專利名稱：艾拉莫德結(jié)晶形態(tài)及其組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬自身免疫調(diào)節(jié)藥物技術(shù)領(lǐng)域，更具體的說，本發(fā)明涉及艾拉莫德結(jié)晶形態(tài)其制備方法及其用于制備藥物制劑的用途。
背景技術(shù)：
風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis RA)是一種致殘性較強(qiáng)的系統(tǒng)性自身免疫性疾病，如不積極有效的治療，一般在1至2年內(nèi)將發(fā)生關(guān)節(jié)侵蝕性病變。目前，RA治療為兩大類藥物，非甾體類抗炎鎮(zhèn)痛藥(NSAIDs)和改變病程抗風(fēng)濕藥(DMARDs)。NSAIDs主要作用是減輕RA患者的關(guān)節(jié)疼痛、腫脹及改善關(guān)節(jié)功能，但并不改變疾病的進(jìn)展，也不能防止關(guān)節(jié)的破壞，其對胃腸道的嚴(yán)重不良反應(yīng)限制了它的使用。與NSAIDs相比，DMARDs的起效較慢、不良反應(yīng)較多，且隨服藥時(shí)間延長，療效下降，但可阻止病程進(jìn)展，防止關(guān)節(jié)破壞。為克服上述缺陷，天津藥物研究研發(fā)了抑制細(xì)胞因子(包括白介素-1，6，8)的產(chǎn)生、抑制淋巴細(xì)胞的增生抑制細(xì)胞因子(包括白介素-1，6，8)的產(chǎn)生和抑制淋巴細(xì)胞的增生的非甾體抗炎藥艾拉莫德(Iguratimod，T-614)，研究結(jié)果表明，艾拉莫德對首次應(yīng)用病情改善抗風(fēng)濕藥(DMARDs)治療的患者和對此類藥物耐藥的患者來說均有效。
艾拉莫德的通用名為Iguratimod，化學(xué)名為N-[3-(甲酰胺基)-4-氧-6-苯氧基-4H-1-苯并吡喃-7-基]-甲烷磺酰胺，英文名稱為N-[3-(formylamino)-4-oxo-6-phenoxy-4H-1-benzopyran-7-yl]-methanesulfonamide，其化學(xué)結(jié)構(gòu)、制造方法、用途在日本特開2001-240540的特許公報(bào)已有收載，日本特開平2-49778號和日本再共表平6-623714號公開發(fā)表了艾拉莫德解熱鎮(zhèn)痛、抗關(guān)節(jié)炎作用，免疫調(diào)節(jié)作用，對自身免疫疾病的預(yù)防、治療作用。
艾拉莫德是一種治療關(guān)節(jié)炎的新型藥物，不僅能選擇性抑制COX-2，而且能調(diào)節(jié)T-細(xì)胞，具有自身免疫調(diào)節(jié)作用，比現(xiàn)存療法具有更好的療效和更少的副作用。Chem.Pharm.Bull.48<1>131-139.2000.和日本專利No97840敘述了艾拉莫德粉末制備。關(guān)于艾拉莫德結(jié)晶形態(tài)，迄今未見有關(guān)晶型的文獻(xiàn)報(bào)道。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種或多種艾拉莫德晶型，用于治療關(guān)節(jié)炎。
本發(fā)明的另一個(gè)目的在于提供適合工業(yè)化生產(chǎn)的艾拉莫德晶型的制備法。
本發(fā)明的再一個(gè)目的在于提供含有艾拉莫德晶型的藥物組合物。
本發(fā)明還有一個(gè)目的是公開了含有艾拉莫德晶型的藥物組合物在制備治療風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎藥物方面的應(yīng)用。
本發(fā)明人在實(shí)驗(yàn)中意外的發(fā)現(xiàn)艾拉莫德具有多種結(jié)晶形態(tài)，與公開的艾拉莫德粉末相比，不同的晶體表現(xiàn)出優(yōu)良的理化性質(zhì)，溶媒回收經(jīng)濟(jì)，含水量相對穩(wěn)定并可直接用于藥物的制劑如膠囊和顆粒劑中從而改善了制劑的性能。本發(fā)明基于上述發(fā)現(xiàn)得以完成。
