專利名稱：一種紅曲軟膠囊及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種中成藥新制劑及其制備方法，特別是一種以紅曲為原料的軟膠囊制劑及其制備方法，屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
紅曲是以大米為原料，經(jīng)紅曲酶繁殖而成的一種紫紅色米曲，藥食兩用，在中國已有一千多年的歷史。早在古代它已被廣泛應(yīng)用于食品著色、釀酒、發(fā)酵、中醫(yī)中藥方面。紅曲始載于元朝的《飲膳正要》，《本草綱目》中記載了它的藥用價值——“消食活血、健脾燥胃、治赤白痢下水谷。釀酒，破血行藥勢，殺山嵐瘴氣，治打撲傷，治安人血，氣通乃產(chǎn)后惡血不盡，擂酒飲之良”。近年來，隨著在紅曲的發(fā)酵產(chǎn)物中篩選出強效降血脂成分洛伐他汀(Monacolin K)之后，紅曲的研究正引起國內(nèi)外學者的極大關(guān)注。各國的學者對其進行了深入而廣泛的研究，發(fā)現(xiàn)紅曲能產(chǎn)生許多有用的次級代謝產(chǎn)物，如紅曲色素、膽固醇抑制劑lovastatin，及具有降血壓、抗菌、抗腫瘤、降糖等生理活性的成分，使傳統(tǒng)的紅曲增添了新的內(nèi)涵，因此開發(fā)紅曲的新功能已成為各國研究的熱點。(雷萍，金宗濂.紅曲中生物活性物質(zhì)研究進展.食品工業(yè)科技，2003，24(9)86～88)目前國內(nèi)以紅曲為主要原料生產(chǎn)的藥物制劑有兩種，即北大維信的血脂康膠囊和成都地奧制藥集團的脂必妥片。此外還有成都地奧制藥集團開發(fā)的由紅曲與其它中藥配伍組成的復(fù)方脂必泰膠囊。專利號為CN 1061537C的中國專利公開了“一種治療高血脂癥及相關(guān)心腦血管疾病的紅曲制劑”；公開號為CN 1513451A的中國專利公開了“以洛伐他汀鹽為主要活性成分的中藥紅曲及其制劑”；公開號為CN 1605347A的中國專利公開了“一種紅曲分散片的制備及其應(yīng)用”，臨床上紅曲制劑應(yīng)用比較廣泛，但目前僅有片劑和膠囊。
軟膠囊是一種新型的藥物劑型，由囊殼和藥液兩部分組成。組成囊殼的囊材主要是膠料、增塑劑、附加劑和水。膠料一般為明膠、阿拉伯膠；增塑劑常用甘油、山梨醇、單獨或混合使用；附加劑包括防腐劑常用對羥基苯甲酸甲酯4份，對羥基苯甲酸丙酯1份的混合物，為明膠量的0.2～0.3％；色素常用食用規(guī)格的水溶性染料；香料常用0.1％的乙基香蘭醛或2％的香精；遮光劑常用二氧化鈦，每公斤明膠原料常加2～12g，還可加1％的富馬酸以增加膠囊的溶解性。囊液的分散介質(zhì)常用植物油或PEG400，囊液中還應(yīng)含有助懸劑。對于油狀基質(zhì)通常使用的助懸劑是10～30％油蠟混合物，其組成為氫化大豆油1份，黃蠟1份，短鏈植物油4份；對于非油狀基質(zhì)，則常用1～15％的PEG4000或PEG6000。有時還可加入抗氧劑、表面活性劑來提高軟膠囊的穩(wěn)定性和生物利用度。(范碧亭主編，中藥藥劑學.1997，上海科學技術(shù)出版社，355頁)，但是并非任何原料均可適用于制備成軟膠囊劑，因為原料本身的性質(zhì)及原料的適應(yīng)癥決定了該原料是否能制備成軟膠囊，迄今為止，尚未見以紅曲為主要原料制備軟膠囊的報道。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的技術(shù)方案是提供了一種紅曲軟膠囊，本發(fā)明還提供了該軟膠囊的制備方法。
本發(fā)明提供了一種紅曲軟膠囊，它是由下述重量配比的原料及基質(zhì)輔料制備而成紅曲80～120份，輔料80～120份，優(yōu)選地，紅曲與基質(zhì)輔料的重量比為1∶(0.8～1.2)。
其中，所述的基質(zhì)輔料是阿膠、色拉油、大豆磷脂、維生素E、蜂蠟、紅花籽油、低取代羥丙基纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素、聚乙二醇、羧甲基纖維素鈉、微晶纖維素、微粉硅膠、滑石粉、聚乙烯吡咯烷酮中的一種或幾種。
進一步地，所述的基質(zhì)輔料是大豆油、蜂蠟。
本發(fā)明軟膠囊是由下述重量配比的原料及基質(zhì)輔料制備而成紅曲80～120份、大豆油80～117份、蜂蠟1～3份。
進一步地，它是由下述重量配比的原料及基質(zhì)輔料制備而成紅曲100份，大豆油117份、蜂蠟3份。
