專利名稱：一種治療腫瘤的組合藥物及其應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬醫(yī)藥領(lǐng)域，涉及一種治療腫瘤的組合藥物及其應(yīng)用，尤其涉及一種含有雷帕霉素或其衍生物及苦參堿或姜黃素的組合藥物及其應(yīng)用。
背景技術(shù)：
雷帕霉素(rapamycin)是由吸水性鏈霉菌所產(chǎn)生的一種大環(huán)內(nèi)酯類免疫抑制劑，臨床上用于器官移植的抗排斥反應(yīng)和自身免疫性疾病的治療。雷帕霉素主要作用于細(xì)胞周期G1，抑制細(xì)胞因子和生長因子的DNA在免疫和非免疫細(xì)胞內(nèi)的合成。臨床上用于器官移植的抗排斥反應(yīng)和自身免疫性疾病的治療，活性高，用量小(2mg/d，人)，毒性低，美國已在全球80個中心進(jìn)行1295例腎移植試驗，效果顯著，副作用極小。
目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，雷帕霉素單用或與化療藥物合用具有抗腫瘤活性(US Patent4885171，US Patent 5206018，US patent 4401653，CN1551767)。體內(nèi)外研究表明，rapamycin可以誘導(dǎo)多種腫瘤停滯在G1期，減小腫瘤細(xì)胞體積，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞非P-53依賴性凋亡，rapamycin通過減少VEGF的產(chǎn)生，阻止VEGF與血管內(nèi)皮細(xì)胞的作用，來顯著減少腫瘤血管的生成，降低腫瘤血管密度，使腫瘤發(fā)生壞死，延長荷瘤小鼠的生存時間(費世宏等 臨床泌尿外科雜志.2003，18(8)，500-502)。
雷帕霉素雖然有抗腫瘤活性，但是，以雷帕霉素單用其腫瘤效果較差.。另外，在已有的雷帕霉素與其他抗腫瘤藥物的合用文獻(xiàn)中(CN1551767)，合用的活性成分只是涉及到現(xiàn)有的一些合成的而非天然的抗腫瘤藥物，并且這些抗腫瘤藥物毒性較大，具有骨髓抑制作用、白細(xì)胞減少、還具有引起嘔吐、惡心等腸胃反應(yīng)的作用。
為此，選取天然抗腫瘤藥物與雷帕霉素組合，增強其抗腫瘤藥物活性，減少其藥物的毒性及副作用乃當(dāng)前患者所急需。
苦參堿是一種傳統(tǒng)中藥的活性成分，在抗炎、抗心律失常、抗肝纖維化等方面有重要的用途?？鄥A還具有顯著的抗腫瘤活性，可以抑制腫瘤增殖、誘導(dǎo)分化和凋亡、抗腫瘤浸潤和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、抑制腫瘤新生血管形成、減輕致腫瘤炎癥和抑制腫瘤耐藥性、減低化療不良作用、增強腫瘤宿主免疫功能(張鳴杰等，中國中藥雜志.2004，29(2).115-118)。
苦參堿是白血病細(xì)胞K562良好誘導(dǎo)分化劑，可誘導(dǎo)K562細(xì)胞向髓系非單核巨噬細(xì)胞方向分化(張永清等，腫瘤學(xué)雜志.2004，10(1).25-27)?？鄥A在體外對胃癌細(xì)胞具有殺傷作用，且呈明顯的量效和時效關(guān)系；低分化的胃癌細(xì)胞株AGS對苦參堿更為敏感；苦參堿對胃癌細(xì)胞株的體外殺傷作用與其誘導(dǎo)胃癌細(xì)胞凋亡有關(guān)(曾暉，上海第二醫(yī)科大學(xué)學(xué)報.2004，24(1).38-40)?？