專利名稱：阿德福韋酯口崩片藥物制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及的是一種阿德福韋酯的口崩片藥物制劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
阿德福韋酯(adefovir dipivoxil)為嘌呤類衍生物，是一類新型的開(kāi)鏈核苷酸，阿德福韋酯能抑制HBV的DNA多聚酶的活性，并能滲入到乙肝病毒的DNA中，抑制病毒的復(fù)制，對(duì)拉米夫定和泛昔洛韋耐藥的HBV病毒株均有很強(qiáng)的抑制作用，該藥物現(xiàn)在已有報(bào)道和使用，但僅涉及的是其普通片劑劑型的藥物。由于普通片劑藥物在服用時(shí)一般都需要借助飲水以幫助吞咽，并可減少對(duì)人消化道的損傷。因此，目前這一藥物對(duì)于一些如老年人、兒童和有吞咽困難的患者依從性差，在如外出或缺乏飲用水等特殊條件下的使用也會(huì)受到很大的制約。

發(fā)明內(nèi)容
針對(duì)上述情況，本發(fā)明將為解決上述問(wèn)題而提供一種制備方法簡(jiǎn)單、服用方便，對(duì)適應(yīng)癥起效快、達(dá)峰早、療效明顯的阿德福韋酯口崩片藥物制劑，以及該藥物制劑的制備方法。
本發(fā)明的阿德福韋酯口崩片藥物制劑，是以阿德福韋酯為有效藥物成分，與藥學(xué)可接受的輔助成分共同組成。其中所說(shuō)的輔助成分主要為固體分散體載體、填充劑、崩解劑、矯味劑、潤(rùn)滑劑和助流劑。上述所說(shuō)各組分的重量份組成比例為阿德福韋酯10固體分散體載體4-12填充劑80-140崩解劑5-15矯味劑適量潤(rùn)滑劑0.5-3.5助流劑0-5其中，固體分散體載體選聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，聚乙二醇(如PEG6000、PEG4000等)中的至少一種；填充劑選自微晶纖維素(MCC)或乳糖中的至少一種；崩解劑選自羧甲基淀粉鈉(CMC-Na)、纖維素羥基為羥丙基取代的摩爾比為4％-10％的低取代羥丙纖維素(L-HPC)、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮(PPVP)或交聯(lián)羧甲基纖維素鈉及其混合物中的至少一種；潤(rùn)滑劑選自硬脂酸鎂、十二烷基硫酸鈉或滑石粉中的至少一種；助流劑選自微粉硅膠或水合硅鋁酸鈉中的至少一種。
在上述的藥物制劑中，所說(shuō)的固體分散體載體的優(yōu)選使用量為8-10重量份，除以單一形式成分使用外，還可以采用由聚乙烯吡咯烷酮/聚乙二醇按重量比5～7/7～5(如最方便的可取等比例量的組合方式)組成的混合物形式。上述組成中所說(shuō)的填充劑的優(yōu)選使用量為100-120重量份；崩解劑的優(yōu)選使用量為8-12重量份。這些組分的除可以單一方式使用外，可以根據(jù)需要同樣也可以適當(dāng)?shù)慕M合方式使用，根據(jù)經(jīng)驗(yàn)，采用組合方式使用時(shí)，一般同時(shí)使用的成分以不超過(guò)2～3種為宜。試驗(yàn)顯示，采用混合組成形式的固體分散體和/或崩解劑時(shí)的優(yōu)點(diǎn)，有助于減少該類成分的總用量，還可以改善壓片顆粒的可壓性，在使所成藥片的硬度提高的同時(shí)，還可以不影響崩解的時(shí)限。
