專利名稱：一種防治高原反應癥的藥物組合物及其制備方法和用途的制作方法
技術領域：
本發(fā)明提供了一種預防、治療高原反應癥的藥物組合物，具體地說，它是以天然藥材為原料制備而成的藥物組合物，屬藥物領域。
背景技術：
海撥3000米以上的地區(qū)，稱為高原地區(qū)。高原地區(qū)空氣稀薄，含氧量比內(nèi)地平均少25％～30％，因而形成了以低氣壓、缺氧、低溫、太陽輻射強、溫差大、大風、干燥等為顯著特點的高原氣候。從低海拔地區(qū)來高原的人群，由于氣候等方面的急劇變化，超過了正常人機體自動調(diào)節(jié)的限度，在海拔4000米以上地段，約有60％-100％的人會發(fā)生急性缺氧反應或者疾病，其癥狀常見的有頭痛、頭昏、心慌、氣短、食欲不振、惡心嘔吐、腹脹、胸悶、胸痛、疲乏無力、面部輕度浮腫、口唇干裂、鼻衄等；危重時血壓增高、心跳加快，甚至出現(xiàn)昏迷狀態(tài)。有的人則會出現(xiàn)異常興奮、多言多語、步態(tài)不穩(wěn)、幻覺、失眠等。高原缺氧而表現(xiàn)出的種種癥狀，醫(yī)學上稱為高原適應不會癥。
進入高原地區(qū)后，人體會根據(jù)環(huán)境變化作出相應的調(diào)整，其血液系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、循環(huán)系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)各部分機能都會出現(xiàn)不同程度的改變，以適應高原特殊的自然環(huán)境，或多或少都會出現(xiàn)頭暈，失眠、全身疲力等癥狀。由于個人自身體質和代謝功能等方面的因素，部分人甚至會出現(xiàn)高原病，如急性高山病、高原肺水腫、高山腦水腫等。目前用于治療高原反應的藥品見效快，但副反應較為嚴重。如醋氮酰胺、利尿磺胺常用于防治因高原不適引起的水腫性疾病。而使用醋氮酰胺常見不良反應有困倦、面部和四肢麻木感，可引起腎臟并發(fā)癥等。過多使用利尿磺胺可能出現(xiàn)輕微惡心、腹瀉、藥疹、瘙癢、視力模糊等不良反應，有時可發(fā)生起立性眩暈、乏力、疲倦、肌肉痙攣、口渴。而常用的抑制劑、肌肝片、葡萄糖等常受個體技能條件影響，服用量較大，效果不太明顯。
紅景天為景天科(Crassulaceae)景天屬(Rhodiola Champ.ex Hook)植物，藏語名“蘇羅馬寶”，屬于國家一類珍稀野生植物，全世界有90余種，我國有80余種。主要分布在青藏高原氣候寒冷、土質干燥、海拔2500-5200M的山坡石隙、多石灌叢、草地及農(nóng)田周邊石堆地區(qū)。四川主要分布區(qū)為西部及西北部高原。紅景天含有獨特的紅景天甙元酪醇以及18種氨基酸(其中8種為人體所必需的)、34種微量元素和7種維生素，具有滋補和藥用功效。其中紅景天所特有的紅景天甙(Salidroside)及甙元酪醇，具有抗高原缺氧、抗疲勞、抗輻射、抗衰老、增強機體免疫力，雙向調(diào)節(jié)機體功能等作用。醫(yī)學專家經(jīng)動物實驗證明，紅景天能有效提高動物在低氧條件下的生存時間，減輕因缺氧、強紫外線輻射等引起的高原反應，含服或泡服能起到理想的效果。目前也有將天然藥物配伍使用治療或預防高原反應的報道，但由于藥物的選擇不同，原料的用法、用量不同，側重的適應癥也不相同。但是目前還沒有將紅景天、紅毛五加、藏紅花配伍應用用于預防治療高原病的報道。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的技術方案是提供了一種預防、治療高原反應癥的藥物組合物，還提供了該藥物組合物的制備方法。
