專利名稱：多核的氫氧化鐵－糖復(fù)合物的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種多核氫氧化鐵-糖復(fù)合物的制備方法，尤其涉及一種可以控制分子量及等電點(diǎn)的多核氫氧化鐵-糖復(fù)合物的制備方法。
背景技術(shù)：
缺鐵性貧血是指體內(nèi)貯存鐵不足，影響血紅蛋白合成所引起的一種小細(xì)胞低色素性貧血，是世界各地貧血中最常見(jiàn)的一種。
鐵缺乏的原因有鐵攝入不足，或需鐵量增多，鐵的損失過(guò)多，鐵的吸收不良，游離鐵喪失增加等因素。治療缺鐵性貧血最有效的方法就是補(bǔ)充鐵劑。補(bǔ)充鐵劑的方式有口服和注射，用于口服的鐵劑通常為小分子量的鐵鹽，如硫酸亞鐵、葡萄糖亞鐵、乳酸亞鐵等等；用于注射的鐵劑通常為鐵與糖類(lèi)，包括多糖、寡糖和單糖的復(fù)合物，如右旋糖酐鐵、蔗糖鐵(美國(guó)，中國(guó)藥典收載)及葡萄糖鐵鈉，這是因?yàn)樗鼈冇辛己玫娜芙庑酝瑫r(shí)有較低的腸胃外給藥毒性。
雖然口服是人們補(bǔ)充鐵劑的主要方式，但在某些時(shí)候，注射鐵劑有著特別的優(yōu)勢(shì)，如在不宜口服鐵劑，口服治療無(wú)效或急需迅速糾正的缺鐵性貧血時(shí)。特別在治療腎性貧血的方面，使用注射鐵劑已經(jīng)越來(lái)越多的取代口服鐵劑，1997年美國(guó)國(guó)家腎臟病基金會(huì)NKF-DOQI在其《治療腎性貧血的臨床指南》里指出“對(duì)慢性腎功能衰竭患者使用促紅細(xì)胞生成素，需維持Ht值33-36％(Hb值11-12g/dl)，應(yīng)使用鐵劑預(yù)防鐵缺乏，維持足夠的鐵儲(chǔ)備。對(duì)透析前的成人患者、家庭透析患者、腹膜透析患者，口服鐵劑不能維持體內(nèi)足夠量的鐵。血液透析患者可以口服鐵劑，但是達(dá)不到TSAT超過(guò)20％、血清鐵蛋白超100ng/ml、Ht值達(dá)到33-36％(Hb值11-12g/dl)的目標(biāo)值。為了達(dá)到并維持Ht值在33-36％(Hb值11-12g/dl)范圍，許多血液透析患者有必要經(jīng)常使用靜脈注射鐵劑?！比欢褂幂^多的右旋糖酐鐵，有(0.7％-1％)與劑量無(wú)關(guān)的嚴(yán)重危及生命的過(guò)敏反應(yīng)，在1991-1999年間，美國(guó)共有30余例病人因右旋糖酐鐵過(guò)敏導(dǎo)致死亡。而蔗糖鐵和葡萄糖酸鐵鈉發(fā)生嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)的發(fā)生率明顯較右旋糖酐鐵小，在1992到1999年間在使用過(guò)商品名為Venofer的蔗糖鐵注射液的450,000的病人中，有27例報(bào)道有過(guò)敏反應(yīng)，其中只有8例較嚴(yán)重(http:∥www.hcfa.gov/coverage/8b3-11.htm)，因此，蔗糖鐵目前已經(jīng)逐漸取代右旋糖酐鐵。
本發(fā)明所涉及的多核的氫氧化鐵-糖復(fù)合物，如果沒(méi)有特別的說(shuō)明，不包括右旋糖酐等高分子量的多糖和氫氧化鐵的復(fù)合物。
