專(zhuān)利名稱(chēng)：一種含甘草酸藥物的納米膠囊及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種以聚天冬氨酸和聚乙二醇的接枝共聚物為載體的含甘草酸藥物的納米膠囊及其制備方法。
背景技術(shù)：
聚天冬氨酸具有良好的生物可降解性和相容性，在工業(yè)上有很好的用途，例如在涂料、水處理劑、洗滌劑、化妝品、阻垢劑、分散劑和油田采油等方面；聚天冬氨酸衍生物具有溫度敏感性、酸堿敏感性以及親疏水敏感性的優(yōu)點(diǎn)，并且宜于在體內(nèi)運(yùn)輸、降解、代謝，被廣泛用作優(yōu)良藥物控釋系統(tǒng)的載體。聚乙二醇是一種用途極為廣泛的聚醚高分子化合物，能夠溶解于水和許多溶劑中，而且該聚合物具有優(yōu)異的生物相容性，在體內(nèi)能溶于組織液中，能被機(jī)體迅速排出體外而不產(chǎn)生任何毒副作用。更難得的是，當(dāng)把它與其它分子偶合時(shí)，它的許多優(yōu)良性質(zhì)也會(huì)隨之轉(zhuǎn)移到共聚物中。聚天冬氨酸和聚乙二醇的共聚物，具有兩者的優(yōu)點(diǎn)，被廣泛應(yīng)用于藥的控制、釋放系統(tǒng)中。用物理包埋或化學(xué)鍵合的方法，把藥物與聚天冬氨酸-聚乙二醇的共聚物相結(jié)合，而制備出的藥物納米膠囊在藥物運(yùn)輸方面顯現(xiàn)出了很大的優(yōu)勢(shì)。
經(jīng)研究證明，甘草酸通過(guò)抗炎、抗脂質(zhì)過(guò)氧化、調(diào)節(jié)免疫和穩(wěn)定溶酶體等作用，可有效地防治實(shí)驗(yàn)性和臨床各種肝損害。由于甘草酸在結(jié)構(gòu)上與糖皮質(zhì)激素相似，在體內(nèi)可延緩皮質(zhì)激素的代謝，且對(duì)下丘腦垂體腎上腺軸無(wú)明顯影響，故作為皮質(zhì)激素的替代治療?？傊捎诟什菟峋哂锌寡?、抗過(guò)敏及抗微生物等多種功效，理論上講可以用于各種原因所致的炎癥性疾病。隨著目前國(guó)際上對(duì)甘草酸及其衍生物藥理作用研究的深入，甘草酸的臨床應(yīng)用前景將更加廣闊。
如何在臨床中最大限度地發(fā)揮藥效，同時(shí)減少甘草酸的副作用，提高甘草酸的臨床藥效一直是人們研究的熱點(diǎn)。生物可降解高分子納米藥物膠囊是解決這一問(wèn)題的有效途徑之一。這些由生物可降解高分子材料與藥物結(jié)合而形成的納米粒子，利用大小不同粒徑在人體內(nèi)分布的特異性，以及不被免疫系統(tǒng)識(shí)別的生物相容性，負(fù)載藥物直接輸送倒病灶部位，緩慢釋放，增加局部受藥濃度，延長(zhǎng)藥效，從而達(dá)到藥物在體內(nèi)病杜部位的緩控釋放和靶向給藥的目的。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提出一種能在體內(nèi)病灶部位緩控釋放和靶向給藥的含甘草酸藥物的納米膠囊及其制備方法。
本發(fā)明提出的含甘草酸藥物的納米膠囊，是由聚天冬氨酸與聚乙二醇的接枝共聚物與甘草酸藥物分子通過(guò)化學(xué)接合的方式獲得，是一種復(fù)合物，其結(jié)構(gòu)式如(1)式所示 R-H＝ammonium glycyrrhizinate式中R-H為甘草酸分子或者甘草酸單銨鹽分子，聚合度n＝40～50，x＝3～10，m＝1000～5000，粒徑為300-500nm。
下面各結(jié)構(gòu)式是上述復(fù)合物式(1)制備過(guò)程中原料物和中間物。

