專利名稱：阿德福韋酯和聚乙烯吡咯烷酮玻璃態(tài)固溶體及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，本發(fā)明主要涉及阿德福韋酯和聚乙烯吡咯烷酮玻璃態(tài)固溶體的一種組合物，其制備方法，以及以該組合物為主要成份制備的藥物制劑和制備方法。
背景技術(shù)：
阿德福韋酯是近年新合成的腺苷類似物。
化學(xué)名為9-{2-[二-(新戊酰氧甲氧基)磷酰基甲氧基]乙基}腺嘌呤英文化學(xué)名9-[2-(Bis(pivaloyloxymethoxy)phosphorylmethoxy)ethyl]adenine結(jié)構(gòu)式如下 HolyA等人在Collect Czech Chem Commun，1987，522801和Collect Czech Chem Commun，1989，542190中報道了阿德福韋酯的制備方法。在專利CN1347695和WO2000035460中，公開了阿德福韋酯的部分晶型專利和制劑方法專利；CN02111037.9公開了一種把阿德福韋酯制備成無定形固化物的方法；CN1557327A公開了一種把阿德福韋酯與聚乙二醇制成共融物的方法。成軍等人在《國外醫(yī)學(xué)分冊》，2001，8(3)85-91報道阿德福韋酯對于乙型肝炎病毒具有顯著的抑制作用。
在目前已公開的阿德福韋酯的合成工藝中，絕大部分合成路線得到的為阿德福韋酯的多晶形、無定形與晶型的混合物，或與聚乙二醇制成的共融物。晶型對藥物的溶解度、溶出度、療效有很大的影響，各晶型之間在一定條件下可以發(fā)生轉(zhuǎn)化，性質(zhì)不穩(wěn)，故多晶型的阿德福韋酯用于制備制劑時，質(zhì)量不易控制，穩(wěn)定性差。CN1374314A公開的合成方法所得的阿德福韋酯僅僅有80％為無定型的形式，其余為晶型形式。用CN1557327A公開的方法所制得的阿德福韋酯和聚乙二醇的共融物，易熔融(60℃左右)、流動性差、堆密度小，用其制備藥物制劑的工藝難度較大。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明目的是為了克服現(xiàn)有技術(shù)不足，提供阿德福韋酯以單一形態(tài)即無晶型狀態(tài)存在的阿德福韋酯和聚乙烯吡咯烷酮所形成的玻璃態(tài)固溶體。
本發(fā)明解決了直接用阿德福韋酯制備藥物制劑時，穩(wěn)定性差的不足。
本發(fā)明解決了直接用阿德福韋酯原粉制備的藥物制劑溶出度差的不足。
本發(fā)明解決了阿德福韋酯和聚乙二醇的共融物在制備藥物制劑過程中，制顆粒烘干時易熔融的不足。解決了阿德福韋酯和聚乙二醇共融物流動性不佳的問題。
本發(fā)明提供了阿德福韋酯和聚乙烯吡咯烷酮玻璃態(tài)固溶體的制備方法。
本發(fā)明還提供了將這種玻璃態(tài)固溶體制備成藥劑學(xué)上所述的藥物制劑及制備方法。
本發(fā)明所述的阿德福韋酯和聚乙烯吡咯烷酮玻璃態(tài)固溶體由以下方法制得。
稱取適量阿德福韋酯，溶于適量有機溶媒(如丙酮、醇類等)中，攪拌使溶解，再加入阿德福韋酯重量1倍以上的聚乙烯吡咯烷酮，攪拌使溶解，將該溶液在50℃以下減壓濃縮，干燥至恒重，研細(xì)，即得。