鄥A能抑制人乳腺癌MCF-7/ADR細(xì)胞的生長，其機制與阻止細(xì)胞周期的進(jìn)程，啟動細(xì)胞自身調(diào)控程序，誘導(dǎo)凋亡有關(guān)(周炳剛，中華實驗外科雜志.2003，20(6).515-516)?？鄥A可以誘導(dǎo)人白血病HL-60細(xì)胞分化(羅文紀(jì)等，中國醫(yī)藥學(xué)報.2001，16(5).21-24)。一定濃度的苦參堿可誘導(dǎo)人肝癌細(xì)胞HepG2凋亡，并且該凋亡與凋亡相關(guān)基因表達(dá)增強和抗凋亡相關(guān)基因表達(dá)減弱有關(guān)(司維柯等，第三軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報.2001，23(7).816-820)。
苦參堿有著確切的抗腫瘤活性，但與臨床使用的抗腫瘤藥物相比，活性相對較低。
姜黃素(curcumin)是從中藥姜黃中提取的脂溶性化合物，具有抗氧化、抗突變、降血脂、抗炎、抗腫瘤等多種功效。姜黃素對人白血病HL60細(xì)胞、人白血病K562細(xì)胞(趙蓉，陳元仲等，中藥藥理與臨床，1999，15(5).15-19)、人結(jié)腸癌HT-29細(xì)胞(杜伯雨 姜麗平等，中國藥理學(xué)與毒理學(xué)雜)志.2005，19(1).49-52)、人胃癌細(xì)胞SGC-7901、人卵巢癌細(xì)胞株HO-8910裸鼠皮下移植瘤(王清，王淑玉，賈雪梅等，南京醫(yī)科大學(xué)學(xué)報.2005，25(4).262-265，277)等具有顯著的抑制作用。姜黃素具有抑制腫瘤血管生長(王曉慶等，蘇州大學(xué)學(xué)報醫(yī)學(xué)版，2004，24(3)，277-279)、誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡作用(閔智慧等，中華現(xiàn)代臨床醫(yī)學(xué)雜志，2003，1(10)，895-897)。姜黃素有著確切的抗腫瘤活性，但與臨床使用的抗腫瘤藥物相比，活性相對較低。
目前將雷帕酶素與天然產(chǎn)物苦參堿或姜黃素組合用于治療抗腫瘤藥物、增強藥物的抗腫瘤活性還未見相關(guān)報道。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種含有雷帕霉素(rapamycin)和苦參堿或姜黃素等活性更高的抗腫瘤組合藥物；本發(fā)明的另一目的在于提供該組合物在腫瘤治療中的應(yīng)用。
本發(fā)明技術(shù)方案如下本發(fā)明抗腫瘤組合藥物選取雷帕霉素(rapamycin)或衍生物和苦參堿或姜黃素或其衍生物等抗腫瘤活性物質(zhì)為主要成分。通過抗腫瘤活性成份之間的協(xié)同作用，達(dá)到更好的治療效果。
雷帕霉素(rapamycin)、苦參堿或姜黃素均具有一定的抗腫瘤作用.，苦參堿、姜黃素是兩種從傳統(tǒng)中藥中提取的有效成分，具有較低的毒副作用。雷帕霉素的毒性也極低.，本發(fā)明將雷帕霉素(rapamycin)、苦參堿、姜黃素三種低毒性抗腫瘤化合物進(jìn)行組合，通過雷帕霉素與苦參堿之間、雷帕霉素與姜黃素之間的協(xié)同作用，得到一組具有顯著抗腫瘤活性的藥物組合物。
