專利名稱：澳洲茄胺氫碘酸鹽及其制備方法和在醫(yī)藥上的應用的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一個具有抗癌、平喘活性的化合物澳洲茄胺氫碘酸鹽，以及澳洲茄胺氫碘酸鹽的制備方法和以澳洲茄胺氫碘酸鹽做為一類新藥的新藥源在抗癌、平喘等醫(yī)藥上的應用。
背景技術：
國內(nèi)外已有龍葵、澳洲茄和黃果茄的化學成份，澳洲茄胺、澳洲茄胺鹽酸鹽、澳洲茄胺硫酸鹽、澳洲茄胺有機酸鹽及其提取制備方法和在醫(yī)藥上的應用的專利及報道，但尚未發(fā)現(xiàn)澳洲茄胺氫碘酸鹽的相關信息。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供一種抗癌、平喘活性強，毒副作用小，性質(zhì)穩(wěn)定，溶解性好，生產(chǎn)工藝簡便的澳洲茄胺氫碘酸鹽及其制備方法和將該化合物做為一類抗癌、平喘新藥的新藥源在醫(yī)藥上的應用，為人類增添新的理想的抗癌、平喘藥物，取代療效差、毒副作用大、生產(chǎn)工藝復雜的已有抗癌藥物，造福于人類。
本發(fā)明的澳洲茄胺氫碘酸鹽的制備原理是將龍葵、澳洲茄、黃果茄中的總生物堿，即α—澳洲茄堿、β—澳洲茄堿、γ—澳洲茄堿、邊緣茄堿的混合物水解，將其全部轉(zhuǎn)化成澳洲茄胺氫碘酸鹽，達到用強極化分子藥效活性基團增強分子藥效活性的目的。其反應如下
澳洲茄胺 澳洲茄胺氫碘酸鹽
澳洲茄次堿R＝H α-澳洲茄堿β-澳洲茄堿 邊緣茄堿 γ-澳洲茄堿本發(fā)明的目的是提供一種澳洲茄胺氫碘酸鹽。
這種澳洲茄胺氫碘酸鹽，具有以下結構及性質(zhì)特征1、澳洲茄胺氫碘酸鹽的結構式 澳洲茄胺氫碘酸鹽分子式C27H44O2NI，澳洲茄胺氫碘酸鹽分子量541.6。
2、澳洲茄胺氫碘酸鹽的理化性質(zhì)(1)物理性質(zhì)澳洲茄胺氫碘酸鹽為淺桔黃色針狀結晶，285.82℃開始失重，299.39℃開始分解，300.63℃大部分樣分解，能溶于甲醇、乙醇、氯仿等有機溶劑，微溶于水0.12mg/ml。
(2)化學性質(zhì)①顏色反應 澳洲茄胺氫碘酸鹽的甲醇或乙醇溶液點于濾紙上，烘干后噴SbCl3乙醇溶液，烘干點樣處斑點為蘭紫色。
②碘離子特性反應 將澳洲茄胺氫碘酸鹽水溶液加熱使?jié)舛冗_到0.2mg/ml，向溶液中滴加5.0mg/ml AgNO3水溶液，溶液呈現(xiàn)深黃色沉淀。
③薄層層析特征 將澳洲茄胺氫碘酸鹽95％乙醇溶液0.2mg/ml點于硅膠G層析板原點線上，以1∶10＝甲醇∶氯仿為展開劑，用SbCl3乙醇溶液顯色，斑點為蘭紫色，Rf值為0.64。
3、紅外光譜特征澳洲茄胺氫碘酸鹽紅外光譜數(shù)據(jù)表見表1。
表1

(表1中強度VS極強，S強，m中強，W弱。)
本發(fā)明的另一目的是提供澳洲茄胺氫碘酸鹽的制備方法。
本發(fā)明的澳洲茄胺氫碘酸鹽是以茄科植物龍葵(Solanum Nigrum L)、澳洲茄(Solanum aviculare parst)和黃果茄(Solanum xanthocar pum