專利名稱：雙嘧達莫環(huán)糊精及環(huán)糊精衍生物的包合物及其制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種雙嘧達莫包合物的制備方法，具體涉及一種雙嘧達莫環(huán)糊精及環(huán)糊精衍生物的包合物及其制備方法。用于醫(yī)藥技術領域。
背景技術：
雙嘧達莫(Dipyridamole，簡稱DPD)又名雙嘧啶胺醇、潘生丁、哌醇定等，為黃色結(jié)晶性粉末，無臭，味微苦。可溶解于氯仿和乙醇，在水中幾乎不溶，在酸性溶液中溶解度逐漸增大。其化學名為2，2’，2”，2-[(4，8-二哌啶基嘧啶并[5，4-d]嘧啶-2，6-二基)雙次氮基]-四乙醇。分子式為C24H40N8O4，分子量為504.63dal。結(jié)構式如下 DPD的藥代動力學研究表明，服藥者每日分2次或3次口服DPD 150mg，其平均血藥穩(wěn)態(tài)濃度分別僅為1.71±0.98μg/ml和1.40±0.72μg/ml，此水平在體外試驗中為抗病毒濃度的下限，其中個體差異又可達6.6～7.2倍。根據(jù)現(xiàn)代生物藥劑學理論，該藥物口服生物利用度低及其個體差異大的原因主要來源于藥物自身的理化性質(zhì)雙嘧達莫水溶性極差，且對光很不穩(wěn)定。根據(jù)我們的研究，雙嘧達莫在水及pH3.0，pH4.0，pH7.4，pH9.0等緩沖溶液中的溶解度分別為5.3μg/ml和5881.0μg/ml，461.8μg/ml，5.3μg/ml，5.4μg/ml，4.1μg/ml?？梢娫谒芤褐兴幬飵缀醪蝗?，雖然在酸性溶液中藥物溶解度增大，但可能由于藥物自身的疏水性使之在胃中難以迅速擴散，因此在較短的排空時間內(nèi)無法達到大量吸收。另外，雙嘧達莫的光照穩(wěn)定性試驗結(jié)果表明，室溫置于光照箱內(nèi)，在光照度為4500Lx±500Lx的條件下放置5天其含量下降10％，10天下降20％，可見該藥物對光極不穩(wěn)定。
綜上所述，盡管雙嘧達莫具有廣泛的臨床應用，且在抗病毒感染方面具備優(yōu)越的性能，以普通口服制劑給藥卻難以達到理想療效。注射劑雖然療效確切，但病人依順性差，且由于溶媒呈酸性(pH2.5-4.5)，更加劇了對注射部位的刺激性。
環(huán)糊精及其衍生物在藥物制劑中得到廣泛應用，可通過對難溶性藥物進行包裹而增溶，從而提高藥物在胃腸道中的吸收。本發(fā)明制備了雙嘧達莫環(huán)糊精及環(huán)糊精衍生物的包合物。從目前我們所能檢索到的資料來看，尚無公開發(fā)表的關于雙嘧達莫環(huán)糊精及其包合物的研究，亦無有關制備方法的報道。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明針對現(xiàn)有技術的不足和缺陷，提供一種雙嘧達莫環(huán)糊精及環(huán)糊精衍生物的包合物及其制備方法，使其通過環(huán)糊精及其衍生物對雙嘧達莫的包合作用，來提高雙嘧達莫的水溶性、穩(wěn)定性和生物利用度。
本發(fā)明是通過以下技術方案實現(xiàn)的，本發(fā)明提供一種雙嘧達莫環(huán)糊精及環(huán)糊精衍生物的包合物，選擇環(huán)糊精或其衍生物作為包合材料，將雙嘧達莫制成環(huán)糊精包合物，其中雙嘧達莫的重量百分比為0.2％-50％，環(huán)瑚精或其衍生物的重量百分比為50％-99.8％。以該包合物進一步制備的液體、半固體或固體制劑，可克服雙嘧達莫原料藥水溶性差、生物利用度低的缺點，提高藥物的治療安全性和利用效率。
所述的環(huán)糊精或其衍生物是β-環(huán)糊精、羥丙基-β-環(huán)糊精、二甲基-β-環(huán)糊精、二羥丙基-β-環(huán)糊精、麥芽糖環(huán)糊精、麥芽三糖環(huán)糊精、β-環(huán)糊精磺丁基醚、羥乙基-β-環(huán)糊精、甲基-β-環(huán)糊精、葡萄糖基-β-環(huán)糊精中-種或者任何幾種的混合物。
