專利名稱：一類治療或預防細菌感染的化合物及其制備方法和用途的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及治療或預防由某些細菌感染，尤其是耐甲氧西林的金黃色葡萄球菌(MRSA)、耐甲氧西林的表皮葡萄球菌(MRSE)、產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶(ESBLs)的大腸埃希菌和肺炎克雷伯桿菌以及產(chǎn)鈍化酶的糞腸球菌感染引起或伴隨的疾病或癥狀的化合物、其制備方法和醫(yī)學用途。
背景技術：
20世紀是抗菌藥物迅猛發(fā)展的時代。30年代發(fā)現(xiàn)磺胺藥，40年代初始用青霉素，迅即開發(fā)了氨基糖苷、氯霉素、四環(huán)素和大環(huán)內(nèi)酯等一大批重要抗生素，繼而又有半合成青霉素、頭孢菌素、新型β-內(nèi)酰胺和喹諾酮類抗菌藥等問世，使有效治療各種細菌感染成為現(xiàn)實，為保障人類健康、延長壽命做出了重大貢獻，并對生命科學、醫(yī)學和化學等基礎學科的發(fā)展產(chǎn)生了重大的影響。但是，由于抗生素的廣泛使用，特別是臨床不合理的誤用，造成致病菌的耐藥性不斷增加，如耐甲氧西林的金黃色葡萄球菌(MRSA)、耐青霉素的肺炎鏈球菌(PRSP)、耐萬古霉素的腸球菌(VRE)和多耐藥性結核桿菌(MDRMT)等。致病菌的耐藥性不僅降低傳統(tǒng)抗生素的療效，也嚴重威脅人類的健康和生命，世界衛(wèi)生組織(WHO)和美國食品藥品管理局(FDA)最近都發(fā)表文告提醒全社會關注細菌耐藥性這一挑戰(zhàn)新世紀臨床醫(yī)學的嚴峻問題，要求各國政府增加疫苗和特效新藥的研發(fā)投入。
細菌耐藥性的產(chǎn)生是由于微生物與環(huán)境和抗生素之間復雜作用的結果，根據(jù)其發(fā)生途徑分為環(huán)境介導和自身介導兩種。因接觸藥物導致細菌變異而獲得耐藥性的主要機制包括(1)產(chǎn)生特異性抗生素滅活酶；(2)作用靶點發(fā)生變異而不再應答藥物；(3)外膜通透性改變，阻斷藥物進入；(4)增強外排，加速泵出進入菌體內(nèi)的藥物。
早在1940年，Abraham和Chain就記錄了第一種耐藥機制，他們從大腸埃希氏菌中分離和鑒定出一種能水解青霉素的酶。1944年Kirby報道金黃色葡萄球菌內(nèi)存在一種與青霉素酶相似的酶。因此，在全世界廣泛使用青霉素之前，于革蘭氏陽性和陰性細菌中已檢出產(chǎn)生耐藥性的酶。1959年在日本痢疾桿菌中發(fā)現(xiàn)多藥耐藥性菌株，不久又發(fā)現(xiàn)痢疾桿菌可通過細胞結合將所有耐藥遺傳性狀轉移至大腸桿菌。當時醫(yī)學界對這種轉移性耐藥性的反應不一，有的提出警告，有的則認為這只是一種在實驗室中觀測到的特殊現(xiàn)象。直至60年代末和70年代初多藥耐藥性再次出現(xiàn)，首先是金黃色葡萄球菌，然后是各種革蘭氏陰性桿菌，特別是那些引起醫(yī)院內(nèi)爆發(fā)性感染的耐藥菌的發(fā)現(xiàn)，才引起了人們對抗藥病原體增加的關注。
目前，細菌耐藥性在全球范圍內(nèi)已成為抗感染治療領域的主要難題，其傳播呈嚴重上升的趨勢，并成為醫(yī)院獲得性感染(Hospital-acquired Infections)的重要原因。在美國，每年就有8.8萬人因此而被奪去生命，醫(yī)療費用高達45億美元。上世紀90年代在世界多數(shù)地區(qū)曾出現(xiàn)過MRSA和PRSP感染的廣泛流行。以上海地區(qū)為例，成立于1989年的上海細菌耐藥性監(jiān)測協(xié)作組迄今已進行了連續(xù)10年以上的監(jiān)測，部分結果顯示，革蘭氏陽性細菌呈逐年增多趨勢，并出現(xiàn)一些少見菌種，如嗜麥芽窄食單胞菌和黃桿菌屬及伯克霍爾德菌(Burkholderia spp)等，且菌株數(shù)有不斷增加跡象。在耐藥革蘭氏陽性細菌中，金黃色葡萄球菌中的MRSA菌株在1980年以前為5％，1985-1986年間為24％，而1990年以后其與耐甲氧西林凝固酶陰性葡萄球菌(MRCNS)兩者各占金黃色葡萄球菌與葡萄球菌總株數(shù)的50-70％以上，而其他耐藥菌的出現(xiàn)率也呈現(xiàn)上升勢頭。
在控制耐藥菌的生成方面，人們也一度認為限制使用抗生素是減少其流行的有效方法，但實踐證明這只是對源于醫(yī)院、相對易于控制的感染和減少新病人耐藥頻率的“稀釋”效應。從理論上講，只要使用抗生素，就不可回避耐藥性產(chǎn)生的問題。因此，開發(fā)新型抗耐藥菌感染藥物已經(jīng)成為全球藥物研究機構的緊迫任務。
新型抗生素研究中比較經(jīng)典的方法是合成現(xiàn)有抗生素的類似物并通過體內(nèi)外抑菌或殺菌試驗評價其效應。雖然這種開發(fā)方式取得了一定的成功，新的變構體通常顯示優(yōu)于老藥的療效，具有更廣泛的抗菌譜，或能克服某些耐藥機制，但是上市不久，微生物對各類新變構體即產(chǎn)生了耐藥性。80年代初，一大批有強大抗菌作用的藥物如第三代頭孢菌素、亞胺培南和氟喹諾酮類等應用于臨床，當時多數(shù)醫(yī)藥界人士認為這些藥物足以控制各種嚴重感染性疾病，因而應把研究重點轉向其他方面。但1982年德國就發(fā)現(xiàn)了肺炎克雷伯菌的耐藥菌株(ESBLS)，此后世界各國陸續(xù)報道的ESBLS不下120余種。另據(jù)美國疾病控制中心報道，自1989年首次發(fā)現(xiàn)耐萬古霉素腸球菌后，到1993年3月在醫(yī)院獲得性感染中該病原已增加了20倍。1996年日本首次出現(xiàn)對萬古霉素敏感性減低的金黃色葡萄球菌，此后在美國和歐洲均有發(fā)現(xiàn)。這種現(xiàn)象在許多國家已發(fā)展到不可收拾的地步，不少學者驚呼人類已面臨對某些感染性疾病無藥可治的困境。