結(jié)構(gòu)式(7)為單甲氧基末端的聚乙二醇，分子量Mn為1000～5,000。結(jié)構(gòu)式(6)為聚乙二醇對(duì)甲苯磺酸酯，是用結(jié)構(gòu)式(7)的化合物與對(duì)甲苯磺酸酯反應(yīng)制備獲得，其中用強(qiáng)堿三乙胺作為反應(yīng)過(guò)程中HCl的吸收劑，三甲胺鹽酸鹽作為催化劑。結(jié)構(gòu)式(5)為端胺化的聚乙二醇，是用結(jié)構(gòu)式(6)的化合物與乙二胺(H2N-CH2-CH2-NH2)反應(yīng)得到。結(jié)構(gòu)式(4)為聚琥珀酰亞胺，是在180-220℃的溫度下，以磷酸為催化劑，縮合2-3個(gè)小時(shí)得到的聚合物，其中分子量在5000～50000之間。結(jié)構(gòu)式(3)為聚琥珀酰亞胺-g-聚乙二醇的聚合物，是用結(jié)構(gòu)式(5)所示的端胺化的聚乙二醇與結(jié)構(gòu)式(4)所示的聚琥珀酰亞胺發(fā)生開(kāi)環(huán)接枝反應(yīng)制備獲得。結(jié)構(gòu)式(2)為聚(N，N-二甲基乙胺基-天冬酰胺)-g-聚乙二醇，是用N，N-二甲基乙二胺開(kāi)環(huán)結(jié)構(gòu)式(3)所示聚琥珀酰亞胺-g-聚乙二醇聚合物中的琥珀酰亞胺的環(huán)單元結(jié)構(gòu)所制備的聚合物。結(jié)構(gòu)式(1)為甘草酸或甘草酸單銨鹽(R-H)與結(jié)構(gòu)式(2)所示的聚合物在水溶液中形成的復(fù)合物，其中，甘草酸或甘草酸單銨鹽分子通過(guò)酸堿作用接枝到了結(jié)構(gòu)式(2)所示的聚合物的主鏈中。
本發(fā)明所用到的甘草酸的藥物載體是用聚天冬氨酸衍生物與聚乙二醇形成的接枝共聚物。含有甘草酸藥物的納米膠囊的制備方法如下在水溶液中把甘草酸藥物分子的羧基與聚(N，N-二甲基乙胺基-天冬酰胺)-g-聚乙二醇主鏈上的叔胺基發(fā)生反應(yīng)接枝到聚天冬氨酸的主鏈上；接上了甘草酸分子的聚天冬氨酸主鏈呈憎水鏈段，而聚乙二醇為親水鏈段；在水溶液中，帶有藥物分子的主鏈通過(guò)分子自組裝，相互纏繞在一起形成了納米膠囊的核，而親水鏈段聚乙二醇則包裹在核的外圍形成了納米膠囊的殼結(jié)構(gòu)，粒徑大約為50-200nm。其中結(jié)構(gòu)式(2)所示的聚合物與甘草酸或甘草酸單銨鹽用量的重量比例為1∶1.5-1∶2.5，水溶液的體積為聚合物與藥物分子的100-10000倍；反應(yīng)溫度為50-70℃，磁力攪拌下，反應(yīng)時(shí)間為10-15小時(shí)。
本發(fā)明制得的復(fù)合物冷凍干燥后在水溶液中重新分散，仍然可以得到分散穩(wěn)定的納米粒子。
本發(fā)明以聚天冬氨酸和聚乙二醇為主要的原料，合成方便，易于工業(yè)化。因此成本不高來(lái)源廣泛。本法根據(jù)加入的藥物量比例的不同，制備出具有優(yōu)良親、疏水性的優(yōu)點(diǎn)的衍生物，該聚合物衍生物易于在體內(nèi)運(yùn)輸和代謝，因此作為藥物載體具有良好的發(fā)展前景。本發(fā)明方法簡(jiǎn)單，制備的藥物納米膠囊的負(fù)載藥物的效果良好，是新一代藥物的理想載體。
具體實(shí)施例方式
本發(fā)明通過(guò)以下的實(shí)施例作進(jìn)一步的說(shuō)明，但這些實(shí)施實(shí)施例不限制本發(fā)明的保護(hù)范圍。
實(shí)施例1.