Schrad，etwendl)的生果或其全草為原料，提取總生物堿，經(jīng)水解再將其全部轉(zhuǎn)化成澳洲茄胺氫碘酸鹽，其制備方法如下(1)原料處理及粗總生物堿的提取將龍葵、澳州茄或黃果茄的生果或全草經(jīng)篩選、粉碎壓汁、固液分離得藥汁、藥渣，用酸性水溶液浸取藥渣，固液比1∶1，浸取2-3次，固液分離得浸液，合并藥汁及浸液，放置沉降，取上清液過濾，加熱濾液至80-90℃時，加堿性水溶液至PH7-7.5后，再向熱濾液中加銨鹽或氨水至PH8-9，冷卻沉降除上清液，對下濁液離心，固液分離，得膏狀粗總生物堿；(2)粗總生物堿的精制用酸性水溶液溶解粗總生物堿，固液比1∶10-30，加熱至沸，除上浮物，冷卻過濾，加熱濾液至80-90℃時加堿性水溶液至PH7-7.5后，再向熱濾液中加銨鹽或氨水至PH8-9，冷卻沉降除上清液，對下濁液離心，固液分離干燥，得總生物堿；(3)澳洲茄胺氫碘酸鹽的制備將總生物堿溶解于2-10％鹽酸的水溶液或乙醇溶液中，固液比1∶20-30，加熱至沸1-3小時，冷卻結晶，過濾，水洗至中性干燥，得結晶I，用2-10％NaOH的95％乙醇溶解結晶I，加熱至沸40-120分鐘后熱過濾，冷卻結晶，過濾，水洗至中性干燥，得結晶II，用90-100％乙醇溶解結晶II，固液比1∶20-30，加熱至沸，熱過濾，向熱濾液中加氫碘酸至PH＞1，加熱至沸20-60分鐘后，用水調(diào)至過飽和，冷卻至結晶完全折出，過濾，水洗至中性干燥，得澳洲茄胺氫碘酸鹽。
上述制備方法中，所用的酸可以是甲酸、乙酸、丙酸、乳酸、檸檬酸等有機酸；也可以是鹽酸、硫酸、氫碘酸等無機酸；所用的堿可以是NaOH、KOH、Na2CO3、Ca(OH)2等；所用的銨鹽可以是(NH4)2CO3、NH4HCO3等。
本發(fā)明的又一目的是提供澳洲茄胺氫碘酸鹽做為一類新藥的新藥源在抗癌、平喘等醫(yī)藥上的應用。
經(jīng)藥效學實驗證明，澳洲茄胺氫碘酸鹽具有如下作用(1)抗癌作用藥效學實驗結果證明，澳洲茄胺氫碘酸鹽0.1-0.4mg/kg靜脈注射給藥7天，對小鼠移植性實體型H22肝癌抑制三次重復實驗，抑制率為58-76％。
(2)平喘作用藥效學實驗結果證明，澳洲茄胺氫碘酸鹽灌胃給藥50-100mg/kg能顯著對抗組織胺誘發(fā)的豚鼠哮喘P＜0.01；1×10-6mol.ml2能顯著擴張豚鼠支氣管平滑肌P＜0.01。
實驗結果證明，澳洲茄胺氫碘酸鹽是一種具有顯著的抗癌、平喘作用的一類新藥的新藥源，其用途主要做為治療以下疾病的醫(yī)藥制造1、抗癌藥物的制造(1)治療肝癌、肺癌、胃癌、腎癌、宮頸癌、胰頭癌、腸癌、白血病等針劑的制造。
(2)治療肝癌、肺癌、胃癌、腎癌、宮頸癌、胰頭癌、腸癌、白血病等口服制劑的制造。
2、平喘藥物的制造(1)治療哮喘病針劑的制造。
(2)治療哮喘病口服制劑的制造。
本發(fā)明制備方法所得的澳洲茄胺氫碘酸鹽的純度≥96％。原料來源豐富價廉，總堿的提取采用酸浸取堿沉淀法，所用試劑成本低、無環(huán)境污染。具有制備工藝及設備簡便通用、生產(chǎn)周期短、產(chǎn)品純度高、藥效活性強等特點。該化合物做為中藥一類新藥的新藥源，可在抗癌、平喘等醫(yī)藥上廣泛應用，具有較大推廣價值，實施后必將產(chǎn)生顯著社會效益和經(jīng)濟效益。


圖1是本發(fā)明澳洲茄胺氫碘酸鹽制備方法的工藝流程圖。
圖2、3是本發(fā)明所得澳洲茄胺氫碘酸鹽的熱重/差熱綜合熱分析(TG/DTA)圖。
圖4是本發(fā)明所得澳洲茄胺氫碘酸鹽的紅外光譜圖。
具體實施例方式
下面結合附圖和給出的實施例對本發(fā)明作進一步描述，但本發(fā)明并不限于實施例，本專業(yè)的普通技術人員作某些等效修改，均在本發(fā)明保護范圍之內(nèi)。
