專利名稱：雷馬曲班藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物組合物，尤其涉及一種雷馬曲班藥物組合物。
背景技術(shù)：
雷馬曲班(ramatroban)，化學(xué)名(R)-3{[(4-氟苯基)磺?；鵠氨基}-1，2，3，4-四氫-9H-咔唑-9-丙酸。是一種血栓烷A2受體拮抗劑，能夠抑制毛細(xì)血管的滲透性和鼻黏膜嗜酸性細(xì)胞的浸潤(rùn)。
作為血栓烷A2受體拮抗劑的雷馬曲班的制備和用途已經(jīng)在EP242518中公開。CN1140510公開了雷馬曲班的熱力學(xué)穩(wěn)定形式。
但雷馬曲班的口服生物利用度較差，在pH1～pH6時(shí)，雷馬曲班的水溶解度為不溶，因此預(yù)期它的游離酸形式將具有非常低的口服生物利用度。由此在使用時(shí)受到了一定的限制。
本發(fā)明人認(rèn)為生物利用度是測(cè)定藥物組合物口服劑型在體內(nèi)有效性的一項(xiàng)主要指標(biāo)。當(dāng)口服給藥時(shí)，各種因素均可以影響藥物的生物利用度。這些因素包括水溶性，藥物在胃腸道的吸收、劑量強(qiáng)度(dosage strength)和首過效應(yīng)，在這些因素中最重要的因素之一為水溶性，若藥物水溶性差，人們常常試圖將該藥物制成增加水溶性的鹽或其它衍生物。若該藥物的鹽或其它衍生物具有良好的水溶性時(shí)，那么一般認(rèn)為該鹽或衍生物的水溶液制劑將具有較佳口服生物利用度。
又由于各種原因如病人的順應(yīng)性和掩蓋味道，所以通常優(yōu)選固體劑型像膠囊劑而不選液體劑型。然而，藥物的口服固體劑型通常比藥物的口服溶液生物利用度低。開發(fā)適當(dāng)?shù)哪z囊劑的是為了使藥物的生物利用度盡可能接近該藥物口服溶液制劑的生物利用度。
本發(fā)明人在研究中發(fā)現(xiàn)雷馬曲班在有機(jī)溶劑中具有良好的溶解度，并且進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)當(dāng)在有機(jī)溶劑中加入長(zhǎng)鏈脂肪酸時(shí)，能增加雷馬曲班的溶解度，同時(shí)，當(dāng)其制成口服包囊劑型時(shí)，雷馬曲班的生物利用度將顯著提高。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題在于克服上述不足之處，研究設(shè)計(jì)雷馬曲班藥物組合物的新劑型，提高其生物利用度。
本發(fā)明提供了一種雷馬曲班藥物組合物，該藥物組合物為膠囊劑型，其膠囊內(nèi)容物包括下列組份以重量％計(jì)(a)雷馬曲班 1％～50％(b)表面活性劑 0％～20％(c)抗氧劑 0％～0.08％(d)有機(jī)溶劑 50％～99％上述組份在硬明膠膠囊或軟彈性明膠膠囊(SEC)中包囊。
本發(fā)明提供的藥物組合物，其中所述的溶劑為有機(jī)溶劑，包括長(zhǎng)鏈脂肪酸或長(zhǎng)鏈脂肪酸與醇的混合物。