由于細菌耐藥機制的復雜性及細菌耐藥性的廣泛性，許多跨國醫(yī)藥公司重新把注意力轉向新型抗菌藥物的開發(fā)領域，各種新理論、新方法和新技術不斷涌現(xiàn)，包括對現(xiàn)有的抗生素賦予新的“生命”，如改變分子結構。近年來，一類新的抗生素即“自組裝肽納米管”引起了人們的興趣。這物質在顯微鏡下可觀察到，由氨基酸環(huán)形成的微管可穿過細菌表面從而達到殺滅效果。在基因組學領域的研究同樣有許多新的發(fā)展干擾細菌信使RNA(mRNA)和轉錄RNA(tRNA)合成的化合物時有報導；被稱作“體內(nèi)表達技術”(IVET)的新方法通過改變細菌基因表達狀態(tài)來達到抑菌目的；用反義寡核苷酸(Anti-sense)治療細菌感染也在嘗試之中。最近，有兩種主要抗耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)、耐青霉素肺炎鏈球菌(PRSP)和耐萬古霉素腸球菌(VRE)等革蘭氏陽性耐藥菌的新藥相繼上市，顯示了令人鼓舞的臨床應用前景。
針對細菌DNA復制機制的抗菌藥物除了具有抑制細菌生長效應外，還能阻斷抗藥遺傳性狀的傳播，從而成為治療耐藥菌感染特效藥物的研究熱點。日本科學家Kato等人發(fā)現(xiàn)一種類胰蛋白酶(Trypsin-like Proteinase)參與了大腸桿菌DNA復制的初始階段，并將其命名為蛋白酶In(Proteinase In)。研究顯示，Proteinase In廣泛存在于各類細菌中，由PrlC基因編碼，具有類胰蛋白酶和寡肽酶兩個活性中心，在DNA復制的起始階段發(fā)揮關鍵作用。生物化學和遺傳學研究結果表明，大多數(shù)細菌的繁殖機制相似，專一阻斷DNA復制的化合物很可能具有廣譜的抗菌作用。阻斷細菌DNA起始復制的新型抗生素不僅具有抑制細菌生長的作用還能阻斷耐藥性狀的遺傳，其開發(fā)潛力巨大。
本發(fā)明以阻斷細菌DNA復制起始為出發(fā)點，通過理性藥物設計，合成了一系列含有胍基和聯(lián)苯基的化合物。實驗顯示這類化合物對多種細菌如甲氧西林的金黃色葡萄球菌、耐甲氧西林的表皮葡萄球菌、產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶的大腸埃希菌和肺炎克雷伯桿菌以及產(chǎn)鈍化酶的糞腸球菌具有較強的抗菌活性。本發(fā)明提供合成一類新型高效、廣譜和低毒抗生素的相關技術及其應用。
發(fā)明目的本發(fā)明的目的是提供了一種能夠抑制細菌感染的式I化合物或其藥學上可以接受的鹽；本發(fā)明的另一目的是提供了一種制備式I化合物的方法；本發(fā)明的另一目的是提供了一種含有式I化合物的藥物組合物；本發(fā)明的另一目的是提供了式I化合物用于制備治療細菌感染性疾病藥物的用途。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供能阻止某些細菌DNA起始復制的抑制劑，增加了抗生素的成員。本發(fā)明涉及具有以下分子式I的化合物，或其藥物學上可接受的鹽 其中n是0-1的整數(shù)，R選自氫、C1-6烷基或C6-12芳基；X選自氧或氮；Y不選或選自酮基或氮。優(yōu)選地，該化合物具有以下分子式II 此外優(yōu)選地，該化合物或其在藥物學上可接受的鹽是以藥物組合物的形式，或單獨，或在藥物學上可接受的載體或賦形劑聯(lián)合提供。本發(fā)明還提供了包括上述化合物的藥盒，用于治療或預防由細菌感染，例如耐甲氧西林的金黃色葡萄球菌、耐甲氧西林的表皮葡萄球菌、產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶的大腸埃希菌和肺炎克雷伯桿菌以及產(chǎn)鈍化酶的糞腸球菌感染，所導致或伴隨的疾病或癥狀。
另一方面，本發(fā)明涉及治療或預防由細菌感染引起或伴隨的疾病或癥狀的方法。該方法包括對需要或愿意治療或預防的對象，給予有效量的選擇性地抑制細菌DNA復制起始的化合物或其藥物上可接受的鹽，以治療或預防上述疾病或癥狀。優(yōu)選地，上述疾病或癥狀由耐甲氧西林的金黃色葡萄球菌、耐甲氧西林的表皮葡萄球菌、產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶的大腸埃希菌和肺炎克雷伯桿菌以及產(chǎn)鈍化酶的糞腸球菌感染所導致或伴隨。另外優(yōu)選地，由細菌感染，尤其是耐甲氧西林的金黃色葡萄球菌、耐甲氧西林的表皮葡萄球菌、產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶的大腸埃希菌和肺炎克雷伯桿菌以及產(chǎn)鈍化酶的糞腸球菌感染，引起或伴隨的疾病或癥狀通過給予有效量的具有以下分子式I的化合物或其藥物學上可接受的鹽來治療或預防 其中n是0-1的整數(shù)，R選自氫、C1-6烷基或C6-12芳基；X選自氧或氮；Y不選或選自酮基或氮。