專利名稱：注射用轉(zhuǎn)化糖粉針及制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及注射用轉(zhuǎn)化糖粉針及制備方法。
背景技術(shù)：
近年來，隨著臨床醫(yī)療技術(shù)的進(jìn)步和人民生活水平的不斷提高，臨床對(duì)糖類輸液的需求迅速增長。然而，長期以來，我國糖類輸液品種單一，葡萄糖輸液一直占據(jù)著主導(dǎo)地位。葡萄糖輸液在臨床上雖具有重要的作用，但它也有許多缺點(diǎn)，例如輸注后患者血糖波動(dòng)較大、葡萄糖經(jīng)尿流失多、對(duì)有胰島素抵抗的患者無能為力等。目前，國外已開發(fā)出轉(zhuǎn)化糖、木糖醇等一系列糖類輸液，其中，轉(zhuǎn)化糖輸液以其在糖類輸液中所表現(xiàn)出的明顯優(yōu)點(diǎn)，日益受到了臨床的推崇。
轉(zhuǎn)化糖輸液是果糖與葡萄糖按1比1的比例混合而成的液體。作為胃腸外營養(yǎng)劑和藥物稀釋劑，轉(zhuǎn)化糖輸液除了普通的補(bǔ)水、供能作用外，在安全性及防止水、電解質(zhì)的流失上具有明顯的優(yōu)勢。

