專利名稱：苯佐卡因成膜凝膠組合物及其用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種成膜凝膠組合物，尤其涉及一種含有苯佐卡因藥物的成膜凝膠組合物及其在制備機(jī)體局部止痛藥物中的用途。
背景技術(shù)：
人體皮膚、口腔粘膜由于受割傷、擦傷、切口和燙傷等引起的損傷；受細(xì)菌、真菌或病毒感染引起的炎癥；各種原因引起的潰瘍以及各種原因引起的局部組織的疼痛等是人們?nèi)粘Ｉ钪械某Ｒ姴　ＥR床上用于治療皮膚和口腔粘膜疾病的局部用藥物制劑通常為乳膏劑、軟膏劑、凝膠劑、酊劑、糊劑、含漱液噴劑等，當(dāng)以上這些制劑在人體組織或口腔粘膜進(jìn)行局部治療時，由于患處及其周圍組織的正常活動，如摩擦，汗液、唾液的分泌和沖洗，會使這些藥劑溶解和/或溶蝕、移位、脫落，藥劑與患處保持時間較短，使得療效明顯降低，并需每日多次用藥。
成膜凝膠組合物特別適合于治療各種皮膚和粘膜組織的疾病和損傷，如嘴唇皸裂、唇皰疹、燙傷、割傷和擦傷；細(xì)菌、真菌、病毒感染引起的炎癥；未明原因引起的潰瘍；以及各種原因引起的局部組織的疼痛等，故又可稱這類凝膠劑為生物黏附性成膜凝膠組合物。有關(guān)這些成膜組合物的例子已被Rencher(USP5192802、5314915)、Tinnell(USP4381296和4285934)、Promerantz(USP5081158)、Epstein(USP5906814)、Tapolsky(USP6103266)公開。
苯佐卡因(Benzocaine)，別名為阿奈司臺辛或氨苯甲酸乙酯，是一種完全和可逆性地阻滯施用部位或相應(yīng)神經(jīng)支配區(qū)域神經(jīng)沖動產(chǎn)生和傳導(dǎo)功能的表面(局部)麻醉劑，對各種原因引起的淺表性局部疼痛有明顯的鎮(zhèn)痛作用。目前，苯佐卡因的劑型有軟膏劑、凝膠劑、糊劑、含片、膠漿劑、散劑或栓劑，限于局部使用。
人們研究出一些以生物黏附性成膜組合物作為載體的苯佐卡因成膜凝膠劑，特別用來緩解皮膚或粘膜組織等機(jī)體局部組織的疼痛。其中一類局部成膜凝膠組合物通常是用羥烷基纖維素與酯化劑反應(yīng)形成羥烷基纖維素酯，再通過交聯(lián)劑交聯(lián)，最終形成可在皮膚或粘膜表面成黏附膜的凝膠劑。由于所采用交聯(lián)劑的結(jié)構(gòu)和性質(zhì)的不同，這類成膜凝膠組合物所形成黏附膜的物理性能如柔韌性、黏附性、抗磨損以及膜在患處的維持時間差異很大。USP5081158公開的局部成膜凝膠組合物由以下組分組成1)羥丙基纖維素、2)無毒易揮發(fā)溶劑，如乙醇或水、3)酯化劑，如水楊酸和丹寧酸(又稱單寧酸)、4)交聯(lián)劑，如硼酸、5)藥物，如苯佐卡因等。水楊酸和丹寧酸作為酯化劑可與羥丙基纖維素上的羥基發(fā)生酯化反應(yīng)形成酯，其酯化產(chǎn)物與硼酸交聯(lián)后可產(chǎn)生以下效果①若不加交聯(lián)劑會形成二層膜，加了交聯(lián)劑后可將這二層膜結(jié)合在一起；②交聯(lián)后可形成較為堅韌、結(jié)實的膜。據(jù)USP 5906814的報道以及我們對該專利實施例的研究，發(fā)現(xiàn)用硼酸作交聯(lián)劑所形成的膜比較厚而且脆弱，當(dāng)應(yīng)用到患處后會被體液或唾液溶蝕而引起膜破裂、脫落，其在口腔粘膜上的滯留時間只有4～5個小時。USP 5906814認(rèn)為造成這種現(xiàn)象的原因可能與硼酸的結(jié)構(gòu)性質(zhì)有關(guān)，硼酸上的三個羥基可與羥丙基纖維素酯上的三個位點交聯(lián)，由于硼酸上的三個羥基間距很近，所交聯(lián)的三個位點只是被硼原子的空隙所分開，結(jié)果導(dǎo)致交聯(lián)后的產(chǎn)物被緊緊地束縛在一起，形成了剛性、脆弱的不透明膜。而且，硼酸對很多個體的皮膚和粘膜有刺激性。