本發(fā)明所述的溶劑，其中的長(zhǎng)鏈脂肪酸為在室溫下為液體的C12～C20的飽和，單不飽和或二不飽和羧酸，優(yōu)選的長(zhǎng)鏈脂肪酸為在室溫下為液體的C16～C20的單不飽羧酸，最優(yōu)選的長(zhǎng)鏈脂肪酸為油酸；醇為在室溫(約20℃)下為液體的醇，如乙醇、丙二醇、2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇(Transcutol，Gattefosse，Westwood，NJ 07675)、芐醇、甘油、聚乙二醇200、聚乙二醇300、聚乙二醇400等。優(yōu)選的醇為乙醇或丙二醇或它們的混合物。
本發(fā)明所述的表面活性劑為非離子表面活性劑，例如聚氧乙烯蓖麻油衍生物(如聚氧乙烯甘油三聚蓖麻油酸酯或聚烴氧基35蓖麻油(CremophorEL，BASFCorp)或聚氧乙烯甘油羥基硬脂酸酯(CremophorRH 40(聚乙二醇40氫化蓖麻油))或CremophorRH60(聚乙二醇60氫化蓖麻油)BASFCorp等)或環(huán)氧乙烷和環(huán)氧丙烷的嵌段共聚物，也稱為聚氧乙烯聚氧丙烯嵌段共聚物或聚氧乙烯聚丙二醇，如Poloxamer124、Poloxamer188、Poloxamer237、Poloxamere388、Poloxamer407等(BASFWyandoTTe Corp)；或聚氧乙烯(20)脫水山梨醇的單脂肪酸酯(如聚氧乙烯(20)脫水山梨醇單油酸(吐溫80)，聚氧乙烯(20)脫水山梨醇單硬脂酸(吐溫60)，聚氧乙烯(20)脫水山梨醇單棕桐酸酯(吐溫40)、聚氧乙烯(20)脫水山梨醇單月桂酸酯(吐溫20)等；或脫水山梨醇脂肪酸酯(包括脫水山梨醇月桂酸酯、脫水山梨醇油酸酯，脫水山梨醇棕櫚酯，脫水山梨醇硬脂酸酯等)，優(yōu)選的表面活性劑為聚烴氧基35蓖麻油(CremophorEL，BASFCorp)、聚氧乙烯(20)脫水山梨醇單月桂酸酯(吐溫20)、聚氧乙烯(20)脫水山梨醇單油酸酯(吐溫80)或脫水山梨醇脂肪酸酯如脫水山梨醇油酸酯。最優(yōu)選的藥學(xué)上可接受的表面活性劑為聚烴氧基35蓖麻油(CremophorEL，BASF Corp)。
本發(fā)明所述的抗氧劑為抗壞血酸，BHA(丁基化的羥基苯甲醚)，BHT(丁基化的羥基甲苯)，維生素E、維生素E PEC 000琥珀酸酯等。
優(yōu)選的本發(fā)明的組合物包括下列比例組份的(a)雷馬曲班其量為組合物溶液總重量的約1％～50％(優(yōu)選1％～約40％；更優(yōu)選約10％～約40％；最優(yōu)選約15％～約40％)；(b)有機(jī)溶劑該溶劑包括(1)長(zhǎng)鏈脂肪酸，其量為組合物溶液總重量的約20％～約99％(優(yōu)選約30％～約70％；更優(yōu)選約40％～約60％)；或(2)為下列(i)和(ii)的混合物(i)長(zhǎng)鏈脂肪酸其量為組合物溶液總重量的約20％～約99％(優(yōu)選約30％～約70％；更優(yōu)選約40％～約60％)，和(ii)醇其量為組合物溶液總重量的約0％～約15％(優(yōu)選約6％～約12％)；(c)表面活性劑，其量為組合物溶液總重量的約0％～約40％(優(yōu)選約2％～約20％；最優(yōu)選約5％～約15％)。該溶液在軟彈性明膠膠囊(SEC)或硬明膠膠囊中包囊。其中優(yōu)選的有機(jī)溶劑組合物溶液總重量的約50％～約99％，更優(yōu)選溶液總重量的約50％～約75％。
