專利名稱：夏桑菊凝膠制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明是一種夏桑菊凝膠制劑及其制備方法，屬于藥物的技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
夏桑菊顆粒劑由夏枯草、桑葉和菊花配伍而成，具有清火、明目、散結(jié)、消腫、疏散風(fēng)熱、清肺潤燥，清肝明目、散風(fēng)清熱等功效，用于風(fēng)熱感冒，目赤頭痛，高血壓，頭暈耳鳴，咽喉腫痛，疔瘡腫毒等癥。作為清熱解毒的經(jīng)典中藥組方，其療效是較顯著的。但是我們在研究時(shí)發(fā)現(xiàn)該中藥顆粒劑加入了大量的輔料，服用劑量大，不利于藥品的儲存、攜帶，而且夏枯草的有效成分齊墩果酸具有強(qiáng)疏水性(25℃時(shí)水中溶解度為4.61μg/ml，37℃時(shí)為17.59μg/ml)，極大的影響了其在胃腸道的溶出和吸收，導(dǎo)致生物利用度低，大大影響其療效；桑葉、菊花的有效成分綠原酸為咖啡酸奎尼酸酯，穩(wěn)定性差，能被酸也能被堿催化水解，所以在制備綠原酸相關(guān)制劑的生產(chǎn)中pH值十分關(guān)鍵。也就是說，現(xiàn)有制劑不僅劑型品種單一，而且產(chǎn)品質(zhì)量的穩(wěn)定性和療效的可靠性都較差，不能完全滿足市場的需要和適應(yīng)制藥技術(shù)的發(fā)展速度；在實(shí)際生活中，患者對普通劑型的接受能力差，藥物的外觀、口感直接影響藥物的應(yīng)用和療效；鑒于醫(yī)藥科學(xué)的飛速發(fā)展及對劑型研究的不斷深入這些情況，需要開發(fā)一種市場前景廣闊、患者樂于接受的有效治療藥物制劑，使患者的治療提高到一個(gè)新的水平，從而使患者的生活質(zhì)量進(jìn)一步提高。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種夏桑菊凝膠制劑及其制備方法；本發(fā)明針對現(xiàn)有技術(shù)，將本方制成深受婦女兒童喜愛的果凍或軟糖型凝膠，患者十分愿意服用，減少了大人勸喂小兒服用的麻煩，不僅美味可口，而且治療作用良好，豐富了劑型品種，市場前景十分廣闊；并且針對藥物性質(zhì)，選擇合理可行的基質(zhì)和工藝，產(chǎn)品外觀、口感良好。
本發(fā)明是這樣構(gòu)成的按照重量計(jì)算，它由夏枯草450～600g、野菊花60～90g和桑葉150～200g及適量基質(zhì)制作成流體或半流體凝膠狀口服制劑，其中基質(zhì)可以是動(dòng)物膠、植物膠、微生物膠、海藻膠、化學(xué)改性膠或復(fù)配膠。還可以將其制備成軟膠囊、分散片、滴丸劑、微丸劑或緩釋制劑等等。準(zhǔn)確的說它由夏枯草500g、野菊花80g和桑葉175g與魔芋膠、卡拉膠、黃原膠、刺槐豆膠按5∶5∶1∶1的重量比例混合得到的基質(zhì)制備成的凝膠制劑，呈半流體或固體凝膠狀。
本發(fā)明所述夏桑菊凝膠制劑的制備方法將夏枯草、野菊花、桑葉加水煎煮1～3次，每次1～2.5小時(shí)，合并煎液，濾過，濾液濃縮，加1～3倍量乙醇，充分?jǐn)嚢瑁o置過夜，濾過，濾液回收乙醇，減壓濃縮，備用；將魔芋膠、卡拉膠、黃原膠、刺槐豆膠按5∶5∶1∶1的比例溶解于熱水中，攪拌均勻配制成濃度為0.5～1.5％的溶液；然后加入以上提取液，加入檸檬酸調(diào)pH值為4，攪拌均勻，迅速冷卻，即得。
準(zhǔn)確的說所述制劑中的凝膠劑這樣制備將夏枯草、野菊花和桑葉加水煎煮二次，每次1.5小時(shí)，合并煎液，濾過，濾液濃縮，加2倍量的95％乙醇，充分?jǐn)嚢瑁o置過夜，濾過，濾液回收乙醇，減壓濃縮，備用；將魔芋膠、卡拉膠、黃原膠、刺槐豆膠按5∶5∶1∶1的重量比例溶解于熱水中，攪拌均勻配制成濃度為0.7％的溶液；然后加入以上提取液，加入檸檬酸調(diào)pH值為4，攪拌均勻，迅速冷卻，即得。