USP 5906814公開了另一種局部成膜凝膠組合物，與USP 5081158的不同之處在于將月桂酸單甘酯取代硼酸作為交聯(lián)劑，其他的組分基本保持不變。當(dāng)羥丙基纖維素與酯化劑反應(yīng)形成羥丙基纖維素酯后，用月桂酸單甘油酯交聯(lián)后能形成較為柔韌的膜，可改善USP5081158膜的脆性。但我們發(fā)現(xiàn)用月桂酸單甘酯作交聯(lián)劑制成的局部成膜組合物，其膜的柔韌性雖有所增強(qiáng)，但黏附在機(jī)體組織或粘膜上的時間則比較短，如在口腔粘膜上形成的膜易被體液或唾液溶蝕/溶解，使得膜過早地破裂、脫落，以致消失，其在口腔粘膜上的有效滯留時間只有3個小時左右。
因此，現(xiàn)有苯佐卡因成膜凝膠組合物中的藥劑與患處保持時間較短，使得苯佐卡因止痛療效明顯降低。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的旨在解決上述現(xiàn)有技術(shù)中的問題，提供一種苯佐卡因成膜凝膠組合物。
本發(fā)明的上述目的通過下列技術(shù)方案來實現(xiàn)本發(fā)明的苯佐卡因成膜凝膠組合物包括羥烷基纖維素、酯化劑、交聯(lián)劑、溶媒和苯佐卡因，其中，該交聯(lián)劑為飽和脂肪多元醇或醇酸，該脂肪多元醇或醇酸的化學(xué)通式為CnH2n+2-m-1(OH)m(COOH)l，該n、m、l為整數(shù)，n≥m≥2，l≥0，m+1為4～8，n+1為4～8。
本發(fā)明的苯佐卡因成膜凝膠組合物(也稱苯佐卡因成膜凝膠劑)中各組分的含量均可參照現(xiàn)有技術(shù)，如上述美國專利USP5081158和USP5906814公開的組分含量，但是本發(fā)明的苯佐卡因成膜凝膠組合物可較佳地選用如下重量百分比的含量羥烷基纖維素0.5％～7％，更優(yōu)選2％～5％；酯化劑1％～10％，更優(yōu)選3％～8％；交聯(lián)劑0.5％～5％，更優(yōu)選1％～3％；苯佐卡因則取治療有效量，應(yīng)根據(jù)具體的待治病情、接受治療的病人的年齡和生理狀況、病情嚴(yán)重程度、療程長短及藥用部位等因素而確定，優(yōu)選1％～15％，更優(yōu)選5％～10％；溶媒可為65％～90％，實際操作時溶媒補(bǔ)足至100％即可，通常為75％～85％。
其中，本發(fā)明的苯佐卡因成膜凝膠組合物還可以包括0.5％～5％的增強(qiáng)劑，更佳地為2％～3％的增強(qiáng)劑。
在本發(fā)明的一較佳實施例的化學(xué)式中，n+1較佳地不超過6，相應(yīng)地m+1通常也不超過6，即可為C4～C6飽和脂肪多元醇，如日常所用的一些糖醇；或含有二個以上羥基，且羥基和羧基數(shù)為4～6的C4～C6飽和脂肪醇酸。
如上式中n＝2、m＝2、l＝2，如酒石酸，其結(jié)構(gòu)式如下 酒石酸C4H6O6分子量為150.09本發(fā)明另一較佳實施例的分子式中n＝m為5～6，如木糖醇、甘露醇或山梨醇，其結(jié)構(gòu)式如下 甘露醇C6H14O6分子量為182.17 山梨醇C6H14O6分子量為182.17
木糖醇C5H12O5分子量為152.15本發(fā)明飽和脂肪多元醇或醇酸的分子量優(yōu)選在122～250，更優(yōu)選150～183之間。
