專(zhuān)利名稱(chēng)：注射用頭孢特侖組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及第三代頭孢菌素類(lèi)抗菌素頭孢特侖，特別是注射用頭孢特侖組合物。
背景技術(shù)：
頭孢特侖酯是第三代口服頭孢菌素類(lèi)抗菌素前體藥物，其作用機(jī)理主要是口服進(jìn)入胃腸道后經(jīng)腸壁酯酶水解形成活性的頭孢特侖(可稱(chēng)頭孢特侖酸“Cefteram Acid”，也稱(chēng)頭孢特侖游離酸“Cefteram Free Acid”)而發(fā)揮抗菌作用。頭孢特侖酯用于敏感菌引起的急性支氣管炎、肺炎、淋病性尿道炎；咽喉炎；扁桃腺等。它具有廣譜、高效、耐酶、低毒等特點(diǎn)，是臨床上廣泛應(yīng)用的抗感染口服藥物。然而，該藥仍存在以下缺點(diǎn)(1)目前上市的劑型為片劑及糖漿劑，但由于該藥在水中溶解度小，導(dǎo)致這些口服制劑的生物利用度較低，其余部分被排出體外，造成很大浪費(fèi)；另外由于其溶解度較小的原因，因此無(wú)法直接將其制成注射劑使用。(2)該藥由于口服而導(dǎo)致患者服藥后出現(xiàn)一系列不良反應(yīng)，包括胃腸道功能紊亂，尤以腹瀉為主，并伴有惡心、嘔吐等現(xiàn)象。(3)頭孢特侖酯生產(chǎn)過(guò)程中是由頭孢特侖酯化反應(yīng)所得，成本相對(duì)較高。但由于頭孢特侖或頭孢特侖的可藥用鹽的水溶性也很差，因此市場(chǎng)上也未出現(xiàn)頭孢特侖或其可藥用鹽的注射用抗菌藥物。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明將公開(kāi)一種易溶于水、可充分發(fā)揮抗菌作用的以頭孢特侖或其藥用鹽為活性成分與助溶劑制成的注射用頭孢特侖組合物。
本發(fā)明所述的注射用頭孢特侖組合物，包括下述組分作為活性成分的頭孢特侖或其可藥用鹽和作為助溶性成分的助溶劑。其中，所述頭孢特侖的可藥用鹽可為頭孢特侖可藥用堿金屬鹽，或頭孢特侖可藥用堿土金屬鹽，或頭孢特侖與銨離子形成的鹽，或頭孢特侖與可藥用有機(jī)堿的堿加成鹽，或頭孢特侖與可藥用有機(jī)酸形成的酸加成鹽，或頭孢特侖與可藥用無(wú)機(jī)酸形成的酸加成鹽，或頭孢特侖與氨基酸形成的酸加成鹽；而其中的頭孢特侖可藥用堿金屬鹽可為任意的、醫(yī)學(xué)上可接受的頭孢特侖可藥用堿金屬鹽，但其中的堿金屬最好為醫(yī)學(xué)上常用的堿金屬及身體必需的微量元素，如使用頭孢特侖可藥用鈉鹽，或頭孢特侖可藥用鉀鹽，或頭孢特侖可藥用鋰鹽，以達(dá)到最好的效果；所述的頭孢特侖可藥用堿土金屬鹽也可為任意的、醫(yī)學(xué)上可接受的頭孢特侖可藥用堿土金屬鹽，但其中的堿土金屬最好為醫(yī)學(xué)上常用的堿土金屬和身體必需的微量元素，如頭孢特侖可藥用鎂鹽，或頭孢特侖可藥用鈣鹽，以達(dá)到更好的效果；所述頭孢特侖與銨離子形成的鹽一般采用羧酸鹽，當(dāng)然也可采用其它的頭孢特侖與銨離子形成的鹽；所述的頭孢特侖與可藥用有機(jī)堿的堿加成鹽一般采