與現(xiàn)有技術(shù)相比，本申請將本方制成深受兒童喜愛的流體或半流體凝膠，婦女兒童十分愿意服用，不僅美味可口，而且解熱、抗菌、消炎的作用良好，豐富了劑型品種，市場前景十分廣闊。本申請人在研制凝膠劑的過程中發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明所得凝膠中的齊墩果酸的生物利用度高，提高了藥物的療效；處方中桑葉、菊花的有效成分之一綠原酸穩(wěn)定性差，能被酸也能被堿催化水解，經(jīng)我們的研究發(fā)現(xiàn)在pH值為4的水液中穩(wěn)定性最佳，因此凝膠基質(zhì)的種類、用量、pH值對產(chǎn)品質(zhì)量是十分重要的。常用的食用明膠在酸性環(huán)境下其凝膠強(qiáng)度、黏度等都會嚴(yán)重降低，嚴(yán)重影響凝膠的性能；瓊脂不耐酸；卡拉膠在酸性溶液中易發(fā)生酸催化水解，從而使凝膠強(qiáng)度和黏度下降，在加熱升溫情況下這種水解程度會更強(qiáng)，卡拉膠的穩(wěn)定性更差；魔芋膠需在堿性條件下凝膠，且易發(fā)生脫液收縮現(xiàn)象。為此我們對食品膠復(fù)配后的凝膠特性進(jìn)行了研究。本申請人進(jìn)行了一系列實(shí)驗(yàn)，最終采用魔芋膠、卡拉膠、黃原膠、刺槐豆膠按5∶5∶1∶1的重量比例混合得到的基質(zhì)，所得的產(chǎn)品在pH值為4左右的環(huán)境下有效成分穩(wěn)定、具有良好的凝膠協(xié)同性又能控制脫液收縮的食品膠，選擇本發(fā)明提供的藥物制劑的制備工藝、使用的輔料種類及用量、比例等；保證其科學(xué)、合理、可行；得到的制劑具有有效的治療效果。
實(shí)驗(yàn)例1成型工藝研究1、pH值的選擇表1綠原酸水溶液水解一級動(dòng)力學(xué)方程的反應(yīng)常數(shù)kT/℃ pH2.03.0 4.0 5.06.0 7.07.58.0500.001001 0.000664 0.000691 0.002510 0.008332 0.017940 0.045112 0.051131600.001916 0.001353 0.001436 0.003625 0.011213 0.029920 0.068165 0.087250700.003075 0.002357 0.002820 0.007110 0.019160 0.069630 0.105501 0.114176800.004538 0.003946 0.003989 0.010702 0.027053 0.115608 0.172536 0.178704表1的結(jié)果表明，綠原酸水溶液在pH 3.0-4.0時(shí)最穩(wěn)定，考慮口感因素，pH值過低太酸澀，應(yīng)控制在4左右。
2、基質(zhì)種類的選擇在pH值4的條件下制備凝膠。
表2 基質(zhì)的選擇基質(zhì)用量％ 凝膠效果0.5不凝膠瓊脂1.0不凝膠1.5不凝膠0.5脆性大，易脫液收縮卡拉膠 1.0脆性大，易脫液收縮1.5脆性大，易脫液收縮0.5不凝膠魔芋膠 1.0不凝膠1.5不凝膠0.5不凝膠刺槐豆膠1.0不凝膠1.5不凝膠0.5不凝膠黃原膠 1.0不凝膠1.5不凝膠表2的結(jié)果表明瓊脂不耐酸，嚴(yán)重影響凝膠的性能；卡拉膠雖能凝膠，但是持水力差，易脫液收縮；魔芋膠需要PH值大于9的強(qiáng)堿性條件下水解掉乙酰基才能形成凝膠，而且用量大；黃原膠、刺槐豆膠雖然無法單獨(dú)凝膠，但是具有良好的凝膠協(xié)同效應(yīng)；所以進(jìn)行基質(zhì)的復(fù)配實(shí)驗(yàn)。
