專利名稱：抗腫瘤藥物的口服結腸靶向制劑及制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及抗腫瘤藥物特別是涉及去氧氟尿苷(5-氟尿嘧啶)和表阿霉素結腸靶向口服制劑及其制備方法。
背景技術：
結腸靶向制劑是國外于90年代開始研究的新型藥物制劑，藥物口服后，在胃及小腸內不被釋放吸收，到達人體的回盲部后藥物才開始釋放，從而在結腸內發(fā)揮局部治療作用或吸收后發(fā)揮全身治療作用。生理研究表明，人體上消化道，包括胃和小腸內的細菌數(shù)極少，而過了回盲瓣后菌群發(fā)生明顯改變，結腸內細菌群最多，由結腸菌叢分泌的多種特殊酶類是人體其它消化道部位所不具有的，具有特殊性。此外，結腸的生理pH為6.5-7.5左右，藥物到達結腸回盲部的時間約為5-6小時，根據(jù)上述結腸的特性，現(xiàn)有口服結腸靶向釋藥系統(tǒng)一般有兩種制備方法，一是采用化學合成的方法，合成受體內特異性內源酶作用的前體藥物，使藥物達到回盲部時，在結腸內特有酶作用下，前體藥物被分解破壞，從而釋放出母體藥物，發(fā)揮治療作用；二是采用制劑學的手段，將藥物包含在可由結腸特定酶降解的降解性材料的高分子骨架中，或是采用多層薄膜包衣法，將藥物包裹在結腸pH值范圍及時間控制的溶蝕的高分子衣膜中，從而達到結腸釋藥的目的。
結腸定位釋藥具有以下優(yōu)點1、可以有針對性地治療結腸部位的疾病，如結腸炎，結腸癌等，增加結腸部位的藥物濃度，從而可提高療效或降低用藥劑量，減少藥物毒副作用。2、可以安全輸送蛋白類、激素類藥物安全通過胃腸道而不被破壞。3、藥物在結腸部位滯留時間長達1-3天，結腸定位給藥有助于在結腸部位有吸收的緩、控釋制劑的開發(fā)和利用。4、提高病人服用的依從性。