上述口崩片藥物制劑中所說(shuō)的矯味劑可在目前藥物中常用具有矯味作用的天然或人工甜味劑或水果香精中，如阿司帕坦、甘露醇、甜菊苷、山梨醇、薄荷腦等常用矯味劑成分中選擇其中的一種或幾種。矯味劑的作用在于掩蔽藥物的不良味道，以利于吞咽，因此其使用量比例可按常規(guī)方式操作，例如，一般在5-25重量份范圍內(nèi)均可。
在上述的組成形式中，尤其推薦將十二烷基硫酸鈉與固體分散體載體相互配合使用，可以使其同時(shí)還能具有促進(jìn)主藥溶出的作用。
本發(fā)明上述的阿德福韋酯口崩片藥物制劑可通過(guò)濕法制粒壓片法，或直接壓片法等方式制備得到。
濕法制粒壓片方法的過(guò)程為將有效藥物成分阿德福韋酯與藥學(xué)可接受輔助成分中的填充劑和矯味劑充分混合均勻并粉碎過(guò)100目篩(粒徑≤0.14毫米)，與由輔助成分中的固體分散體載體制成重量比為10-25％的水溶液混合制成濕顆粒后，于40℃-60℃真空干燥(崩解劑可于制前同時(shí)加入并混合，或可于制粒干燥后與潤(rùn)滑劑共同被覆于顆粒表面)，干顆粒并過(guò)40目篩(粒徑≤0.38毫米)整粒后壓片。其中所說(shuō)崩解劑的加入方式優(yōu)選采用為預(yù)干燥(例如在105℃條件下的干燥)后被覆于已制顆粒表面的方式處理。
直接壓片方法的過(guò)程為將有效藥物成分阿德福韋酯用溶解度適當(dāng)?shù)某Ｓ萌軇缂状?、乙醇、丙酮、氯仿等溶劑，其中特別推薦使用乙醇溶解后，加入上述藥學(xué)可接受輔助成分中的矯味劑及填充劑吸收后，除盡溶劑，再加入其余的輔助成分充分混合均勻直接壓片。其中所說(shuō)溶解量的溶劑用量，一般可為阿德福韋酯/溶劑的重量/體積比為1/1-4的范圍。
試驗(yàn)結(jié)果顯示，本發(fā)明的上述藥物能具有合適的硬度，即在制備及運(yùn)輸中具有不會(huì)破裂的足夠硬度；而進(jìn)行的崩解性試驗(yàn)結(jié)果則同時(shí)顯示按照藥典規(guī)定方法，在2ml水中于1分鐘以內(nèi)可完全崩解散開(kāi)成能通過(guò)40目篩的細(xì)粒(藥典規(guī)定標(biāo)準(zhǔn)為過(guò)30目篩)。因此作為胃腸道給藥途徑的本發(fā)明上述藥物，其崩解速度和效果以及對(duì)藥物不良味道的掩蔽都十分理想，可以滿意地解決對(duì)老年人、兒童和有吞咽困難的患者，以及在外出或缺乏飲用水條件等特殊情況下的用藥患者的服藥問(wèn)題，服用時(shí)將藥物含在嘴里無(wú)需輔助飲水60秒鐘內(nèi)即能在口腔內(nèi)充分崩解。
本發(fā)明的上述藥物制劑可以直接使用常規(guī)的片劑制藥設(shè)備生產(chǎn)并使用壓制工藝制備，無(wú)需重復(fù)投資，制備工藝簡(jiǎn)單方便，具有很好的推廣前景。
以下通過(guò)實(shí)施例的具體實(shí)施方式
再對(duì)本發(fā)明的上述內(nèi)容作進(jìn)一步的詳細(xì)說(shuō)明。但不應(yīng)將此理解為本發(fā)明上述主題的范圍僅限于以下的實(shí)例。在不脫離本發(fā)明上述技術(shù)思想情況下，根據(jù)本領(lǐng)域普通技術(shù)知識(shí)和慣用手段做出的各種替換或變更，均應(yīng)包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例1藥物組成阿德福韋酯10g微晶纖維素100g聚乙二醇-6000 8g十二烷基硫酸鈉2g甜菊苷0.75g薄荷腦0.75g低取代羥丙基纖維素(L-HPC) 6g速溶山梨醇8g草莓香精 0.5g滑石粉1g硬脂酸鎂 0.3g制成為 1000片制備方法用常規(guī)片劑設(shè)備以濕法制粒工藝制備將速溶山梨醇、微晶纖維素與阿德福韋酯共混合并研細(xì)過(guò)100目篩，將聚乙二醇、十二烷基硫酸鈉、甜菊苷、薄荷腦制成30ml水溶液，加入上述混合細(xì)粉，制成軟材，60℃以下真空干燥，水分控制在2.5％。篩取細(xì)粉適量加入草莓香精，再分別加入處方量的預(yù)干燥的低取代羥丙基纖維素及硬脂酸鎂、滑石粉，過(guò)40目篩整?；靹颍M(jìn)行顆粒含量檢測(cè)。確定片重后壓片，即得口腔崩解片。