本發(fā)明所述的羥烷基纖維素是指支鏈上至少含有1個以上的羥基的纖維素，如羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素等，本發(fā)明優(yōu)選羥丙基纖維素，其平均摩爾分子量較佳地為80～100萬道爾頓。
所述的酯化劑為能與羥基發(fā)生酯化反應(yīng)生成酯的物質(zhì)，如有機(jī)羧酸，優(yōu)選水楊酸、單寧酸或它們的混合物，最佳地為水楊酸和單寧酸的混合物。水楊酸和單寧酸都能單獨地與羥丙基纖維素發(fā)生酯化反應(yīng)，其中水楊酸除了可與羥烷基纖維素發(fā)生酯化反應(yīng)外，水楊酸上的羥基還可與交聯(lián)劑上的羥基以氫鍵的形式交聯(lián)。
本發(fā)明所說的增強(qiáng)劑是指能增加膜的疏水性、耐磨性和/或黏附持久性的物質(zhì)。本發(fā)明優(yōu)選水不溶性的烷基纖維素，如乙基纖維素、醋酸纖維素、或它們的混合物等。
所述的溶媒是指可溶解成膜凝膠組合物中各種組分及其酯化產(chǎn)物和交聯(lián)產(chǎn)物的溶劑。本發(fā)明所用的溶媒可為可揮發(fā)掉的醇溶劑，如乙醇、異丙醇任一種或其混合物；或醇溶劑與水；其不但能溶解和承載上述組分并有助于凝膠組合物在使用部位形成膜。
當(dāng)然，根據(jù)需要，還可在凝膠組合物中加入各種添加劑，如滲透促進(jìn)劑月桂氮卓酮(Azone)、肉豆蔻酸異丙酯等；如抗氧劑維生素E、維生素C、亞硫酸氫鈉、硫代硫酸鈉、叔丁基對羥基茴香醚等；螯合劑乙二胺四乙酸二鈉鹽、乙二胺四乙酸鈣鈉鹽等；抑菌劑山梨酸及其鹽、苯甲酸及其鹽、對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸乙酯、對羥基苯甲酸丙酯、三氯叔丁醇等；色素β-胡羅卜素、檸檬黃、亮藍(lán)、日落黃、甜菜紅等。
總之，除交聯(lián)劑由本發(fā)明的飽和脂肪多元醇或醇酸或其混合物替代外，本發(fā)明的苯佐卡因成膜凝膠組合物其余的各組分如羥烷基纖維素、酯化劑及溶媒等的具體成分或含量均可參照現(xiàn)有技術(shù)。
本發(fā)明的飽和脂肪多元醇或醇酸或其混合物在成膜凝膠組合物中作為交聯(lián)劑，具有以下獨特的優(yōu)點(1)本發(fā)明所用的交聯(lián)劑分子量較小，較佳地如木糖醇、甘露醇、山梨醇、酒石酸的分子量在150～183之間，為含有羥基和/或羧基總數(shù)為4～8個的C4～C8碳烷，由于交聯(lián)劑可交聯(lián)的羥基或羧基基本無空間位阻，其與羥烷基纖維素酯交聯(lián)后形成的氫鍵保持著合適的間距，使形成的膜具有較好的柔韌性。(2)本發(fā)明所用的交聯(lián)劑為含有至少4個羥基的飽和脂肪多元醇，或含有至少2個羥基、且羥基與羧基總數(shù)至少為4的飽和脂肪醇酸，如酒石酸含二個羥基和二個羧基，山梨醇、甘露醇及木糖醇均含5～6個羥基，由于這些交聯(lián)劑具有較多的羥基可將多個羥烷基纖維素酯分子有效地交聯(lián)在一起，形成內(nèi)部結(jié)合力更強(qiáng)、質(zhì)量更大的網(wǎng)絡(luò)狀復(fù)合物，使得整個交聯(lián)后的產(chǎn)物保持穩(wěn)定，從而有效地避免了用硼酸或月桂酸單甘酯作為交聯(lián)劑所產(chǎn)生的上述缺陷。(3)本發(fā)明選用作為交聯(lián)劑的飽和脂肪多元醇或醇酸，如酒石酸、山梨醇、甘露醇及木糖醇等均為藥用輔料或食品添加劑，生物相容性好，原料易得。