發(fā)明內(nèi)容
轉(zhuǎn)化糖注射液是由等量的葡萄糖與果糖混合制成的輸液劑，其作用機(jī)制與葡萄糖和果糖的作用機(jī)制類似，可以產(chǎn)生與單用葡萄糖相等的能量，其中的果糖可以使葡萄糖更快地被機(jī)體利用。手術(shù)病人及其他不宜直接進(jìn)食的各類疾病病人，通過靜脈輸注營養(yǎng)液來補(bǔ)充能量是臨床必須且經(jīng)常采用的方式。葡萄糖是臨床最常用的能量補(bǔ)充劑，但靜脈輸注葡萄糖常引起人體血糖水平的大幅度波動(dòng)；而血糖含量維持在一定水平，對(duì)保證人體各組織器官特別是腦組織的正常機(jī)能活動(dòng)極為重要。
轉(zhuǎn)化糖輸液在體內(nèi)的代謝優(yōu)勢包括果糖代謝和葡萄糖代謝兩部分。葡萄糖與果糖的混合物在人體內(nèi)的代謝具有以下三大優(yōu)勢1、迅速啟動(dòng)代謝通路。果糖入血后迅速啟動(dòng)肝臟代謝通路，在自身代謝的同時(shí)，也加快了葡萄糖代謝，而葡萄糖則直接進(jìn)入細(xì)胞，兩者相加，使機(jī)體能量在短時(shí)間內(nèi)得以提高。2、繞過胰島素抵抗環(huán)節(jié)。葡萄糖大量、短時(shí)輸注，使血中胰島素急劇升高，而有些患者存在胰島素抵抗，使葡萄糖不能有效代謝，反而造成血糖劇烈波動(dòng)及高滲性的水、電解質(zhì)丟失。果糖代謝通路不受胰島素影響，繞過了胰島素抵抗環(huán)節(jié)，從而有效提供能量。3、形成血糖緩釋庫。轉(zhuǎn)化糖中的葡萄糖可迅速改善機(jī)體的血糖平衡，而果糖進(jìn)入人體后，除提供能量外，還能轉(zhuǎn)化為糖原儲(chǔ)存，成為血糖緩釋庫，并以緩慢速度釋放以保證血糖的穩(wěn)定。
轉(zhuǎn)化糖輸液臨床應(yīng)用的優(yōu)勢提供能量迅速，血糖波動(dòng)小，供能持續(xù)時(shí)間長。
在特殊患者中的應(yīng)用在某些特殊疾病患者中，應(yīng)用轉(zhuǎn)化糖輸液具有葡萄糖輸液無法比擬的優(yōu)點(diǎn)1.各種外傷、燒傷及接受手術(shù)的患者。手術(shù)、燒創(chuàng)傷以及其它應(yīng)激所致的失血、低血容量及組織缺氧，可引起神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)發(fā)生相應(yīng)的應(yīng)激反應(yīng)，機(jī)體兒茶酚胺類神經(jīng)介質(zhì)、糖皮質(zhì)激素、胰高血糖素等分泌增加，胰島素分泌則減少，同時(shí)還會(huì)產(chǎn)生不同程度的胰島素抵抗。在輸入葡萄糖過程中，必須注意輸入速度，同時(shí)還要補(bǔ)充胰島素，以提高機(jī)體對(duì)葡萄糖的利用，防止出現(xiàn)高血糖。與之相比，輸入轉(zhuǎn)化糖輸液，可避免出現(xiàn)高血糖或低血糖問題，因而更安全可靠。2.糖尿病患者。糖尿病患者在某些特殊條件下，如胃腸道手術(shù)后，仍需要補(bǔ)充能量，鑒于轉(zhuǎn)化糖在穩(wěn)定血糖、控制血糖峰值方面的優(yōu)勢，因此轉(zhuǎn)化糖輸液是糖尿病患者的最理想選擇。
轉(zhuǎn)化糖注射液(invert sugar injection)是由葡萄糖與果糖等分子混合制成，具有與葡萄糖和果糖相類似的代謝特點(diǎn)和作用，目前在國外廣泛應(yīng)用，在國內(nèi)已上市銷售。