體外崩解試驗(yàn)取去離子水1ml，加入試制品1片，重復(fù)6次，均在60秒內(nèi)崩解。
實(shí)施例2藥物組成阿德福韋酯 10g聚乙烯吡咯烷酮 4g甜菊苷 1g薄荷腦 0.75g草莓香精0.5g微晶纖維素 110g羧甲基淀粉鈉6g甘露醇 20g微粉硅膠5g硬脂酸鎂0.75g制成為1000片制備方法在常規(guī)片劑制藥設(shè)備中已直接壓片工藝方式制備將阿德福韋酯、甜菊苷、薄荷腦、草莓香精用乙醇溶解或輔以超聲波處理促進(jìn)溶解后，用甘露醇、微晶纖維素吸收，拌勻，于真空度-0.096Mpa和≤50℃的條件下?lián)]盡乙醇，干燥。將羧甲基淀粉鈉過(guò)80目篩，并經(jīng)適宜溫度下干燥，水分控制在1％以下，與硬脂酸鎂、微粉硅膠一并加入上述物料中，過(guò)篩混勻，進(jìn)行混合料含量檢測(cè)。確定片重后壓片，即得口腔崩解片。
體外崩解試驗(yàn)取去離子水1ml，加入試制品1片，重復(fù)6次，均在60秒內(nèi)崩解。
實(shí)施例3藥物組成阿德福韋酯 10g微晶纖維素 80g乳糖 35g低取代羥丙纖維素 6g聚乙烯吡咯烷酮 4g甜菊苷 0.75g薄荷腦 0.75g
草莓香精 0.5g山梨醇 5g微粉硅膠 5g硬脂酸鎂 0.75g制成為 1000片制備方法在常規(guī)片劑制藥設(shè)備中以濕法壓片工藝制備將乳糖、微晶纖維素與阿德福韋酯混勻研細(xì)過(guò)100目篩。聚乙烯吡咯烷酮、甜菊苷、薄荷腦、草莓香精制成30ml水溶液，加入上述混合細(xì)粉，制成濕顆粒，于60℃以下真空干燥，水分含量不超過(guò)2.5％，再加入處方量的經(jīng)適宜溫度預(yù)干燥的低取代羥丙纖維素(水分≤1％)及硬脂酸鎂、微粉硅膠，過(guò)40目篩混勻，進(jìn)行顆粒含量檢測(cè)，確定片重后壓片，即得口腔崩解片。
體外崩解試驗(yàn)取去離子水1ml，加入試制品1片，重復(fù)6次，均在60秒內(nèi)崩解。
實(shí)施例4藥物組成阿德福韋酯10g微晶纖維素100g聚乙二醇-6000 3g聚乙烯吡咯烷酮3g十二烷基硫酸鈉2g甜菊苷0.75g薄荷腦0.75g低取代羥丙基纖維素(L-HPC) 3g羧甲基淀粉鈉 3g速溶山梨醇8g草莓香精 0.5g滑石粉1g硬脂酸鎂 0.3g制成為 1000片制備方法及崩解試驗(yàn)均同實(shí)施例1。
實(shí)施例5藥物組成阿德福韋酯10g
微晶纖維素100g聚乙二醇-6000 3.5g聚乙烯吡咯烷酮2.5g十二烷基硫酸鈉2g甜菊苷0.75g薄荷腦0.75g低取代羥丙基纖維素(L-HPC) 2.5g羧甲基淀粉鈉 2.5g甘露醇8g草莓香精 0.5g滑石粉1g硬脂酸鎂 0.3g制成為 1000片制備方法及崩解試驗(yàn)均同實(shí)施例2。
在上述的實(shí)施例4和5中，固體分散體載體和崩解劑均采用的是由兩種不同成分混合組成的形式，其顯著優(yōu)點(diǎn)在于可以改善顆粒的可壓性，在使所成藥片的硬度提高的同時(shí)，并不影響藥片的崩解時(shí)限。
權(quán)利要求