蔗糖鐵是一種高分子量的多核的氫氧化鐵-蔗糖復(fù)合物，上市的產(chǎn)品(Venofer)相對(duì)分子量Mw(重均分子量)為34000-60000。有文章研究顯示，鐵-糖復(fù)合物的分子量對(duì)其臨床應(yīng)用的藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)以及過(guò)敏等副作用有關(guān)系，過(guò)于大或過(guò)于小均會(huì)帶來(lái)不良的影響，因此，對(duì)于這類(lèi)鐵-糖復(fù)合物來(lái)說(shuō)，把分子量控制在合適的范圍內(nèi)，無(wú)論是對(duì)保證其臨床應(yīng)用的安全性和有效性還是保證生產(chǎn)的產(chǎn)品質(zhì)量的均一性都是非常重要的。美國(guó)藥典27版收錄有蔗糖鐵注射液的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)其相對(duì)分子量(Mw34000-60000道爾頓，Mw/Mn＜1.7)的范圍及其測(cè)定方法有詳細(xì)的規(guī)定。
然而，盡管蔗糖鐵已經(jīng)上市了很多年，其制備方法報(bào)道的并不多。Nissim(The Lancet April 23 1949 p686-689)報(bào)道了一種制備蔗糖鐵的方法，提到了對(duì)蔗糖鐵等電點(diǎn)的控制，并證明過(guò)大或過(guò)小的等電點(diǎn)均會(huì)增大其的毒性，然而沒(méi)有提到分子量的控制。美國(guó)藥典27版收錄有蔗糖鐵注射液的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定等電點(diǎn)為4.4-5.3。
專利WO2005000210描述了一種控制制備絕對(duì)分子量在25000以上的鐵-糖復(fù)合物的方法，該專利披露的技術(shù)的特點(diǎn)是在含有鐵離子和氫氧根離子的水溶液或分散體中與糖類(lèi)在堿性條件下加熱一定時(shí)間到鐵-糖復(fù)合物聚合達(dá)到一定的分子量，然而除了對(duì)絕對(duì)分子量做了測(cè)定，其制備工藝同已有公布的文獻(xiàn)沒(méi)有明顯的變化，沒(méi)有說(shuō)明如何更精確的控制分子量，也沒(méi)有提到如何控制等電點(diǎn)，因此，本領(lǐng)域一般的技術(shù)人員無(wú)法采用專利披露的技術(shù)制備達(dá)到美國(guó)藥典的要求的產(chǎn)品，也不能很好的保證產(chǎn)品的安全性。
在已經(jīng)公布的專利WO2005000210中，控制分子量靠的是鐵與糖類(lèi)在堿性條件下加熱一定時(shí)間達(dá)到所需的分子量，如果分子量高于所需，用添加過(guò)量的糖來(lái)向下調(diào)節(jié)，然而這種方法在藥物制造過(guò)程中是不利的，因?yàn)檫@樣就改變了產(chǎn)品中糖的含量，由于產(chǎn)品中的糖含量是有一定限制的，如美國(guó)藥典27版中蔗糖鐵注射液的糖含量就要求在26％-34％之間，顯然該專利提供的方法對(duì)分子量的控制范圍是有限的；而且上述專利還提到在加熱鐵-糖混合物到聚合點(diǎn)時(shí)，糖含量的不同會(huì)導(dǎo)致產(chǎn)品分子量隨時(shí)間有增加或降低兩種不同的變化趨向，顯然該工藝在在較高糖含量時(shí)難以制備較高的分子量的鐵-糖復(fù)合物。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明需要解決的技術(shù)問(wèn)題之一是公開(kāi)一種可以控制分子量及等電點(diǎn)的多核氫氧化鐵-糖復(fù)合物的制備方法，以克服現(xiàn)有技術(shù)存在的無(wú)法較精確地控制相對(duì)分子量和等電點(diǎn)的缺陷，滿足人們的需要。
本發(fā)明需要解決的技術(shù)問(wèn)題之二是公開(kāi)一種多核的氫氧化鐵，用于制備所說(shuō)的多核的氫氧化鐵-糖復(fù)合物。