優(yōu)選地，該化合物具有以下分子式II 另一方面，本發(fā)明涉及聯(lián)合制劑，該聯(lián)合制劑包括一種具有選擇性地抑制細菌生長，尤其是抑制耐甲氧西林的金黃色葡萄球菌、耐甲氧西林的表皮葡萄球菌、產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶的大腸埃希菌和肺炎克雷伯桿菌以及產(chǎn)鈍化酶的糞腸球菌DNA起始復制的化合物，或其藥物學上可接受的鹽，和一種在藥物學上可接受的載體或賦形劑。優(yōu)選地，該聯(lián)合制劑包括一種化合物或其藥物學上可接受的鹽和一種在藥物學上可接受的載體或賦形劑。該化合物具有以下分子式I 其中n是0-1的整數(shù)，R選自氫、C1-6烷基或C6-12芳基；X選自氧或氮；Y不選或選自酮基或氮。優(yōu)選地，該化合物具有以下分子式II 本發(fā)明還提供了包括上述聯(lián)合制劑的藥盒。本發(fā)明還進一步提供了應用上述聯(lián)合制劑治療或預防由細菌感染，例如耐甲氧西林的金黃色葡萄球菌、耐甲氧西林的表皮葡萄球菌、產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶的大腸埃希菌和肺炎克雷伯桿菌以及產(chǎn)鈍化酶的糞腸球菌感染，所導致或伴隨的疾病或癥狀的方法和藥盒。
具體實施例方式
為了闡明發(fā)明內(nèi)容且不受其局限，對發(fā)明分成以下幾個小節(jié)進行詳細描述。
A定義除非另有定義，本發(fā)明所用的技術和科學上的術語，與本發(fā)明所屬領域的通用技術的一般理解具有相同意義。本處提到的來源于基因庫和其他數(shù)據(jù)庫的所有專利，申請，公布的申請，和其他出版物和序列被全面收入引用作為參考。如果本節(jié)闡明的定義與本專利參用的來源于基因庫和其他數(shù)據(jù)庫的所有專利，申請，公布的申請和其他出版物和序列被收入和引用的定義闡述相反，或不一致時，以本節(jié)闡明的定義為準。
本文所用，“一”或“一個”指“至少一個”或“一個或多個”本文所用，“耐甲氧西林金黃色葡萄球菌”指一類對甲氧西林產(chǎn)生耐藥性的金黃色葡萄球菌菌株。
本文所用，“耐甲氧西林表皮葡萄球菌”指一類對甲氧西林產(chǎn)生耐藥性的表皮葡萄球菌菌株。
本文所用，“產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶的大腸埃希菌”指一類大腸埃希菌，在抗生素選擇性壓力作用下，體外試驗中青霉素類，一代、二代、三代頭孢和氨曲南對其抑菌環(huán)縮小，但并不一定在耐藥范圍，加入克拉維酸、舒巴坦和他唑巴坦等酶抑制劑可使抑菌環(huán)擴大。臨床治療中對β-內(nèi)酰胺類藥物(包括青霉素類和頭孢類)耐藥，但對碳青霉烯類和頭霉烯類藥物敏感。由質粒介導，往往由普通β-內(nèi)酰胺酶基因(TEM-1，TEM-2，SHV-1)突變而來。
本文所用，“產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶的肺炎克雷伯桿菌”指一類克雷伯桿菌，在抗生素選擇性壓力作用下，體外試驗中青霉素類，一代、二代、三代頭孢和氨曲南對其抑菌環(huán)縮小，但并不一定在耐藥范圍，加入克拉維酸、舒巴坦和他唑巴坦等酶抑制劑可使抑菌環(huán)擴大。臨床治療中對β-內(nèi)酰胺類藥物(包括青霉素類和頭孢類)耐藥，但對碳青霉烯類和頭霉烯類藥物敏感。由質粒介導，往往由普通β-內(nèi)酰胺酶基因(TEM-1，TEM-2，SHV-1)突變而來。
本文所用，“產(chǎn)鈍化酶的糞腸球菌”指一類產(chǎn)氨基糖苷鈍化酶的糞腸球菌，由于氨基糖苷鈍化酶能對氨基糖苷類抗生素進行修飾而使其滅活，這種細菌對這一類抗生素(如慶大霉素、鏈霉素、卡那霉素、巴龍霉素及妥布霉素)高度耐藥(MIC＞500μg/ml)。
本文所用，“由耐甲氧西林的金黃色葡萄球菌感染所導致或伴隨的疾病或癥狀”指由耐甲氧西林的金黃色葡萄球菌感染單獨引起的疾病和癥狀，或由遺傳性和/或獲得性的其他因素和條件共同引起。
本文所用，“由耐甲氧西林的表皮葡萄球菌感染所導致或伴隨的疾病或癥狀”指由耐甲氧西林的表皮葡萄球菌感染單獨引起的疾病和癥狀，或由遺傳性和/或獲得性的其他因素和條件共同引起。
本文所用，“由產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶的大腸埃希菌感染所導致或伴隨的疾病或癥狀”指由產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶的大腸埃希菌感染單獨引起的疾病和癥狀，或由遺傳性和/或獲得性的其他因素和條件共同引起。
本文所用，“由產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶的肺炎克雷伯桿菌感染所導致或伴隨的疾病或癥狀”指由產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶的肺炎克雷伯桿菌感染單獨引起的疾病和癥狀，或由遺傳性和/或獲得性的其他因素和條件共同引起。
本文所用，“由產(chǎn)鈍化酶的糞腸球菌感染所導致或伴隨的疾病或癥狀”指由產(chǎn)鈍化酶的糞腸球菌感染，單獨引起的疾病和癥狀，或由遺傳性和/或獲得性的其他因素和條件共同引起。
本文所用的用于治療某一特定疾病的化合物的“有效量”指足夠改善或在某種程度上減輕與此病相伴的癥狀的量。這一劑量可以單一劑量給藥，也可按照治療方案給藥。這一劑量可治愈疾病，但典型的是為了改善該癥狀而給藥。為改善癥狀重復給藥可能是需要的。