本發(fā)明所公開的的1-5種結(jié)晶形態(tài)具有良好的熔點(diǎn)和質(zhì)量，其質(zhì)量純度至少為99.5％。結(jié)晶形態(tài)的艾拉莫德晶型具有大規(guī)模合成或配制成治療用制劑所需的性能，對光、濕、熱穩(wěn)定，便于生產(chǎn)、儲(chǔ)存。
為實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的上述目的，采用如下技術(shù)方案本發(fā)明所述的艾拉莫德新結(jié)晶形態(tài)，主要包括乙醇溶劑化形(以下稱“形態(tài)1”)，乙腈溶劑化形(以下稱“形態(tài)2”)，二甲甲酰胺溶劑化形(以下稱“形態(tài)3”)，丙酮溶劑化形(以下稱“形態(tài)4”)，二氯甲烷溶劑化形(以下稱“形態(tài)5”)。
其中，艾拉莫德形態(tài)1，其使用Cu-Ka輻射，以度2θ表示的X射線粉末衍射光譜(“XRD”)在約光譜基本上在約26.00、約24.56、約20.80、約19.56、約17.54、約10.92和約6.88有一個(gè)或多個(gè)(以任何組合)峰；結(jié)晶形態(tài)2的艾拉莫德其以度2θ表示的使用Cu-Ka輻射的X射線粉末衍射光譜(“XRD”)基本上在約24.48、約22.60、約21.76、約19.52、約10.84、約18.08、約17.56、約16.92、約11.20、約9.36、約8.64、約7.48、約6.84、約6.52和約5.60有一個(gè)或多個(gè)(以任何組合)峰；結(jié)晶形態(tài)3的艾拉莫德其以度2θ表示的使用Cu-Ka輻射的X射線粉末衍射光譜(“XRD”)基本上在約27.28、約25.68、約25.24、約24.40、約24.04、約23.08、約20.16、約17.52、約10.56和約6.00有一個(gè)或多個(gè)(以任何組合)峰；結(jié)晶形態(tài)4的艾拉莫德其以度2θ表示的使用Cu-Ka輻射的X射線粉末衍射光譜(“XRD”)基本上在約20.72、約19.52、約18.88、約17.56、約10.84、約9.04和約6.80有一個(gè)或多個(gè)(以任何組合)峰結(jié)晶形態(tài)5的艾拉莫德其以度2θ表示的使用Cu-Ka輻射的X射線粉末衍射光譜(“XRD”)基本上在約28.00、約26.08、約25.64、約24.00、約23.6、約22.92、約22.56、約20.64、約20.00、約19.52、約18.32、約17.60、約16.36、約11.52、約9.32和約6.00有峰。
本發(fā)明所述1-5種結(jié)晶形態(tài)的艾拉莫德紅外吸收光譜在約3342、3276、3123、3065、2869、1687、1621、1531、1489、1425、1358、1264和1156cm-1有特征性譜帶，其DSC吸熱轉(zhuǎn)變在約236-240℃。
本發(fā)明提供的晶狀艾拉莫德1-5種形態(tài)，測試方法如下1.X-射線粉末衍射儀器日本理學(xué)D/MAX-2500X射線多晶粉未衍射儀靶Cu-Ka輻射(λ＝1.5405_)，2θ＝2-40℃階躍角0.04℃計(jì)算時(shí)間0.5秒管壓40KV管流100mA掃描速度8℃/min濾片石墨單色器2.差示掃描量熱法(DSC)儀器日本理學(xué)標(biāo)準(zhǔn)型TG-DTA分析儀溫度范圍室溫～400℃升溫速度10℃/分鐘新結(jié)晶形態(tài)的晶狀艾拉莫德1-5種晶體，其吸熱轉(zhuǎn)變在約236-240℃。
3.紅外光譜(IR)儀器PE-983G紅外光譜儀樣品制備KBr壓片新結(jié)晶形態(tài)晶狀艾拉莫德1-5種晶體(溴化鉀壓片)的紅外光譜波數(shù)為(cm-1)為在約3342、3276、3123、3065、2869、1687、1621、1531、1489、1425、1358、1264和1156cm-1有特征性譜帶，4.熔點(diǎn)儀器YTR-3型熔點(diǎn)儀(天津大學(xué)精密儀器廠)新結(jié)晶形態(tài)晶狀艾拉莫德1-5種晶體熔點(diǎn)為237-238℃。