本發(fā)明的技術(shù)構(gòu)思是這樣的發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，在參與反應(yīng)的糖類(lèi)是單糖或雙糖等小分子糖類(lèi)物質(zhì)的情況下，精確控制最終鐵-糖復(fù)合物分子量的關(guān)鍵步驟不是以前人們認(rèn)為的鐵的氫氧化物同糖的聚合或復(fù)合這一步。
通常來(lái)說(shuō)，制備鐵-糖復(fù)合物的步驟一種是先制備氫氧化鐵，然后與糖在一定的條件下反應(yīng)，另一種是在原位生成氫氧化鐵與糖類(lèi)直接反應(yīng)。在以往專利報(bào)道的技術(shù)中如WO2005000210提到氫氧化物或含水氧化物的制備在20-75攝氏度任意溫度均可，并沒(méi)有提到制備氫氧化物的溫度等反應(yīng)條件對(duì)鐵-糖復(fù)合物的分子量有何重大影響，而發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，制備氫氧化鐵的條件對(duì)最終鐵-糖復(fù)合物分子量有著非常大的影響，遠(yuǎn)比鐵的氫氧化物與糖復(fù)合/聚合的影響大。
多核的氫氧化鐵的制備通常是將鐵鹽用堿性物質(zhì)中和形成的，在較低的pH時(shí)，形成單核的氫氧化鐵水合物，如Fe(OH)2+、Fe(OH)2+等，隨著pH的升高，逐漸形成了多核的氫氧化鐵水合物，即多個(gè)鐵原子的聚合體。從已有的文獻(xiàn)來(lái)看，鐵鹽的水解是非常復(fù)雜的，受到反應(yīng)物濃度、反應(yīng)溫度、陳化時(shí)間、滴加時(shí)間、堿性物質(zhì)的種類(lèi)和數(shù)量以及pH等等因素的影響，不同的條件，會(huì)形成不同的水解產(chǎn)物，從而也會(huì)導(dǎo)致最終的鐵-糖復(fù)合物有不同的性質(zhì)。最近的研究發(fā)現(xiàn)，鐵-糖復(fù)合物的結(jié)構(gòu)是由中間的多核的氫氧化鐵形成的“鐵核”同外層的碳水化合物如蔗糖等組成的“殼”通過(guò)非共價(jià)鍵結(jié)合的大分子復(fù)合物，那么鐵核的大小形狀對(duì)鐵-糖復(fù)合物的分子量是有很大影響的。發(fā)明人的實(shí)驗(yàn)顯示，即便是制備氫氧化鐵的溫度變化5攝氏度，最終的鐵-糖復(fù)合物的分子量就會(huì)有20000道爾頓以上的變化，對(duì)于要求在較窄的分子量范圍的鐵-糖復(fù)合物來(lái)說(shuō)，如34000-60000道爾頓，顯然制備多核的氫氧化鐵的條件必須受到非常嚴(yán)格的控制，才能保證多批產(chǎn)品之間質(zhì)量的穩(wěn)定性。
根據(jù)上述的構(gòu)思，本發(fā)明提出的方法包括如下步驟(1)多核的氫氧化鐵的制備；(2)多核的氫氧化鐵與糖類(lèi)在堿性條件下反應(yīng)，獲得所說(shuō)的多核的氫氧化鐵-糖復(fù)合物。
其特征在于，多核的氫氧化鐵的制備包括如下步驟將堿性物質(zhì)的水溶液在5-20℃的溫度下采用滴加的方法加入鐵鹽水溶液，此時(shí)有大量的二氧化碳產(chǎn)生，溶液顏色也由淺棕色變?yōu)樯钭厣?