專利名稱：一種治療急、慢性肝炎、遷延性肝炎以及肝癌的中藥分散片的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于一種中藥分散片，特別涉及一種治療急、慢性肝炎、遷延性肝炎以及肝癌的中藥分散片——葫蘆素分散片。
背景技術(shù)：
急、慢性肝炎，遷延性肝炎，原發(fā)性肝癌在我國是一個(gè)高發(fā)的病種，臨床需求量極大。國內(nèi)醫(yī)藥專家認(rèn)為，葫蘆素是目前國內(nèi)中藥中治療急、慢性肝炎，遷延性肝炎，以及原發(fā)性肝癌有發(fā)展前景的理想藥物。葫蘆素是從中藥甜瓜蒂中提取的有效部位，其內(nèi)主要含葫蘆素B和葫蘆素E，現(xiàn)市場(chǎng)上僅有葫蘆素片供臨床使用，但葫蘆素片崩解法定時(shí)限為1小時(shí)以內(nèi)，藥物吸收較慢，起效較慢，且對(duì)胃腸道刺激反應(yīng)持續(xù)時(shí)間較長。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的就在于克服上述葫蘆素片的缺陷，而提供一種治療急、慢性肝炎、遷延性肝炎以及肝癌的中藥分散片，這種分散片更實(shí)用于臨床，起效快、療效高、毒性低、副反應(yīng)少、使用方便安全。
本發(fā)明的技術(shù)方案是一種治療急、慢性肝炎、遷延性肝炎以及肝癌的中藥分散片，其特征在于依照下列步驟制成①從甜瓜蒂中提取出合格的葫蘆素混合物；②取輔料，葫蘆素與其的配制比例為1∶500～1∶900；③將合格的葫蘆素加乙醇配成5～15％的葫蘆素乙醇溶液，另取輔料中的1至數(shù)種混勻，將葫蘆素乙醇溶液均勻噴入混勻后，再加輔料1至數(shù)種混勻，然后加入輔料中的黏合劑，制粒、過篩、40～60℃干燥，最后加入1至數(shù)種輔料，混勻、壓片，即得。
所述葫蘆素的提取工藝依下列步驟完成①將甜瓜蒂用錘式粉碎機(jī)碎成絲狀物，然后用8～15倍水煎煮2～4次，每次0.5～4小時(shí)，將水液棄去，藥渣在70℃以下烘干；②再用5～12倍醇水混合液提取1～4次，醇水混合液為50～95％的乙醇，每次提取0.5～3小時(shí)，合并提取液；③用0.5％～3％的活性炭回流脫色10～60分鐘，過濾，濾液濃縮至原體積5％～10％，放置8～24小時(shí)，過濾，取沉淀物；沉淀物用70～95％的乙醇加熱溶解，再用0.5％～3％的活性炭加熱回流脫色5～30分鐘，熱過濾，濾液減壓回收乙醇至開始出現(xiàn)渾濁，放置，析出結(jié)晶，過濾；結(jié)晶用80～95％乙醇加熱溶解，用0.5～2％的活性炭加熱回流脫色5～30分鐘，熱過濾，濾液減壓回收乙醇至開始出現(xiàn)渾濁，放置，析出結(jié)晶，過濾；結(jié)晶用60～90％乙醇洗滌，50～80℃烘干，即得。
所述合格的葫蘆素混合物要求葫蘆素B的含量為60％以上。
所述輔料為低取代羥丙基纖維素、微晶纖維素、交聯(lián)聚維酮XL、交聯(lián)聚維酮XL-10、硬脂酸鎂、羥丙基甲基纖維素、乳糖、糊精、淀粉中的一種或數(shù)種。
本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)是本發(fā)明用輔料充分分散制片，加快了藥物的崩解，崩解時(shí)限在2分鐘以內(nèi)，較普通片劑崩解時(shí)限縮短了三十倍，起效快，藥物吸收快且充分，對(duì)胃腸道的刺激反應(yīng)持續(xù)時(shí)間比普通片劑短得多，從而起到了增效減毒的作用，優(yōu)于普通片劑，更易為患者接受，將使葫蘆素的臨床應(yīng)用擴(kuò)大。
本發(fā)明由葫蘆素制成。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)與人體應(yīng)用已經(jīng)證明葫蘆素對(duì)治療急、慢性肝炎、遷延性肝炎以及原發(fā)性肝癌是有效的，且毒副作用小，使用安全。