用頭孢特侖與三甲胺的堿加成鹽，或頭孢特侖與三乙胺的堿加成鹽，或頭孢特侖與吡啶的堿加成鹽，或頭孢特侖與二環(huán)己基胺的堿加成鹽，當(dāng)然也可使用頭孢特侖與其它的、醫(yī)學(xué)上可以接受的可藥用有機(jī)堿的堿加成鹽；所述頭孢特侖與可藥用有機(jī)酸形成的酸加成鹽一般采用頭孢特侖與甲酸形成的酸加成鹽，或頭孢特侖與乙酸形成的酸加成鹽，或頭孢特侖與馬來(lái)酸形成的酸加成鹽，或頭孢特侖與酒石酸形成的酸加成鹽，或頭孢特侖與對(duì)甲本磺酸形成的酸加成鹽，當(dāng)然還可以使用頭孢特侖與其它的、醫(yī)學(xué)上可用的有機(jī)酸形成的酸加成鹽；所述頭孢特侖與可藥用無(wú)機(jī)酸形成的酸加成鹽一般采用頭孢特侖與鹽酸形成的酸加成鹽，或頭孢特侖與硫酸形成的酸加成鹽，或頭孢特侖與磷酸形成的酸加成鹽，也可采用頭孢特侖與其它的、醫(yī)學(xué)上可用的無(wú)機(jī)酸形成的酸加成鹽；所述頭孢特侖與氨基酸形成的酸加成鹽一般為頭孢特侖與精氨酸形成的酸加成鹽，或頭孢特侖與天冬氨酸形成的酸加成鹽，或頭孢特侖與谷氨酸形成的酸加成鹽，當(dāng)然還可使用頭孢特侖與其它的、可藥用的氨基酸形成的酸加成鹽。
而所述的助溶劑可采用堿性氨基酸，或堿金屬的無(wú)機(jī)酸鹽，或堿金屬的有機(jī)酸鹽，或堿土金屬的無(wú)機(jī)酸鹽，或堿土金屬的有機(jī)酸鹽。所述助溶劑中的堿性氨基酸一般為精氨酸，或組氨酸，或賴(lài)氨酸，也可使用其它的醫(yī)學(xué)上可用的堿性氨基酸；所述精氨酸或組氨酸或賴(lài)氨酸可為D-異構(gòu)體或L-異構(gòu)體或DL-化合物，最好選用L-精氨酸；所述精氨酸或組氨酸或賴(lài)氨酸也可使用其可藥用鹽，如其與可藥用無(wú)機(jī)酸的酸加成鹽；所述精氨酸與可藥用無(wú)機(jī)酸的酸加成鹽可為精氨酸鹽酸鹽或精氨酸硫酸鹽或精氨酸磷酸鹽；所述賴(lài)氨酸與可藥用無(wú)機(jī)酸的酸加成鹽可為賴(lài)氨酸鹽酸鹽或賴(lài)氨酸硫酸鹽；所述組氨酸與可藥用無(wú)機(jī)酸的酸加成鹽可為組氨酸鹽酸鹽或組氨酸磷酸鹽，當(dāng)然也可用精氨酸、賴(lài)氨酸、組氨酸與其它的、醫(yī)學(xué)上接受的可藥用無(wú)機(jī)酸的酸加成鹽。
作為助溶劑的堿金屬的無(wú)機(jī)酸鹽，或堿金屬的有機(jī)酸鹽，或堿土金屬的無(wú)機(jī)酸鹽，或堿土金屬的有機(jī)酸鹽中的堿金屬或堿土金屬一般為醫(yī)學(xué)上常用的堿金屬或堿土金屬，如鋰或鈉或鉀，或鈣或鎂，當(dāng)然也可使用其它的堿金屬或堿土金屬；其中堿金屬的無(wú)機(jī)酸鹽或堿土金屬的無(wú)機(jī)酸鹽中的無(wú)機(jī)酸鹽一般為碳酸鹽或碳酸氫鹽，或其它的、醫(yī)學(xué)上可接受的無(wú)機(jī)酸鹽；其中堿金屬的有機(jī)酸鹽或堿土金屬的有機(jī)酸鹽中的有機(jī)酸鹽一般為枸椽酸鹽，或酒石酸鹽，或琥珀酸鹽，或富馬酸鹽，或馬來(lái)酸鹽，或草酸鹽，也可為其它的、醫(yī)學(xué)上可接受的有機(jī)酸鹽。