專利名稱：乳香在制備治療痛風(fēng)的藥物中的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明提供了乳香的藥用新用途，具體地，是在制備治療痛風(fēng)的藥物中的用途，屬中藥領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
痛風(fēng)是由于長(zhǎng)期血尿酸增高所致。其發(fā)生主要與高尿酸血癥有關(guān)，高尿酸血癥也是痛風(fēng)的生化標(biāo)志。目前對(duì)高尿酸血癥的治療主要有以抑制尿酸生成和促進(jìn)尿酸排泄的二大類西藥。而痛風(fēng)的治療除與高尿酸血癥一樣，選用抑制尿酸生成和促進(jìn)尿酸排泄二大類藥物外，還根據(jù)痛風(fēng)急性發(fā)作時(shí)出現(xiàn)痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎選用針對(duì)痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎藥物，如秋水仙堿(colchicine)、非甾體抗炎藥(NSAIDs)和腎上腺皮質(zhì)激素以及促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)類藥物。促進(jìn)尿酸排泄以降低血尿酸的西藥臨床上常選用丙磺舒；抑制尿酸生成的藥西藥則以別嘌呤醇為代表藥物。秋水仙堿是治療急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的特效藥，該藥使用歷史悠久，在痛風(fēng)急性發(fā)作的24h內(nèi)服用療效最好。該藥為有絲分裂抑制劑，能與微管蛋白結(jié)合形成二聚體，阻止有絲分裂紡錘體的形成，同時(shí)可抑制微管蛋白合成，影響胞內(nèi)細(xì)胞器移動(dòng)和物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)，阻止超化因子的釋放以及細(xì)胞的變形和移動(dòng)，從而抑制局部組織的中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞釋放白三烯B4、糖蛋白化學(xué)趨化因子、白細(xì)胞介素-1(IL-1)等炎癥因子，抑制炎癥細(xì)胞的變形和趨化，緩解或終止炎癥反應(yīng)。但秋水仙堿的有效劑量與中毒量非常接近，有較大的不良反應(yīng)，服藥后80％患者在臨床癥狀完全緩解之前可有惡心嘔吐、腹瀉腹痛、厭食等，且該藥還可引起白細(xì)胞減少、血小板減少等骨髓抑制表現(xiàn)以及脫發(fā)、肝腎功能損害、精神抑郁等，個(gè)別患者可出現(xiàn)上行性麻痹，呼吸抑制等嚴(yán)重不良反應(yīng)而導(dǎo)致死亡。腎上腺皮素激素或促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)能抑制非感染性炎癥，減輕充血水腫，抑制炎癥細(xì)胞向炎癥部位移動(dòng)，阻止炎癥介質(zhì)如激肽類、組織胺、慢反應(yīng)物質(zhì)等反應(yīng)；抑制吞噬細(xì)胞的吞噬功能，穩(wěn)定溶酶體膜，阻止補(bǔ)體參與炎癥反應(yīng)；還可影響免疫反應(yīng)的多環(huán)節(jié)起免疫抑制作用；降低網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)消除顆?；蚣?xì)胞作用；可使淋巴細(xì)胞溶解；降低自身免疫性抗體水平，以控制炎癥，緩解疼痛。但該類藥具有一般皮質(zhì)激素的不良反應(yīng)，因而只用于急性痛風(fēng)反復(fù)發(fā)作十分嚴(yán)重，使用其他藥物治療無(wú)效或不能耐受者，且容易出現(xiàn)癥狀“反跳”現(xiàn)象。