發(fā)明內容
結腸直腸癌為惡性腫瘤中的常見多發(fā)癌種，死亡率很高，可用于治療的藥物雖有不少品種，其中有些品種效果也較好，但大多采用靜脈注射給藥或直腸灌腸給藥，藥物進入人體內全身吸收而發(fā)揮療效，治療作用針對性差，用藥劑量大，藥物浪費大，由于治療腫瘤的藥物一般本身副作用大，至患者十分痛苦，患者順應性差，目前，臨床上治療結腸癌的主要藥物為5-氟尿嘧啶，去氧氟尿苷，阿霉素，表阿霉素，紫杉醇，雷替曲塞，奧沙利鉑，卡培他濱，吉西他濱，羥基喜樹鹼和伊立替康等。
研制開發(fā)臨床上需要的只在結腸直腸部位釋放出抗腫瘤藥物直接作用于結腸直腸癌病灶，從而可更佳的發(fā)揮藥物療效，減少給藥劑量和減輕病人痛苦的抗腫瘤藥物口服結腸靶向制劑十分必要。
發(fā)明人根據(jù)藥物結腸靶向制劑在口服后，在胃及小腸內不被釋放吸收，到達人體的回盲部后藥物才開始釋放藥物，從而在結腸內發(fā)揮局部治療作用或吸收后發(fā)揮全身治療作用。將現(xiàn)用于治療結腸直腸癌的抗腫瘤藥物制備成結腸靶向制劑。
發(fā)明人選擇去氧氟尿苷、表阿霉素作為抗腫瘤藥物的代表藥物，采用結腸菌群生物降解性材料和/或時滯型包衣材料和/或pH敏感材料和增塑劑、抗粘劑和溶劑制成包衣液對含藥片芯或含藥小丸及顆粒進行包衣制得的在結腸腫瘤部位定位釋藥的口服結腸靶向制劑，使其于結腸腫瘤部位定位釋放從而發(fā)揮抗腫瘤的作用，此方法能夠提高病患部位的局藥濃度，降低用藥劑量，從而減少該藥在肝臟內代謝而產(chǎn)生的毒副作用，明顯提高藥品質量和治療患者的生活質量。
選用的結腸菌群生物降解性材料為果膠、果膠鈣、海藻酸鹽等。
選用的時滯型包衣材料為羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素、丙烯酸樹脂、卡波姆、聚維酮、泊洛沙姆等；其中丙烯酸樹脂可以為Eudragit系列，如Eudragit L100-55、Eudragit L30 D-55、Eudragit L100、EudragitS100、Eudragit RL100、Eudragit RL PO、Eudragit RL 30D、Eudragit RS100、Eudragit RS PO、Eudragit RS 30D、Eudragit NE 30D、Eudragit FS 30D、Eudragit FS 30D、Eudragit E PO、Eudragit E100以及丙烯酸樹脂I號、II號、III號、IV號等。
選用的pH敏感材料為丙烯酸樹脂、卡波姆、聚維酮等。
選用的增塑劑包括聚乙二醇、檸檬酸三乙酯、檸檬酸三丁酯、癸二酸二丁酯、丙二醇、乙二醇、蓖麻油、甘油等。
選用的抗粘劑包括滑石粉、硬脂酸鎂、單硬脂酸甘油酯等。
選用的溶劑包括各種濃度的甲醇、乙醇、異丙醇、丙酮、氯仿、二氯甲烷等有機溶劑和水。
發(fā)明人采用兩種方法制得抗腫瘤藥物口服結腸靶向制劑。
一、第一種方法把主藥混以賦形劑壓制得到片芯，將片芯直接包衣或包多層衣，得到結腸靶向制劑。
主藥可以為去氧氟尿苷、5-氟尿嘧啶、阿霉素、表阿霉素、紫杉醇、雷替曲塞、奧沙利鉑、卡培他濱、吉西他濱、羥基喜樹鹼、伊立替康等各種氟尿嘧啶類、紫杉醇類、喜樹鹼類、鉑類、蒽環(huán)類抗腫瘤藥物。主藥的規(guī)格為1mg～1g/片。
賦形劑包括甘露醇、淀粉、乳糖、PVP、氫氧化鋁、葡萄糖、微晶纖維素、滑石粉、蔗糖、糊精、羧甲基淀粉鈉、硬脂酸鎂等。賦形劑的用量為1mg～1g/片。
包衣的方法分為單層包衣和多層包衣1、單層包衣選用甲基纖維素、乙基纖維素、丙烯酸樹脂、羥丙基甲基纖維素、果膠、果膠鈣、卡波姆、海藻酸鹽、泊洛沙姆、聚維酮等包衣材料中的一種或多種以任意配比再加上適量增塑劑和/或抗粘劑和溶劑對片芯進行包衣，包衣增重控制在2％～38％。
其中丙烯酸樹脂可以為Eudragit系列、丙烯酸樹脂I號、丙烯酸樹脂II號、丙烯酸樹脂III號、丙烯酸樹脂IV號等。增塑劑包括聚乙二醇、檸檬酸三乙酯、檸檬酸三丁酯、癸二酸二丁酯、丙二醇、乙二醇、蓖麻油、甘油等?？拐硠┌ɑ邸⒂仓徭V、單硬脂酸甘油酯等。溶劑包括各種濃度的甲醇、乙醇、異丙醇、丙酮、氯仿、二氯甲烷等有機溶劑和水。
2、多層包衣1)兩層包衣內層包衣為阻滯層或特定釋放層，外層包衣為腸衣層。腸衣層溶解后，阻滯層溶脹并逐漸溶蝕，溶蝕至一定程度時衣層破裂釋放出藥物。特定釋放層在到達結腸后被結腸特有的酶水解而釋放出藥物。
內層包衣選用包衣材料同單層包衣，包衣增重控制在2％～29％。
外層包衣選用在堿性溶液中溶解的丙烯酸樹脂加上適量增塑劑和/或抗粘劑和溶劑再次包衣，包衣增重控制在2％～24％。
其中在堿性溶液中溶解的丙烯酸樹脂包括Eudragit L100-55、EudragitL30 D-55、Eudragit L100、Eudragit S100、Eudragit FS 30D、丙烯酸樹脂I號、丙烯酸樹脂II號、丙烯酸樹脂III號。增塑劑包括聚乙二醇、檸檬酸三乙酯、檸檬酸三丁酯、癸二酸二丁酯、丙二醇、乙二醇、蓖麻油、甘油等。抗粘劑包括滑石粉、硬脂酸鎂、單硬脂酸甘油酯等。溶劑包括各種濃度的甲醇、乙醇、異丙醇、丙酮、氯仿、二氯甲烷等有機溶劑和水。