本發(fā)明制備1-5種結(jié)晶形態(tài)艾拉莫德的方法，包括將艾拉莫德原料加入結(jié)晶化溶劑中，加熱、回流、過濾，濾液室溫放置冰箱18-24小時(shí)，過濾，濾餅洗滌，50-60℃減壓干燥，制得晶狀艾拉莫德。其中所述的結(jié)晶化溶劑選自(1)乙醇(2)乙腈(3)二甲基甲酰胺(4)丙酮(5)二氯甲烷。
結(jié)晶形態(tài)艾拉莫德理化性質(zhì)及其藥效學(xué)研究一、艾拉莫德1-5種結(jié)晶形態(tài)的穩(wěn)定性取1-5種結(jié)晶形態(tài)的艾拉莫德于稱量瓶中，分別于60℃、4500±500LX光照，和75％相對濕度下放置，于5天、10天取樣，HPLC法測定有關(guān)物質(zhì)，結(jié)果如表1表11-5種結(jié)晶形態(tài)的艾拉莫德影響因素測定結(jié)果

結(jié)論1-5種結(jié)晶形態(tài)的艾拉莫德在60℃、4500±500LX光照和92.5％相對濕度下放置10天，有關(guān)物質(zhì)均未見明顯增加。
二、大鼠口服艾拉莫德五種晶型原料后的藥代動(dòng)力學(xué)本本發(fā)明提供了風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的治療方法，該方法是對患者給與藥理學(xué)上有效量的結(jié)晶形態(tài)的艾拉莫德。
本發(fā)明的結(jié)晶形態(tài)艾拉莫德在制備治療風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎藥物方面顯現(xiàn)出較高的生物活性。
試驗(yàn)材料和方法1.受試原料天津藥物研究合成的艾拉莫德乙醇晶型、乙腈晶型、丙酮晶型、二甲基甲酰胺晶型、二氯甲烷晶型。
2分組給藥選用Wistar大鼠30只，按體重隨機(jī)分為5組，每組6只，雌雄兼用，禁食16小時(shí)后，各組分別口服灌胃艾拉莫德五種晶型(乙醇晶型、乙腈晶型、丙酮晶型、DMF晶型、二氯甲烷晶型)，劑量各為10mg/kg。分別于給藥后0.17、0.5、1、2、3、4、6、8、12、18和24小時(shí)眼眶取血，分離血清，-20℃保存待測。
3色譜條件固定相DiamonsilTMC18柱，10μm，250×4.6mm(I.D.)，柱溫30℃。
流動(dòng)相乙腈∶0.1％磷酸＝40∶60，流速1ml/min。
檢測波長257nm，靈敏度0.005AUFS。
進(jìn)樣量20μl。
4血樣處理取大鼠血清200μl，加入內(nèi)標(biāo)(艾拉莫德中間體200μg/ml)10μl，混勻后加入DMF(N、N-二甲基甲酰胺)200μl，振蕩10min，放置30分鐘，以10000轉(zhuǎn)/min的速度離心10min，取上清液20μl進(jìn)樣。
5血藥濃度測定測定標(biāo)準(zhǔn)曲線后，得出直線回歸方程(y＝ax+b)。測定大鼠給藥后血樣所得峰面積的比值，根據(jù)直線回歸方程計(jì)算出血藥濃度，并經(jīng)3P97藥代計(jì)算程序計(jì)算藥代參數(shù)。
6儀器HPLC測試系統(tǒng)島津SPD-10A Uv檢測器，Hi-Tech P4000高壓泵，LabAllianceAS 1000自動(dòng)進(jìn)樣器，ANASTAR色譜工作站。
HT-230A柱溫箱天津市恒奧科技發(fā)展有限公司生產(chǎn)。
TGL-16G臺(tái)式高速離心機(jī)上海安亭科學(xué)儀器廠制造。
WX-80A微型旋渦混合儀上海滬西分析儀器廠生產(chǎn)。
7.研究結(jié)果

注表中數(shù)據(jù)為平均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(n＝6).