優(yōu)選的溶劑量包括(1)長(zhǎng)鏈脂肪酸，其量為組合物溶液總重量的約40％～約70％，和(2)乙醇或丙二醇，其量為組合物溶液總重量的約1％～約15％；或乙醇和丙二醇的混合物，其量為組合物溶液總重量的約1％～約15％，更優(yōu)選溶劑包括(1)長(zhǎng)鏈脂肪酸，其量為組合物溶液總重量的約40％～約70％，和(2)乙醇，其量為組合物溶液總重量的約10％～約12％；或丙二醇，其量為組合物溶液總重量的約5％～約10％；或乙醇和丙二醇的混合物，其量為組合物溶液總重量的約5％～約15％。最優(yōu)選的溶劑包括(1)油酸，其量為組合物溶液總重量的約40％～約70％，和(2)乙醇，其量為組合物溶液總重量的約10％～約12％；或丙二醇，其量為組合物溶液總重量的約5％～約10％；或乙醇和丙二醇的混合物，其量為組合物溶液總重量的約10％～約15％。
較優(yōu)選的本發(fā)明藥物組合物，包括下列比例的組份(a)雷馬曲班為組合物溶液總重量的約1％～約30％(優(yōu)選約5％～約25％)；(b)有機(jī)溶劑，它包括(1)長(zhǎng)鏈脂肪酸，其量為組合物溶液總重量的約40％～約99％(優(yōu)選約30％～約70％，更優(yōu)選約40％～約60％)，或(2)為下列(i)和(ii)的混合物(i)長(zhǎng)鏈脂肪酸，其量為組合物溶液總重量的約40％～約99％(優(yōu)選約30％～約70％，更優(yōu)選約40％～約60％)，和(2)醇其量為組合物溶液總重量的約0％～約15％(優(yōu)選約6％～約12％)；(c)表面活性劑，其量為組合物溶液總重量的約0％～約20％(優(yōu)選約5％～約10％)。
所述藥物組合物溶液在軟彈性明膠膠囊(SEC)或硬明膠膠囊中包囊。
更優(yōu)選的本發(fā)明藥物組合物，它包括下列比例組份(a)雷馬曲班為組合物溶液總重量的約1％～約30％(優(yōu)選約5％～約25％)；(b)有機(jī)溶劑，它包括下列(1)油酸，其量為組合物溶液總重量的約15％～約99％(優(yōu)選約30％～約70％，更優(yōu)選約40％～約60％)，或(2)為下列(i)和(ii)的混合物(i)油酸，其量為組合物溶液總重量的約15％～約99％(優(yōu)選約30％～約70％，更優(yōu)選約40％～約60％)，(ii)乙醇，其量為組合物溶液總重量的約0％～約12％(優(yōu)選約10％～約12％)；或丙二醇，其量為組合物溶液總重量的約0％～約10％(優(yōu)選約5％～約10％)；或它們的混合物，其量為組合物溶液總重量的約0％～約15％(優(yōu)選約10％～約15％)；和(c)聚烴氧基35蓖麻油，其量為組合物溶液總重量的約0％～約20％(優(yōu)選約5％～約10％)。
所述組合物溶液在軟彈性明膠膠囊(SEC)或硬明膠膠囊中包囊。
最優(yōu)選的本發(fā)明的藥物組合物溶液，它包括下列比例組份(a)雷馬曲班為組合物溶液總重量的約20％；
(b)有機(jī)溶劑，它包括下列(1)和(2)的混合物(1)油酸，其量為組合物溶液總重量的約62％～約64％，(2)乙醇，其量為組合物溶液總重量的約10％～約12％(優(yōu)選約12％)；和(c)聚烴氧基35蓖麻油，其量為組合物溶液總重量的約6％。
所述組合物溶液在軟彈性明膠膠囊(SEC)或硬明膠膠囊中包囊，且該溶液也包含抗氧劑[BHT(丁基化的羥基甲苯)]，其量為組合物溶液總重量的約0.05％。