上述聚乙烯吡咯烷酮優(yōu)選PVPK30，也可在聚乙烯吡咯烷酮中摻入適量的聚乙二醇。
本發(fā)明的玻璃態(tài)固溶體X-射線衍射儀繪得的X-射線衍射圖1，阿德福韋酯結(jié)晶的X-射線衍射圖2，聚乙烯吡咯烷酮30000的X-射線衍射圖3。
從圖1、圖2、圖3中可看到，阿德福韋酯原粉具有明顯的結(jié)晶衍射峰，聚乙烯吡咯烷酮沒有明顯的結(jié)晶衍射峰，本發(fā)明的玻璃態(tài)固溶體也沒有明顯的結(jié)晶衍射峰。說明本發(fā)明的玻璃態(tài)固溶體中阿德福韋酯以單一的無晶型狀態(tài)存在。
取阿德福韋酯原粉10mg，溶于1ml甲醇中，制成對照品溶液；取相當(dāng)于阿德福韋酯10mg的本發(fā)明的玻璃態(tài)固溶體，溶于1ml甲醇中，制備成樣品溶液。分別取對照品溶液和樣品溶液，點樣于硅膠薄層板上，以二氯甲烷∶甲醇＝95∶5的溶液為展開劑，進行展開。結(jié)果，展開后所顯的斑點Rf值一致。說明阿德福韋酯沒有與聚乙烯吡咯烷酮發(fā)生化學(xué)反應(yīng)。
經(jīng)測定，本發(fā)明玻璃態(tài)固溶體的熔融溫度大于150℃。
可以把阿德福韋酯和聚乙烯吡咯烷酮玻璃態(tài)固溶體同一種或多種藥用賦型劑和輔料制備成藥劑學(xué)上所說的各種固體制劑。其賦型劑和輔料可以是粘合劑、稀釋劑、崩解劑、防腐劑、助流劑和潤滑劑等。這種藥物制劑包括散劑、顆粒劑、片劑和膠囊劑等。
取無水乳糖、阿德福韋酯和聚乙烯吡咯烷酮玻璃態(tài)固溶體，各適量，過80目篩，混勻，裝膠囊，制得本發(fā)明制劑。
取無水乳糖、阿德福韋酯原粉，過80目篩，混勻，裝膠囊制得阿德福韋酯原粉制劑。
阿德福韋酯分子由于封存于聚乙烯吡咯烷酮載體中，固溶出度增加，穩(wěn)定性也增強。
為證明本發(fā)明制劑具有較好的穩(wěn)定性，將本發(fā)明制劑置于溫度40℃，濕度65％條件下，觀察穩(wěn)定性，用高效液相色譜在261nm處測定主成份含量，結(jié)果見表1
表1穩(wěn)定性試驗

表1數(shù)據(jù)表明，本發(fā)明制劑的穩(wěn)定性很好。
將本發(fā)明玻璃態(tài)固溶體制成的阿德福韋酯片同直接由阿德福韋酯原粉制備的阿德福韋酯片進行了溶出度試驗比較，溶出度測定方法采用中國藥典2000年版二部XC第一法，以0.1mol/L鹽酸溶液作為溶出介質(zhì)，用分光光度法在259nm波長處測定阿德福韋酯的濃度，轉(zhuǎn)籃轉(zhuǎn)速在100轉(zhuǎn)/分鐘，測定溶出度，結(jié)果見表2表2溶出度試驗

表2數(shù)據(jù)表明，本發(fā)明制劑顯著地搞高了阿德福韋酯膠囊的溶出度。


圖1是阿德福韋酯和聚乙烯吡咯烷酮玻璃態(tài)固溶體的X-射線衍射圖。
圖2是阿德福韋酯的X-射線衍射圖。
圖3是聚乙烯吡咯烷酮30000的X-射線衍射圖。
具體實施例為了更好地闡明本發(fā)明，將實施例表述如下，但不限制本發(fā)明的范圍。
實施例1阿德福韋酯和聚乙烯吡咯烷酮玻璃態(tài)固溶體的制備。
取阿德福韋酯1.25g，加丙酮15ml溶解；另取聚乙烯吡咯烷酮5g加到上述丙酮溶液中，使溶解，在50℃以下，減壓除去丙酮，干燥至恒重，得透明的玻璃態(tài)固溶體，收率100％。