聚乙二醇對(duì)甲苯磺酸酯(PEG-O-Ts)的制備在100mL圓底燒瓶中，加入10g PEG，3g三甲胺鹽酸鹽和45mL甲苯。裝上油水分離裝置，50℃下磁力攪拌溶解。待PEG全部溶解在甲苯中，升溫到120℃，用共沸法除去反應(yīng)體系中的水分。卸除油水分離裝置，然后加入8g對(duì)甲苯磺酰氯，10g三乙胺，在60℃下反應(yīng)24h。過(guò)濾除去不溶物，在攪拌下，將濾液緩慢滴加到1000mL乙醚中使之沉淀。滴加完以后靜置，過(guò)濾，用乙醚洗滌粗產(chǎn)物。乙醇重結(jié)晶，得到土黃色固體粉末。1H NMR鑒定官能化程度為74％。
實(shí)施例2.
聚乙二醇胺基化(PEG-NH2)用20mLDMF溶解5g聚乙二醇對(duì)甲苯磺酸酯固體粉術(shù)。在50mL圓底燒瓶中，加入10mL DMF和5mL乙二胺。把聚乙二醇-對(duì)甲苯磺酸酯的DMF溶液緩慢滴加到乙二胺的DMF溶液中。滴加完畢后，保持溫度60℃，反應(yīng)24h。停止反應(yīng)，冷卻過(guò)濾除去不溶物，在攪拌下，將濾液緩慢滴加到1000mL乙醚中使之沉淀。滴加完以后靜置，過(guò)濾，用乙醚沉淀粗產(chǎn)物。用乙醇重結(jié)晶，得到白色固體粉末。1H NMR鑒定官能化程度為54％。
實(shí)施例3.
聚琥珀酰亞胺-g-聚乙二醇共聚物的制備在25mL圓底燒瓶中加入2.0g PSI和10mL DMF，攪拌溶解。待PSI完全溶解后，在攪拌下，把5.0g PEG-NH2的DMF溶液緩慢滴加到PSI的DMF溶液中。滴加完畢后，在60℃的水浴中反應(yīng)24h。停止反應(yīng)，冷卻過(guò)濾除去不溶物，在攪拌下，將濾液緩慢滴加到500mL乙醚中使之沉淀。滴加完以后靜置，過(guò)濾，沉淀物用乙醚和甲醇洗滌三次，抽濾得到白色粉末。用THF為溶劑，用離心分離的方法除去未反應(yīng)的PEG、PEG-O-Ts、PEG-NH2。25℃真空干燥，得到白色粉末固體。1H NMR鑒定接枝率為8％。
實(shí)施例4.
聚(N，N-二甲基乙胺基-天冬酰胺)-g-聚乙二醇的制備在50mL圓底燒瓶中，加入2g聚琥珀酰亞胺-g-聚乙二醇(PSI-PEG)，10mL DMF。把圓底燒瓶放入到冰浴中冷卻。在磁力攪拌下，緩慢滴加入N，N-二甲基乙胺1.5mL。滴加完畢后，在常溫下反應(yīng)6h。停止反應(yīng)，冷卻過(guò)濾除去不溶物，在攪拌下，將濾液緩慢滴加到200mL乙醚中使之沉淀。滴加完以后靜置，過(guò)濾，得白色固體。
實(shí)施例5.
甘草酸納米膠囊I的制備在100mL的單頸燒瓶中，加入100mg聚(N，N-二甲基乙胺基-天冬酰胺)-g-聚乙二醇、200mg甘草酸單胺鹽和50g去離子水，在60℃下磁力攪拌反應(yīng)12h。反應(yīng)結(jié)束后，過(guò)濾后得到含甘草酸單銨鹽納米膠囊溶液，粒徑為60.8nm，載藥率為59.3％。
實(shí)施例6.