非甾體抗炎藥(Nonsteroid anti-infiammatorydrugs，NSAIDs)的主要機(jī)理在于對(duì)花生四烯酸(arachidonic acid，AA)代謝作用的影響。痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎尿酸鹽結(jié)晶刺激細(xì)胞膜時(shí)可釋放出AA，經(jīng)環(huán)氧化酶作用產(chǎn)生大量代謝產(chǎn)物——前列腺素，其中PGE2和PGE1具有較強(qiáng)烈的擴(kuò)張血管、降低血管張力作用；可提高血管通透性，加強(qiáng)緩激肽和組胺引起的水腫；刺激白細(xì)胞的趨化性；抑制血小板聚集；刺激T細(xì)胞產(chǎn)生破骨細(xì)胞活化因子而刺激骨吸收。在生成前列腺素同時(shí)產(chǎn)生超氧離子、羥自由基、環(huán)氧自由基和過(guò)氧化氫等，引起組織損傷。此外，AA在脂氧化酶的作用下，嗜中性粒細(xì)胞產(chǎn)生LTB4；單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞產(chǎn)生LTB4和LTC4；嗜堿性粒細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞及某些肥大細(xì)胞主要產(chǎn)生白三烯硫化多肽，這些物質(zhì)均是很強(qiáng)的致炎因子。同時(shí)，在脂氧化酶代謝過(guò)程中產(chǎn)生許多過(guò)氧化氫脂肪酸，對(duì)環(huán)氧化酶有很強(qiáng)的刺激作用而影響環(huán)氧化酶途徑的代謝，加強(qiáng)炎癥的產(chǎn)生。NSAIDs不僅可抑制環(huán)氧化酶-1(cycloxygenase-1，COX-1)、環(huán)氧化酶-2(cycloxygenase-2，COX-2)，而且還可降低脂氧化酶代謝的作用，從而達(dá)到其抗炎作用。但大多NSAIDs因易誘發(fā)潰瘍穿孔和較強(qiáng)的胃刺激，且可引起水、鈉潴留而見(jiàn)水腫、高血壓，特別是可引起致死性再生障礙性貧血和粒細(xì)胞缺乏癥以及對(duì)肝腎功能的障礙，如保泰松等。促尿酸排泄的藥物丙磺胺雖能促進(jìn)腎小管排泌尿酸，以減輕高尿酸血癥，但本品亦具有一般磺胺類藥物的副作用。而黃嘌呤抑制劑別嘌呤醇雖可減少體內(nèi)尿酸的生成及合成，以減輕高尿酸血癥，但卻有抑制骨髓功能以及有較大的胃腸反應(yīng)和過(guò)敏性藥疹等副作用。由于治療痛風(fēng)的西藥存在以上不良反應(yīng)，若大量或長(zhǎng)期服用，極易對(duì)人體造成較為嚴(yán)重的毒副作用，而使其臨床應(yīng)用受到較大限制。
乳香，性溫，味苦、辛。為活血化瘀藥，用于調(diào)氣活血，舒筋止痛，排膿消腫。可治血瘀諸痛。a.血分瘀滯，心腹諸痛。b.婦女血瘀，閉經(jīng)，痛經(jīng)，癥瘕。c.風(fēng)濕痹證，肢節(jié)疼痛；外傷瘀腫作痛。還可用于瘡瘍初起，紅腫熱痛；或瘡瘍潰破，久不收口；以及瘰疬、痰核堅(jiān)硬不消者。目前已有報(bào)道乳香可殺滅幽門(mén)螺旋桿菌，另有報(bào)道乳香提取物誘導(dǎo)急性非淋巴細(xì)胞性白血病細(xì)胞凋亡的實(shí)驗(yàn)研究、乳香誘導(dǎo)急性早幼粒細(xì)胞白血病細(xì)胞凋亡與細(xì)胞周期改變(齊振華，湖南醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào)990108)，目前尚無(wú)乳香治療痛風(fēng)的相關(guān)報(bào)道。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供了乳香的藥物新用途，具體地，是制備治療痛風(fēng)的藥物中的用途。本發(fā)明還提供了含有乳香或提取物的治療痛風(fēng)的藥物組合物，本發(fā)明還提供了該藥物組合物的制備方法。