本發(fā)明提供一種雙嘧達莫環(huán)糊精及環(huán)糊精衍生物的包合物的制備方法，制備方法可采用溶劑法、研磨法。
所述的溶劑法，具體如下將環(huán)糊精或其衍生物加入溶媒中，制成濃度范圍在0.5％-70％的溶液，將雙嘧達莫直接加入或用溶劑溶解，進行兩溶液混合，攪拌使液體至澄明，即得雙嘧達莫的環(huán)糊精液體包合物；還可將該液體包合物于40-80℃溫度下干燥，得到雙嘧達莫的環(huán)糊精固體包合物。
所述的研磨法，具體如下將環(huán)糊精置于膠體磨、球磨機或研缽中，加入適量溶媒使其成為糊狀物，加入雙嘧達莫，研磨0.5-3小時，于40-80℃溫度下干燥，得到雙嘧達莫的環(huán)糊精固體包合物。環(huán)糊精類的溶媒可以是水、pH 1-8的緩沖溶液、乙醇、甲醇、丙醇、異丙醇、乙二醇、丙二醇、丙三醇、二甲亞砜、N，N-二甲基甲酰胺、丙酮的一種，也可以是以上任意兩種或兩種以上的混合，其中優(yōu)選水或者乙醇。
本發(fā)明所制成的雙嘧達莫環(huán)糊精及其衍生物的液體包合物可直接用于制備輸液、注射劑、合劑、溶液型噴霧劑等液體劑型。固體包合物可制成片劑、膠囊劑、散劑、顆粒劑、丸劑、滴丸劑、膜劑、微丸、粉針等固體劑型，還可制成栓劑、凝膠劑等。
本發(fā)明解決了雙嘧達莫的溶解度低、穩(wěn)定性差等問題。所制得的包合物可用于制備多種制劑，具有高效的優(yōu)點，所制成的注射劑pH值與生理狀態(tài)pH值接近，可減小機體刺激性。
具體實施例方式
結(jié)合本發(fā)明的內(nèi)容提供以下實施例實施例1.雙嘧達莫β-環(huán)糊精液體包合物的制備稱取雙嘧達莫1g加入5mL無水乙醇使溶解。再稱取β-環(huán)糊精2g用50mL水在40-70℃恒溫水浴中制成飽和溶液，在50rpm攪拌(或超聲)下緩緩滴加雙嘧達莫的乙醇溶液，繼續(xù)攪拌(或超聲)10min，停止加熱，繼續(xù)攪拌，至溶液澄明即得。制得的包合物外觀澄明，吸收良好。
實施例2.雙嘧達莫β-環(huán)糊精液體包合物的制備稱取雙嘧達莫2g加入5mL無水乙醇使溶解。再稱取β-環(huán)糊精10g用100mL水在70℃恒溫水浴中制成飽和溶液，在100rpm攪拌(或超聲)下緩緩滴加雙嘧達莫的乙醇溶液，繼續(xù)攪拌(或超聲)30min，停止加熱，繼續(xù)攪拌，至溶液澄明即得。制得的包合物外觀澄明，吸收良好。
實施例3.雙嘧達莫β-環(huán)糊精液體包合物的制備稱取雙嘧達莫1.5g加入5mL無水乙醇使溶解。再稱取β-環(huán)糊精6g用75mL水在55℃恒溫水浴中制成飽和溶液，在75rpm攪拌(或超聲)下緩緩滴加雙嘧達莫的乙醇溶液，繼續(xù)攪拌(或超聲)20min，停止加熱，繼續(xù)攪拌，至溶液澄明即得。制得的包合物外觀澄明，吸收良好。
實施例4.雙嘧達莫羥丙基-β-環(huán)糊精固體包合物的制備稱取雙嘧達莫1g加入5mL無水乙醇使溶解。再稱取羥丙基-β-環(huán)糊精2g用50mL水在40℃恒溫水浴中制成飽和溶液，在50rpm攪拌(或超聲)下緩緩滴加雙嘧達莫的乙醇溶液，繼續(xù)攪拌(或超聲)10min，停止加熱，繼續(xù)攪拌，冷藏24h，抽濾，洗滌，沉淀物冷凍干燥，即得。制得的包合物水溶性增大，吸收快速完全。
實施例5.雙嘧達莫羥丙基-β-環(huán)糊精固體包合物的制備稱取雙嘧達莫2g加入5mL無水乙醇使溶解。再稱取羥丙基-β-環(huán)糊精20g用100mL水在70℃恒溫水浴中制成飽和溶液，在100rpm攪拌(或超聲)下緩緩滴加雙嘧達莫的乙醇溶液，繼續(xù)攪拌(或超聲)30min，停止加熱，繼續(xù)攪拌，冷藏24h，抽濾，洗滌，沉淀物冷凍干燥，即得。制得的包合物水溶性增大，吸收快速完全。