該組合物為雷帕霉素(rapamycin)或其衍生物與苦參堿或氧化苦參堿或姜黃素或姜黃素衍生物中任何一種或兩種組合而成，其重量百份組成為(1)雷帕霉素占活性成分的0.1-90％，優(yōu)選1-50％(2)苦參堿或氧化苦參堿占活性成分0.1-90％，優(yōu)選1-60％或姜黃素或姜黃素衍生物占活性成分0.1-90％，優(yōu)選1-60％；本發(fā)明藥物組合物中含有0.1-95％的活性成分，優(yōu)選1-80％。
該組合藥物還可加入如下成份，其加入量占活性成份的0-50％(1)紫杉醇或其衍生物；(2)長春生物堿類化合物，例如長春花堿、長春新堿、長春瑞賓及長春生物堿類硫酸鹽；(3)蒽環(huán)霉素類化合物，例如阿霉素、柔紅霉素、表柔比星、伊達(dá)比星。
含有本發(fā)明藥物組合物三種活性成分以上聯(lián)合形式在本發(fā)明的范圍之內(nèi)，本發(fā)明范圍內(nèi)的藥物組合形式還可以包含4種或更多的活性成分。
若將該藥物組合物制成制劑，每個制劑基本計量單位的活性成分含量為
(a)雷帕霉素或其衍生物0.1～100mg，苦參堿或氧化苦參堿或姜黃素或其衍生物1～500mg，紫杉醇或其衍生物0～100mg；或(b)雷帕霉素或其衍生物0.1～100mg，姜黃素或其衍生物1～500mg，苦參堿或氧化苦參堿1～500mg，紫杉醇或其衍生物0～100mg。
該制劑中還可用如下化合物替代紫杉醇或其衍生物(1)長春生物堿類化合物，例如長春花堿、長春新堿、長春瑞賓及長春生物堿類硫酸鹽；(2)蒽環(huán)霉素類化合物，例如阿霉素、柔紅霉素、表柔比星、伊達(dá)比星等；本發(fā)明藥物組合的活性成分之間表現(xiàn)出協(xié)同作用，具有協(xié)同治療效果。
下述動物體內(nèi)實驗可以證明本發(fā)明藥物組合物更好的協(xié)同效果將H22肝癌瘤株接種昆明種健康小鼠，接種后24H開始用藥，腹腔注射，連續(xù)8天，結(jié)果見表1。
其中，協(xié)同指數(shù)Q＝E/(∑Ei-∏Ei)，式中E為聯(lián)合用藥時的抑制率，Ei單獨用藥抑制率。
聯(lián)合指數(shù)Q值＜0.55時，表明藥物之間明顯拮抗，Q 0.55～0.85藥物之間拮抗，Q 0.85～1.15單純相加，Q 1.15～20藥物之間協(xié)同作用。二元組合物雷帕霉素+姜黃素、雷帕霉素+苦參堿，與之相對應(yīng)的三元組合物雷帕霉素+姜黃素+紫杉醇、雷帕霉素+苦參堿+紫杉醇等藥物組合物的協(xié)同指數(shù)Q均大于1.15，表現(xiàn)出顯著的協(xié)同效應(yīng)。
表1.雷帕霉素-姜黃素/苦參堿-紫杉醇對小鼠肝癌細(xì)胞的協(xié)同抑制作用


本發(fā)明的制劑可以用來治療實體瘤，包括乳腺癌，卵巢癌，前列腺癌，肺癌，肝癌，胃癌，成人T細(xì)胞白血病(淋巴瘤)等。進(jìn)行腫瘤聯(lián)合治療的藥物制劑可通過腸胃道或非腸胃道形式給藥，形式包括片劑，包衣片，膠囊劑及注射劑。
本發(fā)明藥物組合物的口服片劑構(gòu)成為內(nèi)核-雷帕霉素糖衣層。內(nèi)核為含有姜黃素或苦參堿的核芯，內(nèi)核外為包含雷帕霉素藥或第三種活性成分的藥層，內(nèi)核及雷帕霉素藥層均可包括粘合劑、表面活性劑、一種或多種糖或多糖等可以接受的藥用輔料。同時，每個制劑基本計量單位中含有(a)雷帕霉素1～50mg，優(yōu)選2～25mg；姜黃素或苦參堿5～300mg，優(yōu)選5～250mg；紫杉醇0～50mg，優(yōu)選0～25mg；(b)雷帕霉素1～50mg，優(yōu)選2～25mg；姜黃素1～500mg，苦參堿1～500mg，優(yōu)選5～250mg；紫杉醇0～50mg，優(yōu)選0～25mg。