本發(fā)明提供了乳香在制備治療痛風(fēng)的藥物中的用途。
其中，所述的藥物是治療高尿酸血癥的藥物中的用途。
進(jìn)一步地，所述的乳香是橄欖科植物卡氏乳香樹(shù)Boswellia carterii Birdwood及同屬其它數(shù)種植物皮部切傷后滲出的油膠樹(shù)脂。
本發(fā)明還提供了一種治療痛風(fēng)的藥物組合物，它是由乳香原生藥粉或其提取物為活性成分加上藥學(xué)上可接受的輔料或輔料性成分制備而成的藥劑。
其中，所述的乳香提取物為乳香水提取物或乙醇提取物。
進(jìn)一步地，所述的乙醇為90％～98％的乙醇。
其中，所述的藥劑是膠囊劑、口服液、顆粒劑、片劑、注射劑。
本發(fā)明還提供了該藥物組合物的制備方法，它包括如下步驟a、稱取原料乳香；b、將乳香粉碎或?qū)⑷橄慵铀?0％～98％乙醇提取，濃縮，得乳香提取物；c、將乳香提取物或粉末加入藥學(xué)上可接受的輔料或輔助性成分制備而成藥學(xué)上可接受的制劑。
其中，步驟b所述的乙醇為95％乙醇，提取方法為回流提取。
本發(fā)明還提供了該藥物組合物在制備治療高尿酸血癥的藥物中的用途。本發(fā)明實(shí)驗(yàn)證明乳香有較好的降低血尿酸作用，同時(shí)，乳香作為活血止痛藥，在臨床上廣泛使用，針對(duì)痛風(fēng)一病，乳香既可針對(duì)痛風(fēng)的生化基礎(chǔ)高尿酸血癥以降低血尿酸，又可針對(duì)痛風(fēng)急性發(fā)作——痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎局部關(guān)節(jié)紅腫疼痛，發(fā)揮其良好的抗炎鎮(zhèn)痛、活血化瘀作用。如現(xiàn)代藥理實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)該藥有較好的抗炎、鎮(zhèn)痛、改善微循環(huán)和血流變學(xué)作用。實(shí)驗(yàn)表明，各種乳香酸對(duì)多種急性炎癥和慢性炎癥模型具有抗炎活性，可抑制角叉菜誘導(dǎo)的大鼠和小鼠足腫脹，對(duì)組胺誘導(dǎo)大鼠后肢腫脹亦有較好抑制作用，還可抑制醋酸誘導(dǎo)的小鼠炎癥。對(duì)慢性炎癥亦有抑制活性，乳香酸能抑制佐劑誘導(dǎo)的大鼠多發(fā)性關(guān)節(jié)炎，明顯降低繼發(fā)性損傷，控制免疫機(jī)制引起的損傷；同時(shí)還可抑制大鼠佐劑關(guān)節(jié)炎慢性炎癥引起的SGOT、SGPT和堿性磷酸酶水平的升高。還能抑制甲醛誘導(dǎo)的大鼠關(guān)節(jié)炎、牛血清白蛋白誘導(dǎo)的兔關(guān)節(jié)炎以及尿酸鈉誘導(dǎo)的狗痛風(fēng)關(guān)節(jié)。所含乳香酸類化合物具有抗炎、抗關(guān)節(jié)炎及抗補(bǔ)體活性。其刺激抗體的產(chǎn)生同甾體抗炎藥物作用相似。乳香有一定鎮(zhèn)痛作用，其鎮(zhèn)痛的有效成分為乙酸正辛酯。以乳香組成的方劑，在臨床上可改善病人的甲狀微循環(huán)和紅細(xì)胞聚集狀，能顯著降低高血黏度和血漿黏度；并能釋放β血小板微球蛋白，調(diào)節(jié)血栓素β2和前列素(TXB2和PGI)的平衡。綜上所述可見(jiàn)乳香一藥具有降低血尿酸、抗炎、鎮(zhèn)痛、改善微循環(huán)和血液流變學(xué)等多種作用，既可針對(duì)痛風(fēng)的生化基礎(chǔ)——高尿酸血癥以降低血尿酸；又可針對(duì)痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎以抗炎、鎮(zhèn)痛、改善微循環(huán)和血流變學(xué)。且將乳香為主要原料制備的藥物安全性高，質(zhì)量穩(wěn)定，為臨床提供了一種新的選擇。