2、基質(zhì)復(fù)配實(shí)驗(yàn)按正交表L9(31)安排實(shí)驗(yàn)，四種膠按正交表中的配比混合，在pH值4的條件下制備凝膠，測定各處理號的凝膠強(qiáng)度、脫液收縮率。結(jié)果見表3。
凝膠強(qiáng)度的測定凝膠強(qiáng)度檢測儀，成型杯尺寸直徑4cm，高2.5cm，陽模沖桿直徑為1cm，凝膠強(qiáng)度(g/cm2)＝?jīng)_力/作用面積＝讀數(shù)盤刻度/(3.14*0.52)＝0.785*讀數(shù)。
脫液收縮率的測定制備好的膠液倒入果凍杯中→密封→殺菌(30min)→冷卻→貯藏(常溫、低溫)→分別測定脫液收縮率。測定時(shí)將析出的液體倒出，稱量凝膠減輕的重量，每5天測一次，測定一個(gè)月，然后取平均值。脫液收縮率(％)＝(析出的液體量/凝膠的總重量)*100％表3L9(34)正交表因素水平表水平魔芋膠g卡拉膠g黃原膠g刺槐豆膠g1 30 50 0 02 40 60 5 103 50 70 10 20表4 正交表安排和結(jié)果魔芋膠 卡拉膠 黃原膠 刺槐豆膠 凝膠強(qiáng)度(g/cm2) 脫液收縮率(％)11 1 1 1176.8 4.68712 2 2 259.7 3.52113 3 3 1206.4 5.11821 3 3 919.5 3.30522 2 1 193.7 3.25923 1 2 1246.8 4.76331 3 2 1186.2 1.62832 1 3 157.4 3.34733 2 1 1314.6 7.454根據(jù)表4的結(jié)果，刺槐豆膠的構(gòu)架上有相對較多的未取代的甘露糖基，與親水膠體有良好的凝膠協(xié)同性，復(fù)配基質(zhì)的在pH4的條件下硬度適中，韌彈性好，有咀嚼感；最佳復(fù)配組合為魔芋膠、卡拉膠、黃原膠、刺槐豆膠＝5∶5∶1∶1。
實(shí)驗(yàn)例2藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)1、抗炎作用的研究①對二甲苯所致小鼠耳炎的影響取小鼠30只，雌雄兼用，體重18～22g，隨機(jī)分為對照組、夏桑菊顆粒組、本發(fā)明凝膠組，每組10只。夏桑菊顆粒組及本發(fā)明凝膠組分別按表4中的劑量灌胃給藥，對照組給以等體積的生理鹽水，給藥后1h，每鼠右耳涂以0.3ml二甲苯，致炎后4小時(shí)，用8mm打孔器取下雙耳相同位置的耳片，稱重，以兩耳重量差為腫脹指標(biāo)，結(jié)果見表4，表4 對二甲苯所致小鼠耳炎的影響組別 劑量(g/kg) 左右耳重量差(mg)對照組- 19.8±3.5夏桑菊顆粒組 6 15.2±3.8本發(fā)明凝膠組 6 14.2±3.5②對大鼠踝關(guān)節(jié)腫脹的影響取大鼠30只，雌雄兼用、體重180～220g，隨機(jī)分為對照組、夏桑菊顆粒組、本發(fā)明凝膠組，每組10只。夏桑菊顆粒組及本發(fā)明凝膠組分別按表5中的劑量灌胃給藥，每日1次，連續(xù)3d。于末次給藥后1h，在大鼠右后足跖皮下注射1％角叉菜膠溶液0.1ml/只致炎，并于致炎前及致炎后1、2、5、8h，分別用無彈性的軟尺測量大鼠右后踝關(guān)節(jié)的周長，并以致炎前后踝關(guān)節(jié)的周長之差作為腫脹度，結(jié)果見表5。
表5 對角叉菜膠所致大鼠踝關(guān)節(jié)腫脹的影響大鼠踝關(guān)節(jié)腫脹度(mm)組別劑量(g/kg) 1h2h5h對照組 -3.51±1.679.41±2.8312.16±1.94夏桑菊顆粒組61.34±0.865.04±2.318.35±2.26本發(fā)明凝膠組61.35±0.824.44±1.857.29±2.18以上兩個(gè)實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，本發(fā)明凝膠能明顯減輕二甲苯所致的小鼠耳腫脹和角叉菜膠所致的大鼠踝關(guān)節(jié)腫脹，作用強(qiáng)度不低于相同劑量的夏桑菊顆粒。