本文所用，“藥物學上可接受的鹽，酯或其他衍生物”包括領域技術人員用已知方法易于制備的任何鹽，酯或衍生物。這樣衍生和生成的化合物可對動物和人給藥，不具有毒性作用。該化合物或是具有藥物活性，或是前體藥物。
本文所用，“治療”指疾病和癥狀用任何方式得以改善，或其他有益的改變。治療也包括本發(fā)明化合物在藥物上的應用。
本文所用，給予某一特定藥物組合物“改善”某一特定疾病的癥狀是指任何減輕，無論永久的，臨時的，長時期的，短暫的，都能歸因于或與該藥物組合物的施用有關。
本文所用，“基本上純”是指足夠均勻，通過本領域技術人員為評價純度使用的標準分析方法探測不出雜質，所述標準分析方法有如薄層層析法(TLC)，凝膠電泳和高效液相色譜法(HPLC)?；蛘咦銐蚣円仓讣词惯M一步純化也不能改變該物質可探測到的理化特性，例如酶活性和生物活性。用于純化化合物制得基本上化學純的方法，是本領域技術人員所公知的。然而基本上化學純的化合物可以是立體異構體或同分異構體的混合物。在這種情況下，進一步純化也許會增加化合物的比活性。
本文所用，“前體藥物”是指一種體內(nèi)給藥的化合物，該化合物可被代謝，或轉化為生物學上、藥物學上或治療學上的活性形式。為了制造前體藥物，藥物活性化合物將被修飾，使該活性化合物通過代謝過程再產(chǎn)生。藥物前體可被設計成改變其代謝穩(wěn)定性，或運輸特性的前體，以掩蓋其副作用或毒性，改良藥物的味覺，或改變其他特性。憑借藥代動力學及藥物體內(nèi)代謝的知識，一旦藥物學上活性化合物為已知，本領域技術人員就可以設計出該化合物的前體藥物。參見Nogrady，Medicinal Chemistry A Biochemical Approach，OxfordUniversity Press，New York，pages 388-392(1985)。
術語“基本上”相同或均勻或相似，按照本領域技術人員對相關技術的理解可在上下文中有所改變，并且一般為至少70％，優(yōu)選為至少80％，更優(yōu)為至少90％，最優(yōu)為至少95％相同。
這里所用的“組合物”指任何混合物?？梢允侨芤?、混懸液、液體、粉末、油膏、水性的、非水性的或它們的任何組合。
這里所用的“聯(lián)合”指兩種或多種之間的任何聯(lián)合。
這里使用的術語“對象”包括人和動物，例如，狗，貓，牛，豬，嚙齒動物等。有經(jīng)驗的實施者應可理解對象為適于并愿意對由細菌感染，例如耐甲氧西林的金黃色葡萄球菌、耐甲氧西林的表皮葡萄球菌、產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶的大腸埃希菌和肺炎克雷伯桿菌以及產(chǎn)鈍化酶的糞腸球菌感染，所導致或伴隨的疾病或癥狀進行治療和預防。
這里使用的任何保護性基團，氨基酸和其他化合物的縮寫，與它們通用的、公認的縮寫或IUPAC-IUB委員會頒布生化命名一致，除非特別說明。見Biochem.111726(1972)。
B抗菌劑本發(fā)明通過提供對某些細菌抑制其DNA復制起始的藥物，增添到抗生素系列中。本發(fā)明的一個方面涉及一種具有以下分子式I的化合物，或其藥物學上可接受的鹽
其中n是0-1的整數(shù)，R選自氫、C1-6烷基或C6-12芳基；X選自氧或氮；Y不選或選自酮基或氮。烷基可以是任何合適的脂肪族基團，包括烷、烯、炔和環(huán)脂肪族基團；也可以是直鏈的碳氫基團，或包括合適的取代基，例如鹵化物。低級芳香基可以是直的碳氫基團，或可包括合適的取代基，例如鹵化物。
優(yōu)選地，該化合物具有以下分子式II 并且R基團優(yōu)選地包含任何芳香基或酯。
本發(fā)明的化合物可以是一個特定的立體異構體，例如R-或S-構型，或它們的混合物，例如，外消旋混合物。這里考慮的化合物包括所有具有藥物活性的化合物種類，或其溶液或混合物。還包括其水合類型，例如這些化合物的水溶液，水解產(chǎn)物或電離產(chǎn)物；并且這些化合物可含有不同數(shù)量的結合水分子。
本發(fā)明的化合物可按照任何合適的方法來制備或合成。優(yōu)選地，用以下面F節(jié)中引證的合成法制備該化合物。
還有，優(yōu)選地，該化合物或其藥物學上可接受的鹽以藥物組合物的形式提供，或者單獨，或者與一種藥物學上可接受的載體或賦形劑結合。
本發(fā)明的化合物可用任何合適的酸以其藥物學上可接受的鹽的形式來制備。例如；無機酸如鹽酸、氫溴酸、硝酸、硫酸、磷酸，等等均可使用。其他例子中，有機酸諸如甲酸、乙酸、丙酸、苯甲酸、馬來酸、富馬酸、琥珀酸、酒石酸、檸檬酸等等均可使用。另一個例子，烷基磺酸如甲基磺酸、乙基磺酸等可使用。還有一個例子，芳基磺酸，例如苯磺酸，對甲苯磺酸等均可使用。
C治療和預防方法本發(fā)明涉及治療和預防由細菌感染，特別是由耐甲氧西林的金黃色葡萄球菌、耐甲氧西林的表皮葡萄球菌、產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶的大腸埃希菌和肺炎克雷伯桿菌以及產(chǎn)鈍化酶的糞腸球菌感染，所導致或伴隨的疾病或癥狀的方法，該方法包括對需要或愿意接受治療或預防的對象給予有效量的選擇性抑制細菌DNA復制起始的藥劑，或藥物學上可接受的鹽來防治或預防上述疾病和癥狀。