包兩層衣包衣總增重控制在4％～50％。
2)三層包衣內層包衣為阻滯層或特定釋放層，中間層包衣為阻止內外層可能發(fā)生相互作用的隔離層，外層包衣為腸衣層。腸衣層溶解后，隔離層和阻滯層溶脹并逐漸溶蝕，溶蝕至一定程度時衣層破裂釋放出藥物。特定釋放層在到達結腸后被結腸特有的酶水解而釋放出藥物。
內層包衣選用包衣材料同單層包衣，包衣增重控制在2％～28％。
中間層包衣選用甲基纖維素、乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、丙烯酸樹脂、卡波姆、海藻酸鹽、泊洛沙姆、聚維酮等包衣材料中的一種或多種以任意配比加上適量增塑劑和/或抗粘劑和溶劑再次包衣，包衣增重控制在1％～30％。
其中丙烯酸樹脂可以為Eudragit系列、丙烯酸樹脂I號、丙烯酸樹脂II號、丙烯酸樹脂III號、丙烯酸樹脂IV號。增塑劑包括聚乙二醇、檸檬酸三乙酯、檸檬酸三丁酯、癸二酸二丁酯、丙二醇、乙二醇、蓖麻油、甘油等。抗粘劑包括滑石粉、硬脂酸鎂、單硬脂酸甘油酯等。溶劑包括各種濃度的甲醇、乙醇、異丙醇、丙酮、氯仿、二氯甲烷等有機溶劑和水。
外層包衣選用包衣材料同兩層包衣的外層包衣，包衣增重控制在2％～25％。
包三層包衣包衣總增重控制在5％～64％。
3)四層包衣內層包衣為隔離層，第二層包衣為阻滯層或特定釋放層，第三層包衣為隔離層，外層包衣為腸衣層。腸衣層溶解后，隔離層和阻滯層溶脹并逐漸溶蝕，溶蝕至一定程度時衣層破裂釋放出藥物。特定釋放層在到達結腸后被結腸特有的酶水解而釋放出藥物。
內層包衣選用甲基纖維素、乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、丙烯酸樹脂、卡波姆、海藻酸鹽、泊洛沙姆、聚維酮等包衣材料中的一種或多種以任意配比再加上適量增塑劑和/或抗粘劑和溶劑對片芯進行包衣，包衣增重控制在1％～22％。
其中丙烯酸樹脂可以為Eudragit系列、丙烯酸樹脂I號、丙烯酸樹脂II號、丙烯酸樹脂III號、丙烯酸樹脂IV號。增塑劑包括聚乙二醇、檸檬酸三乙酯、檸檬酸三丁酯、癸二酸二丁酯、丙二醇、乙二醇、蓖麻油、甘油等?？拐硠┌ɑ?、硬脂酸鎂、單硬脂酸甘油酯等。溶劑包括各種濃度的甲醇、乙醇、異丙醇、丙酮、氯仿、二氯甲烷等有機溶劑和水。
第二層包衣選用包衣材料同三層包衣的中間層包衣材料；包衣增重控制在1％～28％。
第三層包衣選用包衣材料同四層包衣的第一層包衣材料，包衣增重控制在1％～22％。
外層包衣選用在堿性溶液中溶解的丙烯酸樹脂加上適量增塑劑和/或抗粘劑和溶劑再次包衣，包衣增重控制在2％～20％。
其中在堿性溶液中溶解的丙烯酸樹脂包括Eudragit L100-55、EudragitL30 D-55、Eudragit L100、Eudragit S100、Eudragit FS 30D、丙烯酸樹脂I號、丙烯酸樹脂II號、丙烯酸樹脂III號。增塑劑包括聚乙二醇、檸檬酸三乙酯、檸檬酸三丁酯、癸二酸二丁酯、丙二醇、乙二醇、蓖麻油、甘油等?？拐硠┌ɑ邸⒂仓徭V、單硬脂酸甘油酯等。溶劑包括各種濃度的甲醇、乙醇、異丙醇、丙酮、氯仿、二氯甲烷等有機溶劑和水。
包四層衣包衣總增重控制在5％～70％。
二、第二種方法將主藥混以賦形劑制成小丸或者顆粒，直接包衣或包多層衣，再填充膠囊或壓制成片，得到結腸靶向制劑。
主藥包括去氧氟尿苷、5-氟尿嘧啶、阿霉素、表阿霉素、紫杉醇、雷替曲塞、奧沙利鉑、卡培他濱、吉西他濱、羥基喜樹鹼、伊立替康等各種氟尿嘧啶類、紫杉醇類、喜樹鹼類、鉑類、蒽環(huán)類抗腫瘤藥物。主藥的規(guī)格為1mg～1g/?；蚱?。
賦形劑包括甘露醇、淀粉、乳糖、PVP、氫氧化鋁、葡萄糖、微晶纖維素、滑石粉、蔗糖、糊精、羧甲基淀粉鈉等。賦形劑的用量為0mg～1g/?；蚱?。
包衣的方法同第一種方法。
本發(fā)明得到的口服結腸靶向制劑的體外考察方法為以包衣膜的水滲透性、溶脹性及pH6.8介質中釋藥的特性為篩選指標。以制劑在pH1.2的胃液中2小時不釋放；pH6.8的介質中6-8小時開始崩解釋放；生理結腸內酶濃度的pH6.8的介質中2小時內藥物的溶出量達80％以上為指標。
具體實施例方式
發(fā)明人進一步通過實例詳細描述本發(fā)明。
實施例1 去氧氟尿苷單層包衣抗腫瘤藥物結腸靶向制劑的制備片芯的組成配方(以1片計)去氧氟尿苷100mg泊洛沙姆 60mg微晶纖維素35mg
甘露醇50mg硬脂酸鎂 5mg羧甲基淀粉鈉 10mg選用泊洛沙姆將主藥去氧氟尿苷制成固體分散體，再混以余下輔料壓制成片芯。
包衣液組成配方(以100ml計)乙基纖維素1g～10g聚乙二醇 0.5g鄰苯二甲酸二乙酯 0.6g丙酮 100ml稱取乙基纖維素溶于70％的丙酮，加入聚乙二醇和鄰苯二甲酸二乙酯，充分攪勻，再加入丙酮至100ml。
將此包衣液對片芯進行包衣，即得口服結腸靶向制劑，包衣增重在10％～15％。
體外考察該制劑在模擬人工胃液中2小時不釋放；在pH6.8的介質中7小時開始崩解釋放，藥物的溶出量為82％。詳見表1、表2表1 在人工胃液中的溶出度