1.阿德福韋酯口崩片藥物制劑，以阿德福韋酯為有效藥物成分，與藥學(xué)可接受的輔助成分共同組成，其特征是所說(shuō)的輔助成分主要為固體分散體載體、填充劑、崩解劑、矯味劑、潤(rùn)滑劑和助流劑，所說(shuō)各組分的重量份組成比例為阿德福韋酯10固體分散體載體4-12填充劑80-140崩解劑5-15矯味劑適量潤(rùn)滑劑0.5-3.5助流劑0-5其中，固體分散體載體選自聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇中的至少一種；填充劑選自微晶纖維素或乳糖中的至少一種；崩解劑選自交聯(lián)羧甲基纖維素鈉及其混合物、羧甲基淀粉鈉、羥基為羥丙基取代的摩爾比為4％-10％的低取代羥丙纖維素、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮中的至少一種；潤(rùn)滑劑選自硬脂酸鎂、十二烷基硫酸鈉或滑石粉中的至少一種；助流劑選自微粉硅膠或水合硅鋁酸鈉中的至少一種。
2.如權(quán)利要求1所述的阿德福韋酯口崩片藥物制劑，其特征是所說(shuō)的固體分散體載體的優(yōu)選使用量為8-10重量份。
3.如權(quán)利要求1或2所述的阿德福韋酯口崩片藥物制劑，其特征是所說(shuō)的固體分散體載體為由聚乙烯吡咯烷酮/聚乙二醇按重量比5～7/7～5組成的混合物。
4.如權(quán)利要求1所述的阿德福韋酯口崩片藥物制劑，其特征是所說(shuō)的填充劑的優(yōu)選使用量為100-120重量份。
5.如權(quán)利要求1所述的阿德福韋酯口崩片藥物制劑，其特征是所說(shuō)的崩解劑的優(yōu)選使用量為6-9重量份。
6.如權(quán)利要求1或5所述的阿德福韋酯口崩片藥物制劑，其特征是所說(shuō)的崩解劑為由兩種不同成分組成的混合物形式。
7.如權(quán)利要求1所述的阿德福韋酯口崩片藥物制劑，其特征是所說(shuō)的輔助成分中的固體分散體載體與十二烷基硫酸鈉聯(lián)合使用。
8.阿德福韋酯口崩片藥物制劑的制備方法，其特征在于將阿德福韋酯與藥學(xué)可接受輔助成分中的填充劑和矯味劑充分混合均勻并粉碎至粒徑≤0.14毫米，與由輔助成分中的固體分散體載體制成重量比為10-25％的水溶液混合制粒后，于40℃-60℃真空干燥，崩解劑可于制粒前加入并混合或于制粒后與潤(rùn)滑劑共同被覆于顆粒表面，制成粒徑≤0.38毫米顆粒后壓片。
9.如權(quán)利要求8所述的阿德福韋酯口崩片藥物制劑的制備方法，其特征在于優(yōu)選采用將預(yù)干燥的崩解劑被覆于已制顆粒表面的方式處理。
10.阿德福韋酯口崩片藥物制劑的制備方法，其特征在于將有效藥物成分阿德福韋酯用溶解度適當(dāng)?shù)娜軇┤芙?，用藥學(xué)可接受輔助成分中的矯味劑及填充劑吸收后除盡溶劑，再加入其余的輔助成分充分混合均勻直接壓片。
全文摘要
阿德福韋酯口崩片藥物制劑及其制備方法，該藥物制劑以阿德福韋酯為有效藥物成分，與藥學(xué)可接受的輔助成分共同組成。其中所說(shuō)的輔助成分主要為固體分散體載體、填充劑、崩解劑、矯味劑、潤(rùn)滑劑和助流劑。該藥物可通過(guò)濕法制粒壓片方法，或直接壓片方法制備得到。該藥物制劑尤其適合于如老年人、兒童、有吞咽困難的患者，或是在外出缺水等條件下病人的服用，且具有起效快、生物利用度高的特點(diǎn)。
文檔編號(hào)A61P31/00GK1903208SQ200510021349
公開(kāi)日2007年1月31日 申請(qǐng)日期2005年7月28日 優(yōu)先權(quán)日2005年7月28日
發(fā)明者鐘聲榮, 江桂清 申請(qǐng)人:重慶圣華曦藥業(yè)有限公司