本發(fā)明的成膜凝膠組合物的制備方法是將苯佐卡因和酯化劑攪拌溶解在處方量的溶媒中，攪拌下慢慢加入羥烷基纖維素，使之完全溶解/溶脹，繼續(xù)攪拌使形成均勻的凝膠狀；然后加入交聯(lián)劑(需要時也可加入增強(qiáng)劑)，繼續(xù)攪拌至完全均勻，補(bǔ)充剩余量的溶媒，攪拌均勻，脫氣，即得。
由于本發(fā)明的苯佐卡因成膜凝膠組合物采用了含有羥基、或羥基和羧基總數(shù)為4～8個的C4～C8碳烷作為交聯(lián)劑，還可用水不溶性的烷基纖維素作為增強(qiáng)劑，使得其形成的膜比其它已知局部成膜組合物有更好的堅韌性、耐磨性、持久性和疏水性，其在患處的有效滯留時間更長。苯佐卡因成膜凝膠組合物在疼痛患處表面形成膜后，苯佐卡因由膜內(nèi)向患處面釋放，使患處局部在較長時間內(nèi)持續(xù)地維持較高的濃度從而獲得更好、更長的鎮(zhèn)痛效果；另外，用在潰瘍或破損傷口表面形成的膜不但起到鎮(zhèn)痛作用，而且還起到了屏障保護(hù)作用，能有效地避免或減輕外部感染或因外界因素刺激(如喝水、吃飯、交談等)潰瘍或破損傷口而引起的劇烈疼痛。
因此，本發(fā)明的另一目的是提供上述苯佐卡因成膜凝膠組合物在制備機(jī)體局部止痛藥物中的用途。
本發(fā)明的苯佐卡因成膜凝膠組合物可采用棉拭或直接用干凈的手指將制劑涂于皮膚或口腔粘膜的患處上，通過自然干燥或讓患者張口正常呼吸1分鐘，待溶媒揮發(fā)后可在患處表面形成一層光滑、堅韌、耐磨、持久的疏水附膜，通常情況下膜可在口腔粘膜表面有效保留5個小時以上，在皮膚患處有效保留8個小時以上。
具體實施例方式
以下實施例用于描述本發(fā)明，但不作為對本發(fā)明的限制。
下列實施例中的各種組分原料均為常規(guī)市售產(chǎn)品。其中未特殊說明的百分比均為重量百分比。
實施例1～15及對照實施例分別將表1中實施例1-15及對照實施例中的用量的苯佐卡因(對照實施例中不加苯佐卡因)和酯化劑攪拌溶解在處方量的溶媒中，攪拌下慢慢加入羥丙基纖維素，使完全溶解/溶脹后，繼續(xù)攪拌使形成均勻的凝膠狀；然后加入增強(qiáng)劑和交聯(lián)劑，繼續(xù)攪拌使完全均勻；補(bǔ)充剩余量的溶媒，使達(dá)到處方量，攪拌均勻，脫氣，分別制得苯佐卡因成膜凝膠組合物100克。
實驗結(jié)果表明苯佐卡因成膜凝膠組合物外觀呈透亮的紅棕色，能在機(jī)體組織上形成一層光滑、堅韌、耐磨、持久的疏水附膜。
表1

效果實施例1以實施例1為例對苯佐卡因成膜凝膠劑進(jìn)行影響因素和穩(wěn)定性考察，結(jié)果表明本品在光照(4500Lux)、高溫(40℃)、冷藏(4～8℃)、室溫空氣條件下各10天的影響因素試驗、加速試驗(30℃、RH 75％)6個月和室溫留樣(25℃、RH 60％)9個月的穩(wěn)定性考察，其性狀、均勻性、藥物含量、有關(guān)物質(zhì)等與原始數(shù)據(jù)比較均無明顯變化，結(jié)果見表2。
表2

效果實施例2為了驗證苯佐卡因成膜凝膠組合物在使用部位成膜后能持續(xù)地從膜內(nèi)透過粘膜向患處持續(xù)地釋放藥物，采用體外透粘膜試驗進(jìn)行驗證。取直徑3cm大小、新鮮的beagel犬口腔粘膜，修剪去粘膜內(nèi)側(cè)的血管和結(jié)締組織，用生理鹽水浸泡、洗滌，晾干。將直徑16mm、厚0.6mm的模圈置粘膜上，將實施例2制得的苯佐卡因成膜凝膠組合物涂布到模圈內(nèi)，用平板刮平，于室溫下自然干燥成膜后，取出模圈。將該粘膜平鋪在Franz擴(kuò)散池的瓶口上，涂膜面朝上，固定；在擴(kuò)散池的瓶內(nèi)注入蒸餾水，液面正好與粘膜接觸；將上述Franz擴(kuò)散池置透皮擴(kuò)散試驗儀內(nèi)(水溫37℃)，定時從擴(kuò)散池內(nèi)取樣，測定苯佐卡因含量，試驗結(jié)果見下表3。