2、解熱作用的影響大鼠雄性，體重140～180g，選擇基礎(chǔ)體溫在37～38℃者30只，隨機(jī)分為對照組、夏桑菊顆粒組及本發(fā)明凝膠組，每組10只。分別于給藥前2h，各組大鼠頸部皮下注射15％的鮮酵母混懸液2ml/100g體重，于注射后2h，夏桑菊顆粒組及本發(fā)明凝膠組分別按表6中的劑量灌胃給藥，對照組給以等體積生理鹽水，分別于給藥后1、2、3、4、5、6h測體溫。結(jié)果見表6
表6 對鮮酵母所致大鼠發(fā)熱的影響給藥后體溫(℃)組別 劑量(g/kg) 0h2h 6h對照組 - 39.97±0.4239.42±0.3839.85±0.24夏桑菊顆粒組 6 40.08±0.4838.84±0.4339.51±0.31本發(fā)明凝膠組 6 40.21±0.3937.51±0.5438.85±0.42表6的結(jié)果表明，本發(fā)明凝膠能明顯抑制鮮酵母所致的大鼠體溫升高，作用明顯優(yōu)于相同劑量的夏桑菊顆粒組，且解熱作用可持續(xù)6h以上。
具體的實(shí)施方式本發(fā)明的實(shí)施例1取夏枯草500g、野菊花80g和桑葉175g將夏枯草、野菊花、桑葉加水煎煮二次，每次1.5小時(shí)，合并煎液，濾過，濾液濃縮，加2倍量的95％乙醇，充分?jǐn)嚢瑁o置過夜，濾過，濾液回收乙醇，減壓濃縮，備用；將魔芋膠、卡拉膠、黃原膠、刺槐豆膠按5∶5∶1∶1的比例溶解于熱水中，攪拌均勻配制成濃度為0.7％的溶液；然后加入以上提取液，加入檸檬酸調(diào)pH值為4，攪拌均勻，迅速冷卻，即得凝膠劑，本產(chǎn)品口服、一日三次、每次2袋，每袋25g。
本發(fā)明的實(shí)施例2取夏枯草600g、野菊花90g、桑葉200g將夏枯草、野菊花、桑葉加水煎煮1小時(shí)，合并煎液，濾過，濾液濃縮，加1倍量乙醇，充分?jǐn)嚢?，靜置過夜，濾過，濾液回收乙醇，減壓濃縮；將魔芋膠、卡拉膠、黃原膠、刺槐豆膠按5∶5∶1∶1的比例溶解于熱水中，攪拌均勻配制成濃度為0.7％的溶液；然后加入以上提取液，加入檸檬酸調(diào)pH值為4，攪拌均勻，迅速冷卻，即得凝膠劑。
本發(fā)明的實(shí)施例3取夏枯草450g、野菊花60g、桑葉150g將夏枯草、野菊花、桑葉加水煎煮二次，每次1.5小時(shí)，合并煎液，濾過，濾液濃縮，加2倍量的95％乙醇，充分?jǐn)嚢?，靜置過夜，濾過，濾液回收乙醇，減壓濃縮，備用；膠液的制備以明膠∶甘油∶水＝1∶0.2∶0.9，取明膠加適量蒸餾水使其吸水膨脹，另將甘油及余下的水置煮膠鍋中加熱至70～80℃，混合均勻，加入膨脹的明膠攪拌，使之溶融成均勻的膠液，于70℃保溫1～2小時(shí)，靜置，除去上浮泡沫，用布袋濾過，于軟膠囊機(jī)中壓制成軟膠囊，壓制成軟膠囊，置滾桶干燥機(jī)中定型，整丸，干燥，即得軟膠囊。
本發(fā)明的實(shí)施例4夏枯草500g、野菊花80g、桑葉175g將夏枯草、野菊花、桑葉加水煎煮二次，每次1.5小時(shí)，合并煎液，濾過，濾液濃縮，加2倍量的95％乙醇，充分?jǐn)嚢?，靜置過夜，濾過，濾液回收乙醇，減壓濃縮，滴入采用PEG6000與PEG4000之比為5∶4的混合基質(zhì)中，滴頭型號采用1號滴頭，冷卻劑溫度為20～22℃，即得滴丸。
本發(fā)明的實(shí)施例5夏枯草500g、野菊花80g、桑葉175g將夏枯草、野菊花、桑葉加水煎煮3次，每次2.5小時(shí)，合并煎液，濾過，濾液濃縮，加3倍量乙醇，充分?jǐn)嚢?，靜置過夜，濾過，濾液回收乙醇，減壓濃縮；將魔芋膠、卡拉膠、黃原膠、刺槐豆膠按5∶5∶1∶1的比例溶解于熱水中，攪拌均勻配制成濃度為0.7％的溶液；然后加入以上提取液，加入檸檬酸調(diào)pH值為4，攪拌均勻，迅速冷卻，即得凝膠劑。
