包括其他常規(guī)輔料作為稀釋劑、粘合劑、潤滑劑等，具體成份如乳糖、淀粉、聚乙烯吡洛烷酮、羥丙甲纖維素、聚乙二醇、藥用乙醇、硬脂酸鎂、硬脂酸、微粉硅膠等等，按一定比例與托拉塞米、緩釋材料混合，按制劑常規(guī)方法制成緩釋片。
本發(fā)明的托拉塞米緩釋片經(jīng)體外釋放度測(cè)定結(jié)果可知選擇不同的緩釋材料，所制得的緩釋片起到緩釋作用是不相同的，其中優(yōu)選羥丙甲纖維素、乙基纖維素、丙烯酸樹脂Rs100、丙烯酸RL100、聚乙烯吡咯烷酮K30、硬脂酸、聚乙二醇，他們與托拉塞米的重量比應(yīng)控制在1∶0.2-20∶10-200，優(yōu)選1∶0.5-10∶20-100，比例過高會(huì)緩釋太慢，比例過低緩釋作用不明顯。
本發(fā)明的托拉塞米緩釋片與目前已上市的有托拉塞米片劑(如江蘇蘇中海欣制藥有限公司托拉塞米片)、膠囊劑、注射劑等相比具有如下的優(yōu)點(diǎn)釋藥規(guī)律的重現(xiàn)性、一致性更好，釋藥不易發(fā)生突釋；并可在較長的時(shí)間內(nèi)保持所需血藥濃度，發(fā)生崩釋的可能性小，服用安全，毒副作用小，生物利用度高，每日的服用劑量和次數(shù)減少等特點(diǎn)。另外本發(fā)明采用普通片劑設(shè)備即可進(jìn)行生產(chǎn)，生產(chǎn)成本較低，工藝較簡單，易于工業(yè)化生產(chǎn)。


圖1托拉塞米緩釋片釋放度曲線；圖2不同樣品的體內(nèi)血藥濃度時(shí)間曲線；其中1為托拉塞米片劑；2為實(shí)施例3的樣品；3為實(shí)施例6的樣品。
具體實(shí)施例方式
下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明做進(jìn)一步的說明，實(shí)施例僅為解釋性的內(nèi)容，決不意味著它以任何方式限制本發(fā)明的范圍。
具體實(shí)例如下實(shí)例1(普通片劑)托拉塞米 0.5g乳糖 8.0g淀粉 7.0g聚乙烯吡咯烷酮K30 2.0g水qs硬脂酸鎂 qs滑石粉qs將主藥與輔料分別過100目篩，充分混合，然后稱取處方量輔料與主藥充分混合。再加入水制軟材，20目篩制粒，55℃干燥，20目篩整理。最后加入潤滑劑混合均勻壓片。
實(shí)例2-7為(緩釋片劑)(各制100片)2-7實(shí)施例的制備工藝同實(shí)施例1.
實(shí)例2托拉塞米0.5g乳糖12.0g丙烯酸樹脂RS100 3.0g硬脂酸 3.0g水 qs硬脂酸鎂qs滑石粉 qs將主藥與輔料分別過100目篩，充分混合，然后稱取處方量輔料與主藥充分混合。再加入粘合劑制軟材，20目篩制粒，55℃干燥，20目篩整理。最后加入潤滑劑或羥丙甲纖維素混合均勻壓片。
實(shí)例3處方為托拉塞米1.0g乳糖15.0g羥丙甲纖維素(4000cp)2.0g乙基纖維素(100cp) 1.0g十二烷基硫酸鈉 0.5g2％羥丙甲纖維素(50％乙醇) qs硬脂酸鎂qs滑石粉 qs實(shí)例4處方托拉塞米0.5g乳糖12.0g聚乙烯吡咯烷酮K30 3.0g十二烷基硫酸鈉 1.0g50％乙醇qs羥丙基纖維素(4000cp)3.0g硬脂酸鎂qs滑石粉 qs實(shí)例5處方托拉塞米0.5g乳糖10.0g
丙烯酸樹脂RS100 4.0g丙烯酸樹脂RL100 2.0g50％乙醇 qs羥丙甲纖維素(15000cp)2.5g硬脂酸鎂 qs滑石粉 qs實(shí)例6處方托拉塞米 1.0g乳糖 14.5g羥丙基纖維素(15cp) 1.5g十二烷基硫酸鈉 0.5g50％乙醇 qs羥丙基纖維素(4000cp) 1.0g硬脂酸鎂 qs滑石粉 qs實(shí)例7處方托拉塞米 1.0g乳糖 14.5g羥丙甲纖維素(15000cp)1.25g乙基纖維素(100cp)0.5g十二烷基硫酸鈉 0.25g50％乙醇 qs硬脂酸鎂 qs滑石粉 qs本發(fā)明的含托拉塞米活性成分緩釋片與托拉塞米普通片進(jìn)行了體外溶出度和釋放度及體內(nèi)血藥濃度比較實(shí)驗(yàn)，實(shí)驗(yàn)結(jié)果如下實(shí)施例8、托拉塞米普通片和緩釋片體外溶出度和釋放度測(cè)定比較a.溶出度測(cè)定條件儀器ZRS-4藥物溶出儀，轉(zhuǎn)速50轉(zhuǎn)/分，分別于10、20、30、45、60、90分鐘取樣測(cè)定。
測(cè)定方法采用紫外分光光度法，檢測(cè)波長286nm