本發(fā)明提供了一種預防、治療高原反應癥的藥物組合物，其特征在于它是含有由下述重量配比的原料制備而成的藥劑紅景天90～75份、紅毛五加30～25份、藏紅花30～25份。
進一步地，它是由下述重量配比的原料制備而成的藥劑紅景天90～75份、紅毛五加30～25份、藏紅花30～25份。
進一步地，它是由下述重量配比的原料制備而成的藥劑紅景天80份、紅毛五加25份、藏紅花25份。
其中，所述的紅景天為景天科Crassulaceae紅景天屬Rhodiola Champ.ex Hook植物根及根莖；所述的紅毛五加為五加科Acanthopanax giraldii(Regel)Regel植物的皮；所述的藏紅花為鳶尾科Crocus sativus L植物的干燥柱頭。
本發(fā)明藥物組合物是以紅景天、紅毛五加、藏紅花原藥材或提取物為活性成分，加入藥學上可接受的輔料或輔助性成分制備而成的藥劑。
其中，所述的藥劑是膠囊劑、片劑、顆粒劑、丸劑或口服液。
進一步地，所述的膠囊劑每粒含紅景天苷C14H2OO7不得少于2.4mg；所述的片劑每片含紅景天苷C14H2OO7不得少于1.6mg；所述的顆粒劑每10g含紅景天苷C14H2OO7不得少于4mg；所述的丸劑每丸含紅景天苷C14H2OO7不得少于0.6mg；所述的口服液每10ml含紅景天苷C14H2OO7不得少于3.2mg。
本發(fā)明還提供了該藥物組合物的制備方法，它包括如下步驟
a、稱取紅景天90～75份、紅毛五加30～25份、藏紅花30～25份。
b、取紅景天、紅毛五加、藏紅花用濃度70～75％的醇類浸泡提取，浸泡液過濾，濃縮成浸膏，加入藥學上可接受的輔料或輔助性成分制備而成的藥劑；或c、取紅景天用濃度70～75％的醇類浸泡提取，浸泡液過濾，濃縮成浸膏；d、取紅毛五加、藏紅花用濃度70～75％的醇類浸泡提取，浸泡液過濾，濃縮成浸膏，與步驟c所得的浸膏混合，加入藥學上可接受的輔料或輔助性成分制備而成的藥劑。所述的醇類為乙醇。
本發(fā)明藥物原料紅景天的主要有效成份是紅景天素、紅景天甙以及其甙元(酪醇)，等，具有抗疲勞、抗缺氧、抗輻射和抑制腫瘤等保健作用，且本身并無副作用。紅景天具有益氣活血，通脈平喘的功效；用于氣虛血瘀，胸痹心痛，中風偏癱，倦怠氣喘。紅毛五加具有祛風濕，補肝腎，強筋骨的功效；用于風濕痹痛，筋骨痿軟，小兒行遲，體虛乏力，水腫，腳氣。藏紅花具有活血化瘀，涼血解毒，解郁安神的功效；用于經(jīng)閉癥瘕，產(chǎn)后瘀阻，溫毒發(fā)斑，憂郁痞悶，驚悸發(fā)狂。紅毛五加具有很好的健體、防虛作用，藏紅花具有解郁安神等功效，而高原反應常常會引起體虛乏力、驚悸、心慌等附加癥狀。本發(fā)明選擇本發(fā)物原料配伍，除了從根本上防治高原反應以外，對減輕和消除高原反應的相關癥狀有較好的輔助作用。