結(jié)論大鼠口服艾拉莫德五種晶型原料后的藥代動(dòng)力學(xué)研究表明，大鼠口服灌胃10mg/kg的艾拉莫德五種晶型，從藥代參數(shù)可見，五種晶型的不同參數(shù)之間存在一定差異，但基本都在同一個(gè)數(shù)量級范圍內(nèi)，五種晶型均可以開發(fā)成新的藥物，五種晶型的結(jié)構(gòu)穩(wěn)定，在動(dòng)物體內(nèi)的吸收、消除基本一致。
本發(fā)明提供的藥物組合物含有結(jié)晶形態(tài)的艾拉莫德和藥學(xué)上可接受的載體。
本發(fā)明結(jié)晶形態(tài)的艾拉莫德，適于口服給藥制劑，如片劑包括速釋片、咀嚼片、分散片、泡騰片、緩釋片、控釋片、腸溶片等；膠囊劑包括硬膠囊、軟膠囊、緩釋膠囊、控釋膠囊、腸溶膠囊等；顆粒劑包括混懸顆粒、泡騰顆粒、腸溶顆粒、緩釋顆粒、控釋顆粒等；口服溶液劑；口服混懸劑；糖漿劑等等。本發(fā)明的艾拉莫德微粉，還適于外用制劑如凝膠劑、軟膏劑、乳膏劑、糊劑、貼劑等等的制備。制備口服固體制劑時(shí)，可將艾拉莫德和適宜藥用輔料制成顆粒裝袋或裝入明膠膠囊或壓制成片。
藥理學(xué)上可接受的載體包括一種或多種藥用賦形劑，例如粘合劑、稀釋劑、崩解劑、防腐劑、分散劑、助流劑和潤滑劑。組合物可含12.5-125mg(通常為25-75mg)的結(jié)晶形態(tài)的艾拉莫德。本組合物經(jīng)口給藥的最佳形式為片劑，片劑一般每片含12.5-125mg(通常為25-75mg)的結(jié)晶形態(tài)的艾拉莫德。最佳為每片含25mg結(jié)晶形態(tài)的艾拉莫德。


圖1是形態(tài)1的結(jié)晶的XRD圖，圖2是對形態(tài)1的結(jié)晶進(jìn)行差示掃描量熱測定而得到的差示熱分析圖，圖3是形態(tài)1的結(jié)晶的紅外光譜圖，圖4是形態(tài)2的結(jié)晶的XRD圖，圖5是形態(tài)3的結(jié)晶的XRD圖，圖6是形態(tài)4的結(jié)晶的XRD圖，圖7是形態(tài)5的結(jié)晶的XRD圖。
具體實(shí)施例方式
下面的實(shí)施例是對本發(fā)明的進(jìn)一步舉例說明，而不是限定。
除非另有說明，在本文中，溫度是指攝氏溫度(℃)，室溫是指約18-23℃。本發(fā)明者已鑒別出幾種不同的結(jié)晶艾拉莫德形態(tài)，已用幾種方法(通常是用XRD、DSC和IR)對它們的特性進(jìn)行表征。
按照Chem.Pharm.Bull.48<1>131-139.2000.和日本專利No97840的敘述，以4-氯-3-硝基苯甲醚為起始原料，與苯酚反應(yīng)，生成4-苯氧基-3-硝基苯甲醚，鐵粉還原反應(yīng)得4-苯氧基-3-氨基苯甲醚，經(jīng)甲磺酰氯?；磻?yīng)生成3-甲磺酰胺-4-苯氧基苯甲醚，再與氨基乙腈鹽酸鹽反應(yīng)，經(jīng)?；h(huán)和，共7步反應(yīng)制備艾拉莫德。合成路線如下
實(shí)施例1.形態(tài)1制備取艾拉莫德10克置入2000毫升園底燒瓶中，加入1000-1500毫升分析純乙醇及活性炭，加熱、回流、過濾，濾液室溫放置18小時(shí)，過濾，濾餅洗滌，50-60℃減壓干燥，得9.8克形態(tài)1，熔點(diǎn)237-238℃。