所述堿金屬的無(wú)機(jī)酸鹽一般選擇碳酸鈉，或碳酸氫鈉，或碳酸鉀，或碳酸氫鉀，或碳酸鋰，也可使用其它堿金屬的無(wú)機(jī)酸鹽，最好選用碳酸鈉；所述堿土金屬的無(wú)機(jī)酸鹽一般為碳酸鈣，或碳酸氫鈣，或碳酸鎂，或碳酸氫鎂，也可使用其它堿土金屬的無(wú)機(jī)酸鹽；所述堿金屬的有機(jī)酸鹽一般選擇枸椽酸的鈉鹽，或枸椽酸的鉀鹽，或枸椽酸的鋰鹽，或酒石酸的鈉鹽，或酒石酸的鉀鹽，或酒石酸的鋰鹽，或琥珀酸的鈉鹽，或琥珀酸的鉀鹽，或琥珀酸的鋰鹽，或富馬酸的鈉鹽，或富馬酸的鉀鹽，或富馬酸的鋰鹽，或馬來(lái)酸的鈉鹽，或馬來(lái)酸的鉀鹽，或馬來(lái)酸的鋰鹽，或草酸的鈉鹽，或草酸的鉀鹽，或草酸的鋰鹽，也可為其它堿金屬的有機(jī)酸鹽；所述堿土金屬的有機(jī)鹽酸鹽為枸椽酸的鈣鹽，或枸椽酸的鎂鹽，或酒石酸的鈣鹽，或酒石酸的鎂鹽，或琥珀酸的鈣鹽，或琥珀酸的鎂鹽，或富馬酸的鈣鹽，或富馬酸的鎂鹽，或馬來(lái)酸的鈣鹽，或馬來(lái)酸的鎂鹽，或草酸的鈣鹽，或草酸的鎂鹽，當(dāng)然也可為其它堿土金屬的有機(jī)酸鹽。作為助溶劑的堿性氨基酸、堿金屬的無(wú)機(jī)酸鹽、堿金屬的有機(jī)酸鹽、堿土金屬的無(wú)機(jī)酸鹽、堿土金屬的有機(jī)酸鹽，它們均為醫(yī)藥上允許使用的輔料，能與頭孢特侖及其鹽體生成具有足夠水溶性的注射用頭孢特侖組合物。頭孢特侖或其鹽與助溶劑的組合必需按一定重量進(jìn)行配比、否則頭孢特侖或其可藥用鹽在助溶劑中就不能完全溶解，因此經(jīng)過(guò)反復(fù)研究、試驗(yàn)，頭孢特侖或其可藥用鹽與助溶劑之間的配比按重量份計(jì)一般應(yīng)為1∶0.05～20；為了達(dá)到較好的溶解效果，頭孢特侖或其可藥用鹽與助溶劑之間的配比按重量份計(jì)為1∶0.1～10；為達(dá)到最佳的溶解效果，頭孢特侖或其可藥用鹽與助溶劑之間的配比按重量份計(jì)最好為1∶0.2～5。本發(fā)明的組合物制劑中，還可根據(jù)實(shí)際需要，加入一種或多種注射制劑常用的添加劑或補(bǔ)充成分，例如pH調(diào)節(jié)劑，如氫氧化鈉或鹽酸；增量劑，如葡萄糖或葡聚糖；緩沖劑，如磷酸二氫鉀；等滲劑，如氯化鈉等，并根據(jù)生產(chǎn)制劑時(shí)不同的需要或原因，采用它們之間中的任意組合及醫(yī)學(xué)上常用或普遍使用的配比量。本發(fā)明的注射用頭孢特侖組合物溶于水配成的注射用水溶液，其PH值最好在5.5～8.5之間，因?yàn)檫@一范圍的PH值較接近人體血液的pH值，對(duì)血管亦無(wú)刺激性。
本發(fā)明所述的注射用頭孢特侖組合物是以頭孢特侖或其可藥用鹽通過(guò)助溶劑制成的注射藥用組合物。由于適量助溶劑的加入，使得該頭孢特侖組合物成為易溶藥物，具有很好的水溶性，作為注射藥物使用，可充分發(fā)揮活性頭孢特侖的抗菌作用，克服現(xiàn)有頭孢特侖酯口服劑的缺陷。且通過(guò)薄層檢查，表明供注射用的頭孢特侖組合物所顯主斑點(diǎn)與頭孢特侖酯水解形成的活性游離酸的Rf值相同，說(shuō)明它們的水溶液易于釋放出頭孢特侖游離酸，在人體內(nèi)迅速而充分地發(fā)揮抗菌作用，能用于頭孢特侖酯的全部適應(yīng)癥。