制備本發(fā)明口服片劑的粘合劑可選用微晶纖維素、甲基纖維素、羥乙基纖維素羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基淀粉鈉、羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素鈣、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、糊精等。表面活性劑可選用硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、十二烷基硫酸鈉、單硬脂酸甘油酯、單油酸甘油酯、泊洛沙姆(Poloxamer)、聚乙二醇(PEG)、吐溫80等。糖或多糖可選乳糖、蔗糖、葡萄糖、淀粉、微晶纖維素、糊精等，但均不局限于此。
本發(fā)明的藥物組合物內(nèi)核組成姜黃素或苦參堿 1-70％淀粉1-50％糊精0-20％微晶纖維素 1-40％羧甲淀粉鈉 1-5％聚乙二醇(PEG6000) 0-10％羥丙基甲基纖維素1-5％硬脂酸鎂1-5％原料按常規(guī)的原輔料粉碎，篩分，混合，造粒，干燥，壓片程序制得以姜黃素或苦參堿為活性成分的內(nèi)核.，其中每個內(nèi)核姜黃素或苦參堿含量1～500mg，優(yōu)選5～250mg。
本發(fā)明的藥物組合物1000粒口服片劑雷帕霉素藥層組成雷帕霉素1-50g，紫杉醇0～50g，Poloxamer F681～200g，乳糖或蔗糖糖衣藥層重量的30～98％，PVP糖衣藥層重量的0.1～2.0％，微晶纖維素糖衣藥層重量的0.1～3.0％含有上述成分的藥物組合物口服片可按下列方法制備將雷帕霉素及紫杉醇分散于泊洛沙姆F68中，再加入蔗糖、PVP、微晶纖維素，充分混合后，加水制成含藥糖衣漿，采取常規(guī)包衣方式，將含藥糖衣漿包在前述制備的含有姜黃素或苦參堿的內(nèi)核上，至每片藥的雷帕霉素含量達(dá)1-50mg、紫杉醇0～50mg。最后，再根據(jù)需要，進(jìn)行彩色薄膜包衣或糖漿包衣，并可進(jìn)行拋光。
將其制成針劑，每個基本制劑單位含有(1)雷帕霉素或其衍生物(rapamycin)1-30mg；(2)苦參堿或氧化苦參堿或姜黃素或其衍生物5-300mg；(3)紫杉醇或其衍生物0-50mg；或(1)雷帕霉素或其衍生物(rapamycin)1-30mg；(2)苦參堿或氧化苦參堿5-300mg；(3)姜黃素或其衍生物5-300mg；(4)紫杉醇或其衍生物0-50mg。
本發(fā)明有益效果在于將雷帕霉素與苦參堿或姜黃素結(jié)合，使各組份抗腫瘤活性增強，通過抗腫瘤活性成份之間的協(xié)同作用，產(chǎn)生顯著的協(xié)同抗腫瘤效果；并且選用天然產(chǎn)物苦參堿、姜黃素作為其活性成份，使該組合物具有較低的毒副作用。
具體實施例方式
為更好地對本發(fā)明進(jìn)行詳細(xì)說明，具實施例如下實施例1該組合藥物有如下活性成份組成(1)雷帕霉素3.0g(2)姜黃素50g(3)紫杉醇5.0g；將其制成片劑。其中，1000粒藥物組合物片劑內(nèi)核物料配比姜黃素50g淀粉 17.5g糊精 10g微晶纖維素11g羧甲淀粉鈉3g聚乙二醇(PEG6000) 5g羥丙基甲基纖維素 2.5g硬脂酸鎂 2g吐溫801g1000粒藥物組合物片劑糖衣層物料配比
雷帕霉素3g，紫杉醇 5g泊洛沙姆25g蔗糖糖衣藥層重量的30～98％PVP糖衣藥層重量的2.0g微晶纖維素糖衣藥層重量的0.～0.5％。