實施例1 以龍葵為原料制備澳洲茄胺氫碘酸鹽參照圖1，以龍葵生果為原料制備澳洲茄胺氫碘酸鹽，制備方法如下(1)稱取1000kg 9月下旬采收的龍葵生果，去除雜物，用磨漿機粉碎固液分離得藥汁、藥渣。將藥渣用1％鹽酸水溶液浸取2次，固液比1∶1，用磨漿機固液分離得浸液。合并藥汁和浸液，放置沉降，取上清液過濾，加熱濾液至80℃時加20％NaOH水溶液至PH7.5后，再向熱溶液中加(NH4)2CO3飽和水溶液至PH8，冷卻沉降，除上清液，離心下濁液，得膏狀粗總生物堿。
(2)用1％鹽酸水溶液溶解粗總生物堿，固液比1∶30，加熱至沸除上浮物，冷卻過濾，加熱濾液至80℃時，加20％NaOH水溶液至PH7.5后加濃(NH4)2CO3水溶液至PH8，冷卻沉降，除上清液，離心下濁液，干燥得總生物堿。
(3)將總生物堿溶解于4％鹽酸水溶液中，固液比1∶30，加熱至沸2小時，冷卻結晶，過濾，水洗至中性干燥，得結晶I；用3％NaOH的95％乙醇溶液溶解結晶I，加熱至沸60分鐘，熱過濾，冷卻結晶，過濾，水洗至中性干燥，得結晶II；用95％乙醇溶解結晶II，固液比1∶20，加熱至沸，熱過濾，向熱濾液中加氫碘酸至PH＞1，水浴加熱回流20分鐘，加水調(diào)至溶液有結晶析出，冷卻結晶，過濾，水洗至中性干燥，得淺桔黃色針狀澳洲茄胺氫碘酸鹽結晶200.9g，純度為99.1％，按干品計算收率1.98‰。
實施例2 以黃果茄為原料制備澳洲茄胺氫碘酸鹽參照圖1，制備方法如下(1)稱取1000kg9月下旬采收的黃果茄生果，去除雜物，用磨漿機粉碎固液分離得藥汁、藥渣。將藥渣用3％甲酸水溶液浸取2次，固液比1∶1，用磨漿機固液分離得浸液。合并藥汁和浸液，放置沉降，取上清液過濾，加熱濾液至80℃時加Ca(OH)2飽和水溶液至PH7.5后，再向熱溶液中加(NH4)2CO3飽和水溶液至PH8，冷卻沉降，除上清液，離心下濁液，得膏狀粗總生物堿。
(2)用3％甲酸水溶液溶解粗總生物堿，固液比1∶30，加熱至沸除上浮物，冷卻過濾，加熱濾液至80℃時，加Ca(OH)2飽和水溶液至PH7.5后加濃(NH4)2CO3水溶液至PH8，冷卻沉降，除上清液，離心下濁液，干燥得總生物堿。
(3)將總生物堿溶解于含5％鹽酸的40％乙醇溶液中，固液比1∶30，加熱至沸2小時，冷卻結晶，過濾，水洗至中性干燥，得結晶I；用3％NaOH的95％乙醇溶液溶解結晶I，加熱至沸60分鐘，熱過濾，冷卻結晶，過濾，水洗至中性干燥，得結晶II；用95％乙醇溶解結晶II，固液比1∶20，加熱至沸，熱過濾，向熱濾液中加20％氫碘酸至PH＞1，水浴加熱回流40分鐘后，加水調(diào)至溶液有結晶析出，冷卻結晶，過濾，水洗至中性干燥，得淺桔黃色針狀澳洲茄胺氫碘酸鹽結晶171.1g，純度為98.9％，按于品計算收率1.701‰。
實施例3 以澳洲茄生果為原料制備澳洲茄胺氫碘酸鹽參照圖1，制備方法如下(1)稱取1000kg 9月下旬采收的澳洲茄生果，去除雜物，用磨漿機粉碎固液分離得藥汁、藥渣。將藥渣用4％乙酸水溶液浸取2次，固液比1∶1，用磨漿機固液分離得浸液。合并藥汁和浸液，放置沉降，取上清液過濾，加熱濾液至80℃時加Ca(OH)2飽和溶液至PH7.5后，再向熱溶液中加(NH4)2CO3飽和水溶液至PH8，冷卻沉降，除上清液，離心下濁液，得膏狀粗總生物堿。