表2 在pH6.8的介質中的溶出度


實施例2 去氧氟尿苷兩層包衣抗腫瘤藥物結腸靶向制劑的制備片芯的組成配方(以1片計)去氧氟尿苷 100mg微晶纖維素 55mg乳糖 30mg硬脂酸鎂 5mg包衣液組成配方1(以1000ml計)Eudragit L 10g～60g檸檬酸三乙酯 6g滑石粉 15g乙醇 1000ml將Eudragit L溶于500ml乙醇中，加入檸檬酸三乙酯。另將滑石粉倒入剩余的溶劑中，用高剪切勻漿機充分勻化5～10分鐘。把滑石粉混懸液緩緩倒入L溶液中，充分攪勻。將配得的包衣液經(jīng)80目篩網(wǎng)過濾，避免粗顆粒堵塞噴槍。在包衣過程中持續(xù)攪拌包衣液。
包衣液組成配方2(以1000ml計)Eudragit S100 10～50g聚乙二醇 5g滑石粉 10g乙醇 1000ml將Eudragit S100溶于500ml乙醇中，加入聚乙二醇。另將滑石粉倒入剩余的溶劑中，用高剪切勻漿機充分勻化10分鐘。把滑石粉混懸液緩緩倒入S100溶液中，充分攪勻。將配得的包衣液經(jīng)80目篩網(wǎng)過濾，避免粗顆粒堵塞噴槍。在包衣過程中持續(xù)攪拌包衣液。
先用包衣液1對片芯進行包衣，包衣增重在15％～20％，在此基礎上再用包衣液2重復包衣，包衣增重在4％～8％，即包兩層衣，即得口服結腸靶向制劑。
體外考察該制劑在模擬人工胃液中2小時不釋放；在pH6.8的介質中8小時開始崩解釋放，藥物的溶出量為90％。詳見表3、表4表3 在人工胃液中的溶出度