，直至達(dá)到pH為6-8的反應(yīng)終點(diǎn)，然后采用常規(guī)的方法從反應(yīng)產(chǎn)物中收集多核的氫氧化鐵；多核的氫氧化鐵與糖類(lèi)的反應(yīng)為一種常規(guī)的技術(shù)，在眾多的文獻(xiàn)中已經(jīng)有公開(kāi)的報(bào)道，本發(fā)明不再贅述，本領(lǐng)域一般的技術(shù)人員完全可參照如Nissim(The Lancet April 23 1949 p686-689)提到的方法進(jìn)行實(shí)施；優(yōu)選的反應(yīng)溫度為10～17℃；滴加反應(yīng)時(shí)間為1分鐘～5小時(shí)，優(yōu)選25～35分鐘；所說(shuō)的鐵鹽選自FeCl36H2O、FeCl3、硫酸鐵或硝酸鐵中的一種或其混合物，優(yōu)選FeCl36H2O；所說(shuō)的堿性物質(zhì)選自堿金屬的碳酸鹽、堿金屬的碳酸氫鹽、堿金屬的氫氧化物或堿土金屬的氫氧化物；優(yōu)選的堿性物質(zhì)為碳酸鈉、碳酸氫鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀；所說(shuō)的堿性物質(zhì)水溶液的重量濃度為5～25％，優(yōu)選飽和的堿性物質(zhì)水溶液；所說(shuō)的鐵鹽水溶液的重量濃度為5～50％；按照本發(fā)明優(yōu)選的方案，在反應(yīng)過(guò)程中，溫度的變化范圍不能太大，控制在5℃以內(nèi)，優(yōu)選控制在2℃以內(nèi)；本發(fā)明將多核的氫氧化鐵的制備溫度控制在5-20℃之間，溫度越高，最終鐵-糖復(fù)合物的分子量就越高。當(dāng)溫度高于20攝氏度時(shí)，溫度的變化對(duì)鐵-糖復(fù)合物的分子量影響太大，從而使工業(yè)化生產(chǎn)上控制起來(lái)很困難，難以保證多批產(chǎn)品質(zhì)量的均一性。滴加的速度對(duì)鐵-糖復(fù)合物的分子量也有重大影響，滴加速度越快，最終鐵-糖復(fù)合物的分子量就越小，反之就越大。從工業(yè)化生產(chǎn)上可操作性考慮，配合上述對(duì)溫度的控制，滴加時(shí)間在1分鐘-5小時(shí)都是可行的，優(yōu)選在30±5分鐘。當(dāng)中和反應(yīng)結(jié)束時(shí)，通過(guò)過(guò)濾、離心或沉降，得到的多核的氫氧化鐵沉淀，沉淀用水洗滌除去NaCl等副產(chǎn)物，即可投入下一步反應(yīng)。
根據(jù)前述，采用常規(guī)的方法，將反應(yīng)獲得的多核的氫氧化鐵或與糖類(lèi)在堿性條件下加熱，即可獲得預(yù)定分子量的多核氫氧化鐵-糖復(fù)合物；但是，發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，通過(guò)控制氫氧化鐵與糖的反應(yīng)溫度和時(shí)間，能夠使最終所得的多核的氫氧化鐵-糖復(fù)合物的等電點(diǎn)控制在4.4-5.3的范圍中，同時(shí)不會(huì)影響到所得產(chǎn)品的分子量。
術(shù)語(yǔ)“等電點(diǎn)”指的是在鐵-糖復(fù)合物水溶液滴加稀鹽酸溶液，至某一pH時(shí)產(chǎn)生渾濁，此pH就稱為該復(fù)合物的等電點(diǎn)。這個(gè)指標(biāo)和毒性有關(guān)人體血漿的pH在7左右，當(dāng)鐵-糖復(fù)合物的等電點(diǎn)在5.5到7時(shí)，會(huì)在血管里產(chǎn)生沉淀，從而造成嚴(yán)重的后果。美國(guó)藥典27版蔗糖鐵注射液要求等電點(diǎn)在4.4-5.3之間。因此，必須嚴(yán)格的控制反應(yīng)使產(chǎn)品達(dá)到這個(gè)范圍。如果鐵-糖混合物的反應(yīng)溫度過(guò)低，比如100攝氏度以下，短時(shí)間的反應(yīng)如2小時(shí)，所得的鐵-糖復(fù)合物等電點(diǎn)一般在6-7左右。