優(yōu)選地，上述疾病和癥狀是由耐甲氧西林的金黃色葡萄球菌、耐甲氧西林的表皮葡萄球菌、產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶的大腸埃希菌和肺炎克雷伯桿菌以及產(chǎn)鈍化酶的糞腸球菌引起或伴隨的。優(yōu)選地，通過給予上述對象有效量的具有下述分子式I的化合物或其藥物學上可接受的鹽，治療或預防上述由細菌引起的疾病或癥狀 其中n是0-1的整數(shù)，R選自氫、C1-6烷基或C6-12芳基；X選自氧或氮；Y不選或選自酮基或氮?？梢允褂萌魏魏线m的化合物或其藥物學上可接受的鹽，包括上述B節(jié)中描述的那些。優(yōu)選地，給藥的化合物具有以下分子式II
可以用本方法治療任何對象，優(yōu)選哺乳動物，更優(yōu)選人。
本方法可用來防治任何由耐甲氧西林的金黃色葡萄球菌、耐甲氧西林的表皮葡萄球菌、產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶的大腸埃希菌和肺炎克雷伯桿菌以及產(chǎn)鈍化酶的糞腸球菌感染導致的疾病和癥狀。優(yōu)選的疾病是各種急慢性呼吸道感染、尿路感染、膽道感染、婦科感染、表皮和軟組織感染、五官科及牙科感染等。
在預防或治療由上述細菌感染引起的疾病和癥狀時，可單獨使用或與其他已經(jīng)上市或將要上市的抗生素聯(lián)合使用本發(fā)明的化合物。任何合適的抗生素均可與本發(fā)明的化合物聯(lián)合使用。典型的抗生素包括青霉素及其衍生物、頭孢菌素及其衍生物、大環(huán)內(nèi)酯類抗生素、氨基糖苷類抗生素、四環(huán)素類抗生素、新糖肽類抗生素、多肽類抗生素、新喹諾酮類抗生素、噁唑烷酮類抗生素、二氫葉酸還原酶抑制劑以及各種抗生素增強劑等。
在本發(fā)明的優(yōu)選實施方案中，使用本發(fā)明化合物時不給予上述抗生素。更優(yōu)選地，用本發(fā)明的化合物治療或預防由上述抗生素誘導產(chǎn)生的抗藥性菌株所引起的疾病和癥狀。
可以通過任何合適的方法單獨以本發(fā)明的化合物給藥，或與其他合適的抗生素聯(lián)合使用。例如，可以通過腔內(nèi)注射，皮下注射，靜脈內(nèi)注射，肌內(nèi)注射，真皮內(nèi)注射，口服或局部以本發(fā)明的化合物給藥，或以其藥物學上可接受的鹽給藥。
在具體實施方案中，本方法進一步包括對給藥對象的細菌性感染進行診斷和預后評估。可以使用任何適合的方法用于診斷和評估細菌感染的預后。診斷和預后可以基于檢測和/或鑒定任何或所有的細菌蛋白質，例如它的酶、抗原、抗體、核酸或其他病理性和臨床標記物以及癥狀。例如，可以使用國際專利WO 01/44815和美國專利5,571,674揭示的診斷或預后方法。
D聯(lián)合制劑，藥盒和聯(lián)合用藥的方法另一方面，本發(fā)明也涉及聯(lián)合制劑，這種聯(lián)合包括一種對上述細菌選擇性抑制其DNA起始復制的化合物，或其藥物學上可接受的鹽，和一種或多種抗生素。
優(yōu)選地，這種聯(lián)合用藥包括一種化合物或其藥物學上可接受的鹽和一種或多種抗生素，該化合物具有以下分子式I 其中n是0-1的整數(shù)，R選自氫、C1-6烷基或C6-12芳基；X選自氧或氮；Y不選或選自酮基或氮。更優(yōu)選地，聯(lián)合制劑中包括的化合物具有以下分子式II 在本發(fā)明的聯(lián)合制劑中可以使用任何合適的抗生素。在一個特定實施方案中，用于本發(fā)明聯(lián)合制劑中可以包括上述抗生素中的一種或多種。
在另一個特定實施方案中，提供了一種治療或預防由細菌感染，例如耐甲氧西林的金黃色葡萄球菌、耐甲氧西林的表皮葡萄球菌、產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶的大腸埃希菌和肺炎克雷伯桿菌以及產(chǎn)鈍化酶的糞腸球菌感染，所導致或伴隨的疾病或癥狀的方法，該方法包括對需要和愿意治療或預防的對象給予有效量的上述聯(lián)合制劑，或其藥物學上可接受的鹽，從而治療或預防上述疾病或癥狀。
在另一個特定實施方案中，提供了一個藥盒，其包括本發(fā)明的化合物或其藥物學上可接受的鹽以及使用上述化合物或其藥物學上可接受的鹽來防治細菌感染，例如耐甲氧西林的金黃色葡萄球菌、耐甲氧西林的表皮葡萄球菌、產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶的大腸埃希菌和肺炎克雷伯桿菌以及產(chǎn)鈍化酶的糞腸球菌感染，引起的疾病或癥狀的使用說明。
再一個實施方案中，提供了一個藥盒，包括上述聯(lián)合制劑及使用所述聯(lián)合制劑治療或預防由細菌感染，例如耐甲氧西林的金黃色葡萄球菌、耐甲氧西林的表皮葡萄球菌、產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶的大腸埃希菌和肺炎克雷伯桿菌以及產(chǎn)鈍化酶的糞腸球菌感染，引起的疾病或癥狀的使用說明。
E配方和劑量根據(jù)本發(fā)明，本發(fā)明的化合物，單獨或與其它藥劑，載體或賦形劑聯(lián)合，為任何合適的給藥途徑制定制劑，例如腔內(nèi)注射、皮下注射、靜脈內(nèi)注射、肌內(nèi)注射、真皮內(nèi)注射、口服或局部用藥。本方法可以使用注射給藥制劑，以單劑量的形式在安瓿，或多劑量容器中與添加的緩沖劑注射給藥。制劑可采取以下形式如混懸液、溶液或在油性或水性媒介中的乳液。制劑可以含有配方試劑如混懸劑、穩(wěn)定劑和/或分散劑。此外，使用前，活性成分可以粉末形式與合適的載體，無菌無熱源水或其他溶劑構成劑型。本發(fā)明的局部用藥可采用泡沫，凝膠，軟膏，油膏，轉皮膜片，或膏狀物。