表4 在pH6.8的介質中的溶出度

實施例3 去氧氟尿苷兩層包衣抗腫瘤藥物結腸靶向制劑的制備2片芯的組成配方(以1片計)去氧氟尿苷100mg甘露醇60mg
乳糖40mg硬脂酸鎂4mg包衣液1組成配方(以1000ml計)果膠15g～50g海藻酸鈉10g～25g聚乙二醇6g乙醇1000ml將果膠溶于500ml乙醇中，加入聚乙二醇。另將海藻酸鈉加入剩余的溶劑中溶解。把海藻酸鈉溶液緩緩倒入果膠溶液中，充分攪勻。
包衣液2組成配方(以1000ml計)Eudragit S100 10g～60g聚乙二醇5g滑石粉 10g丙 1000ml將Eudragit S100溶于500ml丙酮中，加入聚乙二醇。另將滑石粉倒入剩余的溶劑中，用高剪切勻漿機充分勻化10分鐘。把滑石粉混懸液緩緩倒入S100溶液中，充分攪勻。將配得的包衣液經(jīng)80目篩網(wǎng)過濾，避免粗顆粒堵塞噴槍。在包衣過程中持續(xù)攪拌包衣液。
將包衣液1對片芯進行包衣，包衣增重在5％～10％，在此基礎上再用包衣液2重復包衣，包衣增重在12％～15％，即包兩層衣，即得口服結腸靶向制劑。
體外考察該制劑在模擬人工胃液中2小時不釋放；在生理結腸內酶濃度的pH6.8的介質中2小時藥物開始崩解釋放，溶出量為85％。詳見表5、表6表5 在人工胃液中的溶出度

表6 在生理結腸內酶濃度的pH6.8的介質中的溶出度

實施例4 去氧氟尿苷三層包衣抗腫瘤藥物結腸靶向制劑的制備片芯的組成配方(以1片計)去氧氟尿苷100mg微晶纖維素50mg乳糖 50mg硬脂酸鎂 2mg包衣液1組成配方(以1000ml計)Eudragit E10g～60g檸檬酸三乙酯 6g滑石粉10g丙酮 1000ml將Eudragit E溶于500ml丙酮中，加入檸檬酸三乙酯。另將滑石粉倒入剩余的溶劑中，用高剪切勻漿機充分勻化10分鐘。把滑石粉混懸液緩緩倒入Eudragit E溶液中，充分攪勻。將配得的包衣液經(jīng)80目篩網(wǎng)過濾，避免粗顆粒堵塞噴槍。在包衣過程中持續(xù)攪拌包衣液。
包衣液2組成配方(以1000ml計)羥丙基甲基纖維素10g～50g聚乙二醇8g滑石粉 10g乙醇1000ml將羥丙基甲基纖維素溶于500g乙醇中，加入聚乙二醇。另將滑石粉倒入剩余的溶劑中，用高剪切勻漿機充分勻化5～10分鐘。把滑石粉混懸液緩緩倒入羥丙基甲基纖維素溶液中，充分攪勻。將配得的包衣液經(jīng)80目篩網(wǎng)過濾，避免粗顆粒堵塞噴槍。在包衣過程中持續(xù)攪拌包衣液。
包衣液3組成配方(以1000ml計)Eudragit L 10g～50g聚乙二醇 5g滑石粉 10g丙酮 1000ml將Eudragit L溶于500ml丙酮中，加入聚乙二醇。另將滑石粉倒入剩余的溶劑中，用高剪切勻漿機充分勻化10分鐘。把滑石粉混懸液緩緩倒入EudragitL溶液中，充分攪勻。將配得的包衣液經(jīng)80目篩網(wǎng)過濾，避免粗顆粒堵塞噴槍。在包衣過程中持續(xù)攪拌包衣液。
將包衣液1對片芯進行包衣，包衣增重在2％～30％，在此基礎上用包衣液2包衣，包衣增重在2％～35％，最后用包衣液3包衣，包衣增重在2％～20％，即包三層衣，即得口服結腸靶向制劑。
體外考察該制劑在模擬人工胃液中2小時不釋放；在pH6.8的介質中8小時開始釋放，藥物的溶出量為90％。詳見表7、表8
表7 在人工胃液中的溶出度