因此，本發(fā)明將反應(yīng)獲得的多核的氫氧化鐵與糖類(lèi)在堿性條件下制備目標(biāo)產(chǎn)物的方法包括如下步驟將氫氧化鐵糖類(lèi)和堿性溶液在106～125℃的溫度下和pH為9～12的條件下，反應(yīng)10～30小時(shí)，即獲得等電點(diǎn)在4.4-5.3之間的粗品，然后從反應(yīng)產(chǎn)物中收集鐵-糖復(fù)合物成品。
上述復(fù)合物通過(guò)凝膠色譜GPC測(cè)定的重均分子量為50000道爾頓。
所說(shuō)的糖類(lèi)選自單糖、雙糖或其混合物；所說(shuō)的單糖選自果糖、葡萄糖或甘露糖；所說(shuō)的雙糖選自蔗糖、麥芽糖或海藻糖；
優(yōu)選的糖類(lèi)為蔗糖；堿性溶液為堿土金屬或堿金屬的氫氧化物的水溶液，優(yōu)選氫氧化鈉、氫氧化鉀中的一種的水溶液；本發(fā)明提供的制備工藝，可以得到重均分子量在20000-100000道爾頓的任意分子量的多核氫氧化鐵-糖復(fù)合物產(chǎn)品，每批產(chǎn)品的分子量差異可以控制在±5000道爾頓以內(nèi)，同時(shí)等電點(diǎn)可以控制在4.4-5.3之間。鐵糖質(zhì)量比率在1∶18～1∶13之間。鐵含量在1％-10％之間。含水量＜10％。
由上述公開(kāi)的技術(shù)方案可見(jiàn)，本發(fā)明的方法方便的解決了精確地控制多核氫氧化鐵-糖復(fù)合物的分子量這一難題，克服了傳統(tǒng)的偏見(jiàn)，同時(shí)不會(huì)影響到產(chǎn)品的其他特征如糖含量或等電點(diǎn)等，操作方便，便于工業(yè)化實(shí)施。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例1多核的氫氧化鐵的制備將50g六水三氯化鐵加入2L的燒杯中，加入0.5L蒸餾水，攪拌，使其溶解。保持溫度在15℃，在攪拌狀態(tài)下滴加飽和碳酸鈉溶液，此時(shí)有大量的二氧化碳產(chǎn)生，溶液顏色也由淺棕色變?yōu)樯钭厣５渭訒r(shí)間為32分鐘，pH為7時(shí)反應(yīng)到達(dá)終點(diǎn)，停止滴加，反應(yīng)過(guò)程控制溫度的波動(dòng)不超過(guò)5℃。
多核的氫氧化鐵的精制將上述混懸液離心，將沉淀物放入3L的燒杯中，加入2L蒸餾水，攪拌洗滌40分鐘，然后再離心；重復(fù)上述洗滌的步驟共4次。最后所得的棕色的沉淀物，測(cè)定鐵含量及氯化物合格后，立即投入下步反應(yīng)中。多核的氫氧化鐵與蔗糖復(fù)合物的制備將上述制備的沉淀物放入500mL燒杯中，加入166g蔗糖和30mL的，106℃的溫度下和pH為12的條件下，反應(yīng)25小時(shí)，停止反應(yīng)，得粗品，過(guò)濾，濾液經(jīng)噴霧干燥即得棕色粉末狀成品。
上述產(chǎn)品通過(guò)凝膠色譜GPC測(cè)定的重均分子量為50000道爾頓。
采用美國(guó)藥典27版蔗糖鐵注射液質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中公開(kāi)的方法測(cè)得其等電點(diǎn)為4.4。鐵糖質(zhì)量比率為1∶16，鐵含量為5.5％，含水量為8％。
實(shí)施例2～6本例對(duì)5個(gè)不同的反應(yīng)條件進(jìn)行了對(duì)比，除了氫氧化鐵制備的溫度不同，其他反應(yīng)條件均和實(shí)施例1相同。所得的結(jié)果見(jiàn)下表。

上述結(jié)果可知，制備氫氧化鐵的溫度對(duì)鐵糖復(fù)合物分子量影響巨大，嚴(yán)格的控制溫度，可以得到所需的分子量的產(chǎn)品。