另一個(gè)最優(yōu)選的本發(fā)明的藥物組合物溶液，它包括下列比例組份(a)雷馬曲班為組合物溶液總重量的約20％；(b)有機(jī)溶劑，它包括下列(1)和(2)的混合物(1)油酸，其量為組合物溶液總重量的約65％，(2)乙醇，其量為組合物溶液總重量的約10％；和(c)聚烴氧基35蓖麻油，其量為組合物溶液總重量的約5％。
所述組合物溶液在軟彈性明膠膠囊(SEC)或硬明膠膠囊中包囊，且該溶液也包含抗氧劑[優(yōu)選BHT(丁基化的羥基甲苯)]，其量為溶液總重量的約0.01％～約0.08％(優(yōu)選約0.01％～約0.05％)。
軟彈性明膠膠囊是本領(lǐng)域熟知的.軟彈性明膠膠囊的組成一般包括約30％～約50％(重量)的明膠、約10％～約40％(重量)的增塑劑或增塑劑和約25％～約40％(重量)的水的混合物。用于制備軟彈性明膠膠囊的增塑劑為甘油，山梨醇或山梨醇衍生物(如特殊的山梨醇等)或丙二醇等或者為這些物質(zhì)的組合。
軟彈性明膠膠囊材料也可以包括添加劑如防腐劑、遮光劑，顏料，染料或矯味劑等。
可使用各種方法生產(chǎn)和填充軟彈性明膠膠囊，如無(wú)縫膠囊方法、旋轉(zhuǎn)方法(由Scherer開發(fā))或用Liner機(jī)或Accogel機(jī)的方法等。各種生產(chǎn)機(jī)器可以用于生產(chǎn)膠囊，一般軟彈性明膠膠囊通過下列制備(1)制備膠塊，(2)對(duì)填充材料進(jìn)行包囊(成型，填充、密封膠囊)，并(3)軟膠干燥。在膠塊制備過程中，將膠塊的組分(一般為明膠、水和增塑劑)混合形成均一的絨毛狀物，混合后，將絨毛狀膠塊優(yōu)選在真空中融化，然后將融化的膠塊轉(zhuǎn)移至加熱的接受器中.向融化的膠塊中加入著色劑或其它添加劑，融化混合至均一。
一種方法為用旋轉(zhuǎn)沖模包囊設(shè)備對(duì)液體膠囊填充物進(jìn)行包囊，一般而言，將兩條膠條送入兩個(gè)旋轉(zhuǎn)的沖模之間.這些沖模含有成對(duì)的袋以形成軟膠形狀并提供密封。此時(shí)，兩個(gè)沖模半袋排列，將填充材料通過兩條膠條間的包囊楔注入。由于兩個(gè)沖模之間的壓力和施加于包囊楔的熱量而形成軟膠囊井密封。最后將填充的軟膠囊干燥。在一種方法中，首先將填充的軟膠囊置于低濕度，增壓空氣環(huán)境下的旋轉(zhuǎn)干燥器中。干燥過程的最后步驟為從旋轉(zhuǎn)干燥器上取出填充的軟膠囊井將它們以單層置于淺的干燥盤上，通入低于50％相對(duì)濕度的低濕度空氣。將軟膠轉(zhuǎn)移至深的保存盤中終止干燥過程，硬明膠膠囊可購(gòu)自供應(yīng)商，膠囊用人工填充或用膠囊填充機(jī)填充，目的填充體積/重量取決于填充溶液的性能和所需劑量大小。
本發(fā)明的組合物一般可以通過下列方法制備。于室溫下，將長(zhǎng)鏈脂肪酸和醇以及抗氧劑混合，加入雷馬曲班攪拌至溶解，加入表面活性劑，將所需劑量的雷馬曲班和所需的體積的混合物裝填于硬明膠膠囊或軟彈性明膠膠囊中即得。
本發(fā)明的雷馬曲班藥物組合物，因采用有機(jī)溶劑使雷馬曲班活性成分的溶解性能增加，又采用了明膠膠囊的包囊劑型，較大地提高了雷馬曲班藥物組合物生物利用度，有利于臨床應(yīng)用。
通過下列具體實(shí)施方式
將對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步的說(shuō)明。