注射用轉(zhuǎn)化糖(invert sugar for Injection)是由等量的葡萄糖與果糖混合制成的無菌粉針，該品屬轉(zhuǎn)化糖注射液改劑為化學(xué)注冊分類五類。其穩(wěn)定性和包裝運(yùn)輸都比轉(zhuǎn)化糖注射液有很明顯的優(yōu)勢，是目前已上市的營養(yǎng)補(bǔ)充劑中最具有前途的品種。在國外，轉(zhuǎn)化糖輸液已經(jīng)過了長期的驗(yàn)證，其安全性與在防止水、電解質(zhì)流失上所具有的優(yōu)勢已得到公認(rèn)，相信隨著轉(zhuǎn)化糖輸液在我國臨床應(yīng)用的擴(kuò)展，我國糖類輸液水平也將得到提高。
該品的藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)是1、單獨(dú)給羊輸注果糖或葡萄糖時(shí)，葡萄糖的半衰期分別為16分和19分，果糖為20分；靜脈輸注轉(zhuǎn)化糖輸液后，葡萄的半衰期分別為35分和25分、果糖為16分。2、給6只Beagle狗靜脈輸注濃度為200g/L的轉(zhuǎn)化糖溶液(1.0或0.5g/kg體重)后，研究了葡萄糖和果糖的半衰期。葡萄糖的平均半衰期為7.8(在6.0-13.5之間變動(dòng))分，果糖為7.5(在4.5-11.0之間變動(dòng))分。輸注轉(zhuǎn)化糖輸液后，可引起血液中乳酸和丙酮酸濃度在生理限制范圍內(nèi)暫時(shí)升高，血漿中胰島素濃度也一過性升高，而游離脂肪酸水平降低。3、42名手術(shù)后患者通過胃腸外途徑接受24小時(shí)的總能量為2610卡路里的輸液，通過中央靜脈線輸注1500ml的10％轉(zhuǎn)化糖，除了短暫的、一過性的血清AST和AF升高外，沒有發(fā)現(xiàn)重要的代謝紊亂。
不良反應(yīng)據(jù)報(bào)道，轉(zhuǎn)化糖注射液可能會(huì)引志臉紅，風(fēng)疹、發(fā)熱等過敏反應(yīng)。大劑量、快速輸注轉(zhuǎn)化糖注射液可能導(dǎo)致乳酸中毒和高尿酸血癥。長期單純使用可引起電解質(zhì)紊亂。
用法用量靜脈滴注，用量視病情需要而定。成人常用量為每次12.5g-50g。滴注速度應(yīng)低于0.5g/kg/hr(以果糖計(jì))。
在國內(nèi)已上市轉(zhuǎn)化糖注射液的規(guī)格為250ml果糖6.25g與葡萄糖6.25g。注射用果糖的規(guī)格為12.5g；25g。我們選擇規(guī)格為每瓶12.5g注射用轉(zhuǎn)化糖進(jìn)行研制。
終上所述，轉(zhuǎn)化糖注射液，具有提供能量迅速，血糖波動(dòng)小，供能持續(xù)時(shí)間長的臨床應(yīng)用優(yōu)勢。其綜合了果糖和葡萄糖的代謝特點(diǎn)，減輕了病人的代謝負(fù)擔(dān)，有利于疾病的恢復(fù)。其安全性與在防止水、電解質(zhì)流失上所具有的優(yōu)勢已經(jīng)過了長期的驗(yàn)證，得到了公認(rèn)。中國新藥與臨床雜志報(bào)道了轉(zhuǎn)化糖注射液具有與葡萄糖注射液相當(dāng)?shù)陌踩浴?br> 所以該品對(duì)我國的醫(yī)療事業(yè)有著良好的臨床應(yīng)用價(jià)值。質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)是參照《轉(zhuǎn)化糖注射液》和《注射用轉(zhuǎn)化糖》標(biāo)準(zhǔn)而制定的申報(bào)標(biāo)準(zhǔn)(草案)進(jìn)行質(zhì)控。經(jīng)查新證明該品無行政保護(hù)和知識(shí)產(chǎn)權(quán)問題，按藥品注冊分類5類申報(bào)生產(chǎn)。目前我們已按化學(xué)藥品注冊分類5類完成了各項(xiàng)研究工作進(jìn)行申報(bào)。