表3.苯佐卡因成膜凝膠組合物透粘膜試驗結(jié)果(n＝6)

試驗結(jié)果表明苯佐卡因成膜凝膠組合物在粘膜表面成膜后，藥物可持續(xù)從膜內(nèi)透過粘膜釋放藥物，8個小時的藥物透粘膜量達(dá)84％。通過對透粘膜釋放曲線的擬合，苯佐卡因成膜凝膠組合物的體外透粘膜釋放曲線符合Higuchi方程。
效果實施例3取實施例2～15制得的苯佐卡因成膜凝膠組合物、市售的Zilactin-B成膜凝膠組合物(USP5081158專利產(chǎn)品)(美國Zila Pharmaceuticals Inc.，配方苯佐卡因10％、羥丙基纖維素2.5％、水楊酸2.5％、丹寧酸7％、硼酸1％、乙醇87％)、按美國專利USP5906814的實施例制備的樣品(簡稱USP Gel，配方苯佐卡因10％、羥丙基纖維素1.5％、水楊酸2.0％、月桂酸單甘酯5.0％、乙二胺四乙酸二鈉鹽0.05％、維生素E 0.1％、乙醇81.45％等)進(jìn)行體外口腔粘膜黏附性能、溶蝕現(xiàn)象和滯留時間的比較。
取3×4cm大小、新鮮的beagel犬口腔粘膜，修剪去粘膜內(nèi)側(cè)的血管和結(jié)締組織，用生理鹽水浸泡、洗滌，晾干；將內(nèi)徑16mm、厚0.6mm的模圈置粘膜上，分別將以上3個樣品涂布到模圈內(nèi)，用平板刮平，于室溫下自然干燥成膜后，取出模圈，將該粘膜固定在載玻片上。將以上的載玻片以45°角固定在溶出儀容器的底部，按中國藥典溶出度測定法(第二法)操作，900mL蒸餾水、轉(zhuǎn)速200rpm。觀察載玻片上膜的情況，結(jié)果見表4。
表4體外黏附性能、溶蝕時間和滯留時間的比較


以上的結(jié)果表明Zilactin-B、USP Gel及本發(fā)明的苯佐卡因成膜凝膠組合物均能在粘膜上形成一層黏附膜，但在水中會被溶蝕、破損。本發(fā)明的苯佐卡因成膜凝膠組合物形成的膜具有極強(qiáng)的生物黏附性和疏水性，即使在水中放置10個小時以上，膜基本保持完整并且仍緊緊黏附在粘膜上。
效果實施例4取實施例2、13制備得到的苯佐卡因成膜凝膠組合物、市售的Zilactin-B成膜凝膠組合物(美國Zila Pharmaceuticals Inc.)、按USP5906814實施例制備的樣品(簡稱USP Gel)進(jìn)行口腔粘膜體內(nèi)黏附性能、溶蝕狀況和滯留時間的比較，所有的樣品均含有苯佐卡因。
將12只家兔隨機(jī)分成4組，每組3只，用干凈紗布擦干口腔頰窩粘膜表面的水分，分別將樣品以涂薄層的方式涂在已處理過的口腔粘膜上，使家兔張口呼吸1分鐘，4個樣品均能形成一層黏附膜。觀察膜的黏附性能、溶蝕狀況和在粘膜上的滯留時間(以膜面積消1/2計)，結(jié)果見表5。
表5.口腔粘膜體內(nèi)黏附性能、溶蝕現(xiàn)象和滯留時間的比較

試驗結(jié)果顯示，4個樣品均能在口腔粘膜上形成一層黏附膜，但USP Gel的膜易被溶解，3hr時已有1/2以上的膜消失，Zilactin-B在4.5hr時也有1/2以上的膜消失。實施例2的苯佐卡因成膜凝膠組合物所形成的膜比實施例13的苯佐卡因成膜凝膠組合物(不含增強(qiáng)劑)所形成的膜在粘膜表面的滯留時間長，說明實施例2的處方中加入乙基纖維素作為增強(qiáng)劑能有效地延長膜的滯留時間；實施例2、13的成膜凝膠無論在溶蝕狀況和滯留時間上均明顯優(yōu)于其它2個樣品。