本發(fā)明藥物針對青藏高原地區(qū)低氧，依據(jù)傳統(tǒng)南派藏醫(yī)理論，精選青藏高原地區(qū)“高原生態(tài)藥谷”的優(yōu)良大花紅景天，并配以紅毛五加和藏紅花精制而成。本發(fā)明原料組方中原料紅毛五加和藏紅花，對高原反應產(chǎn)生的氣虛、驚悸等癥狀具有很好的輔助療效。經(jīng)藥效學實驗證明本發(fā)明藥物高、中劑量能明顯延長小鼠常壓耐缺氧的時間，并能增加小鼠減壓耐缺氧的能力，提高小鼠存活率；能明顯增加小鼠對腦缺血缺氧(結扎頸總動脈)的耐受力；能明顯延長小鼠游泳的時間。本發(fā)明藥物能提高正常小鼠免疫低下模型小鼠單核網(wǎng)狀皮細胞的吞噬功能；亦能顯著提高正常小鼠免疫低下模型小鼠血清溶血素抗體水平，三個原料藥配伍，發(fā)揮了協(xié)同增效的作用。
本發(fā)明藥物抗缺氧、抗疲勞、抗免疫功能低下作用顯著，安全，穩(wěn)定，可控，為臨床治療預防高原反應癥，緩解高原反應引起的各種癥狀提供了一種新的選擇。
顯然，根據(jù)本發(fā)明的上述內(nèi)容，按照本領域的普通技術知識和慣用手段，在不脫離本發(fā)明上述基本技術思想前提下，還可以做出其它多種形式的修改、替換或變更。
以下通過實施例形式的具體實施方式
，對本發(fā)明的上述內(nèi)容再作進一步的詳細說明。但不應將此理解為本發(fā)明上述主題的范圍僅限于以下的實例。凡基于本發(fā)明上述內(nèi)容所實現(xiàn)的技術均屬于本發(fā)明的范圍。
具體實施例方式
實施例1本發(fā)明藥物膠囊劑的制備a、取紅景天180kg，紅毛五加60kg，藏紅花60kg，用濃度約70％的乙醇直接浸泡提取，濃縮成浸膏；b、取紅景天提取物，紅毛五加提取物，藏紅花提取物各93kg，3kg，3kg混合，加輔料，攪拌均勻，經(jīng)制粒、整粒、低溫烘干、裝膠囊，打光、分裝、滅菌、質檢、包裝而成。
實施例2本發(fā)明藥物片劑的制備a、取紅景天180kg、紅毛五加60kg、藏紅花60kg，用濃度70～75％的乙醇回流提取12～14小時，過濾，濾液濃縮成浸膏；b、取b步驟浸膏加入氧化鎂0.02kg、滑石粉0.03kg、藥用淀粉0.3kg混勻，干燥，粉碎，混勻，過篩整粒，壓片即得。
實施例3本發(fā)明藥物顆粒劑的制備a、取紅景天150kg、紅毛五加50kg、藏紅花50kg，用濃度70～75％的乙醇回流提取12～14小時，過濾，濾液濃縮成浸膏；b、取b步驟浸膏加入輔料混合均勻，制成軟材，用制粒機制顆粒，干燥、整粒，分裝于無毒聚氯乙烯塑料包裝袋中，裝盒即得。
實施例4本發(fā)明藥物丸劑的制備a、取紅景天180kg、紅毛五加60kg、藏紅花60kg，用濃度70～75％的乙醇回流提取12～14小時，過濾，濾液濃縮成浸膏；b、取b步驟浸膏加入輔料混合均勻，制成軟材，用包衣鍋制丸，干燥整粒，包裝即得。
實施例5本發(fā)明藥物口服液的制備a、取紅景天150kg、紅毛五加60kg、藏紅花60kg，粉碎成細粉。用濃度70～75％的乙醇回流提取12～14小時，過濾。
b、濾液減壓蒸餾乙醇，離心，抽濾，得到紅景天提取液，殘存乙醇減壓蒸餾除去。
C、加入蒸餾水，調(diào)節(jié)提取液為1∶1濃度，加入穩(wěn)定劑，放置12h，濾過。濾液定容，灌封，滅茵即得。