本發(fā)明中可以使用的用于給藥的藥用組合物和方法包括，但不局限于，美國專利5,736,154、6,197,801B1、5,741,511、5,886,039、5,941,868、6,258,374B1和5,686,102所報道的內(nèi)容。
治療或預防的劑量大小會因病情的嚴重性和給藥途徑而有所變化。劑量和用藥頻度會因年齡、體重、健康狀況和病人個體反應不同而不同。
需要指出的是(診治醫(yī)生也應知道)，根據(jù)毒性和副反應，必須采取必要措施終止、中斷或降低治療劑量。相反，如果臨床反應不明顯(排除毒性和副反應)，醫(yī)生應適當調(diào)整治療方案，提高劑量。
任何合適的給藥途徑均可被采用。劑型包括片劑，錠劑，豆狀膠囊，分散劑，懸浮劑，溶液，膠囊，膜片及類似物等。
在實際應用中，本發(fā)明的化合物，單獨或與其他制劑聯(lián)合，可以按照一般藥物學混合技術與藥物載體或賦形劑，例如β-環(huán)糊精和2-羥基-丙基-β-環(huán)糊精緊密混和。根據(jù)投藥的需要，可采用通用載體、局部或非腸道途徑的特殊載體。制備非腸道劑型，例如靜脈內(nèi)注射或灌輸?shù)慕M合物，可采用類似的藥物媒質，本領域技術人員所公知的水，乙二醇，油，緩沖劑，糖，防腐劑，脂質體等。這種非腸道組合物的例子包括，但不限制于5％W/V的右旋糖，生理鹽水或其他溶液。本發(fā)明的化合物的總劑量，單獨或和其他制劑聯(lián)合給藥，可用小瓶靜脈注射液給藥，體積大約從1毫升到2000毫升。根據(jù)給藥的總劑量，稀釋液量也會不同。
本發(fā)明還提供了實現(xiàn)治療方案的藥盒。該藥盒將有效劑量的本發(fā)明的化合物以藥物學上可接受的形式單獨或與其他試劑聯(lián)合，包含在一個或多個容器中。優(yōu)選的藥物形式是與無菌鹽水，右旋糖溶液，緩沖溶液，或其他藥物學上可接受的無菌液體合用。或者，組合物可被凍干或干燥；在這種情況下，藥盒任選地進一步將一種藥物學上可接受的溶液，優(yōu)選無菌的溶液包含在一個容器中，以重新組成復合物形成用于注射目的的溶液。典型的藥物學上可接受的溶液是鹽水溶液和右旋糖溶液。
在另一個實施方案中，本發(fā)明的藥盒進一步包含用于注射組合物的優(yōu)選以無菌形式包裝的針或針筒和/或包裝的酒精墊?？扇芜x地包括供醫(yī)生或患者使用的說明書。
F實施例實施例1.新型抗菌化合物系列的合成感染性疾病是目前導致世界人口死亡的主要因素之一。根據(jù)世界衛(wèi)生組織2002年的統(tǒng)計，近10年來，每年因感染性疾病死亡的人數(shù)超過了世界每年死亡人數(shù)的四分之一。人們曾因為抗生素的發(fā)現(xiàn)而一度樂觀地認為感染性疾病已被攻克。然而，緊隨而來的細菌耐藥性問題把人類從美夢中喚醒。半個世紀前，大多數(shù)金黃色葡萄球菌導致的感染對青霉素敏感，而在今天，這類感染不僅對青霉素產(chǎn)生耐藥性，而且對后來開發(fā)的很多抗生素都產(chǎn)生了抗藥性。除了醫(yī)院獲得性感染外，細菌耐藥性問題正在威脅健康人群。曾經(jīng)能夠控制的疾病(如淋病、傷寒和肺結核等)，現(xiàn)在已經(jīng)越來越難以治療了。本發(fā)明順應這一需求，通過系統(tǒng)研究和體外活性篩選，發(fā)現(xiàn)本發(fā)明涵蓋的化合物可高效、選擇性地抑制多種臨床耐藥性細菌的生長，從而為開發(fā)新型抗生素和發(fā)展具有更高效價的多種藥物聯(lián)合療法鋪平了道路。
合成線路 甲基異硫脲的硫酸氫鹽和4-氨烷基苯甲酸反應得到4-胍烷基苯甲酸 對硝基苯胺和氯乙酰氯反應后經(jīng)與取代基苯酚反應重排后得到4-硝基二苯胺，還原反應后得到4-胺基二苯胺 4-胍烷基苯甲酸和相應的胺或醇經(jīng)縮合反應得到相應的4-胍烷基苯甲酰胺或4-胍烷基苯甲酸酯實驗實驗儀器及試劑HP1100 HPLC系統(tǒng)，具備二元梯度泵、在線真空脫氣機、自動進樣器、柱溫箱和光二極管陣列檢測器。色譜柱為ZORBAX ODS(4.6×250mm)，流動相為甲醇/水＝80∶20(0.1％乙酸)，流速為1ml/min，檢測波長為254nm。
所有溶劑為HPLC級。MS圖譜由PE API 2000LC/MS/MS質譜分析儀測得。1H-NMR數(shù)據(jù)由中國科學院上海藥物研究所分析測試中心測得。所有合成起始原料均為市售產(chǎn)品。
4-胍烷基苯甲酸鹽酸鹽的合成4-胍甲基苯甲酸鹽酸鹽于冰浴冷卻下，將72ml 2N NaOH溶液加入20.0g(0.14mol)甲基異硫脲的硫酸氫鹽和36ml水的溶液中并攪拌。滴加21.0g(0.138mol)4-氨甲基苯甲酸和2N NaOH 140ml的溶液。將混合物在室溫下靜置過夜，然后于冰浴中冷卻1小時。過濾出沉淀的白色晶體并用冷水洗滌白色晶體。將濾出物溶解于熱的1N HCl溶液并由過濾去除不溶物。將溶液在真空中濃縮至結晶。冷卻溶液結晶出無色棱晶，隨后過濾干燥得4-胍甲基苯甲酸鹽酸鹽22.1g(收率70％)。LC/MS＝194(M+H)4-胍基苯甲酸鹽酸鹽于冰浴冷卻下，將36ml 2N NaOH溶液加入10.0g(0.07mol)甲基異硫脲的硫酸氫鹽和36ml水的溶液中并攪拌，然后滴加9.5g(0.069mol)4-氨甲基苯甲酸和70ml 2N NaOH的溶液。在室溫下靜置過夜，然后于冰浴中冷卻1小時。過濾出沉淀的白色晶體并用冷水洗滌濾出物。隨后將濾出物溶解于熱的1N HCl溶液中并過濾去除不溶物。將溶液在真空中濃縮至結晶。