一、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)1、細(xì)胞毒與抗癌作用體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)葫蘆素B、E等對(duì)KB細(xì)胞(人鼻咽癌)和Hela細(xì)胞(人宮頸癌)均有強(qiáng)效細(xì)胞毒作用，其ED50為0.005～0.01μg/ml。對(duì)肉瘤180和艾氏腹水癌小鼠采用上述葫蘆素進(jìn)行化療，所得腫瘤生長抑制效果與體外實(shí)驗(yàn)相仿。葫蘆素B與BE對(duì)帶瘤小鼠肉瘤37有較強(qiáng)的抑制作用，還可使肝癌小鼠肝內(nèi)DNA明顯增加，核酸代謝改善。
2、抗化學(xué)致癌作用體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)小劑量葫蘆素B就能抑制苯并(a)芘在大鼠肝微粒體中的代謝，抑制終致癌物的產(chǎn)生，從而有抗化學(xué)致癌作用。
3、保肝、抗肝炎作用大鼠實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，對(duì)CCl4所致急性肝損傷有治療作用，可使血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶明顯下降，肝小葉中央壞死區(qū)大部分修復(fù)，肝細(xì)胞漿疏松、空泡變性和脂肪變性明顯減少，肝糖元蓄積增多，肝組織炎癥反應(yīng)減輕。給實(shí)驗(yàn)性肝硬變大鼠長療程注射葫蘆素B能明顯抑制肝纖維組織增生，防治肝脂肪變性以及肝硬變的形成和發(fā)展。在降低CCl4所致大鼠血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶升高的同時(shí)也使血漿或肝臟的cAMP/cGMP的比值恢復(fù)正常水平，從而促使肝損傷的肝細(xì)胞修復(fù)，肝功能恢復(fù)正常，對(duì)慢性肝炎有效。
4、提高免疫功能選用小鼠觀察葫蘆素B對(duì)多種免疫反應(yīng)均有影響，較大劑量可使碳廓清率和巨噬細(xì)胞吞噬率均顯著提高，中劑量則明顯增加溶血素的含量，小劑量即可使空斑形成細(xì)胞數(shù)量和T淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化率以及T細(xì)胞數(shù)量顯著增加，表明其對(duì)小鼠免疫反應(yīng)有明顯增強(qiáng)作用，可能與其抗肝炎、抗腫瘤作用有關(guān)。
5、急性毒性小鼠口服LD50為14.0±3.0mg/Kg；亞急性毒性大鼠每天口服BE2mg/Kg，連續(xù)2個(gè)月，無明顯毒性反應(yīng)，狗連續(xù)服3個(gè)月，每天0.12、0.3、0.9mg/Kg，中、小劑量未見明顯毒性反應(yīng)，臟器未見明顯病變。
二、臨床應(yīng)用1、肝炎5％甜瓜蒂浸出液口服治療兒科急性傳染性肝炎103例，每日2次，飯后服，連服15天，黃疸消退，肝功恢復(fù)正常，有效率達(dá)92.2％。葫蘆素BE片，每天0.6～0.9mg，分三次口服，連服3～13周，服藥后乏力、食減退、肝壓痛等癥狀減輕或消失，肝腫大者縮小，黃疸消退，肝功明顯好轉(zhuǎn)，白球蛋白比例失調(diào)得以糾正，機(jī)體免疫功能提高。治療慢性遷延性和慢性活動(dòng)性肝炎309例，顯效率為46.6％，治愈后有92例隨訪9～20個(gè)月，1年復(fù)發(fā)率為22.8％，復(fù)發(fā)者多數(shù)為服藥時(shí)間較短，再次服藥仍有效。對(duì)104例慢性肝炎患者服藥3個(gè)月，病情好轉(zhuǎn)后，連續(xù)隨訪2～9年，觀察遠(yuǎn)期療效，結(jié)果治愈率49％。肝腫大縮小有效率為72.8％，將膽紅素有效率為88.8％；糾正蛋白例置占74％，糾正高球蛋白血癥占41.6％。對(duì)65例治療后顯效的慢性活動(dòng)性肝炎病例所做4～8年隨訪觀察，50％以上患者臨床情況長期穩(wěn)定，肝功能正常，能堅(jiān)持正常工作，凡因勞累過度復(fù)發(fā)者再次服用仍有效，表明對(duì)慢性活動(dòng)性肝炎遠(yuǎn)期療效比較滿意的。