效果實施例5取實施例1的苯佐卡因成膜凝膠劑、上述美國ZILA PharmaceuticalCompany出品的成膜凝膠劑—Zilactin-B(USP5081158專利產(chǎn)品)、按USP5906814實施例制備的樣品(簡稱USP Gel)，進(jìn)行人體皮膚黏附性能、溶蝕狀況和滯留時間的比較，以上凝膠劑中均含有苯佐卡因。
將12名健康的志愿者隨機(jī)分成3組，每組4人。試驗前將12名健康志愿者的前手臂內(nèi)側(cè)部位洗凈、消毒，每位試驗者的二個手臂上各有1個已標(biāo)記出7cm2的區(qū)域，在每個區(qū)域內(nèi)涂以約100mg的樣品，觀察膜的黏附性能和滯留時間。樣品干燥后均能在皮膚表面形成一層透明的黏附膜，每隔30分鐘，將涂有膜的手臂浸泡在37℃中水5分鐘并用手指輕輕抹1分鐘，觀察膜的黏附性能、溶蝕狀況和滯留時間，結(jié)果見表6。
表6.皮膚黏附性能、溶蝕現(xiàn)象和滯留時間的比較

試驗結(jié)果顯示，3個樣品均能在皮膚表面形成一層黏附膜，USP Gel的膜易被溶蝕，破損，其滯留時間只有5hr左右；Zilactin-B好于USP Gel，滯留時間可達(dá)7hr左右，而本苯佐卡因成膜凝膠劑的膜無論在溶蝕狀況和滯留時間上明顯優(yōu)于其他2個樣品。滯留時間的延長使得膜內(nèi)的藥物能持續(xù)地釋放到患處，提高治療效果，降低給藥次數(shù)。
效果實施例6用實施例2的苯佐卡因成膜凝膠組合物驗證本發(fā)明的苯佐卡因成膜凝膠組合物對口腔潰瘍引起的疼痛的鎮(zhèn)痛作用。
將8名其它方面都健康的皰疹性口炎患者分成試驗組和空白對照組，每組4人。每位患者口含橙汁15秒，二組的患者用橙汁刺激后潰瘍處疼痛都大大增強(qiáng)。隨后試驗組的患者用水漱口并用干凈的紗布吸干潰瘍處及周圍粘膜的水分，將苯佐卡因成膜凝膠組合物以涂膜的方式涂敷到潰瘍部位，張口正常呼吸1分鐘后在潰瘍表面及周圍形成了一層白色的膜。
試驗結(jié)果表明試驗組患者在膜形成后疼痛很快地由輕微地到顯著地減弱。3小時后再次用橙汁刺激，空白對照組患者仍發(fā)生劇烈疼痛，而試驗組患者的疼痛無明顯增加。
效果實施例7用實施例1的苯佐卡因成膜凝膠組合物及對照實施例進(jìn)行對比試驗，觀察本發(fā)明的苯佐卡因成膜凝膠組合物對皮膚傷口引起的疼痛的鎮(zhèn)痛作用。
將20名其它方面都健康的、具有局部皮膚創(chuàng)傷傷口的患者分成試驗組和對照組，每組10人，所有患者的傷口均已清創(chuàng)處理，無滲血、滲液，周圍皮膚干燥，處理過程前、中、后均未使用止痛劑或麻醉劑。
試驗方法為將實施例1或?qū)φ諏嵤├慕M合物(對照組)用消毒棉簽涂于皮膚傷口處，自然干燥后，在其周圍形成了一層膜。患者主動按照如下標(biāo)準(zhǔn)判斷疼痛程度1)輕度疼痛＝1分，中度疼痛＝2分，重度疼痛＝3分；2)涂藥后對止痛效果按如下標(biāo)準(zhǔn)評分1)疼痛加?。?分，疼痛無變化＝3分，疼痛緩解＝2分，疼痛消失＝1分。
試驗結(jié)果表明試驗組的患者在用藥后疼痛逐漸減輕，60分鐘后80％試驗組病人疼痛消失，20％的試驗組病人感到疼痛緩解，而對照組只有30％病人感到疼痛緩解，其余病人疼痛無變化。兩組經(jīng)統(tǒng)計學(xué)統(tǒng)計，P＜0.05，兩組在統(tǒng)計學(xué)上有顯著性差異。兩組的膜在傷口處均可保留8小時以上。
效果實施例8觀察實施例1的苯佐卡因成膜凝膠組合物(試驗樣品)和對照實施例的成膜凝膠組合物(對照樣品)對家兔口腔粘膜單次和多次給藥后的局部刺激反應(yīng)。