冷卻溶液結晶出無色棱晶，隨后過濾干燥得4-胍苯甲酸鹽酸鹽10.0g(收率67％)。LC/MS＝180(M+H)4-胺基二苯酮于500ml燒瓶中加入2.0g(0.02mol)苯胺，緩慢滴入約20ml濃HCl，充分攪拌1小時，減壓蒸干后，于燒瓶內(nèi)粉狀固體加熱至100℃后緩慢滴加苯酰氯9.0g(0.06mol)，加料畢，升溫至180℃左右，加入8.0g(3eq.)AlCl3，降溫至100℃反應2-3小時。隨后加入熱水回流，傾出上層水相，重復數(shù)次后，加水6ml，冰醋酸10ml，濃硫酸12ml，回流過夜。次日晨，將反應液小心傾入冰水中，隨后用EtoAc(100ml×3)洗水相，水相加NaOH中和至偏堿性，EtOAc(100ml×3)提取，有機相水洗3次，合并有機相，減壓脫溶，得粗品4-胺基二苯酮3.5g。過柱分離，得4-胺基二苯酮2.5g(收率63％)。LC/MS＝198(M+H)4-胺基二苯胺將對硝基苯胺2.5g(0.02mol)、碳酸氫鈉(2.0g)、無水甲苯(200ml)置于干燥反應瓶中，于15～20℃，攪拌下，滴加氯乙酰氯3.0g(0.03mol)，1.5小時內(nèi)滴畢，緩慢升溫回流2小時后，共沸脫水1小時。稍冷，加入苯酚4.0g(0.04mol)、無水碳酸鉀(6.5g)、PEG(2.5ml)，攪拌回流24小時后，再加氫氧化鈉(1.2g)繼續(xù)攪拌回流10小時。冷卻至室溫，倒入水(300ml)中，攪拌20分鐘，用濃鹽酸調(diào)至pH近中性，用甲苯(40ml×3)提取，合并有機層，回收溶劑后，過柱分離，得黃色結晶性粉末4-硝基二苯胺5.2g(收率67％)。LC/MS＝215(M+H)于500ml燒瓶中加入5.0g 4-硝基二苯胺及100ml THF/100ml·H2O，加入5g鐵粉，緩慢滴入約10ml濃HCl，充分攪拌1小時，回流反應4小時，冷卻中和，用EtoAc(30ml×3)萃取，回收溶劑后，得結晶性粉末4-胺基二苯胺3.8g(收率88％)。LC/MS＝185(M+H)4-胍烷基苯甲酸酯的合成4-(4-聯(lián)苯基)-4’-胍甲基苯甲酸酯鹽酸鹽在150ml吡啶中加入1.7g(0.01mol)4-苯基苯酚，2.3g(0.01mol)4-胍甲基苯甲酸鹽酸鹽和4.1g(0.02mol)克DCC的懸浮液，于室溫下攪拌48小時。過濾除去不溶物后，將濾液蒸發(fā)至干，用0.1N HCl溶液(50ml)處理殘余固體，用乙醚洗滌。隨后，將水層濃縮至20ml，過濾產(chǎn)物結晶體，用異丙醇/異丙醚洗滌粗品，得4-(4-聯(lián)苯基)-4’-胍甲基苯甲酸酯鹽酸鹽2.5g(收率65％)。LC/MS＝346(M+H)4-(4-聯(lián)苯基)-4’-胍基苯甲酸酯鹽酸鹽在150ml吡啶中加入1.7g(0.01mol)4-苯基苯酚，2.2g(0.01mol)4-胍基苯甲酸鹽酸鹽和4.1g(0.02mol)DCC的懸浮液，于室溫下攪拌48小時。過濾除去不溶物后，濾液蒸發(fā)至干，用0.1N HCl溶液(50ml)處理殘余固體，用乙醚洗滌。隨后，將水層濃縮至20ml，過濾產(chǎn)物結晶體，用異丙醇/異丙醚洗滌粗品，得4-(4-聯(lián)苯基)-4’-胍基苯甲酸酯鹽酸鹽2.6g(收率70％)。LC/MS＝332(M+H)4-胍烷基苯甲酰胺的合成4-(4-胺基聯(lián)苯基)-4’-胍甲基苯甲酰胺鹽酸鹽在150ml吡啶中加入1.7g(0.01mol)4-胺基聯(lián)苯，2.3g(0.01mol)4-胍甲基苯甲酸鹽酸鹽和4.1g(0.02mol)DCC的懸浮液，于室溫下攪拌48小時。過濾除去不溶物后，濾液蒸發(fā)至干，用0.1N HCl溶液(50ml)處理殘余固體，用乙醚洗滌。隨后，將水層濃縮至20ml，過濾產(chǎn)物結晶體，用異丙醇/異丙醚洗滌粗品，4-(4-氨基聯(lián)苯基)-4’-胍甲基苯甲酰胺鹽酸鹽1.7g(收率75％)。LC/MS＝344(M+H)4-(4-胺基聯(lián)苯基)-4’-胍基苯甲酰胺鹽酸鹽在150ml吡啶中加入1.7g(0.01mol)4-胺基聯(lián)苯，2.2g(0.01mol)4-胍基苯甲酸鹽酸鹽和4.1g(0.02mol)DCC的懸浮液，于室溫下攪拌48小時。過濾除去不溶物后，濾液蒸發(fā)至干，用0.1N HCl溶液(50ml)處理殘余固體，用乙醚洗滌。隨后，將水層濃縮至20ml，過濾產(chǎn)物結晶體，用異丙醇/異丙醚洗滌粗品，得4-(4-胺基聯(lián)苯基)-4’-胍基苯甲酰胺鹽酸鹽1.5g(收率73％)。LC/MS＝330(M+H)4-(4-胺基二苯酮基)-4’-胍甲基苯甲酰胺鹽酸鹽在150ml吡啶中加入2.0g(0.01mol)4-胺二苯酮，2.3g(0.01mol)4-胍甲基苯甲酸鹽酸鹽和4.1g(0.02mol)DCC的懸浮液，于室溫下攪拌48小時。過濾除去不溶物后，濾液蒸發(fā)至干，用0.1N HCl溶液(50ml)處理殘余固體，用乙醚洗滌。隨后，將水層濃縮至20ml，過濾產(chǎn)物結晶體，用異丙醇/異丙醚洗滌粗品，4-(4-氨基二苯酮基)-4’-胍甲基苯甲酰胺鹽酸鹽1.6g(收率75％)。LC/MS＝373(M+H)4-(4-胺基二苯胺基)-4’-胍甲基苯甲酰胺鹽酸鹽在150ml吡啶中加入2.0g(0.01mol)4-胺基二苯胺，2.3g(0.01mol)4-胍甲基苯甲酸鹽酸鹽和4.1g(0.02mol)DCC的懸浮液，于室溫下攪拌48小時。過濾除去不溶物后，濾液蒸發(fā)至干，過柱分離，用0.1N HCl溶液(50ml)/乙醇(50ml)酸化。