(2)用4％乙酸水溶液溶解粗總生物堿，固液比1∶30，加熱至沸除上浮物，冷卻過濾，加熱濾液至80℃時，加Ca(OH)2飽和水溶液至PH7.5后加濃(NH4)2CO3水溶液至PH8，冷卻沉降，除上清液，離心下濁液，干燥得總生物堿。
(3)將總生物堿溶解于4％鹽酸水溶液中，固液比1∶30，加熱至沸2小時，冷卻結晶，過濾，水洗至中性干燥，得結晶I；用3％NaOH的95％乙醇溶液溶解結晶I，加熱至沸60分鐘，熱過濾，冷卻結晶，過濾，水洗至中性干燥，得結晶II；用95％乙醇溶解結晶II，固液比1∶20，加熱至沸，熱過濾，向熱濾液中加入氫碘酸至PH＞1，水浴加熱回流60分鐘后，加水調(diào)至溶液有結晶析出，冷卻結晶，過濾，水洗至中性干燥，得淺桔黃色針狀澳洲茄胺氫碘酸鹽結晶160.82g，純度為99.02％，按干品計算收率1.59‰。
實施例4 以龍葵、澳州茄、黃果茄的全草為原料制備澳洲茄胺氫碘酸鹽參照圖1，以龍葵、澳州茄、黃果茄的全草為原料制備澳洲茄胺氫碘酸鹽，制備方法如下(1)稱取9月下旬采收的龍葵、澳州茄、黃果茄的全草各400kg混合，去除雜物，用磨漿機粉碎固液分離得藥汁、藥渣。將藥渣用1％鹽酸水溶液浸取2次，固液比1∶1，用磨漿機固液分離得浸液。合并藥汁和浸液，放置沉降，取上清液過濾，加熱濾液至80℃時加20％NaOH水溶液至PH7.5后，再向熱溶液中加(NH4)2CO3飽和水溶液至PH8，冷卻沉降，除上清液，離心下濁液，得膏狀粗總生物堿。
(2)用1％鹽酸水溶液溶解粗總生物堿，固液比1∶30，加熱至沸除上浮物，冷卻過濾，加熱濾液至80℃時，加20％NaOH水溶液至PH7.5后加濃(NH4)2CO3水溶液至PH8，冷卻沉降，除上清液，離心下濁液，干燥得總生物堿。
(3)將總生物堿溶解于4％鹽酸水溶液中，固液比1∶30，加熱至沸2小時，冷卻結晶，過濾，水洗至中性干燥，得結晶I；用3％NaOH的95％乙醇溶液溶解結晶I，加熱至沸60分鐘，熱過濾，冷卻結晶，過濾，水洗至中性干燥，得結晶II；用95％乙醇溶解結晶II，固液比1∶20，加熱至沸，熱過濾，向熱濾液中加氫碘酸至PH＞1，水浴加熱回流20分鐘，加水調(diào)至溶液有結晶析出，冷卻結晶，過濾，水洗至中性干燥，得淺桔黃色針狀澳洲茄胺氫碘酸鹽結晶103.4g，純度為98.1％，按干品計算收率1.01‰。
實施例5 澳洲茄胺氫碘酸鹽的特征測試將上述各實施例所得澳洲茄胺氫碘酸鹽等量混合取樣，送中國科學院長春應用化學研究所測試部，作熱重/差熱綜合熱分析、紅外光譜分析等測試。
澳洲茄胺氫碘酸鹽熱重/差熱綜合熱分析TG/DTA圖，見圖2、3；澳洲茄胺氫碘酸鹽紅外光譜圖，見圖4。
測試結果顯示，本發(fā)明所得確為澳洲茄胺氫碘酸鹽。
實施例6 澳洲茄胺氫碘酸鹽針劑的制備稱取澳洲茄胺氫碘酸鹽3.00g，用50％乙醇溶解，用0.22μ膜過濾，濾液分裝于10ml注射安瓶內(nèi)，10ml/瓶，封蓋110℃高壓滅菌30分鐘，冷卻取出，得100瓶濃度3.0mg/ml澳洲茄胺氫碘酸鹽針劑。
實施例7 澳洲茄胺氫碘酸鹽凍干粉注射劑的制備將澳洲茄胺氫碘酸鹽在無菌條件下經(jīng)微粒處理至0.1-1.0微米的微粒后稱取3.00g，加注射用水溶解至200ml，經(jīng)110℃高壓滅菌30分鐘后，將其分裝于100個10ml/瓶容量的注射安瓶中，2ml/瓶，經(jīng)凍干處理，封瓶，得100瓶澳洲茄胺氫碘酸鹽凍干粉注射劑。