圖1吸濕平衡曲線2無菌果糖的制備工藝流程3無菌葡萄糖的制備工藝流程4無菌果糖和無菌葡萄糖混合成的轉(zhuǎn)化糖分裝工藝流程圖具體實(shí)施方式
發(fā)明人更進(jìn)一步通過實(shí)施例詳細(xì)描述本發(fā)明。
實(shí)施例1 注射用轉(zhuǎn)化糖配方確定1、轉(zhuǎn)化糖配方配方(規(guī)格12.5g)1000瓶果糖6250g葡萄糖 6250g2、配方依據(jù)1)劑型的確定與規(guī)格的選擇注射用轉(zhuǎn)化糖(invert sugar for Injection)是由等量的葡萄糖與果糖混合制成的無菌粉針，該品屬轉(zhuǎn)化糖注射液改劑為化學(xué)注冊分類五類。
在國內(nèi)已上市轉(zhuǎn)化糖注射液的規(guī)格為250ml果糖6.25g與葡萄糖6.25g。注射用果糖的規(guī)格為12.5g；25g。我們選擇規(guī)格為每瓶12.5g注射用轉(zhuǎn)化糖進(jìn)行研制。
2、配方篩選根據(jù)對(duì)國內(nèi)上市產(chǎn)品轉(zhuǎn)化糖注射液和注射用果糖臨床使用情況的研究分析，加之該品規(guī)格大，決定該品配方中不加任何輔料。本品是以果糖和葡萄糖原料分別經(jīng)精烘包無菌結(jié)晶工藝而得無菌果糖和無菌葡萄糖原料，再直接進(jìn)行無菌分裝成注射用轉(zhuǎn)化糖。經(jīng)多次試驗(yàn)制備的注射用轉(zhuǎn)化糖其質(zhì)量符合《注射用轉(zhuǎn)化糖》質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)草案。
實(shí)施例2 注射用轉(zhuǎn)化糖制備工藝研究理化性質(zhì)研究為了對(duì)于直接無菌分裝的原料，要求是適用于分裝的藥物粉末。首先應(yīng)了解該藥物的理化性質(zhì)，以制定合理的生產(chǎn)工藝。
1、堆密度將轉(zhuǎn)化糖原粉填充于量筒中，并按一定的方式使振動(dòng)，以保證試驗(yàn)條件一致，重現(xiàn)性好，量的微粉體積，由質(zhì)量及容積求得堆密度。我們對(duì)注射用轉(zhuǎn)化糖(040901批)進(jìn)行測定其堆密度。
方法用量筒裝入一定量的原藥粉末，輕輕敲打數(shù)次，測其重量及容積。
結(jié)果堆密度＝0.72(g/ml)試驗(yàn)結(jié)果單位容積微粉質(zhì)量完全能滿足其規(guī)格的分裝容積的要求。
2、粉末的流動(dòng)性原料藥粉末的細(xì)度關(guān)系到藥物分裝均勻性及重量差異，故對(duì)本品的原料藥粉末的流動(dòng)性進(jìn)行考察。采用固定漏斗法測定藥物粉末流動(dòng)情況，一般用休止角表示。我們對(duì)注射用轉(zhuǎn)化糖(040901批)進(jìn)行測定。
方法取本品原藥粉末適量，使其經(jīng)漏斗流下，漏斗與雙碟有一定的距離，使其粉末再雙碟中呈自然的塔形，量出錐形體的高度。算出其夾角(休止角)。
結(jié)果休止角＝31.9°試驗(yàn)結(jié)果該原粉的流動(dòng)性好，符合分裝的要求。經(jīng)分裝的樣品裝量差異符合規(guī)定。
3、吸濕平衡試驗(yàn)精密稱取本品適量，分別置于8個(gè)已于60℃減壓干燥至恒重的敞口扁形瓶中，攤成＜5mm的薄層，精密稱定重量，再分別置于8個(gè)不同濕度的干燥器中，25℃放置10天后，吸濕增重相對(duì)恒定。然后精密稱定，以吸濕增重為縱坐標(biāo)，以相對(duì)濕度為橫坐標(biāo)作圖。求出臨界相對(duì)濕度為79.5％以上。說明本品具有吸濕性，生產(chǎn)環(huán)境相對(duì)濕度應(yīng)控制在75％以下。結(jié)果見表1、圖1。
表1 吸濕平衡試驗(yàn)結(jié)果