實施例6本發(fā)明藥物膠囊劑的制備
a、取紅景天190kg，紅毛五加55kg，藏紅花55kg，用濃度約70％的乙醇直接浸泡提取，濃縮成浸膏；b、取紅景天提取物，紅毛五加提取物，藏紅花提取物混合，加輔料，攪拌均勻，經(jīng)制粒、整粒、低溫烘干、裝膠囊，打光、分裝、滅菌、質檢、包裝而成。
實施例7本發(fā)明藥物顆粒劑的制備取紅景天180kg，紅毛五加60kg，藏紅花60kg，黃精60kg按實施例3制備方法制備而得。
以下通過藥效學試驗證明本發(fā)明藥物的有益效果1實驗材料1.1藥物取實施例1制備得本發(fā)明膠囊劑，每1g膠囊粉末含原藥材4.17g，臨床本發(fā)明膠囊劑成人(60kg)用量為6g，原藥材(即1.44g膠囊粉末)批號040611，實驗時將粉末用蒸餾水配成2.25％、1.125％、0.375％濃度備用，小鼠給藥量為0.2ml/10g體重。表中劑量按原藥材量計算。
諾迪康膠囊，華西藥業(yè)集團有限公司產(chǎn)品，批號030155，表中劑量按膠囊粉末重量計算。
剌五加片，廣東龍川制藥廠產(chǎn)品，批號020901。
注射用環(huán)磷酰胺，江蘇恒瑞醫(yī)藥有限公司產(chǎn)品，批號030616。
1.2試劑2，4一二硝基氯苯，成都化學試劑廠產(chǎn)品；紅巖墨水，重慶紅巖墨水有限公司產(chǎn)品產(chǎn)品。
1.3儀器Beckman700型生化分析儀(美國)。
1.4動物昆明種小白鼠，雌雄兼用，體重18~22g，成都中醫(yī)藥大學實驗動物中心和國家醫(yī)藥管理局四川抗生素工業(yè)研究所動物實驗室提供。
2方法與結果2.1本發(fā)明藥物膠囊劑對正常小鼠常壓缺氧的影響選取健康昆明種小鼠60只，體重18～22g，雌雄各半，按體重、性別隨機分為5組，每組12只，各組動物每日灌胃給藥1次，空白對照組給予生理鹽水，連續(xù)6d，末次給藥后30min進行實驗，將小鼠單個放入裝有5g鈉石灰的250ml廣口瓶內(nèi)，蓋上瓶蓋，涂以凡士林以保證密封，觀察并記錄小鼠缺氧死亡時間，比較給藥組與對照組小鼠的耐缺氧時間，結果見表1。
表1本發(fā)明藥物膠囊劑對正常小鼠常壓缺氧的影響(x±s，n＝12)

注與空白對照組比較。*P＜0.05。**P＜0.01(下同)2.2本發(fā)明藥物膠囊劑對正常小鼠減壓缺氧的影響選取健康昆明種小鼠100只，體重18～22g，雌雄各半，按體重、性別隨機分為5組，每組20只，各組動物每日灌胃給藥1次，空白對照組給予生理鹽水，連續(xù)6d，末次給藥后30min進行實驗，每次取各組4只小鼠置于減壓缺氧裝置的密閉玻璃容器中，真空泵減壓至350mmHg，待試驗動物死亡半數(shù)時恢復常壓，記錄時間，統(tǒng)計各組動物的存活率，按x2檢驗進行統(tǒng)計分析，結果見表2。
表2本發(fā)明藥物膠囊劑對正常小鼠減壓缺氧的影響(x±s，n＝20)

2.3本發(fā)明藥物膠囊劑對小鼠腦循環(huán)障礙性缺氧的影響選取健康昆明種小鼠70只，體重25～30g，雌雄兼用，按體重、性別隨機分為5組，每組14只，各組動物每日灌胃給藥1次，空白對照組給予生理鹽水，連續(xù)6d末次給藥后30min將小鼠乙醚麻醉后進行頸部手術，分離兩側頸總動脈，結扎后觀察藥物對生存時間的影響，比較給藥組與對照組小鼠的生存時間，結果見表3。