本發(fā)明注射用頭孢特侖組合物可為冷凍或減壓干燥粉末制劑，其制作工藝非常的簡(jiǎn)單，一般是將頭孢特侖或其可藥用鹽與助溶劑通過(guò)溶解結(jié)合或干燥物理混合制成，其成本也較低，便于工業(yè)化生產(chǎn)、并可用于醫(yī)療時(shí)通過(guò)將其溶于水而配成可注射用水溶液使用。
具體實(shí)施例方式實(shí)施例1在無(wú)菌環(huán)境下，將頭孢特侖無(wú)菌粉末100克和碳酸鈉無(wú)菌粉末35克用混合器作充分干燥物理混合，得到注射用頭孢特侖組合物，然后分裝成瓶，用膠塞封瓶口。
實(shí)施例2將L-精氨酸100克放入含有100克頭孢特侖鈉鹽的水溶液反應(yīng)瓶中溶解攪拌混合，加0.1mol/L氫氧化鈉水溶液調(diào)節(jié)pH到7.4，滅菌過(guò)濾，得到注射用頭孢特侖組合物，分裝成瓶，干燥后用膠塞封口。
實(shí)施例3取頭孢特侖和助溶劑按以下比例混合，并與注射用水按1∶10的重量配比檢測(cè)其溶解性，結(jié)果見(jiàn)下表
(-)表示樣品未能完全溶解、留有沉淀物。
(+)表示樣品能夠完全溶解、沒(méi)留有沉淀物。
從實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明本發(fā)明能提高頭孢特侖在水中的溶解性。
實(shí)施例4藥效試驗(yàn)實(shí)驗(yàn)藥品將實(shí)施例1所得的注射用頭孢特侖組合物為供試品。
實(shí)驗(yàn)例用的細(xì)菌最低抑菌濃度(MIC)，結(jié)果見(jiàn)下表
實(shí)驗(yàn)結(jié)果注射用頭孢特侖組合物對(duì)流感嗜血桿菌和奇異變形桿菌有很好抗菌活性，對(duì)大腸桿菌和肺炎克雷伯氏菌有活性。實(shí)驗(yàn)結(jié)果與頭孢特侖酯公開(kāi)文獻(xiàn)一致。
實(shí)施例5毒性實(shí)驗(yàn)頭孢特侖酯小鼠口服給藥LD50＞6000mg/kg，實(shí)施例2所述的頭孢特侖鈉鹽與L-精氨酸組合物小鼠注射給藥LD50＞3015mg/kg、95％可信限為2850~3176mg/kg，說(shuō)明注射用頭孢特侖L-精氨酸組合物的毒性不大。
權(quán)利要求
1.注射用頭孢特侖組合物，其特征在于它包括下述組分作為活性成分的頭孢特侖或其可藥用鹽和作為助溶性成分的助溶劑；所述助溶劑為堿性氨基酸，或堿金屬的無(wú)機(jī)酸鹽，或堿金屬的有機(jī)酸鹽，或堿土金屬的無(wú)機(jī)酸鹽，或堿土金屬的有機(jī)酸鹽。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的注射用頭孢特侖組合物，其特征在于所述頭孢特侖的可藥用鹽為頭孢特侖可藥用堿金屬鹽，或頭孢特侖可藥用堿土金屬鹽，或頭孢特侖與銨離子形成的鹽，或頭孢特侖與可藥用有機(jī)堿的堿加成鹽，或頭孢特侖與可藥用有機(jī)酸形成的酸加成鹽，或頭孢特侖與可藥用無(wú)機(jī)酸形成的酸加成鹽，或頭孢特侖與氨基酸形成的酸加成鹽。