吸濕平衡曲線圖見圖1通過對(duì)無菌轉(zhuǎn)化糖原粉理化性質(zhì)的研究，其結(jié)果表明無菌轉(zhuǎn)化糖原粉單位容積微粉質(zhì)量完全能滿足其規(guī)格的分裝容積的要求；其原料藥粉末的細(xì)度適中，流動(dòng)性好完全能滿足藥物分裝均勻性。經(jīng)分裝的三批注射用轉(zhuǎn)化糖樣品裝量差異符合要求，結(jié)果見表2。
表2 注射用轉(zhuǎn)化糖裝量差異結(jié)果

制備工藝1、原材料準(zhǔn)備無菌果糖的制備將供注射用果糖原料置于夾層反應(yīng)罐中，加2％活性炭攪拌15分鐘，過濾除去活性炭。濾液經(jīng)0.45um除菌過濾后，再經(jīng)0.22um的桶式過濾器過濾一次，最后用0.22um的平板過濾器過濾。濾液用薄膜蒸發(fā)器濃縮，再置旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器內(nèi)繼續(xù)濃縮至無水蒸出，此果糖濃糖漿加等量的乙醇，于水浴上加溫回流溶解。8℃±2℃條件下冷卻結(jié)晶后，真空抽濾。用無水乙醇洗滌后所的果糖結(jié)晶，在70℃條件下真空干燥，得無菌果糖，再粉碎過60目篩，得無菌果糖原粉，經(jīng)全檢后分裝。
無菌葡萄糖的制備將供注射用葡萄糖原料置于夾層反應(yīng)罐中，加2％活性炭攪拌15分鐘，過濾除去活性炭。濾液經(jīng)0.45um除菌過濾后，再經(jīng)0.22um的桶式過濾器過濾一次，最后用0.22um的平板過濾器過濾。8℃±2℃條件下冷卻結(jié)晶后，真空抽濾。用無水乙醇洗滌后所得葡萄糖結(jié)晶，在70℃條件下真空干燥，得無菌葡萄糖，再粉碎過60目篩，得無菌葡萄糖原粉，經(jīng)全檢后分裝。
注射劑容器注射用轉(zhuǎn)化糖的容器由硬質(zhì)中性玻璃制成的管制注射劑瓶，蓋為丁基膠塞。其質(zhì)量符合執(zhí)行的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。
(1)管制注射劑瓶的無菌處理先灌水蒸煮，再采用加壓噴射氣水法洗滌。開啟隧道滅菌烘箱，溫度250～355℃滅菌干燥。
(2)丁基膠塞無菌處理按免洗丁基膠塞滅菌方法進(jìn)行滅菌處理，用121℃濕熱滅菌1小時(shí)。
(3)鋁蓋采用臭氧滅菌，滅菌溫度100℃，1小時(shí)。
2、分裝在高度潔凈無菌室中按照GMP無菌操作法進(jìn)行分裝。分裝好后小瓶立即加塞并用鋁蓋密封。(灌裝100級(jí)，其它區(qū)域10000級(jí))3、檢查對(duì)各項(xiàng)指標(biāo)進(jìn)行檢驗(yàn)，異物檢查采用燈檢。
4、包裝經(jīng)檢驗(yàn)合格的產(chǎn)品在分裝車間內(nèi)貼標(biāo)簽、包裝。
工藝流程無菌果糖的制備工藝流程見圖2；無菌葡萄糖的制備工藝流程見圖3；無菌果糖和無菌葡萄糖混合成的轉(zhuǎn)化糖分裝工藝流程圖見圖4；實(shí)施例3 注射用轉(zhuǎn)化糖影響因素試驗(yàn)本項(xiàng)試驗(yàn)按《中國藥典》2000年版二部附錄XI XC藥物穩(wěn)定性試驗(yàn)指導(dǎo)原則設(shè)計(jì)；試驗(yàn)樣品符合指導(dǎo)原則的規(guī)定。由于本品三個(gè)批號(hào)，分別三個(gè)規(guī)格都由一批原料無菌分裝而得。因此，我們選用一個(gè)批號(hào)的一個(gè)規(guī)格樣品為代表進(jìn)行影響因素試驗(yàn)。
(1)樣品031201批(規(guī)格0.75g)實(shí)驗(yàn)日期2003.12.20～2004.1.5；試驗(yàn)期間室溫15℃～22℃，相對(duì)濕度55％～80％(2)檢測項(xiàng)目外觀色澤、干燥失重、酸堿度、溶液澄清度與顏色、吡啶和聚合物的檢查、有關(guān)物質(zhì)、碳酸鈉含量、含量和標(biāo)示含量。
(3)檢測方法按申報(bào)資料10所述各項(xiàng)測定方法進(jìn)行。
1、強(qiáng)光照射試驗(yàn)本品的光照試驗(yàn)方法取本品三個(gè)規(guī)格的樣品，分別放入扁形稱量瓶中，攤成＜5mm的薄層，置于光櫥內(nèi)離日光燈3cm處照射，光照度4200Lx。于5、10天取樣，進(jìn)行各規(guī)定項(xiàng)目的檢查，結(jié)果列于表3。光照10天，干燥失重略有增加，含量及其他各項(xiàng)指標(biāo)均無明顯變化。
表3注射用轉(zhuǎn)化糖光照穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果


2、高溫試驗(yàn)取本品適量，置于扁形稱量瓶中(不加蓋)，攤成＜5mm的薄層，分別放入40℃、60℃的恒溫箱中，于5、10天取樣檢測各項(xiàng)指標(biāo)，結(jié)果見表4、表5。數(shù)據(jù)表明，40℃下放置10天，含量及其它指標(biāo)均無明顯變化；60℃放置10天，吡啶、聚合物及有關(guān)物質(zhì)均有增加，含量也有所降低。
表4 注射用轉(zhuǎn)化糖40℃熱穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果

表5 注射用轉(zhuǎn)化糖60℃熱穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果

3、高濕試驗(yàn)取本品適量，置扁形稱量瓶中(不加蓋)，攤成＜5mm的薄層，精密稱定重量，分別置于相對(duì)濕度75％(含飽和NaCl水溶液)和92.5％(含飽和KNO3水溶液)的密閉干燥器中，恒溫25℃。于5、10天取樣檢測各項(xiàng)指標(biāo)，結(jié)果見表6、表7。數(shù)據(jù)表明，在上述兩種濕度環(huán)境里放置10天，本品分別增重6.35％及24.56％，有較強(qiáng)引濕性。同時(shí)，樣品分解，吡啶與聚合物含量均有增加，有關(guān)物質(zhì)各增加5.72％與20.45％，含量降低了6.9％及22.4％。
表6 注射用轉(zhuǎn)化糖相對(duì)濕度75％試驗(yàn)結(jié)果