表3本發(fā)明藥物膠囊劑對小鼠腦循環(huán)障礙性缺氧的影響(x±s)

2.4抗疲勞試驗選取健康昆明種小鼠55只，體重18～22g，雌雄各半，按體重、性別隨機分為5組，每組11只，各組動物每日灌胃給藥1次，空白對照組給予等容積生理鹽水，連續(xù)6d，末次給藥后30min將小鼠放入水槽進行游泳試驗，水深30cm，水溫16℃每只小鼠尾部負重為體重的10％。記錄每只小鼠游泳持續(xù)時間(自放入水內(nèi)至頭部不能浮出水面10s的時間)，結果見表4。
表4本發(fā)明藥物膠囊劑對小鼠游泳時間的影響(x±s，n＝11)

2.5本發(fā)明藥物膠囊劑對正常小鼠網(wǎng)狀內(nèi)皮細胞吞噬功能的影響(碳粒廓清法)選取健康昆明種小鼠72只，雌雄各半，體重18～22g，按體重、性別隨機分為6組，每組12只，陽性藥環(huán)磷酰胺組動物每日腹腔注射給藥，其余各組動物每日灌胃給藥1次(空白對照組給予生理鹽水)，連續(xù)給藥8d，末次給藥后30min進行實驗，每只小鼠尾靜脈注射中華墨汁(用生理鹽水按1∶5比例稀釋)0.1ml/10g體重，注射后分別于1min(t)和2min(t2)從小鼠眶后靜脈叢取血20ul，加入2ml 0.I％Na~CO，溶液中搖勻，在BeckMan700型生化分析儀上580nm處比色，測定光密度值(OD，和OD2)并在第2次取血后將小鼠處死，剖取肝臟和脾臟，稱重，按公式計算廓清指數(shù)(K)和校正指數(shù)(A)，結果見表5。K＝(10gOD，-logOD2)/(t2-t)A＝體重/肝重+脾重×√x表5本發(fā)明藥物膠囊劑對正常小鼠網(wǎng)狀內(nèi)皮細胞吞噬功能的影響(x±s，n＝12)

2.6本發(fā)明藥物膠囊劑對正常小鼠血清溶血素抗體水平的影響選取健康昆明種小鼠72只，雌雄各半，體重18～22g，按體重、性別隨機分為6組，每組12只，各組動物每日灌胃給藥1次，空白對照組給予生理鹽水，連續(xù)10d，第2天給藥前每只小鼠腹腔注射5％CEBC懸液0.2ml進行免疫。各組動物末次給藥后0.5h進行實驗。小鼠摘眼球取血，離心，分離血清，將血清稀釋100倍，取稀釋血清1ml加入反應管中，再加入0.5％CEBC混懸液0.5ml，然后在冰水中加入0.5ml補體溶液(10％3只豚鼠混合血清)，將反應管中溶液搖勻，置于37℃的恒溫水浴中反應30min，反應過程中振搖2次，反應結束后將反應管取出于冰水中終止反應，離心，取上清液于Becldtan700型生化分析儀540nm處比色。以上清液的吸光度(OD)代表小鼠血清溶血素抗體水平的高低，結果見表7。
表6本發(fā)明藥物膠囊劑對正常小鼠血清溶血素抗體水平的影響(x±s，n＝12)

3結論本發(fā)明藥物高、中劑量能明顯延長小鼠常壓耐缺氧的時間(P＜0.01)，并能增加小鼠減壓耐缺氧的能力，提高小鼠存活率(P＜0.05、P＜0.01)；能明顯增加小鼠對腦缺血缺氧(結扎頸總動脈)的耐受力(P＜0.05、P＜0.01)；能明顯延長小鼠游泳的時間(P＜0.05)。本發(fā)明藥物能提高正常小鼠免疫低下模型小鼠單核網(wǎng)狀皮細胞的吞噬功能(P＜0.05、P＜0.01)；亦能顯著提高正常小鼠免疫低下模型小鼠血清溶血素抗體水平(P＜0.05、P＞0.01)。