顯然，根據(jù)本發(fā)明的上述內(nèi)容，按照本領(lǐng)域的普通技術(shù)知識(shí)和慣用手段，在不脫離本發(fā)明上述基本技術(shù)思想前提下，還可以做出其它多種形式的修改、替換或變更。
以下通過(guò)實(shí)施例形式的具體實(shí)施方式
，對(duì)本發(fā)明的上述內(nèi)容再作進(jìn)一步的詳細(xì)說(shuō)明。但不應(yīng)將此理解為本發(fā)明上述主題的范圍僅限于以下的實(shí)例。凡基于本發(fā)明上述內(nèi)容所實(shí)現(xiàn)的技術(shù)均屬于本發(fā)明的范圍。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例1本發(fā)明藥明原料乳香的提取方法醇提物的制備加入10倍量95％乙醇，回流提取2次，每次2小時(shí)，過(guò)濾，合并兩次濾液，回收乙醇，濃縮并干燥成浸膏，備用。
實(shí)施例2本發(fā)明藥明原料乳香的提取方法水提物的制備加入10倍量水煎煮2次，每次2小時(shí)，過(guò)濾，合并兩次濾液，濃縮并干燥成浸膏，備用。
實(shí)施例3本發(fā)明藥物原料乳香的提取方法醇提物的制備加入10倍量95％乙醇，回流提取2次，每次2小時(shí)，過(guò)濾，合并兩次濾液，回收乙醇，濃縮并干燥成浸膏，備用。
水提物的制備加入10倍量水煎煮2次，每次2小時(shí)，過(guò)濾，合并兩次濾液，濃縮并干燥成浸膏，備用。
合并以上浸膏，混勻，用0.5％CMC-Na溶液配成每毫升含1克生藥的混懸液，備用。
實(shí)施例4本發(fā)明藥明原料乳香的提取方法醇提物的制備加入10倍量90％乙醇，回流提取2次，每次2小時(shí)，過(guò)濾，合并兩次濾液，回收乙醇，濃縮并干燥成浸膏，備用。
實(shí)施例5本發(fā)明藥明原料乳香的提取方法醇提物的制備加入10倍量98％乙醇，回流提取2次，每次2小時(shí)，過(guò)濾，合并兩次濾液，回收乙醇，濃縮并干燥成浸膏，備用。
實(shí)施例6本發(fā)明藥物的制備取實(shí)施例1制備的醇提取物，加入淀粉，制粒、整粒，制得顆粒劑。
實(shí)施例7本發(fā)明藥物的制備取實(shí)施例2制備的水提取物，加入淀粉，制粒、整粒，裝膠囊，得膠囊劑。
實(shí)施例8本發(fā)明藥物的制備取實(shí)施例3制備的提取物，加入淀粉，制粒、整粒，壓片，得片劑。
實(shí)施例8本發(fā)明藥物的制備取實(shí)施例3制備的提取物，進(jìn)一步精制、純化，加入pH調(diào)節(jié)劑、滲透壓調(diào)節(jié)劑，制備成注射劑。
以下通過(guò)具體地藥效學(xué)試驗(yàn)證明本發(fā)明的有益效果。
試驗(yàn)例1乳香對(duì)高尿酸血癥動(dòng)物模型血尿酸的影響1.實(shí)驗(yàn)材料及試劑1.1實(shí)驗(yàn)動(dòng)物
昆明種小鼠，雄性，體重23-25g，由成都中醫(yī)藥大學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物研究中心提供，動(dòng)物合格證號(hào)11號(hào)1.2實(shí)驗(yàn)材料藥材購(gòu)自成都五塊石藥材市場(chǎng)，由成都中醫(yī)藥大學(xué)郭平副教授鑒定。所用劑量均以生藥量來(lái)計(jì)算，相當(dāng)于臨床用量的10倍，水提物與醇提物相混合，(1g水提+1g醇提＝2g生藥)。