甘草酸納米膠囊II的制備在100mL的單頸燒瓶中，加入100mg聚(N，N-二甲基乙胺基-天冬酰胺)-g-聚乙二醇、150mg甘草酸和50g去離子水，在50℃下磁力攪拌反應(yīng)15h。反應(yīng)結(jié)束后，過(guò)濾冷凍干燥，得到白色固體粉末，從新分散在水溶液中得到含甘草酸單銨鹽納米膠囊溶液，粒徑為59.3nm，載藥率為58％。
實(shí)施例7甘草酸納米膠囊II的制備在100mL的單頸燒瓶中，加入50mg聚(N，N-二甲基乙胺基-天冬酰胺)-g-聚乙二醇、100mg甘草酸和60g去離子水，在70℃下磁力攪拌反應(yīng)10h。反應(yīng)結(jié)束后，過(guò)濾冷凍干燥，過(guò)濾后得到含甘草酸納米膠囊溶液，粒徑為57nm，載藥率為59.0％。
實(shí)施例8甘草酸納米膠囊II的制備在100mL的單頸燒瓶中，加入10mg聚(N，N-二甲基乙胺基-天冬酰胺)-g-聚乙二醇、24mg甘草酸單胺鹽和5g去離子水，在60℃下磁力攪拌反應(yīng)12h。反應(yīng)結(jié)束后，過(guò)濾后得到含甘草酸單銨鹽納米膠囊溶液，粒徑大小為60.1nm，載藥率為60％。
權(quán)利要求
1.一種含甘草酸藥物的納米膠囊，其特征在于是由聚天冬氨酸和聚乙二醇的接枝共聚物與甘草酸藥物分子通過(guò)化學(xué)接合方式獲得的復(fù)合物，其結(jié)構(gòu)式如下式所示 R-H＝ammonium glycyrrhizinate式中R-H為甘草酸分子或者甘草酸單銨鹽分子，聚合度n＝40～50，x＝3～10，m＝1000～5000，粒徑為300-500nm。
2.一種如權(quán)利要求1所述的含甘草酸藥物的納米膠囊的制備方法，其特征在于具體步驟如下在水溶液中把甘草酸藥物分子的羧基與聚(N，N-二甲基乙胺基-天冬酰胺)-g-聚乙二醇主鏈上的叔胺基發(fā)生反應(yīng)接枝到聚天冬氨酸的主鏈上；接上了甘草酸分子的聚天冬氨酸主鏈呈憎水鏈段，而聚乙二醇為親水鏈段；在水溶液中，帶有藥物分子的主鏈通過(guò)分子自組裝，相互纏繞在一起形成了納米膠囊的核，而親水鏈段聚乙二醇則包裹在核的外圍形成了納米膠囊的殼結(jié)構(gòu)，粒徑大約為50-200nm；其中聚(N，N-二甲基乙胺基-天冬酰胺)-g-聚乙二醇與甘草酸或甘草酸單銨鹽用量的重量比例為1∶1.5-1∶2.5，水溶液的體積為聚合物與藥物分子的100-10000倍；反應(yīng)溫度為50-70℃，磁力攪拌下，反應(yīng)時(shí)間為10-15小時(shí)。
全文摘要
本發(fā)明是一種以聚天冬氨酸和聚乙二醇的接枝共聚物為載體的含甘草酸藥物納米膠囊及其制備方法。本發(fā)明中，含有甘草酸藥物的納米膠囊，以含有甘草酸藥物分子的聚天冬氨酸鏈段為憎水鏈段，以枝鏈聚乙二醇為親水鏈段。在水溶液中直接制備出載體與藥物的復(fù)合物，利用該復(fù)合物的親、疏水性直接在水中形成納米膠囊。該方法制備的納米膠囊能在水溶液中穩(wěn)定的存在，并達(dá)到了緩控釋放的功能。本方法制備簡(jiǎn)單，還適合用于其它藥物的包埋。
文檔編號(hào)A61K47/48GK1682745SQ20051002430
公開(kāi)日2005年10月19日 申請(qǐng)日期2005年3月10日 優(yōu)先權(quán)日2005年3月10日
發(fā)明者汪長(zhǎng)春, 胡建華, 楊武利, 陳同宇, 陳浩然 申請(qǐng)人:復(fù)旦大學(xué)