表8 在pH6.8的介質中的溶出度

實施例5 去氧氟尿苷四層包衣抗腫瘤藥物結腸靶向制劑的制備片芯的組成配方(以1片計)去氧氟尿苷100mg甘露醇60mg乳糖 40mg硬脂酸鎂 4mg包衣液1組成配方(以1000ml計)Eudragit E10g～60g檸檬酸三乙酯 5g滑石粉11g丙酮 1000ml
將Eudragit E溶于500ml丙酮中，加入檸檬酸三乙酯。另將滑石粉倒入剩余的溶劑中，用高剪切勻漿機充分勻化10分鐘。把滑石粉混懸液緩緩倒入Eudragit E溶液中，充分攪勻。將配得的包衣液經(jīng)80目篩網(wǎng)過濾，避免粗顆粒堵塞噴槍。在包衣過程中持續(xù)攪拌包衣液。
包衣液2組成配方(以1000ml計)Eudragit RS10g～50g聚乙二醇 10g滑石粉 9g乙醇 1000ml將Eudragit RS溶于500g乙醇中，加入聚乙二醇。另將滑石粉倒入剩余的溶劑中，用高剪切勻漿機充分勻化5～10分鐘。把滑石粉混懸液緩緩倒入Eudragit RS溶液中，充分攪勻。將配得的包衣液經(jīng)80目篩網(wǎng)過濾，避免粗顆粒堵塞噴槍。在包衣過程中持續(xù)攪拌包衣液。
包衣液3組成配方(以1000ml計)Eudragit S100 10g～50g聚乙二醇 5g滑石粉10g丙酮 1000ml將Eudragit S100溶于500ml丙酮中，加入聚乙二醇。另將滑石粉倒入剩余的溶劑中，用高剪切勻漿機充分勻化10分鐘。把滑石粉混懸液緩緩倒入S100溶液中，充分攪勻。將配得的包衣液經(jīng)80目篩網(wǎng)過濾，避免粗顆粒堵塞噴槍。在包衣過程中持續(xù)攪拌包衣液。
將包衣液1對片芯進行包衣，包衣增重在7％～10％，在此基礎上用包衣液2包衣，包衣增重在16％～20％，再用包衣液1包衣，包衣增重在7％～10％，最后用包衣液3包衣，包衣增重在10％～12％，即包四層衣，即得口服結腸靶向制劑。
體外考察該制劑在模擬人工胃液中2小時不釋放；在pH6.8的介質中8小時開始釋放，藥物的溶出量為96％。詳見表9、表10表9 在人工胃液中的溶出度

表10 在pH6.8的介質中的溶出度

實施例6 去氧氟尿苷四層包衣抗腫瘤藥物結腸靶向制劑的制備2片芯的組成配方(以1片計)去氧氟尿苷100mg微晶纖維素50mg乳糖 45mg硬脂酸鎂 4mg包衣液1組成配方(以1000ml計)
Eudragit E10g～60g檸檬酸三乙酯 6g滑石粉10g丙酮 1000ml將Eudragit E溶于500ml丙酮中，加入檸檬酸三乙酯。另將滑石粉倒入剩余的溶劑中，用高剪切勻漿機充分勻化10分鐘。把滑石粉混懸液緩緩倒入Eudragit E溶液中，充分攪勻。將配得的包衣液經(jīng)80目篩網(wǎng)過濾，避免粗顆粒堵塞噴槍。在包衣過程中持續(xù)攪拌包衣液。
包衣液2組成配方(以1000ml計)羥丙基甲基纖維素 10g～50g聚乙二醇 8g滑石粉10g乙醇 1000ml將羥丙基甲基纖維素溶于500g乙醇中，加入聚乙二醇。另將滑石粉倒入剩余的溶劑中，用高剪切勻漿機充分勻化5～10分鐘。把滑石粉混懸液緩緩倒入羥丙基甲基纖維素溶液中，充分攪勻。將配得的包衣液經(jīng)80目篩網(wǎng)過濾，避免粗顆粒堵塞噴槍。在包衣過程中持續(xù)攪拌包衣液。
包衣液3組成配方(以1000ml計)Eudragit S100 10g～50g聚乙二醇 5g滑石粉10g丙酮 1000ml將Eudragit S100溶于500ml丙酮中，加入聚乙二醇。另將滑石粉倒入剩余的溶劑中，用高剪切勻漿機充分勻化10分鐘。把滑石粉混懸液緩緩倒入S100溶液中，充分攪勻。將配得的包衣液經(jīng)80目篩網(wǎng)過濾，避免粗顆粒堵塞噴槍。在包衣過程中持續(xù)攪拌包衣液。
將包衣液2對片芯進行包衣，包衣增重在2％～30％，在此基礎上用包衣液1包衣，包衣增重在2％～35％，再用包衣液2包衣，包衣增重在2％～30％，最后用包衣液3包衣，包衣增重在2％～20％，即包四層衣，即得口服結腸靶向制劑。
體外考察該制劑在模擬人工胃液中2小時不釋放；在pH6.8的介質中8小時開始釋放，藥物的溶出量為92％。詳見表11、表12表11 在人工胃液中的溶出度