陽(yáng)性藥物別嘌呤醇片，由重慶青羊藥業(yè)有限公司提供，批準(zhǔn)文號(hào)國(guó)藥準(zhǔn)字H50021422，臨用前用0.5％CMC-Na配制。
氧嗪酸鉀鹽(K-oxonate)，Aldrich公司生產(chǎn)，Lot03510DO-483。
尿酸檢測(cè)試劑盒(URO-PAP法)，四川省邁克科技有限責(zé)任公司，批號(hào)1104121。
1.3實(shí)驗(yàn)儀器小鼠稱量天平DT5009(0.1g/500g)，常熟市衡器廠生產(chǎn)；7560MC紫外分光光度計(jì)，上海精密科學(xué)儀器有限公司生產(chǎn)；80-2B低速臺(tái)式離心機(jī)，上海安亭科學(xué)儀器廠生產(chǎn)。
2、實(shí)驗(yàn)用藥的制備由實(shí)施例3的方法制備3.實(shí)驗(yàn)方法與結(jié)果取昆明種小鼠80只，隨機(jī)分為4組。按組給藥7天，每天一次。末次給藥2小時(shí)后，除空白組外，其余各組動(dòng)物腹腔注射氧嗪酸鉀鹽300mg/kg造成小鼠高尿酸血癥，空白組注射等量0.5％CMC-Na。注射后2h后，各組動(dòng)物摘眼球取血，3000r/min離心10min，取血清用試劑盒測(cè)血尿酸值，進(jìn)行組間差異性比較。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，與空白組比較，模型組血尿酸水平明顯升高(p＜0.05)；與模型組比較，陽(yáng)性組和乳香組均顯著降低氧嗪酸鉀鹽所致高尿酸血癥小鼠的血尿酸水平(p＜0.05)。實(shí)驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表1。
表1乳香對(duì)高尿酸血癥小鼠血尿酸水平的影響(X±S)

注☆與空白組比較p＜0.05 **與模型組比較p＜0.05試驗(yàn)例2乳香對(duì)正常小鼠尿酸的影響1.實(shí)驗(yàn)材料及試劑1.1實(shí)驗(yàn)動(dòng)物昆明種小鼠，雄性，體重23--25g，由成都中醫(yī)藥大學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物研究中心提供，動(dòng)物合格證號(hào)11號(hào)1.2實(shí)驗(yàn)材料藥材購(gòu)自成都五塊石藥材市場(chǎng)，由成都中醫(yī)藥大學(xué)郭平副教授鑒定。所用劑量均以生藥量來(lái)計(jì)算，相當(dāng)于臨床用量的10倍，水提物與醇提物相混合，(1g水提+1g醇提＝2g生藥)，按實(shí)施例3方法制備。
陽(yáng)性藥物別嘌呤醇片，由重慶青羊藥業(yè)有限公司提供，批準(zhǔn)文號(hào)國(guó)藥準(zhǔn)字H50021422，臨用前用0.5％CMC-Na配成所需濃度。
氧嗪酸鉀鹽(K-oxonate)，Aldrich公司生產(chǎn)Lot03510DO-483。
尿酸檢測(cè)試劑盒(URO-PAP法)四川省邁克科技有限責(zé)任公司，批號(hào)1104121。
1.3實(shí)驗(yàn)儀器小鼠稱量天平DT5009(0.1g/500g)，常熟市衡器廠生產(chǎn)；7560MC紫外分光光度計(jì)，上海精密科學(xué)儀器有限公司生產(chǎn)；80-2B低速臺(tái)式離心機(jī)，上海安亭科學(xué)儀器廠生產(chǎn)。
2.實(shí)驗(yàn)用藥的制備由實(shí)施例3制備