b.用本發(fā)明方法制備的托拉塞米緩釋片的體外釋放度試驗(yàn)如下釋放度測(cè)定條件儀器ZRS-4藥物溶出儀，轉(zhuǎn)速50轉(zhuǎn)/分，分別于1、2、4、6、8、12、16、24小時(shí)取樣測(cè)定。
測(cè)定方法采用紫外分光光度法，檢測(cè)波長286nm測(cè)定結(jié)果如下

經(jīng)體外溶出度測(cè)定實(shí)例1體外全溶出時(shí)間為1小時(shí)。
經(jīng)體外釋放度測(cè)定實(shí)例2體外釋放度為緩釋12小時(shí)以上。實(shí)例3體外釋放度為緩釋24小時(shí)以上。實(shí)例4體外釋放度為緩釋24小時(shí)以上。實(shí)例5體外釋放度為緩釋12小時(shí)以上。實(shí)例6體外釋放度為緩釋24小時(shí)以上。實(shí)例7體外釋放度為緩釋24小時(shí)以上。由以上結(jié)果可知，選擇不同的緩釋材料，所制得的緩釋片在12-24小時(shí)內(nèi)都能起到緩釋作用，釋放度結(jié)果均勻，沒有突釋現(xiàn)象。其符合2005年版藥典關(guān)于緩釋制劑的指導(dǎo)原則。
實(shí)施例9托拉塞米普通片和緩釋片體內(nèi)血藥濃度測(cè)定測(cè)定條件HPLC；固定相C18柱，4.6×100mm，5μ球形填料；流動(dòng)相甲醇∶乙腈∶水∶三乙胺∶磷酸＝45∶20∶35∶1∶0.2，流速1.0ml/min。檢測(cè)UV檢測(cè)λ＝286nm；進(jìn)樣量50μl.
比格犬口服不同樣品后，于不同時(shí)間采血，分離血清，0.5ml血清，加入2ml的提取液(二氯甲烷∶正己烷＝3∶1)，充分振搖后，分離1.5ml下層有機(jī)相，氮?dú)獯蹈桑?00μl復(fù)溶，50μl進(jìn)樣測(cè)定。每個(gè)樣品測(cè)定2個(gè)動(dòng)物，測(cè)定結(jié)果如附圖2。
權(quán)利要求
1.一種含托拉塞米活性成分的緩釋片，其特征在于由活性成分托拉塞米與緩釋材料和普通輔料組成?；钚猿煞滞欣住镁忈尣牧稀闷胀ㄝo料重量比為1∶0.2-20∶10-200，其中，每片載藥含量是1-20mg。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的緩釋片，其特征在于所述的緩釋材料是丙烯酸樹脂與纖維素的一種或幾種的組合物。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的緩釋片，其特征在于所述的丙烯酸樹脂是甲基丙烯酸和丙烯酸乙酯共聚物、甲基丙烯酸和丙烯酸甲酯共聚物、丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和甲基丙烯酸氯化三甲胺基乙酯共聚物的一種或幾種的組合物。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的緩釋片，其特征在于所述的纖維素是甲基纖維素、乙基纖維素、羥丙甲纖維素的一種或幾種的組合物。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的緩釋片，其特征在于所述的普通輔料為乳糖、淀粉、聚乙烯吡洛烷酮、羥丙甲纖維素、聚乙二醇、藥用乙醇、硬脂酸鎂、硬脂酸或微粉硅膠。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的緩釋片，其特征在于該緩釋片在水、0.1mol/L的鹽酸溶液、pH6.8和7.4緩沖液或模擬的生理環(huán)境中具有的藥物釋放特性為時(shí)間(h) 累計(jì)釋放％15％～40％210％～50％420％～70％840％～90％12 60％～100％24 75％～100％。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種含托拉塞米活性成分的緩釋片，由活性成分托拉塞米與緩釋材料和其他輔料組成。其中活性成分托拉塞米緩釋材料普通輔料重量比為1∶0.2－20∶10－200，優(yōu)選1∶0.5－10∶20－100。本發(fā)明制備的托拉塞米緩釋片藥物平穩(wěn)釋放，有利于降低體內(nèi)藥物的波動(dòng)，從而實(shí)現(xiàn)平穩(wěn)降壓，更適合高血壓病人的用藥。
文檔編號(hào)A61P7/10GK1919196SQ20051001481
公開日2007年2月28日 申請(qǐng)日期2005年8月22日 優(yōu)先權(quán)日2005年8月22日
發(fā)明者任曉文, 徐為人, 李洪起, 連瀟嫣 申請(qǐng)人:天津藥物研究院