形態(tài)1的XRD圖在約26.00、約24.56、約20.80、約19.56、約17.54、約10.92和約6.88有峰，其DSC吸熱轉(zhuǎn)變在約236-240℃；該紅外吸收光譜(IR)(KBr，cm-1)在約3342、3276、3123、3065、2869、1687、1621、1531、1489、1425、1358、1264和1156cm-1有特征性譜帶，見圖1-3。
實(shí)施例2.形態(tài)2制備取艾拉莫德10克置入1000毫升園底燒瓶中，加入500-1000毫升分析純乙腈及活性炭，加熱、回流、過濾，濾液室溫放置24小時(shí)，過濾，濾餅洗滌，50-60℃減壓干燥，得9.5克形態(tài)2。熔點(diǎn)237-238℃。
形態(tài)2的XRD圖在約24.48、約22.60、約21.76、約19.52、約10.84、約18.08、約17.56、約16.92、約11.20、約9.36、約8.64、約7.48、約6.84、約6.52和約5.60有峰，其DSC吸熱轉(zhuǎn)變在約236-240℃；該IR(KBr，cm-1)在約3342、3276、3123、3065、2869、1687、1621、1531、1489、1425、1358、1264和1156cm-1有特征性譜帶，差示熱分析圖，紅外光譜圖與形態(tài)1相同，見圖2-3。
實(shí)施例3.形態(tài)3制備取艾拉莫德10克置入100毫升園底燒瓶中，加入20毫升分析純二甲基甲酰胺及活性炭，加熱、回流、過濾，濾液室溫放置冰箱18小時(shí)，過濾，濾餅洗滌，50-60℃減壓干燥，得9.5克形態(tài)3。熔點(diǎn)237-238℃。
形態(tài)3的XRD圖在約27.28、約25.68、約25.24、約24.40、約24.04、約23.08、約20.16、約17.52、約10.56和約6.00有峰，其DSC吸熱轉(zhuǎn)變在約236-240℃；該IR(KBr，cm-1)在約3342、3276、3123、3065、2869、1687、1621、1531、1489、1425、1358、1264和1156cm-1有特征性譜帶，差示熱分析圖，紅外光譜圖與形態(tài)1相同，見圖2-3。
實(shí)施例4.形態(tài)4制備取艾拉莫德10克置入2000毫升園底燒瓶中，加入1000毫升分析純丙酮及活性炭，加熱、回流、過濾，濾液室溫放置18小時(shí)，過濾，濾餅洗滌，50-60℃減壓干燥，得9.7克形態(tài)4。熔點(diǎn)237-238℃。
形態(tài)4的XRD圖在約20.72、約19.52、約18.88、約17.56、約10.84、約9.04和約6.80有峰，其DSC吸熱轉(zhuǎn)變在約236-240℃；該IR(KBr，cm-1)在約3342、3276、3123、3065、2869、1687、1621、1531、1489、1425、1358、1264和1156cm-1有特征性譜帶，差示熱分析圖，紅外光譜圖與形態(tài)1相同，見圖2-3。
實(shí)施例5.形態(tài)5制備取艾拉莫德10克置入2000毫升園底燒瓶中，加入1000毫升分析純二氯甲烷及活性炭，加熱、回流、過濾，濾液室溫放置18小時(shí)，過濾，濾餅洗滌，50-60℃減壓干燥，得9.7克形態(tài)5。熔點(diǎn)237-238℃。