本發(fā)明的實(shí)施例6夏枯草500g、野菊花80g、桑葉175g將夏枯草、野菊花、桑葉加水煎煮二次，每次1.5小時(shí)，合并煎液，濾過，濾液濃縮，加2倍量的95％乙醇，充分?jǐn)嚢瑁o置過夜，濾過，濾液回收乙醇，減壓濃縮，備用；將0.8％的卡拉膠放入冷水中，使之分散，浸泡20～30min，使基質(zhì)充分吸水溶脹，加熱，然后攪拌過濾，過濾后在攪拌的情況下加入藥物消膏，混合均勻，加入檸檬酸調(diào)pH值為4，迅速加入到已消毒容器中，封口，殺菌，迅速降溫至30℃左右，冷凝，干燥，即得凝膠劑。
本發(fā)明的實(shí)施例7夏枯草500g、野菊花80g、桑葉175g將夏枯草、野菊花、桑葉加水煎煮二次，每次1.5小時(shí)，合并煎液，濾過，濾液濃縮，加2倍量的95％乙醇，充分?jǐn)嚢瑁o置過夜，濾過，濾液回收乙醇，減壓濃縮，備用；將0.8％的羥丙基纖維素放入冷水中，使之分散，浸泡20～30min，使基質(zhì)充分吸水溶脹，加熱，然后攪拌過濾，過濾后在攪拌的情況下加入藥物清膏，加入檸檬酸調(diào)pH值為4，混合均勻，迅速加入到已消毒容器中，封口，殺菌，迅速降溫至30℃左右，冷凝，干燥，即得凝膠劑。
權(quán)利要求
1.一種夏桑菊凝膠制劑，其特征在于按照重量計(jì)算，它由夏枯草450～600g、野菊花60～90g和桑葉150～200g及適量基質(zhì)制作成流體或半流體凝膠狀口服制劑，其中基質(zhì)可以是動(dòng)物膠、植物膠、微生物膠、海藻膠、化學(xué)改性膠或復(fù)配膠。
2.按照權(quán)利要求1所述的夏桑菊凝膠制劑，其特征在于還可以將其制備成軟膠囊、分散片、滴丸劑、微丸劑或緩釋制劑。
3.按照權(quán)利要求1或2所述的夏桑菊凝膠制劑，其特征在于它由夏枯草500g、野菊花80g和桑葉175g與魔芋膠、卡拉膠、黃原膠、刺槐豆膠按5∶5∶1∶1的重量比例混合得到的基質(zhì)制備成的凝膠制劑，呈半流體或固體凝膠狀。
4.如權(quán)利要求1～3中任意一項(xiàng)所述夏桑菊凝膠制劑的制備方法，其特征在于將夏枯草、野菊花和桑葉加水煎煮1～3次，每次1～2.5小時(shí)，合并煎液，濾過，濾液濃縮，加1～3倍量乙醇，充分?jǐn)嚢?，靜置過夜，濾過，濾液回收乙醇，減壓濃縮，得提取液，再制成不同的制劑。
5.按照權(quán)利要求4所述夏桑菊凝膠制劑的制備方法，其特征在于所述制劑中的凝膠劑這樣制備將夏枯草、野菊花和桑葉加水煎煮二次，每次1.5小時(shí)，合并煎液，濾過，濾液濃縮，加2倍量的95％乙醇，充分?jǐn)嚢瑁o置過夜，濾過，濾液回收乙醇，減壓濃縮，得提取液、備用；將魔芋膠、卡拉膠、黃原膠、刺槐豆膠按5∶5∶1∶1的重量比例溶解于熱水中，攪拌均勻配制成濃度為0.7％的溶液；然后加入以上提取液，加入檸檬酸調(diào)pH值為4，攪拌均勻，迅速冷卻，即得。
全文摘要
本發(fā)明是一種夏桑菊凝膠制劑及其制備方法，它由夏枯草、野菊花和桑葉及適量基質(zhì)制作成流體或半流體凝膠狀口服制劑，具有清火、明目、散結(jié)、消腫、疏散風(fēng)熱、清肺潤燥，清肝明目、散風(fēng)清熱等功效，用于對風(fēng)熱感冒，目赤頭痛，高血壓，頭暈耳鳴，咽喉腫痛，疔瘡腫毒等癥的治療；與現(xiàn)有技術(shù)相比，本申請將本方制成流體或半流體凝膠，患者十分愿意服用，不僅美味可口，而且解熱、抗菌、消炎的作用良好，豐富了劑型品種，市場前景廣闊。
文檔編號A61K9/00GK1679763SQ200510020289
公開日2005年10月12日 申請日期2005年1月26日 優(yōu)先權(quán)日2005年1月26日
發(fā)明者周霞 申請人:貴陽云巖西創(chuàng)藥物科技開發(fā)有限公司