本發(fā)明還提供了該紅曲軟膠囊的制備方法，它包括如下步驟a、配制囊材膠液稱取含有下述重量配比的原料制備囊材干增塑劑與干明膠的重量配比為(0.3～0.6)∶1.0，水與干明膠的重量配比為1∶1；b、稱取紅曲，干燥，粉碎，過60～200目篩；c、將紅曲加入大豆油及蜂蠟，混勻，采用壓制法制備軟膠囊。
其中，步驟a所述的干增塑劑為甘油、尼泊金甲酯、尼泊金乙酯。
進一步地，步驟a所述的囊材膠液是含有下述重量配比的原料制備明膠50份、甘油15～30份、水50份、尼泊金甲酯0.05份、尼泊金乙酯0.1份。
更進一步地，步驟a所述的囊材膠液是含有下述重量配比的原料制備
明膠50份、甘油20份、水50份、尼泊金甲酯0.05份、尼泊金乙酯0.1份。
本發(fā)明的紅曲軟膠囊與普通紅曲劑型相比，生物利用度高、密封好、含量準確、外形美觀，對于生物利用度差的疏水性藥物非常適合，而紅曲含有的3類主要藥用有效成分Monacolin K、紅曲色素、麥角固醇類物質(zhì)均為疏水性物質(zhì)，水溶性差，胃腸道吸收度低且生物利用度差，故將其與載體混合后裝入軟膠囊，可大大提高其生物利用度，為臨床提供了一種新的選擇。
顯然，根據(jù)本發(fā)明的上述內(nèi)容，按照本領(lǐng)域的普通技術(shù)知識和慣用手段，在不脫離本發(fā)明上述基本技術(shù)思想前提下，還可以做出其它多種形式的修改、替換或變更。
以下通過實施例形式的具體實施方式
，對本發(fā)明的上述內(nèi)容再作進一步的詳細說明。但不應(yīng)將此理解為本發(fā)明上述主題的范圍僅限于以下的實例。凡基于本發(fā)明上述內(nèi)容所實現(xiàn)的技術(shù)均屬于本發(fā)明的范圍。
具體實施例方式
實施例1不同粉碎程度的對紅曲中洛伐他汀檢出量的影響表1不同粉碎程度紅曲中洛伐他汀的檢出量(單位mg/g)

注A能通過200目篩；B能通過150目篩；C能通過120目篩；D能通過80目篩；E不能通過80目篩；由表1可以看出，粉碎程度對紅曲中洛伐他汀檢出量有明顯的影響，過200目篩的原藥較不能通過80目的原料其洛伐他汀的檢出量提高1倍以上。
實施例2輔料種類的選擇軟膠囊常用的輔料有食用植物油和聚乙二醇400。以明膠為囊殼的軟膠囊，由于明膠的親水性，因此對軟膠囊的藥液有特殊的要求，即軟膠囊藥液處方中的水分必須小于3％，才能保證軟膠囊的質(zhì)量，以防止軟膠囊因吸收藥液中的水分而導(dǎo)致變形及滲漏，所以軟膠囊的基質(zhì)選擇幾乎不含水的油性基質(zhì)大豆油較好，它能將藥粉混勻，且流動性好。若加入少許蜂蠟，穩(wěn)定性也很好，因此，選擇大豆油、蜂蠟為基質(zhì)輔料。
實施例3輔料用量的選擇為保證內(nèi)容物(藥液)壓制成合格的軟膠囊，即在灌裝軟膠囊時易于灌裝(藥液流動性好)，灌裝的軟膠囊穩(wěn)定(均勻性)，故有必要對內(nèi)容物穩(wěn)定性、流動性進行考察。
表2 內(nèi)容物穩(wěn)定性、流動性

由表2可知，1～3號的流動性好，但穩(wěn)定性較差，故不能選用；7～9號穩(wěn)定性好，但流動性較差，故也不能選用；4～6號流動性及穩(wěn)定性均較好，故均可選用，即輔料用量為紅曲粉用量的1±20％以內(nèi)可使藥液達到穩(wěn)定的目的。
實施例4軟膠囊膠液處方的篩選及制備表3 膠液處方的篩選

處方篩選指標為A軟膠囊的硬度；B軟膠囊的崩解時限；(1)囊材膠液的配制方法稱取處方量的明膠置純化水中使其充分溶脹后，加入甘油和其它輔料，加水至全量，加熱，55℃保溫，抽真空攪拌，測水分合格后保溫備用。
(2)軟膠囊的制備按實施例2所述的內(nèi)容物紅曲藥液配制工藝制得的藥液和50℃明膠溶液上機轉(zhuǎn)模壓制軟膠囊，在轉(zhuǎn)籠中用冷風固化成型后，用乙醇洗去表面油層，于20～30℃熱風干燥，即得。
(3)崩解時限的測定按《中國藥典》2000年版一部附錄X D進行測定，以37℃水為介質(zhì)，檢查軟膠囊的崩解時限。
按處方篩選指標進行比較，結(jié)果見表4。
表4 膠液處方的篩選結(jié)果

綜合上表分析，確定膠液處方為處方3，即明膠50Kg甘油20Kg純化水50Kg泥泊金甲酯50g泥泊金乙酯100g食用色素200g囊材膠液的制備工藝稱取處方量的純化水50Kg、明膠50Kg和甘油20Kg，溶脹30min，加熱升溫至65～70℃，保溫半小時，加入泥泊金甲酯50g，泥泊金乙酯100g和食用色素200g，抽真空并攪拌，混合均勻，取樣測水分，當水分含量在27～30％的范圍時，停止攪拌和抽真空，55℃保溫靜置備用。
實施例5本發(fā)明軟膠囊的制備紅曲 273g大豆油 320g蜂蠟 7g取紅曲，粉碎過80目篩，加入大豆油及蜂蠟，混勻，按實施例3的方法制備囊材膠液，采用壓制法制成軟膠囊，共制成1000粒。