方法取家兔12只，平均分成兩組，分別為單次給藥組和多次給藥組。在家兔口腔粘膜兩側(cè)分別涂以試驗樣品和對照樣品，單次給藥組為1.2mL/家兔/天，多次給藥組為1.2mL/家兔/天，連續(xù)7天，分別于未次給藥后24hr觀察大體及病理變化。
試驗結(jié)果顯示單次和多次給藥組的全身狀況、口腔及口腔粘膜、呼吸道均未見明顯的異常，試驗組與對照組之間無顯著性差異；病理報告顯示家兔口腔粘膜上皮均清晰，上皮內(nèi)及上皮下均無特殊病變可見。說明本發(fā)明的苯佐卡因成膜凝膠組合物和對照樣品對家兔的口腔粘膜大體及病理均無刺激作用，安全性好。
權(quán)利要求
1.一種苯佐卡因成膜凝膠組合物，其特征在于包括如下重量百分比的組分羥烷基纖維素0.5％～7％，酯化劑1％～10％，交聯(lián)劑0.5％～5％，溶媒65％～90％和苯佐卡因1％～15％；其中，該交聯(lián)劑為飽和脂肪多元醇或醇酸，該飽和脂肪多元醇或醇酸的化學(xué)通式為CnH2n+2-m-l(OH)m(COOH)l，該n、m、l為整數(shù)，n≥m≥2，l≥0，m+l為4～8，n+l為4～8。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其特征在于該羥烷基纖維素為2％～5％，酯化劑為3％～8％，交聯(lián)劑為1％～3％，溶媒為75％～85％，苯佐卡因為5％～10％。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的組合物，其特征在于還包括0.5％～5％的增強(qiáng)劑。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的組合物，其特征在于還包括2％～3％的增強(qiáng)劑；該增強(qiáng)劑為乙基纖維素和/或醋酸纖維素。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其特征在于該n+l不超過6。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的組合物，其特征在于該n＝m＝l＝2。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的組合物，其特征在于該飽和脂肪多元醇或醇酸為酒石酸。
8.根據(jù)權(quán)利要求5所述的組合物，其特征在于該n＝m為5～6。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的組合物，其特征在于該飽和脂肪多元醇或醇酸為木糖醇、甘露醇或山梨醇。
10.權(quán)利要求1所述的苯佐卡因成膜凝膠組合物在制備機(jī)體局部止痛藥物中的用途。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種苯佐卡因成膜凝膠組合物及其用途，其包括如下重量百分比的組分羥烷基纖維素0.5％～7％，酯化劑1％～10％，交聯(lián)劑0.5％～5％，溶媒65％～90％和苯佐卡因1％～15％；其中，該交聯(lián)劑為飽和脂肪多元醇或醇酸，其化學(xué)通式為C
文檔編號A61P25/02GK1891300SQ200510027548
公開日2007年1月10日 申請日期2005年7月6日 優(yōu)先權(quán)日2005年7月6日
發(fā)明者馬晉隆, 陳志明, 熊全美, 倪旻, 盧艷萍 申請人:上海醫(yī)藥工業(yè)研究院