實施例2該組合藥物有如下成份組成(1)雷帕霉素2.0g(2)氧化苦參堿30g(3)紫杉醇3.0g將其制成片劑，1000粒藥物組合物片劑內(nèi)核物料配比氧化苦參堿 30g淀粉20.5g糊精10g甲基纖維素 15g羧甲淀粉鈉 2.5g聚乙二醇(PEG6000) 5g羥丙基甲基纖維素2g十二烷基磺酸鈉 2g1000粒藥物組合物片劑糖衣層物料配比雷帕霉素2.0g，紫杉醇 3.0g泊洛沙姆25g蔗糖糖衣藥層重量的30～98％PVP糖衣藥層重量的2.0g微晶纖維素糖衣藥層重量的實施例3該組合藥物有如下活性成份組成(1)雷帕霉素4.5g(2)姜黃素25g
(3)柔紅霉素3.0g將其制成片劑，1000粒藥物組合物片劑內(nèi)核物料配比姜黃素25g淀粉 20.5g糊精 10g微晶纖維素11.5g羧甲淀粉鈉2.5g聚乙二醇(PEG6000) 5g羥丙基甲基纖維素 2g硬脂酸鎂 2g；將其制成片劑，1000粒藥物組合物片劑糖衣層物料配比糖衣層物料配比雷帕霉素4.5g，柔紅霉素3.0g泊洛沙姆30g蔗糖糖衣藥層重量的30～98％PVP糖衣藥層重量的2.0g微晶纖維素糖衣藥層重量的0.～0.5％實施例4制備本發(fā)明藥物組合物的注射劑，除上述活性組分外，可配合可以接受的溶劑，助劑，表面活性劑等。溶劑、助劑可選用乙醇、丙二醇、聚乙二醇PEG400、PEG600、糊精、β-環(huán)糊精，羥丙基β-環(huán)糊精等；表面活性劑可選單硬脂酸甘油酯、單油酸甘油酯、泊洛沙姆(Poloxamer F68)、吐溫80、卵磷脂等、聚乳酸等。
該組合藥物有如下成份組成(1)雷帕霉素0.2g(2)苦參堿5.0g；將其制成注射劑，于100ml的容器中稱取雷帕霉素0.2g，苦參堿5.0g，加丙二醇混合至全溶，加乳酸1.82g，并用丙二醇定容至100mL，混合均勻，無菌過濾，裝入1mL安瓿中密封。
實施例5
該組合藥物有如下成份組成(1)雷帕霉素0.3g(2)姜黃素3.0g(3)紫杉醇0.5g將其制成注射劑，于100ml的容器中稱取雷帕霉素0.3g，姜黃素3.0g，紫杉醇0.5g，加丙二醇混合至全溶，并用丙二醇定容至100mL，混合均勻，無菌過濾，裝入1mL安瓿中，密封。
實施例6該組合藥物有如下成份組成(1)雷帕霉素4g(2)姜黃素2.5g(3)苦參堿2.5g將其制成注射劑，于100ml的容器中稱取雷帕霉素4g，姜黃素2.5g，苦參堿2.5g，加丙二醇混合至全溶，加乳酸0.90g，并用丙二醇定容至100mL，混合均勻，無菌過濾，裝入1mL安瓿中，密封。
實施例7該組合藥物有如下成份組成(1)雷帕霉素2.5g(2)姜黃素2.5g(3)苦參堿2.5g(4)紫杉醇0.3g將其制成注射劑，于100ml的容器中稱取雷帕霉素2.5g，姜黃素2.5g，苦參堿2.5g，紫杉醇0.3g，加丙二醇混合至全溶，加乳酸0.90g，并用丙二醇定容至100mL，混合均勻，無菌過濾，裝入1mL安瓿中，密封。
權(quán)利要求
1.一種用于治療腫瘤的組合藥物，其特征在于，該組合藥物含有雷帕霉素(rapamycin)或其衍生物和苦參堿或氧化苦參堿或姜黃素或姜黃素衍生物等抗腫瘤活性物質(zhì)；該組合物為雷帕霉素(rapamycin)或其衍生物與苦參堿或氧化苦參堿或姜黃素或姜黃素衍生物中任何一種或兩種組合而成，其重量百份組成為(1)雷帕霉素占活性成分的0.1-90％，優(yōu)選1-50％(2)苦參堿或氧化苦參堿占活性成分0.1-90％，優(yōu)選1-60％或姜黃素或姜黃素衍生物占活性成分0.1-90％，優(yōu)選1-60％。