表7注射用轉(zhuǎn)化糖相對(duì)濕度92.5％試驗(yàn)結(jié)果

實(shí)施例4注射用轉(zhuǎn)化糖常用稀釋液配伍的穩(wěn)定性考察將本品1.0～2.0g，用10ml注射用水溶解后再用100～200ml氯化鈉注射液和5％葡萄糖注射液稀釋后，放置1h、2h、4h后測定溶液純度，結(jié)果見下表8，表9。
表8 氯化鈉注射液稀釋劑溶液放置的穩(wěn)定性考察

表9 5％葡萄糖注射液稀釋劑溶液放置的穩(wěn)定性考察

結(jié)果顯示這二種稀釋液配成的溶液，在4h內(nèi)完全穩(wěn)定，無明顯的雜質(zhì)峰增加。遵照已上市品種的用法(靜滴時(shí)要求在30分～60分內(nèi)滴完)是絕對(duì)安全的。
結(jié)論綜上所述，注射用頭孢他啶對(duì)光穩(wěn)定；對(duì)熱(40℃以上)不穩(wěn)定；對(duì)濕極不穩(wěn)定(相對(duì)濕度75％及92.5％)，有較強(qiáng)引濕性。只要溫度和濕度控制好，注射用頭孢他啶的配方及工藝是可行的。
用本配方和工藝制備了三批注射用頭孢他啶，按照臨床用藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)草案檢查各項(xiàng)指標(biāo)均符合要求(見表10)進(jìn)一步表明本配方工藝是可行。
表10注射用轉(zhuǎn)化糖三批樣品質(zhì)檢結(jié)果

權(quán)利要求
1.一種注射用轉(zhuǎn)化糖粉針，其組成為果糖6.25g、葡萄糖6.25g。
2.一種注射用轉(zhuǎn)化糖粉針的制備方法，其工藝步驟如下A、無菌果糖原粉的制備工藝I、將果糖原料置于夾層反應(yīng)罐中，加2％活性炭攪拌15分鐘，過濾除去活性炭。濾液經(jīng)0.45um除菌過濾后，再經(jīng)0.22um的桶式過濾器過濾，最后用0.22um的平板過濾器過濾。II、濾液用薄膜蒸發(fā)器濃縮，再置旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器內(nèi)繼續(xù)濃縮至無水蒸出，得果糖濃糖漿III、果糖濃糖漿加等量的乙醇，于水浴上加溫回流溶解。8℃±2℃條件下冷卻結(jié)晶后，真空抽濾。IV、用無水乙醇洗滌后所的果糖結(jié)晶，在70℃條件下真空干燥，得無菌果糖，再粉碎過60目篩，得無菌果糖原粉。B、無菌葡萄糖原粉的制備工藝I、將葡萄糖原料置于夾層反應(yīng)罐中，加2％活性炭攪拌15分鐘，過濾除去活性炭。濾液經(jīng)0.45um除菌過濾后，再經(jīng)0.22um的桶式過濾器過濾一次，最后用0.22um的平板過濾器過濾。II、8℃±2℃條件下冷卻結(jié)晶后，真空抽濾。III、用無水乙醇洗滌后所得葡萄糖結(jié)晶，在70℃條件下真空干燥，得無菌葡萄糖，再粉碎過60目篩，得無菌葡萄糖原粉。C、分裝工藝將制得的無菌葡萄糖原粉和無菌果糖原粉等比例混合，在高度潔凈無菌室分裝入經(jīng)過無菌處理的制注射劑瓶，用無菌處理的丁基膠塞和鋁蓋密封，檢驗(yàn)，包裝。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種注射用轉(zhuǎn)化糖制劑及制備工藝，其成分為葡萄糖和果糖，其工藝步驟如下無菌果糖的制備、無菌葡萄糖的制備、管制注射劑瓶的無菌處理、丁基膠塞無菌處理、高度潔凈無菌室中分裝無菌果糖和無菌葡萄糖的混合而成的轉(zhuǎn)化糖、加塞并用鋁蓋密封、檢查、包裝、貼標(biāo)簽。
文檔編號(hào)A61K31/7004GK1981870SQ200510022298
公開日2007年6月20日 申請(qǐng)日期2005年12月15日 優(yōu)先權(quán)日2005年12月15日
發(fā)明者楊放, 張為群 申請(qǐng)人:張為群