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的注射用頭孢特侖組合物，其特征在于所述頭孢特侖可藥用堿金屬鹽為頭孢特侖可藥用鈉鹽，或頭孢特侖可藥用鋰鹽，或頭孢特侖可藥用鉀鹽；所述頭孢特侖可藥用堿土金屬鹽為頭孢特侖可藥用鎂鹽，或頭孢特侖可藥用鈣鹽；所述頭孢特侖與銨離子形成的鹽為羧酸鹽；所述頭孢特侖與可藥用有機(jī)堿的堿加成鹽為頭孢特侖與三甲胺的堿加成鹽，或頭孢特侖與三乙胺的堿加成鹽，或頭孢特侖與吡啶的堿加成鹽，或頭孢特侖與二環(huán)己基胺的堿加成鹽；所述頭孢特侖與有機(jī)酸形成的酸加成鹽為頭孢特侖與甲酸形成的酸加成鹽，或頭孢特侖與乙酸形成的酸加成鹽，或頭孢特侖與馬來(lái)酸形成的酸加成鹽，或頭孢特侖與酒石酸形成的酸加成鹽，或頭孢特侖與對(duì)甲本磺酸形成的酸加成鹽；所述頭孢特侖與無(wú)機(jī)酸形成的酸加成鹽為頭孢特侖與鹽酸形成的酸加成鹽，或頭孢特侖與硫酸形成的酸加成鹽，或頭孢特侖與磷酸形成的酸加成鹽；所述頭孢特侖與氨基酸形成的酸加成鹽為頭孢特侖與精氨酸形成的酸加成鹽，或頭孢特侖與天冬氨酸形成的酸加成鹽，或頭孢特侖與谷氨酸形成的酸加成鹽。
4.根據(jù)權(quán)利要求1～3中任何一項(xiàng)所述的注射用頭孢特侖組合物，其特征在于所述作為助溶劑的堿性氨基酸為精氨酸或其可藥用鹽，或組氨酸或其可藥用鹽，或賴(lài)氨酸或其可藥用鹽；所述堿金屬的無(wú)機(jī)酸鹽或堿金屬的有機(jī)酸鹽中的堿金屬為鋰，或鈉，或鉀；所述堿土金屬的無(wú)機(jī)酸鹽或堿土金屬的有機(jī)酸鹽中的堿土金屬為鈣，或鎂；所述堿金屬的無(wú)機(jī)酸鹽或堿土金屬的無(wú)機(jī)酸鹽中的無(wú)機(jī)酸鹽為碳酸鹽，或碳酸氫鹽；所述堿金屬的有機(jī)酸鹽或堿土金屬的有機(jī)酸鹽中的有機(jī)酸鹽為枸椽酸鹽，或酒石酸鹽，或琥珀酸鹽，或富馬酸鹽，或馬來(lái)酸鹽，或草酸鹽。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的注射用頭孢特侖組合物，其特征在于所述堿金屬的無(wú)機(jī)酸鹽為碳酸鈉，或碳酸氫鈉，或碳酸鉀，或碳酸氫鉀，或碳酸鋰；所述堿土金屬的無(wú)機(jī)酸鹽為碳酸鈣，或碳酸氫鈣，或碳酸鎂，或碳酸氫鎂；所述堿金屬的有機(jī)酸鹽為枸椽酸的鈉鹽，或枸椽酸的鉀鹽，或枸椽酸的鋰鹽，或酒石酸的鈉鹽，或酒石酸的鉀鹽，或酒石酸的鋰鹽，或琥珀酸的鈉鹽，或琥珀酸的鉀鹽，或琥珀酸的鋰鹽，或富馬酸的鈉鹽，或富馬酸的鉀鹽，或富馬酸的鋰鹽，或馬來(lái)酸的鈉鹽，或馬來(lái)酸的鉀鹽，或馬來(lái)酸的鋰鹽，或草酸的鈉鹽，或草酸的鉀鹽，或草酸的鋰鹽；所述堿土金屬的有機(jī)鹽酸為枸椽酸的鈣鹽，或枸椽酸的鎂鹽，或酒石酸的鈣鹽，或酒石酸的鎂鹽，或琥珀酸的鈣鹽，或琥珀酸的鎂鹽，或富馬酸的鈣鹽，或富馬酸的鎂鹽，或馬來(lái)酸的鈣鹽，或馬來(lái)酸的鎂鹽，或草酸的鈣鹽，或草酸的鎂鹽。