3.實(shí)驗(yàn)方法與結(jié)果取昆明種小鼠33只，隨機(jī)分為3組。按組給藥7天，每天一次。末次給藥1小時(shí)后，各組動(dòng)物摘眼球取血，3000r/min離心10min，取血清用試劑盒測(cè)血尿酸值，進(jìn)行組間差異性比較。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，陽(yáng)性組以及乳香組與空白組比較，均可顯著降低正常小鼠血尿酸水平。實(shí)驗(yàn)結(jié)果見(jiàn)表2表2乳香對(duì)正常小鼠血尿酸水平的影響(X±S)

注*與空白組比較p＜0.05綜上所述，高尿酸血癥屬代謝性疾病難以根治，目前對(duì)高尿酸血癥有效的西藥若長(zhǎng)期服用，極易對(duì)人體造成較為嚴(yán)重的毒副作用，而使其臨床應(yīng)用受到較大限制。對(duì)藥物的篩選以及實(shí)驗(yàn)研究中證實(shí)乳香有良好的降低高尿酸血癥作用，對(duì)高尿酸血癥有一定治療作用。通過(guò)上述實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明乳香的水提及醇提混合液對(duì)正常小鼠以及氧嗪酸鉀鹽造模所致高尿酸血癥模型小鼠的血尿酸均有良好的抑制作用。上述研究結(jié)果為乳香及含有原料乳香的藥物臨床治療高尿酸血癥提供了一定的藥效學(xué)依據(jù)。
權(quán)利要求
1.乳香在制備治療痛風(fēng)的藥物中的用途。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的用途，其特征在于所述的藥物是治療高尿酸血癥的藥物。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的用途，其特征在于所述的乳香是橄欖科植物卡氏乳香樹(shù)Boswellia carterii Birdwood及同屬植物皮部切傷后滲出的油膠樹(shù)脂。
4.一種治療痛風(fēng)的藥物組合物，它是由乳香原生藥粉或其提取物為活性成分加上藥學(xué)上可接受的輔料或輔料性成分制備而成的藥劑。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的治療痛風(fēng)的藥物組合物，其特征在于所述的乳香提取物為乳香水提取物或乙醇提取物。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的治療痛風(fēng)的藥物組合物，其特征在于所述的乙醇為90％～98％的乙醇。
7.根據(jù)權(quán)利要求4所述的治療痛風(fēng)的藥物組合物，其特征在于所述的藥劑是膠囊劑、口服液、顆粒劑、片劑、注射劑。
8.一種制備權(quán)利要求4所述的藥物組合物的方法，它包括如下步驟a、稱取原料乳香；b、將乳香粉碎或?qū)⑷橄慵铀?0％～98％乙醇提取，濃縮，得乳香提取物；c、將乳香提取物或原生藥粉加入藥學(xué)上可接受的輔料或輔助性成分制備而成藥學(xué)上可接受的制劑。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的藥物組合物的制備方法，其特征在于步驟b所述的乙醇為95％乙醇，提取方法為回流提取。
10.權(quán)利要求4所述的藥物組合物在制備治療高尿酸血癥的藥物中的用途。
全文摘要
本發(fā)明提供了乳香的藥物新用途。具體地說(shuō)，是乳香在制備治療痛風(fēng)的藥物中的用途。本發(fā)明還提供了含有乳香為原料的治療痛風(fēng)的藥物組合物及其制備方法。本發(fā)明藥物質(zhì)量穩(wěn)定，安全性高，為臨床提供了一種新的選擇。
文檔編號(hào)A61P19/06GK1872130SQ200510021019
公開(kāi)日2006年12月6日 申請(qǐng)日期2005年6月2日 優(yōu)先權(quán)日2005年6月2日
發(fā)明者張廷模, 孫曉波 申請(qǐng)人:成都中醫(yī)藥大學(xué)