表12 在pH6.8的介質中的溶出度

實施例7 表阿霉素三層包衣抗腫瘤藥物結腸靶向制劑的制備片芯的組成配方(以1片計)表阿霉素 10mg
微晶纖維素15mg淀粉 60mg硬脂酸鎂 5mg羧甲基淀粉鈉 15mg包衣液1組成配方(以1000ml計)羥丙基甲基纖維素 10g～50g聚乙二醇 6g滑石粉 8g乙醇 1000ml將羥丙基甲基纖維素溶于500ml乙醇中，加入聚乙二醇。另將滑石粉倒入剩余的溶劑中，用高剪切勻漿機充分勻化10分鐘。把滑石粉混懸液緩緩倒入羥丙基甲基纖維素溶液中，充分攪勻。將配得的包衣液經(jīng)80目篩網(wǎng)過濾，避免粗顆粒堵塞噴槍。在包衣過程中持續(xù)攪拌包衣液。
包衣液2組成配方(以1000ml計)果膠鈣 10g～50g卡波姆 15g聚乙二醇5g丙酮1000ml將果膠鈣溶于500ml丙酮中，加入聚乙二醇。另將卡波姆加入剩余的溶劑中溶解。把卡波姆溶液緩緩倒入果膠鈣溶液中，充分攪勻。
包衣液3組成配方(以1000ml計)Eudragit S100 10g～60g檸檬酸三乙酯 5g滑石粉 10g乙醇 加至1000ml
將Eudragit S100溶于500ml乙醇中，加入檸檬酸三乙酯。另將滑石粉倒入剩余的溶劑中，用高剪切勻漿機充分勻化10分鐘。把滑石粉混懸液緩緩倒入S100溶液中，充分攪勻。將配得的包衣液經(jīng)80目篩網(wǎng)過濾，避免粗顆粒堵塞噴槍。在包衣過程中持續(xù)攪拌包衣液。
將包衣液1對片芯進行包衣，包衣增重在5％～10％，在此基礎上用包衣液2包衣，包衣增重在6％～8％，再用包衣液3重復包衣，包衣增重在9％～12％，即包三層衣，即得口服結腸靶向制劑。
體外考察該制劑在模擬人工胃液中2小時不釋放；在pH6.8的介質中4小時不釋放；在生理結腸內酶濃度的pH6.8的介質中2小時內藥物的溶出量為92％。詳見表13、表14及表15表13 在人工胃液中的溶出度

表14 在pH6.8的介質中的溶出度

表15 在生理結腸內酶濃度的pH6.8的介質中的溶出度


實施例8 表阿霉素三層包衣抗腫瘤藥物結腸靶向制劑的制備2片芯的組成配方(以1片計)表阿霉素 10mg微晶纖維素20mg淀粉 80mg硬脂酸鎂 3mg包衣液1組成配方(以1000ml計)Eudragit RL 10g～60g檸檬酸三乙酯10g滑石粉 12g丙酮1000ml將Eudragit RL溶于500g丙酮中，加入檸檬酸三乙酯。另將滑石粉倒入剩余的溶劑中，用高剪切勻漿機充分勻化5～10分鐘。把滑石粉混懸液緩緩倒入Eudragit RL溶液中，充分攪勻。將配得的包衣液經(jīng)80目篩網(wǎng)過濾，避免粗顆粒堵塞噴槍。在包衣過程中持續(xù)攪拌包衣液。
包衣液2組成配方(以1000ml計)Eudragit L 10g～50g聚乙二醇 9g滑石粉 12g乙醇 1000ml將Eudragit L溶于500ml乙醇中，加入聚乙二醇。另將滑石粉倒入剩余的溶劑中，用高剪切勻漿機充分勻化10分鐘。把滑石粉混懸液緩緩倒入EudragitL溶液中，充分攪勻。將配得的包衣液經(jīng)80目篩網(wǎng)過濾，避免粗顆粒堵塞噴槍。在包衣過程中持續(xù)攪拌包衣液。
包衣液3組成配方(以1000ml計)Eudragit S100 10g～50g檸檬酸三乙酯 5g滑石粉10g乙醇 1000ml將Eudragit S100溶于500ml乙醇中，加入檸檬酸三乙酯。另將滑石粉倒入剩余的溶劑中，用高剪切勻漿機充分勻化10分鐘。把滑石粉混懸液緩緩倒入S100溶液中，充分攪勻。將配得的包衣液經(jīng)80目篩網(wǎng)過濾，避免粗顆粒堵塞噴槍。在包衣過程中持續(xù)攪拌包衣液。
將包衣液1對片芯進行包衣，包衣增重在7％～12％，在此基礎上用包衣液2包衣，包衣增重在8％～10％，再用包衣液3重復包衣，包衣增重在10％～14％，即包三層衣，即得口服結腸靶向制劑。
體外考察該制劑在模擬人工胃液中2小時不釋放；在pH6.8的介質中7.5小時藥物開始釋放，溶出量為85％。詳見表16、表17表16 在人工胃液中的溶出度