形態(tài)5的XRD圖在約28.00、約26.08、約25.64、約24.36、約23.6、約22.92、約22.56、約20.64、約20.00、約19.52、約18.32、約17.60、約16.36、約11.52、約9.32和約6.00有峰，其DSC吸熱轉(zhuǎn)變在約236-240℃；該IR(KBr，cm-1)在約3342、3276、3123、3065、2869、1687、1621、1531、1489、1425、1358、1264和1156cm-1有特征性譜帶，差示熱分析圖，紅外光譜圖與形態(tài)1相同，見圖2-3。
實(shí)施例6結(jié)晶形態(tài)的艾拉莫德片劑制備一.處方艾拉莫德 25g微晶纖維素(PH-101) 70.7g羧甲基淀粉鈉 37g微晶纖維素(PH-302) 46.6g十二烷基硫酸鈉 3.7g硬脂酸鎂 2g制成1000片二.制備過程將艾拉莫德原料藥研磨，過200目篩，濾過，抽干，60℃干燥，檢查有關(guān)物質(zhì)，即得。取處方量的微晶纖維素(PH-101)、羧甲基淀粉鈉、十二烷基硫酸鈉、硬脂酸鎂過100目篩；微晶纖維素(PH-302)過80目篩。將處方量的微晶纖維素(PH-101)、十二烷基硫酸鈉及1/2處方量的羧甲基淀粉鈉混勻，過80目篩3遍。用分步稀釋法將艾拉莫德與均勻的輔料研磨混勻，過60目篩三次。加20％HPMC60％的乙醇溶液適量，以20目篩制粒。置60℃干燥，以30目篩整粒，稱重確定其余輔料加入量，加其余輔料1/2處方量羧甲基淀粉鈉、微晶纖維素(PH-302)、硬脂酸鎂，混合均勻，過20目篩3次。取樣測定含量及有關(guān)物質(zhì)，定片重，壓片，制成片劑。
溶出度測定照《中國藥典》2000版二部(附錄XC第二法)要求依法操作，以磷酸鹽緩沖液(0.05mol/L pH8)1000ml為溶劑，調(diào)整轉(zhuǎn)速為每分鐘100轉(zhuǎn)，于5、10、20、30、45、60分鐘取樣，紫外分光光度法測定，樣品的溶出度結(jié)果如下艾拉莫德制劑溶出度測定結(jié)果(％)

實(shí)施例7艾拉莫德速釋片的制備一.處方處方組成 樣品1樣品2樣品3艾拉莫德形態(tài)1-3 25g 25g 25g乳糖 50g 25g 50g微晶纖維素 50g 50g 25g甘露醇 /37.5g/交聯(lián)羧甲基纖維素鈉 20g 20g 24g十二烷基硫酸鈉 4.5g 5g /
聚維酮K30適量適量適量硬脂酸鎂 3g 3g 2.3g制成1000片二.制備過程(1)將原、輔料粉碎分別過200目篩，備用。
(2)除聚維酮K30、硬脂酸鎂外，按處方稱取處方量，60目篩混合均勻，加10％PVP-K30溶液制軟材，30目篩制粒，60℃干燥2小時(shí)。
(3)取上述顆粒，加入處方量的硬脂酸鎂，20目篩整粒。壓片，控制壓力3～4公斤。
溶出度測定照中國藥典2000年版要求，以磷酸鹽緩沖液(pH為7.8)為溶出介質(zhì)，漿法，轉(zhuǎn)速為100轉(zhuǎn)/分，紫外分光光度法測定，樣品1、樣品2及常規(guī)片溶出度測定結(jié)果如下

權(quán)利要求
1.一種艾拉莫德結(jié)晶形態(tài)，其特征在于，所述的艾拉莫德形態(tài)1其使用Cu-Ka輻射，以度2θ表示的X射線粉末衍射光譜在約26.00、約24.56、約20.80、約19.56、約17.54、約10.92和約6.88有峰。