具體實(shí)施例方式實(shí)施例1(膠囊)組分 ％(重量)雷馬曲班 20乙醇(CP) 10油酸 69.99丁基化的羥基甲苯(BHT)0.01方法向混合罐中通入氮?dú)?。將油酸和乙醇在該罐中混合，將該溶液加熱至約33℃并維持在該溫度下，將丁基化的羥基甲苯(BHT)加入該罐中，并混合至溶液澄清，向該罐中緩慢加入雷馬曲班，混合至該溶液澄清。向該罐中加入聚烴氧基35蓖麻油并混合。停止加熱，將該溶液冷卻至室溫。將產(chǎn)生的溶液裝填入軟彈性膠囊中(0.25g溶液/SEC)得到每個(gè)SEC的雷馬曲班劑量為50mg或0.5g溶液/SEC每個(gè)SEC的雷馬曲班劑量為100mg。
實(shí)施例2(膠囊)組分 ％(重量)雷馬曲班 20
乙醇(CP) 10Tween～80 5油酸 64.99丁基化的羥基甲苯(BHT) 0.01方法同實(shí)施例1。
實(shí)施例3(膠囊或SEC)組分 ％(重量)雷馬曲班 20乙醇(CP) 10聚烴氧基35蓖麻油 5油酸 64.99丁基化的羥基甲苯(BHT) 0.01方法同實(shí)施例1。
實(shí)施例4(膠囊或SEC)組分 ％(重量)雷馬曲班 20乙醇(CP) 10聚烴氧基35蓖麻油 10油酸 59.99丁基化的羥基甲苯(BHT) 0.01方法向混合罐中通入氮?dú)狻⒂退?599.9g)和乙醇(100g)在該罐中混合，將該溶液加熱至約33℃并維持在該溫度下，將丁基化的羥基甲苯(BHT)(0.1g)加入該罐中，并混合至溶液澄清，向該罐中緩慢加入雷馬曲班(200g)，混合至該溶液澄清。向該罐中加入聚烴氧基35蓖麻油(100g)并混合。停止加熱，將該溶液冷卻至室溫。將產(chǎn)生的溶液裝填入軟彈性膠囊中(0.25g溶液/SEC)得到每個(gè)SEC的雷馬曲班劑量為50mg或0.5g溶液/SEC每個(gè)SEC的雷馬曲班劑量為100mg。
實(shí)施例5(SEC)組分 ％(重量)雷馬曲班 20乙醇(CP) 12聚烴氧基35蓖麻油 6油酸 61.95丁基化的羥基甲苯(BHT) 0.05方法向混合罐中通入氮?dú)?。稱出乙醇(118g)置于罐中并通入氮?dú)猓瑢⒁掖?2g)和丁基化的羥基甲苯(BHT)(0.5g)加至第二混合罐中，于氮?dú)庀禄旌暇弧⒅骰旌瞎藜訜嶂良s28℃并維持在該溫度下，加入油酸(614.5g)，開始混合，并在混合下向該罐中緩慢加入雷馬曲班(200g)，混合至均一。向該罐中加入第二混合罐溶液，混合至澄清。向主混合罐加入聚烴氧基35蓖麻油(60g)并混合，再加入油酸(5g)混合至澄清。將該溶液過70目篩或精細(xì)濾膜，包囊前于2-8℃，氮?dú)庀沦A存。將產(chǎn)生的溶液裝填入軟彈性膠囊中(0.25g溶液/SEC)得到每個(gè)SEC的雷馬曲班劑量為50mg或0.5g溶液/SEC每個(gè)SEC的雷馬曲班劑量為100mg。
實(shí)施例6(SEC)組分 ％(重量)雷馬曲班 30乙醇(CP) 10聚烴氧基35蓖麻油 10油酸 49.99丁基化的羥基甲苯(BHT) 0.01方法向混合罐中通入氮?dú)狻⒂退?499.9g)和乙醇(100g)在該罐中混合，將丁基化的羥基甲苯(BHT)(0.1g)加入該罐中，并混合至溶液澄清，向該罐中緩慢加入雷馬曲班(300g)，混合至該溶液澄清。向該罐中加入聚烴氧基35蓖麻油(100g)并混合至澄清。將產(chǎn)生的溶液裝填入軟彈性膠囊中(0.167g溶液/SEC)得到每個(gè)SEC的雷馬曲班劑量為50mg或0.333g溶液/SEC每個(gè)SEC的雷馬曲班劑量為100mg。