表17 在pH6.8的介質中的溶出度


權利要求
1.一種抗腫瘤藥物的口服結腸靶向制劑，采用結腸菌群生物降解性材料和/或時滯型包衣材料和/或pH敏感材料和增塑劑、抗粘劑和溶劑制成包衣液對主藥混以賦形劑制成的含藥片芯或含藥小丸及顆粒進行包衣制得的在結腸腫瘤部位定位釋藥的口服制劑。
2.如權利要求1所述的靶向制劑，其特征在于結腸菌群生物降解性材料可以為為果膠、果膠鈣、海藻酸鹽。
3.如權利要求1所述的靶向制劑，其特征在于時滯型包衣材料可以為羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素、丙烯酸樹脂、卡波姆、聚維酮、泊洛沙姆。
4.如權利要求3所述的靶向制劑，其特征在于丙烯酸樹脂為Eudragit L、Eudragit RS、Eudragit RL、Eudragit S100、Eudragit E、丙烯酸樹脂I號、II號、III號和IV號。
5.如權利要求1所述的靶向制劑，其特征在于包衣材料的組成配比為任意值。
6.如權利要求1所述的靶向制劑，其特征在于包衣增重控制在2％～75％。
7.如權利要求1所述的靶向制劑，其特征在于含藥片芯或含藥小丸及顆粒中的主藥可以為去氧氟尿苷、表阿霉素，也可以為紫杉醇、喜樹鹼、鉑類以及蒽環(huán)類抗腫瘤藥物。
8.如權利要求7所述的靶向制劑，其特征在于主藥為去氧氟尿苷或表阿霉素。
9.如權利要求1所述的靶向制劑的制備方法，其特征在于將去氧氟尿苷或表阿霉素混以賦形劑壓制得到含藥片芯，再將含藥片芯包單層包衣或包多層包衣而得到結腸靶向制劑。
10.如權利要求1所述的靶向制劑的制備方法，其特征在于將去氧氟尿苷或表阿霉素混以賦形劑制成含藥小丸或者顆粒，將含藥小丸或者顆粒包單層包衣或包多層包衣直接制得結腸靶向釋放的顆粒劑，也可將含藥小丸或者顆粒再填充入膠囊或壓制成片，得到結腸靶向制劑的片劑和膠囊劑。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種以去氧氟尿苷為首選模型藥物的抗腫瘤口服結腸靶向制劑，采用結腸菌群生物降解性材料和/或時滯型包衣材料和/或pH敏感材料對含藥片芯/含藥小丸/含藥顆粒進行包衣以制得結腸靶向制劑，作用于結腸腫瘤部位定位釋藥，能夠提高病患部位的局藥濃度，降低用藥劑量，從而減少該藥在肝臟內代謝而產(chǎn)生的毒副作用，明顯提高藥品質量和患者治療的生活質量；該發(fā)明同時適用于氟尿嘧啶類、紫杉醇類、喜樹鹼類、鉑類以及蒽環(huán)類抗腫瘤藥物，徹底改變現(xiàn)有抗腫瘤藥物不能口服或口服吸收療效差的缺陷。
文檔編號A61P35/00GK1977972SQ200510022258
公開日2007年6月13日 申請日期2005年12月9日 優(yōu)先權日2005年12月9日
發(fā)明者丁濤, 曹嘉, 劉源, 尹罡, 楊紅 申請人:四川抗菌素工業(yè)研究所有限公司