上述藥效學試驗說明，本發(fā)明藥物的抗缺氧、抗疲勞、抗免疫功能低下作用是明確，且安全范圍大，質量穩(wěn)定、可控，為臨床防治高原病提供了新的選擇。
權利要求
1.一種預防、治療高原反應癥的藥物組合物，其特征在于它是含有由下述重量配比的原料制備而成的藥劑紅景天90～75份、紅毛五加30～25份、藏紅花30～25份。
2.根據(jù)權利要求1所述的預防、治療高原反應癥的藥物組合物，其特征在于它是由下述重量配比的原料制備而成的藥劑紅景天90～75份、紅毛五加30～25份、藏紅花30～25份。
3.根據(jù)權利要求2所述的預防、治療高原反應癥的藥物組合物，其特征在于它是由下述重量配比的原料制備而成的藥劑紅景天80份、紅毛五加25份、藏紅花25份。
4.根據(jù)權利要求1-3任一項所述的預防、治療高原反應癥的藥物組合物，其特征在于它是以紅景天、紅毛五加、藏紅花為活性成分，加入藥學上可接受的輔料或輔助性成分制備而成的藥劑。
5.根據(jù)權利要求4所述的預防、治療高原反應癥的藥物組合物，其特征在于所述的藥劑是膠囊劑、片劑、顆粒劑、丸劑或口服液。
6.根據(jù)權利要求5所述的預防、治療高原反應癥的藥物組合物，其特征在于所述的膠囊劑每粒含紅景天苷C14H2OO7不得少于2.4mg；所述的片劑每片含紅景天苷C14H2OO7不得少于1.6mg；所述的顆粒劑每10g含紅景天苷C14H2OO7不得少于4mg；所述的丸劑每丸含紅景天苷C14H2OO7不得少于0.6mg；所述的口服液每10ml含紅景天苷C14H2OO7不得少于3.2mg。
7.一種制備權利要求1～6任一項所述的預防、治療高原反應癥的藥物組合物的方法，它包括如下步驟a、稱取紅景天90～75份、紅毛五加30～25份、藏紅花30～25份。b、取紅景天、紅毛五加、藏紅花用濃度70～75％的醇類浸泡提取，浸泡液過濾，濃縮成浸膏，加入藥學上可接受的輔料或輔助性成分制備而成的藥劑；或c、取紅景天用濃度70～75％的醇類浸泡提取，浸泡液過濾，濃縮成浸膏；d、取紅毛五加、藏紅花用濃度70～75％的醇類浸泡提取，浸泡液過濾，濃縮成浸膏，與步驟c所得的浸膏混合，加入藥學上可接受的輔料或輔助性成分制備而成的藥劑。
8.權利要求1～6所述的藥物組合物在制備預防、治療高原反應癥的藥物中的用途。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種預防、治療高原反應癥的藥物組合物及其制備方法。該藥物組合物是含有以紅景天、紅毛五加、藏紅花為原料制備而成的藥劑。本發(fā)明藥物制備方法簡單，患者可根據(jù)臨床需要選擇適宜的劑型，攜帶方便，可隨時服用。本發(fā)明藥物針對高原反應癥引起的缺氧、疲勞、免疫功能低下的癥狀療效顯著，質量安全、穩(wěn)定、可控，為臨床治療預防高原反應癥，緩解高原反應引起的各種癥狀提供了一種新的選擇。
文檔編號A61K9/10GK1957968SQ20051002201
公開日2007年5月9日 申請日期2005年11月4日 優(yōu)先權日2005年11月4日
發(fā)明者張靜波 申請人:四川宇妥藏藥藥業(yè)有限責任公司