實施例6本發(fā)明軟膠囊的制備紅曲 240g大豆油 240g蜂蠟 3g取紅曲，粉碎過100目篩，加入大豆油及蜂蠟，混勻，按實施例3的方法制備囊材膠液，采用壓制法制成軟膠囊，共制成1000粒。
實施例7本發(fā)明軟膠囊的制備紅曲 240g大豆油 226g
蜂蠟9g取紅曲，粉碎過120目篩，加入大豆油及蜂蠟，混勻，按實施例3的方法制備囊材膠液，采用壓制法制成軟膠囊，共制成1000粒。
實施例8本發(fā)明軟膠囊的制備紅曲 240g大豆油234g蜂蠟 6g取紅曲，粉碎過150目篩，加入大豆油及蜂蠟，混勻，按實施例3的方法制備囊材膠液，采用壓制法制成軟膠囊，共制成1000粒。
實施例9本發(fā)明軟膠囊的制備紅曲 300g大豆油270g蜂蠟 6g取紅曲，粉碎過200目篩，加入大豆油及蜂蠟，混勻，按實施例3的方法制備囊材膠液，采用壓制法制成軟膠囊，共制成1000粒。
權(quán)利要求
1.一種紅曲軟膠囊，其特征在于它是由下述重量配比的原料及基質(zhì)輔料制備而成的軟膠囊紅曲80～120份，基質(zhì)輔料80～120份。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的紅曲軟膠囊，其特征在于紅曲與基質(zhì)輔料的重量比為1∶(0.8～1.2)。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的紅曲微丸，其特征在于所述的紅曲是粉碎后通過60～200目篩的粉末。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的紅曲軟膠囊，其特征在于所述的基質(zhì)輔料是阿膠、色拉油、大豆磷脂、維生素E、蜂蠟、紅花籽油、低取代羥丙基纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素、聚乙二醇、羧甲基纖維素鈉、微晶纖維素、微粉硅膠、滑石粉、聚乙烯吡咯烷酮中的一種或幾種。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的紅曲軟膠囊，其特征在于所述的輔料是大豆油、蜂蠟。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的紅曲軟膠囊，其特征在于它是由下述重量配比的原料及基質(zhì)輔料制備而成紅曲80～120份、大豆油80～117份、蜂蠟1～3份。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的紅曲軟膠囊，其特征在于它是由下述重量配比的原料及基質(zhì)輔料制備而成紅曲100份、大豆油117份、蜂蠟3份。
8.一種制備權(quán)利要求1或2所述的紅曲軟膠囊的方法，它包括如下步驟a、配制囊材膠液稱取含有下述重量配比的原料制備囊材干增塑劑與干明膠的重量配比為0.3～0.6∶1.0，水與干明膠的重量配比為1∶1；b、稱取紅曲，干燥，粉碎，過60～200目篩；c、將紅曲加入大豆油及蜂蠟，混勻；d、采用壓制法制備軟膠囊。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的紅曲軟膠囊的制備方法，其特征在于步驟a所述的干增塑劑為甘油、尼泊金甲酯、尼泊金乙酯。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的紅曲軟膠囊的制備方法，其特征在于步驟a所述的囊材膠液是含有下述重量配比的原料制備明膠50份、甘油15～30份、水50份、尼泊金甲酯0.05份、尼泊金乙酯0.1份。
11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的紅曲軟膠囊的制備方法，其特征在于步驟a所述的囊材膠液是含有下述重量配比的原料制備明膠50份、甘油20份、水50份、尼泊金甲酯0.05份、尼泊金乙酯0.1份。
全文摘要
本發(fā)明涉及中藥紅曲制劑，特別是一種以紅曲為原料的軟膠囊制劑及其制備方法。本發(fā)明的紅曲軟膠囊采用新劑型、新工藝，與普通紅曲劑型相比具有塵物利用度高、密封好、含量準確、外形美觀的特點和優(yōu)勢。
文檔編號A61P9/12GK1919214SQ20051002152
公開日2007年2月28日 申請日期2005年8月24日 優(yōu)先權(quán)日2005年8月24日
發(fā)明者李伯剛, 劉忠榮, 及元喬, 王若竹, 白紅艷 申請人:成都地奧九泓制藥廠