2、原發(fā)性肝癌在觀察的169例中，無癥狀早期肝癌5例，中、晚期肝癌164例，其中以乏力、納減、腹脹及肝痛多見，其次為消瘦、惡心嘔吐及腹塊，少數(shù)已有腹水、黃疸甚至惡液質(zhì)等。治療后癥狀及體征改善，食欲增加占53％，肝壓痛減輕至消失者占63％，腹脹減輕占53％，瘤體縮小占53％，生活能自理占52％，免疫功能改善占79％，生存期6～11個(gè)月者占29％，12～23個(gè)月者占29％，24～35個(gè)月者占4.3％，36～47個(gè)月者占1.2％，48個(gè)月以上者占3.1％。葫蘆素對(duì)早、中期療效較好，單純型總有效率80％，顯效66％，硬化型總有效率65％，顯效28％，炎癥型療效不好。
3、毒副反應(yīng)部分病例出現(xiàn)短暫的口干、頭暈、腹部不適、惡心、輕度腹瀉，個(gè)別有胃潰瘍病者可誘發(fā)胃痛。對(duì)血尿常規(guī)、血小板、肝腎功能和心電圖均無影響。含用醋酸鈉或VB、VC可減輕胃腸反應(yīng)?？梢鸩糠只颊哌^敏反應(yīng)，面部等部位出現(xiàn)紅色皮疹伴瘙癢。
具體實(shí)施例方式實(shí)施例1
處方葫蘆素 0.1g微晶纖維素(102)30g乳糖 33g交聯(lián)聚維酮XL 3.75g交聯(lián)聚維酮XL-107.5g硬脂酸鎂 0.25g1％羥丙基甲基纖維素0.4g制成1000片操作葫蘆素的提取將甜瓜蒂粉成絲狀，加10倍量水煎煮2次，每次1小時(shí)，棄去水液，藥渣于60℃以下烘干，用8倍量95％乙醇提取2次，每次1.5小時(shí)，合并提取液，用1％活性炭回流脫色30分鐘，濾過，濾液濃縮至原體積5％，放置過夜，過濾，取沉淀物，將沉淀物用95％乙醇加熱溶解，用1％活性炭加熱回流脫色10分鐘，過濾，濾液減壓回收乙醇至開始出現(xiàn)混濁，放置，析出結(jié)晶，結(jié)晶過濾，用95％乙醇加熱溶解，用1％活性炭加熱回流脫色10分鐘，過濾，濾液減壓回收乙醇至開始出現(xiàn)混濁，放置，析出結(jié)晶，過濾，用少量80％乙醇洗滌結(jié)晶，70℃以下烘干，即得。
壓法將處方量的葫蘆素加乙醇配成10％的溶液，備用。另取微晶纖維素(102)，將葫蘆素乙醇溶液均勻噴入，混勻后，加乳糖及交聯(lián)聚維酮XL-10，混勻，以1％羥丙基甲基纖維素溶液為黏合劑，制成顆粒，過20目篩，50℃以下干燥，加入交聯(lián)聚維酮XL及硬脂酸鎂，混勻，壓片，即得。
實(shí)施例2處方葫蘆素 0.1g微晶纖維素(MCC) 37.5g乳糖 25.5g交聯(lián)聚維酮XL 3.75g交聯(lián)聚維酮XL-10 7.5g硬脂酸鎂 0.25g1％羥丙基甲基纖維素 0.4g制成1000片操作同實(shí)施例1實(shí)施例3處方葫蘆素0.1g低取代羥丙基纖維素 22.5g淀粉40.5g交聯(lián)聚維酮XL3.75g交聯(lián)聚維酮XL-10 7.5g硬脂酸鎂0.25g1％羥丙基甲基纖維素 0.4g制成1000片葫蘆素的提取將甜瓜蒂粉成絲狀，加10倍量水煎煮2次，每次1小時(shí)，棄去水液，藥渣于60℃以下烘干，用8倍量95％乙醇提取2次，每次1.5小時(shí)，合并提取液，用1％活性炭回流脫色30分鐘，濾過，濾液濃縮至原體積5％，放置過夜，過濾，取沉淀物，將沉淀物用95％乙醇加熱溶解，用1％活性炭加熱回流脫色10分鐘，過濾，濾液減壓回收乙醇至開始出現(xiàn)混濁，放置，析出結(jié)晶，結(jié)晶過濾，用95％乙醇加熱溶解，用1％活性炭加熱回流脫色10分鐘，過濾，濾液減壓回收乙醇至開始出現(xiàn)混濁，放置，析出結(jié)晶，過濾，用少量80％乙醇洗滌結(jié)晶，70℃以下烘干，即得。