實施例6.雙嘧達莫羥丙基-β-環(huán)糊精固體包合物的制備稱取雙嘧達莫1.5g加入5mL無水乙醇使溶解。再稱取羥丙基-β-環(huán)糊精12g用75mL水在55℃恒溫水浴中制成飽和溶液，在75rpm攪拌(或超聲)下緩緩滴加雙嘧達莫的乙醇溶液，繼續(xù)攪拌(或超聲)20min，停止加熱，繼續(xù)攪拌，冷藏24h，抽濾，洗滌，沉淀物冷凍干燥，即得。制得的包合物水溶性增大，吸收快速完全。
實施例7.雙嘧達莫β-環(huán)糊精固體包合物栓劑的制備稱取半合成脂肪酸甘油酯栓劑基質(zhì)20g，并在60℃水浴上加熱融化，再將1g雙嘧達莫β-環(huán)糊精固體包合物加入混勻，然后傾入冷卻的栓模冷卻即得。制得的栓劑中藥物分布均勻，吸收迅速完全。
實施例8.雙嘧達莫β-環(huán)糊精固體包合物栓劑的制備稱取半合成脂肪酸甘油酯栓劑基質(zhì)15g，并在60℃水浴上加熱融化，再將5g雙嘧達莫β-環(huán)糊精固體包合物加入混勻，然后傾入冷卻的栓模冷卻即得。制得的栓劑中藥物分布均勻，吸收迅速完全。
實施例9.雙嘧達莫β-環(huán)糊精固體包合物栓劑的制備稱取半合成脂肪酸甘油酯栓劑基質(zhì)18g，并在60℃水浴上加熱融化，再將2g雙嘧達莫β-環(huán)糊精固體包合物加入混勻，然后傾入冷卻的栓模冷卻即得。制得的栓劑中藥物分布均勻，吸收迅速完全。
實施例10.雙嘧達莫β-環(huán)糊精固體包合物速溶片的制備稱取雙嘧達莫β-環(huán)糊精固體包合物10g，再與乳糖5g、PEG6000粉7.5g、十二烷基硫酸鈉適量混勻，直接壓片即得。制得的速溶片中藥物分布均勻，吸收迅速完全。
實施例11.雙嘧達莫β-環(huán)糊精固體包合物速溶片的制備稱取雙嘧達莫β-環(huán)糊精固體包合物10g，再與乳糖10g、十二烷基硫酸鈉適量混勻，直接壓片即得。制得的速溶片中藥物分布均勻，吸收迅速完全。
實施例12.雙嘧達莫β-環(huán)糊精固體包合物速溶片的制備稱取雙嘧達莫β-環(huán)糊精固體包合物10g，再與乳糖15g、PEG6000粉5g、十二烷基硫酸鈉適量混勻，直接壓片即得。制得的速溶片中藥物分布均勻，吸收迅速完全。
實施例13.雙嘧達莫羥丙基-β-環(huán)糊精凍干粉針的制備稱取雙嘧達莫羥丙基-β-環(huán)糊精固體包合物1g溶于500mL注射用水中，加入0.5g乳糖和0.5g活性炭，攪拌5min，除熱原，過濾脫炭，再用0.22μm的微孔濾膜過濾，用注射用水調(diào)至500mL，所得溶液分裝于西林瓶中，進行冷凍干燥，即得。制得的粉針劑外觀疏松，易于再溶解，生理刺激性極低，病人依順性好。
實施例14.雙嘧達莫羥丙基-β-環(huán)糊精凍干粉針的制備稱取雙嘧達莫羥丙基-β-環(huán)糊精固體包合物4g溶于500mL注射用水中，加入2g乳糖和1.0g活性炭，攪拌30min，除熱原，過濾脫炭，再用0.22μm的微孔濾膜過濾，用注射用水調(diào)至500mL，所得溶液分裝于西林瓶中，進行冷凍干燥，即得。制得的粉針劑外觀疏松，易于再溶解，生理刺激性極低，病人依順性好。
實施例15.雙嘧達莫羥丙基-β-環(huán)糊精凍干粉針的制備稱取雙嘧達莫羥丙基-β-環(huán)糊精固體包合物2.5g溶于500mL注射用水中，加入1.25g乳糖和0.75g活性炭，攪拌20min，除熱原，過濾脫炭，再用0.22μm的微孔濾膜過濾，用注射用水調(diào)至500mL，所得溶液分裝于西林瓶中，進行冷凍干燥，即得。制得的粉針劑外觀疏松，易于再溶解，生理刺激性極低，病人依順性好。
實施例16.雙嘧達莫β-環(huán)糊精注射液的制備稱取雙嘧達莫β-環(huán)糊精固體包合物1g溶于500mL注射用水中，加入0.5g活性炭，攪拌5min，除熱原，過濾脫炭，再用0.22μm的微孔濾膜過濾，用注射用水調(diào)至500mL，所得溶液分裝，流通蒸氣滅菌30min，即得。制得的注射液外觀澄明，生理刺激性極低，病人依順性好。