實施例2膠囊劑的制備取實施例1所制備的玻璃態(tài)固溶體50g粉碎過80目篩；取無水乳糖100g過80目篩，使兩種細(xì)粉混勻，加入少量硬脂酸鎂，混勻分裝膠囊1000粒，即得規(guī)格為10mg/粒的阿德福韋酯膠囊。
權(quán)利要求
1.一種阿德福韋酯和聚乙烯吡咯烷酮的玻璃態(tài)固溶體，其特征在于玻璃態(tài)固溶體中，阿德福韋酯以無晶型狀態(tài)存在其中。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的玻璃態(tài)固溶體，其特征在于所述的玻璃態(tài)固溶體在室溫時為固體，熱差分析圖譜中只能發(fā)現(xiàn)玻璃化轉(zhuǎn)變溫度，而無熔點，外觀透明。粉碎后流動性較好，熔融融溫度較高
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的玻璃態(tài)固溶體，其特征在于使用Cu-Kα輻射、以度2θ表示的X射線粉末衍射光譜圖中不顯現(xiàn)阿德福韋酯的結(jié)晶衍射峰。
4.一種阿德福韋酯和聚乙烯吡咯烷酮玻璃態(tài)固溶體的制備方法，其特征在于按下述方法制備取適量阿德福韋酯，溶于適量有機溶媒中，攪拌使溶解；稱取阿德福韋酯重量1倍以上的聚乙烯吡咯烷酮加入上述溶液中，攪拌使溶解，溶液在50℃以下減壓濃縮，干燥至恒重，研細(xì)，得阿德福韋酯聚乙烯吡咯烷酮玻璃態(tài)固溶體。
5.根據(jù)權(quán)利要求注4所述的玻璃態(tài)固溶體的制備方法，其特征在于所用阿德福韋酯可以是晶體狀態(tài)、非晶體狀態(tài)或在有機溶媒中溶解狀態(tài)。
6.根據(jù)權(quán)利要求4所述的玻璃態(tài)固溶體的制備方法，其特征在于聚乙烯吡咯烷酮優(yōu)選分子量為30000的了聚乙烯吡咯烷酮，也可以在聚乙烯吡咯烷酮中摻入適量的聚乙二醇，以調(diào)節(jié)其熔融溫度。
7.根據(jù)權(quán)利要求4所述的玻璃態(tài)固溶體，其特征在于有機溶媒優(yōu)選無水丙酮。
8.根據(jù)權(quán)利要求4所述的玻璃態(tài)固溶體的制備方法，其特征在于聚乙烯吡咯烷酮的用量優(yōu)選聚乙烯吡咯烷酮的重量是阿德福韋酯重量的4倍。
9.一種用阿德福韋酯和聚乙烯吡咯烷酮玻璃態(tài)固溶體制備的藥物制劑，其特征在于所述的藥物制劑是片劑、膠囊劑、其它固體或液體制劑。
10.權(quán)利要求9所述的藥物制劑，其特征在于阿德福韋酯和聚乙烯吡咯烷酮玻璃態(tài)固溶體與常用的藥用輔料經(jīng)制?；虿恢屏＿M行壓片、裝膠囊或分裝。
全文摘要
本發(fā)明涉及阿德福韋酯和聚乙烯吡咯烷酮玻璃態(tài)固溶體及其制劑，提供了它們的制備方法，阿德福韋酯在本發(fā)明的玻璃態(tài)固溶體中，以無晶型狀態(tài)存在，用其制備成的制劑具有性質(zhì)穩(wěn)定、溶出度好，適合工業(yè)規(guī)模生產(chǎn)的優(yōu)點。
文檔編號A61K31/675GK1686146SQ20051001744
公開日2005年10月26日 申請日期2005年3月28日 優(yōu)先權(quán)日2005年3月28日
發(fā)明者李志海, 陳東升 申請人:李志海