隨后，將溶劑濃縮至20ml，過濾產(chǎn)物結晶體，用異丙醇/異丙醚洗滌，4-(4-氨基二苯胺基)-4’-胍甲基苯甲酰胺鹽酸鹽1.6g(收率75％)。LC/MS＝360(M+H)實施例2.新型抗菌化合物的活性這里說明的化合物EB-1和EB-2，應分別為4-(4-聯(lián)苯基)-4’-胍甲基苯甲酸酯鹽酸鹽及4-(4-胺基聯(lián)苯基)-4’-胍甲基苯甲酰胺鹽酸鹽，能專一地抑制球菌的生長。檢測了8個合成化合物對金黃色葡萄球菌標準株(ATCC25923)、藤黃色八疊球菌標準株(ATCC9341)、表皮葡萄球菌標準株(ATCC12228)、綠膿桿菌標準株(ATCC2785)、痢疾桿菌標準株(上海市衛(wèi)生防疫站51573)和大腸桿菌標準株(ATCC25922)的最小抑制濃度(MIC，μg/ml)，EB-1和EB-2對球菌的MIC范圍為1.25到10μg/ml。與廣譜抗生素頭孢曲松相比，上述化合物對桿狀細菌無明顯抑制活性(見表1)。
表1 為了了解上述化合物對臨床常見耐藥菌是否具有相應的生長抑制活性，采用平皿二倍稀釋法和Denlay多點接種器對26個菌株進行了藥敏實驗。結果表明，EB-2和EB-7(4-(4-胺基二苯酮基)-4’-胍甲基苯甲酰胺鹽酸鹽)對金黃色葡萄球菌包括MRSA的抗菌活性最強，MIC均小于0.01mg/ml；EB-2對表皮葡萄球菌包括MRSE的MIC為0.16mg/ml；EB-2和EB-7對產(chǎn)超廣譜酶(ESBLs)的大腸埃希菌和肺炎克雷伯桿菌，以及產(chǎn)鈍化酶的糞腸球菌(5種氨基糖苷類抗生素高度耐藥)也有較強的抗菌活性(見表2)。
表2

*對5種氨基糖苷類抗生素(慶大霉素、鏈霉素、卡那霉素、巴龍霉素和妥布霉素)高度耐藥(MIC＞500μg/ml)；表中被測化合物的MIC為mg/ml，對照藥美羅培南(MEPM)為μg/ml。
上述例子僅作為說明的目的，本發(fā)明的范圍并不受此限制。對本領域的技術人員來說進行修改是顯而易見的，本發(fā)明僅受所附權利要求范圍的限制。
權利要求
1.一種化合物或其藥物學上可接受的鹽，該化合物具有以下分子式I 其中n是0-1的整數(shù)，R選自氫、C1-6烷基或C6-12芳基；X選自氧或氮；Y不選或選自酮基或氮。
2.如權利要求1所述的化合物，其特征在于具有以下分子式II
3.如權利要求1所述的化合物，其特征在于具有以下分子式III
4.如權利要求1所述的化合物，其特征在于具有以下分子式IV
5.一種制備權利要求1至4中任一權項所述化合物及其鹽的方法，所述方法包括使下面結構式(V)所表示的化合物與下面結構式(VI)所表示的化合物進行反應 其中n＝0，1R＝H，C1-6烷基，C6-12芳基X＝O，NH
6.一種用于治療由細菌感染引起疾病或癥狀的藥物組合物，該組合物含有作為活性成分的權利要求1至4所述的化合物。
7.如權利要求6所述的藥物組合物，其特征在于進一步含有藥物學上可接受的載體和賦形劑。
8.根據(jù)權利要求1至4中任一權項所述化合物或其可藥用鹽用于制備治療和/或預防細菌性感染疾病的藥物的用途。
9.根據(jù)權利要求8的用途，其中所述細菌性感染疾病是由耐甲氧西林的金黃色葡萄球菌、耐甲氧西林的表皮葡萄球菌、產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶的大腸埃希菌和肺炎克雷伯桿菌以及產(chǎn)鈍化酶的糞腸球菌感染引起的疾病。
10.根據(jù)權利要求9的用途，其中所述由細菌感染引起的疾病和癥狀是各種急慢性呼吸道感染、尿路感染、膽道感染、婦科感染、表皮和軟組織感染、五官科及牙科感染等。
11.如權利要求10所述方法，其特征在于所述細菌性感染是因上述抗生素而誘發(fā)的耐藥株。
12.一種聯(lián)合制劑，包括如權利要求1至4中任一權項所述化合物或其藥物學上可接受的鹽和其他抗生素。
13.如權利要求12所述的聯(lián)合制劑，其特征在于所述抗生素是指青霉素及其衍生物、頭孢菌素及其衍生物、大環(huán)內(nèi)酯類抗生素、氨基糖苷類抗生素、四環(huán)素類抗生素、新糖肽類抗生素、多肽類抗生素、新喹諾酮類抗生素、噁唑烷酮類抗生素、二氫葉酸還原酶抑制劑以及各種抗生素增強劑等。
14.治療或預防由細菌感染引起的疾病和癥狀的方法，該方法包括給需要或愿意治療或預防的對象以有效劑量的權利要求12所述的聯(lián)合制劑，或其藥物學上可接受的鹽，從而治療或預防所述疾病或癥狀。
15.一種藥盒，其包括權利要求1至4中任一權項所述的化合物或其藥物學上可接受的鹽，以及使用所述化合物或其藥物學上可接受的鹽治療或預防由細菌性感染引起的疾病或癥狀的說明。
16.一種藥盒，其包括權利要求12所述的聯(lián)合制劑，和使用所述聯(lián)合制劑治療或預防由細菌性感染引起的疾病或癥狀的說明。
全文摘要
本發(fā)明涉及治療或預防由細菌感染，尤其是耐甲氧西林的金黃色葡萄球菌(MRSA)、耐甲氧西林的表皮葡萄球菌(MRSE)、產(chǎn)超廣譜β－內(nèi)酰胺酶(ESBLs)的大腸埃希菌和肺炎克雷伯桿菌以及產(chǎn)鈍化酶的糞腸球菌感染引起或伴隨的疾病或癥狀的化合物、其制備方法和醫(yī)學用途。
文檔編號A61P1/00GK1810777SQ20051002351
公開日2006年8月2日 申請日期2005年1月24日 優(yōu)先權日2005年1月24日
發(fā)明者王明偉, 謝建樹, 朱德煦, 村松睦, 唐磊, 李伯俊 申請人:上海東浩醫(yī)藥生物企業(yè)有限公司