實施例17.雙嘧達莫β-環(huán)糊精注射液的制備稱取雙嘧達莫β-環(huán)糊精固體包合物4g溶于500mL注射用水中，加入1.0g活性炭，攪拌30min，除熱原，過濾脫炭，再用0.22μm的微孔濾膜過濾，用注射用水調(diào)至500mL，所得溶液分裝，流通蒸氣滅菌30min，即得。制得的注射液外觀澄明，生理刺激性極低，病人依順性好。
實施例18.雙嘧達莫β-環(huán)糊精注射液的制備稱取雙嘧達莫β-環(huán)糊精固體包合物2.5g溶于500mL注射用水中，加入0.75g活性炭，攪拌20min，除熱原，過濾脫炭，再用0.22μm的微孔濾膜過濾，用注射用水調(diào)至500mL，所得溶液分裝，流通蒸氣滅菌30min，即得。制得的注射液外觀澄明，生理刺激性極低，病人依順性好。
權利要求
1.一種雙嘧達莫環(huán)糊精及環(huán)糊精衍生物的包合物，其特征在于，選擇環(huán)糊精或其衍生物作為包合材料，將雙嘧達莫制成環(huán)糊精包合物，其中雙嘧達莫的重量百分比為0.2％-50％，環(huán)瑚精或其衍生物的重量百分比為50％-99.8％。
2.根據(jù)權利要求1所述的雙嘧達莫環(huán)糊精及環(huán)糊精衍生物的包合物，其特征是，所述的環(huán)糊精或其衍生物是β-環(huán)糊精、羥丙基-β-環(huán)糊精、二甲基-β-環(huán)糊精、二羥丙基-β-環(huán)糊精、麥芽糖環(huán)糊精、麥芽三糖環(huán)糊精、β-環(huán)糊精磺丁基醚、羥乙基-β-環(huán)糊精、甲基-β-環(huán)糊精、葡萄糖基-β-環(huán)糊精中一種或者任何幾種的混合物。
3.根據(jù)權利要求1所述的雙嘧達莫環(huán)糊精及環(huán)糊精衍生物的包合物的制備方法，其特征在于，制備方法采用溶劑法，具體如下將環(huán)糊精或其衍生物加入溶媒中，制成濃度范圍在0.5％-70％的溶液，將雙嘧達莫直接加入或用溶劑溶解，進行兩溶液混合，攪拌使液體至澄明，即得雙嘧達莫的環(huán)糊精液體包合物。
4.根據(jù)權利要求3所述的雙嘧達莫環(huán)糊精及環(huán)糊精衍生物的包合物的制備方法，其特征是，將該液體包合物于40-80℃溫度下干燥，得到雙嘧達莫的環(huán)糊精固體包合物。
5.根據(jù)權利要求1所述的雙嘧達莫環(huán)糊精及環(huán)糊精衍生物的包合物的制備方法，其特征在于，制備方法采用研磨法，具體如下將環(huán)糊精置于膠體磨、球磨機或研缽中，加入適量溶媒使其成為糊狀物，加入雙嘧達莫，研磨0.5-3小時，于40-80℃溫度下干燥，得到雙嘧達莫的環(huán)糊精固體包合物。
6.根據(jù)權利要求5所述的雙嘧達莫環(huán)糊精及環(huán)糊精衍生物的包合物的制備方法，其特征是，所述的溶媒是水、pH1-8的緩沖溶液、乙醇、甲醇、丙醇、異丙醇、乙二醇、丙二醇、丙三醇、二甲亞砜、N，N-二甲基甲酰胺、丙酮的一種，或者是以上任意兩種或兩種以上的混合。
7.根據(jù)權利要求6所述的雙嘧達莫環(huán)糊精及環(huán)糊精衍生物的包合物的制備方法，其特征是，所述的溶媒，限定為水或者乙醇。
全文摘要
一種雙嘧達莫環(huán)糊精及環(huán)糊精衍生物的包合物及其制備方法。用于醫(yī)藥技術領域。選擇環(huán)糊精或其衍生物作為包合材料，將雙嘧達莫制成環(huán)糊精包合物，其中雙嘧達莫的重量百分比為0.2％－50％，環(huán)瑚精或其衍生物的重量百分比為50％－99.8％。制備方法可采用溶劑法、研磨法。本發(fā)明解決了雙嘧達莫的溶解度低、穩(wěn)定性差等問題。所制得的包合物可用于制備多種制劑，具有高效的優(yōu)點，所制成的注射劑pH值與生理狀態(tài)pH值接近，可減小機體刺激性。
文檔編號A61K31/519GK1698616SQ200510025929
公開日2005年11月23日 申請日期2005年5月19日 優(yōu)先權日2005年5月19日
發(fā)明者許清芳, 郭圣榮 申請人:上海交通大學