權(quán)利要求
1.一種雷馬曲班藥物組合物，其特征在于該藥物組合物包括下列組份，以重量％計(jì)(a)雷馬曲班 1％～50％(b)表面活性劑 0％～20％(c)抗氧劑 0％～0.08％(d)有機(jī)溶劑 50％～99％
2.一種雷馬曲班藥物組合物，其特征在于該藥物組合物包括下列組份，以重量％計(jì)(a)雷馬曲班 1％～30％(b)表面活性劑0％～20％(c)抗氧劑0％～0.08％(d)有機(jī)溶劑 50％～99％
3.一種雷馬曲班藥物組合物，其特征在于該藥物組合物包括下列組份，以重量％計(jì)(a)雷馬曲班 10％～20％(b)表面活性劑5％～10％(c)抗氧劑0％～0.08％(d)有機(jī)溶劑 70％～85％
4.根據(jù)權(quán)利要求1、2或3的任意一種雷馬曲班藥物組合物，其特征在于其中所述的有機(jī)溶劑為長(zhǎng)鏈脂肪酸或長(zhǎng)鏈脂肪酸與醇的混合溶劑。
5.根據(jù)權(quán)利要求1、2或3的任意一種雷馬曲班藥物組合物，其特征在于其中所述的表面活性劑為非離子表面活性劑聚氧乙烯蓖麻油衍生物、聚氧乙烯甘油三聚蓖麻油酸酯或聚烴氧基35蓖麻；聚氧乙烯甘油羥基硬脂酸酯聚乙二醇40氫化蓖麻油或聚乙二醇60氫化蓖麻油；環(huán)氧乙烷和環(huán)氧丙烷的嵌段共聚物Poloxamer124、Poloxamer188、Poloxamer237、Poloxamer388或Poloxamer407；聚氧乙烯(20)脫水山梨醇的單脂肪酯吐溫80、吐溫60、吐溫40或吐溫20或脫水山梨醇脂肪酸酯脫水山梨醇月桂酸酯、脫水山梨醇油酸酯或脫水山梨醇棕櫚酸酸酯，其用量為藥物組合物溶液總重量的0％～20％。
6.根據(jù)權(quán)利要求1、2或3的任意一種雷馬曲班藥物組合物，其特征在于其中所述的抗氧劑為丁基化羥基甲苯、丁基化羥基苯甲醚、抗壞血酸、維生素E或維生素E PEC1000琥珀酸酯，其用量為藥物組合物溶液總重量的0％～0.08％。
7.根據(jù)權(quán)利要求1、2或3的任意一種雷馬曲班藥物組合物，其特征在于該藥物組合物為裝填于硬明膠膠囊或軟彈性明膠膠囊中的膠囊制劑。
8.根據(jù)權(quán)利要求4所述的有機(jī)溶劑，其特征在于其中所述的長(zhǎng)鏈脂肪酸為在室溫下為液體的C12～C20飽和、單不飽和或二不飽和羧酸。
9.根據(jù)權(quán)利要求4所述的有機(jī)溶劑，其特征在于其中所述的醇選自在室溫下為液體的醇乙醇、丙二醇、2-(2-乙氧基乙氧基)乙醇、芐醇、甘油、聚乙二醇200、聚乙二醇300或聚乙二醇400中的一種或它們的混合物。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種血栓烷A
文檔編號(hào)A61P11/00GK1803132SQ200510023228
公開日2006年7月19日 申請(qǐng)日期2005年1月12日 優(yōu)先權(quán)日2005年1月12日
發(fā)明者張磊, 曾振亞, 楊琍蘋, 肖元晶 申請(qǐng)人:上海仲夏化學(xué)有限公司