實(shí)施例7～10本例在5個(gè)反應(yīng)條件進(jìn)行了對(duì)比，除了下面列出的反應(yīng)條件，其他同從上述結(jié)果可以看出，嚴(yán)格控制制備氫氧化鐵的溫度、滴加時(shí)間，可以得到批間均一性很好的鐵糖復(fù)合物，而鐵糖反應(yīng)的條件對(duì)分子量影響相對(duì)不大，但對(duì)等電點(diǎn)影響大，溫度在100攝氏度以下，長(zhǎng)時(shí)間的反應(yīng)也難以達(dá)到要求如5.3以下。
實(shí)施例11多核的氫氧化鐵的制備將25g硫酸鐵和30g硝酸鐵加入2L的燒杯中，加入0.4L蒸餾水，攪拌，使其溶解。保持溫度在15℃，在攪拌狀態(tài)下滴加重量濃度為30％的氫氧化鈉水溶液，此時(shí)有大量的二氧化碳產(chǎn)生，溶液顏色也由淺棕色變?yōu)樯钭厣?。滴加時(shí)間為15分鐘，pH為7.1時(shí)反應(yīng)到達(dá)終點(diǎn)，停止滴加，反應(yīng)過(guò)程控制溫度的波動(dòng)不超過(guò)2℃。
多核的氫氧化鐵的精制將上述混懸液離心，將沉淀物放入3L的燒杯中，加入2L蒸餾水，攪拌洗滌40分鐘，然后再離心；重復(fù)上述洗滌的步驟共4次。最后所得的棕色的沉淀物，測(cè)定鐵含量及氯化物合格后，立即投入下步反應(yīng)中。多核的氫氧化鐵與果糖復(fù)合物的制備將上述制備的沉淀物放入500mL燒杯中，加入160g果糖和30mL的，125℃的溫度下和pH為10的條件下，反應(yīng)10小時(shí)，停止反應(yīng)，得粗品，過(guò)濾，濾液經(jīng)噴霧干燥即得棕色粉末狀成品。
上述產(chǎn)品等電點(diǎn)為5.2，重均分子量為30000道爾頓。鐵含量為10％，含水量為5％。
權(quán)利要求
1.一種鐵-糖復(fù)合物的制備方法，包括如下步驟(1)多核的氫氧化鐵的制備；(2)多核的氫氧化鐵與糖類(lèi)在堿性條件下反應(yīng)，其特征在于，多核的氫氧化鐵的制備方法包括如下步驟將堿性物質(zhì)的水溶液在5-20℃的溫度下采用滴加的方法加入鐵鹽水溶液，直至達(dá)到pH為6-8的反應(yīng)終點(diǎn)，然后采用常規(guī)的方法從反應(yīng)產(chǎn)物中收集多核的氫氧化鐵。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，反應(yīng)溫度為10～17℃。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其特征在于，滴加反應(yīng)時(shí)間為1分鐘～5小時(shí)。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于，滴加反應(yīng)時(shí)間為25～35分鐘。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所說(shuō)的鐵鹽選自FeCl36H2O、FeCl3、硫酸鐵或硝酸鐵中的一種或其混合物。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所說(shuō)的堿性物質(zhì)選自堿金屬的碳酸鹽、堿金屬的碳酸氫鹽、堿金屬的氫氧化物或堿土金屬的氫氧化物。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其特征在于，所說(shuō)的堿性物質(zhì)優(yōu)選碳酸鈉。