6.根據(jù)權(quán)利要求4所述的注射用頭孢特侖組合物，其特征在于所述精氨酸或組氨酸或賴(lài)氨酸為D-異構(gòu)體，或L-異構(gòu)體，或DL-化合物；所述精氨酸的可藥用鹽為其與可藥用無(wú)機(jī)酸的酸加成鹽；所述組氨酸的可藥用鹽為其與可藥用無(wú)機(jī)酸的酸加成鹽；所述賴(lài)氨酸的可藥用鹽為其與可藥用無(wú)機(jī)酸的酸加成鹽。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的注射用頭孢特侖組合物，其特征在于所述精氨酸與可藥用無(wú)機(jī)酸的酸加成鹽為精氨酸鹽酸鹽、或精氨酸硫酸鹽、或精氨酸磷酸鹽；所述賴(lài)氨酸與可藥用無(wú)機(jī)酸的酸加成鹽為賴(lài)氨酸鹽酸鹽、或賴(lài)氨酸硫酸鹽；所述組氨酸與可藥用無(wú)機(jī)酸的酸加成鹽為組氨酸鹽酸鹽、或組氨酸磷酸鹽。
8.根據(jù)權(quán)利要求1～3中任何一項(xiàng)所述的注射用頭孢特侖組合物，其特征在于頭孢特侖或其可藥用鹽與助溶劑之間的配比按重量份計(jì)為1∶0.05～20。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的注射用頭孢特侖組合物，其特征在于頭孢特侖或其可藥用鹽與助溶劑之間的配比按重量份計(jì)為1∶0.1～10。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的注射用頭孢特侖組合物，其特征在于頭孢特侖或其可藥用鹽與助溶劑之間的配比按重量份計(jì)為1∶0.2～5。
11.根據(jù)權(quán)利要求1～3中任何一項(xiàng)所述的注射用頭孢特侖組合物，其特征在于該組合物的水溶液PH值為5.5～8.5。
12.根據(jù)權(quán)利要求1～3中任何一項(xiàng)所述的注射用頭孢特侖組合物，其特征在于該組合物由作為活性成分的頭孢特侖或其可藥用鹽和作為助溶性成分的助溶劑溶解結(jié)合或干燥物理混合制成。
13.根據(jù)權(quán)利要求1～3中任何一項(xiàng)所述的注射用頭孢特侖組合物，其特征在于該組合物為冷凍或減壓干燥粉末制劑。
全文摘要
本發(fā)明將公開(kāi)注射用頭孢特侖組合物，它包括下述組分作為活性成分的頭孢特侖或其可藥用鹽和作為助溶性成分的助溶劑；所述助溶劑為堿性氨基酸，或堿金屬的無(wú)機(jī)酸鹽，或堿金屬的有機(jī)酸鹽，或堿土金屬的無(wú)機(jī)酸鹽，或堿土金屬的有機(jī)酸鹽；頭孢特侖或其可藥用鹽與助溶劑之間的配比按重量份計(jì)為1∶0.05～20。由于適量助溶劑的加入，使得該頭孢特侖組合物成為易溶藥物，具有很好的水溶性，作為注射藥物使用，可充分發(fā)揮活性頭孢特侖的抗菌作用，克服現(xiàn)有頭孢特侖酯口服劑的缺陷能用于頭孢特侖酯的全部適應(yīng)癥。
文檔編號(hào)A61K31/545GK1709262SQ20051002107
公開(kāi)日2005年12月21日 申請(qǐng)日期2005年6月7日 優(yōu)先權(quán)日2005年6月7日
發(fā)明者黃文豪 申請(qǐng)人:黃文豪