實施例8 澳洲茄胺氫碘酸鹽膠囊劑的制備取43.0g澳洲茄胺氫碘酸鹽，與110g淀粉粒于容器中混均，得1000粒一個處方量的膠囊內(nèi)容物，將2#藍白膠囊放于可容納400粒膠囊板上，稱取60.0g內(nèi)容物裝入400粒膠囊中，封囊，重復操作，鋁塑封板，10粒/板，得1000粒40mg/粒(扣除損失部分6-7％)即100板澳洲茄胺氫碘酸鹽膠囊。
權利要求
1.一種下述通式(I)的澳洲茄胺氫碘酸鹽
2.權利要求1的化合物的制備方法，其特征在于該方法包括以下步驟(1)原料處理及粗總生物堿的提取將龍葵、澳州茄或黃果茄的生果或全草經(jīng)篩選、粉碎壓汁、固液分離得藥汁、藥渣，用酸性水溶液浸取藥渣，固液比1∶1，浸取2-3次，固液分離得浸液，合并藥汁及浸液，放置沉降，取上清液過濾，加熱濾液至80-90℃時，加堿性水溶液至PH 7-7.5后，再向熱濾液中加銨鹽或氨水至PH 8-9，冷卻沉降除上清液，對下濁液離心，固液分離，得膏狀粗總生物堿；(2)粗總生物堿的精制用酸性水溶液溶解粗總生物堿，固液比1∶10-30，加熱至沸，除上浮物，冷卻過濾，加熱濾液至80-90℃時加堿性水溶液至PH 7-7.5后，再向熱濾液中加銨鹽或氨水至PH 8-9，冷卻沉降除上清液，對下濁液離心，固液分離干燥，得總生物堿；(3)澳洲茄胺氫碘酸鹽的制備將總生物堿溶解于2-10％鹽酸的水溶液或乙醇溶液中，固液比1∶20-30，加熱至沸1-3小時，冷卻結晶，過濾，水洗至中性干燥，得結晶I，用2-10％NaOH的95％乙醇溶解結晶I，加熱至沸40-120分鐘后熱過濾，冷卻結晶，過濾，水洗至中性干燥，得結晶II，用90-100％乙醇溶解結晶II，固液比1∶20-30，加熱至沸，熱過濾，向熱濾液中加氫碘酸至PH＞1，加熱至沸20-60分鐘后，用水調(diào)至過飽和，冷卻至結晶完全折出，過濾，水洗至中性干燥，得澳洲茄胺氫碘酸鹽。
3.根據(jù)權利要求2所述化合物的制備方法，其特征在于上述制備方法中，所用的酸可以是甲酸、乙酸、丙酸、乳酸、檸檬酸等有機酸；也可以是鹽酸、硫酸、氫碘酸等無機酸。
4.根據(jù)權利要求2所述化合物的制備方法，其特征在于上述制備方法中，所用的堿可以是NaOH、KOH、Na2CO3、Ca(OH)2等。
5.根據(jù)權利要求2所述化合物的制備方法，其特征在于上述制備方法中，所用的銨鹽可以是(NH4)2CO3、NH4HCO3等。
6.權利要求1的化合物在制備抗癌藥物中的應用。
7.權利要求1的化合物在制備平喘藥物中的應用。
全文摘要
本發(fā)明提供一種具有顯著抗癌、平喘作用，毒副作用小，性質(zhì)穩(wěn)定，溶解性好的新的化合物澳洲茄胺氫碘酸鹽，分子結構見上式，本發(fā)明還涉及澳洲茄胺氫碘酸鹽的制備方法，該方法以龍葵、澳洲茄或黃果茄為原料，來源豐富價廉，總堿的提取采用酸浸取堿沉淀法，所用試劑成本低、無環(huán)境污染、工藝及設備簡便通用、生產(chǎn)周期短、藥效活性強、產(chǎn)品純度≥96％。本發(fā)明還涉及以該化合物做為一類新藥的新藥源，在抗癌、平喘等醫(yī)藥上的應用。該化合物應用范圍廣，具有較大推廣價值，實施后必將產(chǎn)生顯著社會效益和經(jīng)濟效益。
文檔編號A61P35/00GK1763073SQ20051001714
公開日2006年4月26日 申請日期2005年9月19日 優(yōu)先權日2005年9月19日
發(fā)明者劉良, 劉芯辰, 崔淑華 申請人:劉芯辰