8.根據(jù)權(quán)利要求1～6任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，反應(yīng)溫度的變化范圍控制在5℃以內(nèi)。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的方法，其特征在于，多核的氫氧化鐵與糖類(lèi)在堿性條件下反應(yīng)制備多核的氫氧化鐵-糖復(fù)合物的方法包括如下步驟將多核的氫氧化鐵與糖類(lèi)和堿性溶液在106～125℃的溫度下和pH為9～12的條件下，反應(yīng)10～30小時(shí)，然后從反應(yīng)產(chǎn)物中收集鐵-糖復(fù)合物成品；堿性溶液為堿土金屬的氫氧化物或堿金屬的氫氧化物的水溶液。
10.權(quán)利要求9所述的方法，其特征在于，所說(shuō)的堿性溶液優(yōu)選氫氧化鈉水溶液。
11.一種多核的氫氧化鐵-糖復(fù)合物的制備方法，包括如下步驟(1)多核的氫氧化鐵的制備；(2)多核的氫氧化鐵與糖類(lèi)在堿性條件下反應(yīng)，其特征在于，多核的氫氧化鐵與糖類(lèi)在堿性條件下反應(yīng)，包括如下步驟，將氫氧化鐵與糖類(lèi)和堿性溶液在106～125℃的溫度下和pH為9～12的條件下，反應(yīng)10～30小時(shí)，然后收集多核的氫氧化鐵-糖復(fù)合物成品；堿性溶液為堿土金屬的氫氧化物或堿金屬的氫氧化物的水溶液。
12.權(quán)利要求11所述的方法，其特征在于，所說(shuō)的堿性溶液優(yōu)選氫氧化鈉。
13.根據(jù)權(quán)利要求1、9或11所述的方法，其特征在于，所說(shuō)的糖類(lèi)選自單糖或雙糖。
14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的方法，其特征在于，所說(shuō)的糖類(lèi)優(yōu)選蔗糖。
15.一種多核的氫氧化鐵，其特征在于，是這樣制備的將堿性物質(zhì)的水溶液在5-20℃的溫度下采用滴加的方法加入鐵鹽水溶液，直至達(dá)到pH為6～8的反應(yīng)終點(diǎn)，然后采用常規(guī)的方法從反應(yīng)產(chǎn)物中收集多核的氫氧化鐵；反應(yīng)溫度為10～17℃，滴加反應(yīng)時(shí)間為25～35分鐘，所說(shuō)的堿性物質(zhì)選自堿金屬的碳酸鹽、堿金屬的碳酸氫鹽、堿金屬的氫氧化物或堿土金屬的氫氧化物。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種多核的氫氧化鐵－糖復(fù)合物的制備方法。多核的氫氧化鐵的制備包括如下步驟將堿性物質(zhì)的水溶液在5－20℃的溫度下采用滴加的方法加入鐵鹽水溶液，直至達(dá)到pH為6－8的反應(yīng)終點(diǎn)，然后采用常規(guī)的方法從反應(yīng)產(chǎn)物中收集多核的氫氧化鐵；然后將多核的氫氧化鐵、糖類(lèi)和堿性溶液在106～125℃的溫度下和pH為10～12的條件下，反應(yīng)10～40小時(shí)，即獲得等電點(diǎn)在4.4－5.3之間重均分子量在20000－100000的粗品，然后從反應(yīng)產(chǎn)物中收集多核的氫氧化鐵－糖復(fù)合物成品。本發(fā)明提供的制備工藝，方便地解決了精確地控制多核的氫氧化鐵－糖復(fù)合物的分子量，同時(shí)不會(huì)影響到產(chǎn)品的其他特征如糖含量或等電點(diǎn)等難題，操作方便，便于工業(yè)化實(shí)施。
文檔編號(hào)A61P7/00GK1853729SQ20051002541
公開(kāi)日2006年11月1日 申請(qǐng)日期2005年4月26日 優(yōu)先權(quán)日2005年4月26日
發(fā)明者肖進(jìn)邁, 鄧杰, 馮金華, 肖波 申請(qǐng)人:重慶醫(yī)藥工業(yè)研究院有限責(zé)任公司