壓法將處方量的葫蘆素加乙醇配成10％的溶液，備用。另取低取代羥丙基纖維素，將葫蘆素乙醇溶液均勻噴入，混勻后，加淀粉及交聯(lián)聚維酮XL-10，混勻，以1％羥丙基甲基纖維素溶液為黏合劑，制成顆粒，過20目篩，50℃以下干燥，加入交聯(lián)聚維酮XL及硬脂酸鎂，混勻，壓片，即得。
權(quán)利要求
1.一種治療急、慢性肝炎、遷延性肝炎以及肝癌的中藥分散片，其特征在于依照下列步驟制成①從甜瓜蒂中提取出合格的葫蘆素混合物；②取輔料，葫蘆素與其的配制比例為1∶500～1∶900；③將合格的葫蘆素加乙醇配成5～15％的葫蘆素乙醇溶液，另取輔料中的1至數(shù)種混勻，將葫蘆素乙醇溶液均勻噴入混勻后，再加輔料1至數(shù)種混勻，然后加入輔料中的黏合劑，制粒、過篩、40～60℃干燥，最后加入1至數(shù)種輔料，混勻、壓片，即得。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種治療急、慢性肝炎、遷延性肝炎以及肝癌的中藥分散片，其特征在于所述葫蘆素的提取工藝依下列步驟完成①將甜瓜蒂用錘式粉碎機(jī)碎成絲狀物，然后用8～15倍水煎煮2～4次，每次0.5～4小時(shí)，將水液棄去，藥渣在70℃以下烘干；②再用5～12倍醇水混合液提取1～4次，醇水混合液為50～95％的乙醇，每次提取0.5～3小時(shí)，合并提取液；③用0.5％～3％的活性炭回流脫色10～60分鐘，過濾，濾液濃縮至原體積5％～10％，放置8～24小時(shí)，過濾，取沉淀物；沉淀物用70～95％的乙醇加熱溶解，再用0.5％～3％的活性炭加熱回流脫色5～30分鐘，熱過濾，濾液減壓回收乙醇至開始出現(xiàn)渾濁，放置，析出結(jié)晶，過濾；結(jié)晶用80～95％乙醇加熱溶解，用0.5～2％的活性炭加熱回流脫色5～30分鐘，熱過濾，濾液減壓回收乙醇至開始出現(xiàn)渾濁，放置，析出結(jié)晶，過濾；結(jié)晶用60～90％乙醇洗滌，50～80℃烘干，即得。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種治療急、慢性肝炎、遷延性肝炎以及肝癌的中藥分散片，其特征在于所述合格的葫蘆素混合物要求葫蘆素B的含量為60％以上。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種治療急、慢性肝炎、遷延性肝炎以及肝癌的中藥分散片，其特征在于所述輔料為低取代羥丙基纖維素、微晶纖維素、交聯(lián)聚維酮XL、交聯(lián)聚維酮XL-10、硬脂酸鎂、羥丙基甲基纖維素、乳糖、糊精、淀粉中的一種或數(shù)種。
全文摘要
一種治療急、慢性肝炎、遷延性肝炎以及肝癌的中藥分散片，依照下列步驟制成①從甜瓜蒂中提取出合格的葫蘆素混合物；②取輔料，葫蘆素與其的配制比例為1∶500～1∶900；③將合格的葫蘆素加乙醇配成5～15％的葫蘆素乙醇溶液，另取輔料中的1至數(shù)種混勻，將葫蘆素乙醇溶液均勻噴入混勻后，再加輔料1至數(shù)種混勻，然后加入輔料中的黏合劑，制粒、過篩、40～60℃干燥，最后加入1至數(shù)種輔料，混勻、壓片，即得。本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)是加快了藥物的崩解，崩解時(shí)限在2分鐘以內(nèi)，較普通片劑崩解時(shí)限縮短了三十倍，起效快，藥物吸收快且充分，對(duì)胃腸道的刺激反應(yīng)持續(xù)時(shí)間比普通片劑短得多，從而起到了增效減毒的作用。
文檔編號(hào)A61P1/00GK1969931SQ20051001634
公開日2007年5月30日 申請(qǐng)日期2005年11月23日 優(yōu)先權(quán)日2005年11月23日
發(fā)明者孔伶俐, 魏吉城 申請(qǐng)人:天津丹溪國藥研究所