2.如權(quán)利要求1所述的治療腫瘤的組合藥物，其特征在于，該組合藥物還可加入如下成份，其加入量占活性成分重量百分比的0-50％(1)紫杉醇或其衍生物；(2)長春生物堿類化合物，例如長春花堿、長春新堿、長春瑞賓及長春生物堿類硫酸鹽；(3)蒽環(huán)霉素類化合物，例如阿霉素、柔紅霉素、表柔比星、伊達(dá)比星。
3.如權(quán)利要求1或2所述的治療腫瘤的組合藥物的應(yīng)用，其特征在于，該藥物用于治療實體瘤，包括乳腺癌，卵巢癌，前列腺癌，肺癌，肝癌，胃癌；成人T細(xì)胞白血病。
4.如權(quán)利要求3所述的治療腫瘤組合藥物的應(yīng)用，將其用于腸道給藥或非腸道給藥，其特征在于，每個制劑基本計量單位的活性成分含量為(a)雷帕霉素或其衍生物0.1～100mg，苦參堿或氧化苦參堿或姜黃素或其衍生物1～500mg，紫杉醇或其衍生物0～100mg；或(b)雷帕霉素或其衍生物0.1～100mg，姜黃素或其衍生物1～500mg，苦參堿或氧化苦參堿1～500mg，紫杉醇或其衍生物0～100mg。
5.如權(quán)利要求4所述的治療腫瘤組合藥物的應(yīng)用，將其用于腸道給藥，其特征在于，每個基本制劑單位含有(1)雷帕霉素或其衍生物1-50mg；(2)苦參堿或氧化苦參堿或姜黃素或其衍生物5-300mg；(3)紫杉醇或其衍生物0-50mg；或(1)雷帕霉素或其衍生物1-50mg；(2)苦參堿或氧化苦參堿5-300mg；(3)姜黃素或其衍生物5-300mg；(4)紫杉醇或其衍生物0-50mg。
6.如權(quán)利要求4所述的治療腫瘤組合藥物的應(yīng)用，將其用于非腸道給藥，其特征在于，每個基本制劑單位含有(1)雷帕霉素或其衍生物(rapamycin)1-30mg；(2)苦參堿或氧化苦參堿或姜黃素或其衍生物5-300mg；(3)紫杉醇或其衍生物0-50mg；或(1)雷帕霉素或其衍生物(rapamycin)1-30mg；(2)苦參堿或氧化苦參堿5-300mg；(3)姜黃素或其衍生物5-300mg；(4)紫杉醇或其衍生物0-50mg。
7.如權(quán)利要求4或5或6所述的治療腫瘤組合藥物的應(yīng)用，其特征在于，本發(fā)明組合物中，還可用如下化合物替代紫杉醇或其衍生物(1)長春生物堿類化合物，例如長春花堿、長春新堿、長春瑞賓及長春生物堿類硫酸鹽；(2)蒽環(huán)霉素類化合物，例如阿霉素、柔紅霉素、表柔比星、伊達(dá)比星。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種用于治療腫瘤的組合藥物及其應(yīng)用，該藥物組合物包括雷帕霉素(rapamycin)或衍生物和苦參堿或姜黃素等抗腫瘤活性物質(zhì)?？蓪⒃摻M合藥物制成口服固體制劑和注射用針劑。固體制劑單位中包含有內(nèi)核和外藥物層，內(nèi)核含有苦參堿或姜黃素，外藥物層含有上述雷帕霉素與紫杉醇藥物組合；該組合藥物的注射用針劑中包含有濃度1－30mg/ml的雷帕霉素、5－300mg/ml苦參堿或姜黃素與0－50mg/ml紫杉醇。通過抗腫瘤活性成分之間的協(xié)同作用，達(dá)到較好的治療效果。
文檔編號A61K31/7028GK1739509SQ200510017980
公開日2006年3月1日 申請日期2005年9月8日 優(yōu)先權(quán)日2005年9月8日
發(fā)明者?？?biāo), 解維林, 程森祥, 趙康 申請人:新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院