2.一種艾拉莫德結(jié)晶形態(tài)，其特征在于，所述的艾拉莫德形態(tài)2其使用Cu-Ka輻射，以度2θ表示的X射線粉末衍射光譜在約24.48、約22.60、約21.76、約19.52、約10.84、約18.08、約17.56、約16.92、約11.20、約9.36、約8.64、約7.48、約6.84、約6.52和約5.60有峰。
3.一種艾拉莫德結(jié)晶形態(tài)，其特征在于，所述的艾拉莫德形態(tài)3其使用Cu-Ka輻射，以度2θ表示的X射線粉末衍射光譜在約27.28、約25.68、約25.24、約24.40、約24.04、約23.08、約20.16、約17.52、約10.56和約6.00有峰。
4.一種艾拉莫德結(jié)晶形態(tài)，其特征在于，所述的艾拉莫德形態(tài)4其使用Cu-Ka輻射，以度2θ表示的X射線粉末衍射光譜在約20.72、約19.52、約18.88、約17.56、約10.84、約9.04和約6.80有峰。
5.一種艾拉莫德結(jié)晶形態(tài)，其特征在于，所述的艾拉莫德形態(tài)5其使用Cu-Ka輻射，以度2θ表示的X射線粉末衍射光譜在約28.00、約26.08、約25.64、約24.36、約23.6、約22.92、約22.56、約20.64、約20.00、約19.52、約18.32、約17.60、約16.36、約11.52、約9.32和約6.00有峰。
6.如權(quán)利要求1-5所述的艾拉莫德結(jié)晶形態(tài)，其中，艾拉莫德紅外吸收光譜在約3342、3276、3123、3065、2869、1687、1621、1531、1489、1425、1358、1264和1156cm-1有特征性譜帶，其DSC吸熱轉(zhuǎn)變在約236-240℃。
7.一種制備權(quán)利要求1-5所述艾拉莫德的方法，其特征在于將艾拉莫德原料加入到結(jié)晶化溶劑中，加熱、回流、過濾，濾液室溫放置或冷凍18-24小時(shí)，過濾，濾餅洗滌，50-60℃減壓干燥，制得結(jié)晶形態(tài)艾拉莫德。
8.如權(quán)利要求7所述的制備方法，其特征在于所述的結(jié)晶化溶劑選自(1)乙醇(2)乙腈(3)二甲基甲酰胺(4)丙酮(5)二氯甲烷。
9.一種藥物組合物，該組合物含權(quán)利要求1-5所定義的結(jié)晶形態(tài)艾拉莫德和一種或多種藥用賦形劑。
10.權(quán)利要求1-5所定義的結(jié)晶形態(tài)艾拉莫德作為活性成分在制備治療風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎藥物方面的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明涉及N－[3－(甲酰胺基)－4－氧－6－苯氧基－4H－1－苯并吡喃－7－基]－甲烷磺酰胺的5種結(jié)晶形態(tài)(艾拉莫德)。另外本發(fā)明還涉及艾拉莫德結(jié)晶形態(tài)在治療風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎藥物方面的應(yīng)用，含有艾拉莫德結(jié)晶形態(tài)的藥物組合物以及5種結(jié)晶形態(tài)艾拉莫德的制備方法。
文檔編號A61K31/352GK1944420SQ200510015340
公開日2007年4月11日 申請日期2005年10月9日 優(yōu)先權(quán)日2005年10月9日
發(fā)明者梅林雨, 梁忠信, 王杏林, 高晶 申請人:天津藥物研究院