專利名稱：一類取代噻唑－4酮化合物、制備方法和用途的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一類過氧化物酶體增殖子γ活化受體(Peroxisome Proliferator-activatedReceptor-γ，PPAR-γ)激動劑，具體指一類取代噻唑-4-酮衍生物的小分子有機化合物，其作為PPAR-γ激動劑在治療和預防糖尿病及其并發(fā)癥中的醫(yī)學用途。本發(fā)明還涉及該類化合物的制備方法。
背景技術：
糖尿病是一組由遺傳和環(huán)境因素相互作用而引起的臨床綜合癥，主要分為1型和2型，其中1型糖尿病的基本病理生理為絕對性胰島素分泌不足，臨床治療以補充胰島素為主；2型糖尿病占患病群體的95％以上，臨床研究發(fā)現(xiàn)絕大多數(shù)2型糖尿病患者可合成正常甚至過量的胰島素，但因靶細胞對胰島素的敏感性降低(也稱“胰島素抵抗”)，導致胰島素相對不足。胰島素抵抗是2型糖尿病發(fā)生和發(fā)展過程中的關鍵因素，目前除嚴格的血糖控制外尚無理想的治療方法。糖尿病會引起多種致命性的并發(fā)癥，包括腦中風、失明、糖尿病性腎病、高血壓和冠心病等。在糖尿病患者中，約有60～70％的人都有一定程度的神經(jīng)損害，嚴重的則導致肢端壞疽。統(tǒng)計數(shù)據(jù)表明，糖尿病已成為繼腫瘤和心血管疾病之后的人類第三大殺手。在研究胰島素信號轉導途徑的基礎上，設計開發(fā)胰島素增敏劑，以改善胰島素抵抗狀態(tài)，是治療2型糖尿病新藥的研究重點，也是其主攻方向之一[Saltiel A.R.New perspectives into themolecular pathogenesis and treatment of type 2diabetes.Cell，2001，104(4)517-29]。
目前，對胰島素增敏劑的研究主要側重于以下幾個方面1)噻唑烷二酮(Thiazolidinediones，TZD)類，如曲格列酮(Troglitazone)、羅格列酮(Rosiglitazone)和吡格列酮(Pioglitazone)等；2)雙胍類，如二甲雙胍、苯乙雙胍和丁雙胍等；3)β3-腎上腺素受體激動劑和胰高血糖素受體拮抗劑；4)脂肪酸代謝干擾劑，如依托莫司(Etomoxir)等。臨床常用雙胍類與磺酰脲類胰島素分泌促進劑聯(lián)合治療，具有較好的初始療效，但長期服用易產(chǎn)生耐受且無法根本阻止胰島β細胞的進一步壞死，導致胰島素依賴；而受體調節(jié)和代謝干擾藥物的適應癥有限，療效也并不顯著。TZD類藥物作為一類新型的胰島素增敏劑，臨床應用時可顯著改善胰島素抵抗，糾正糖和脂質代謝異常，因而顯示了巨大的市場價值。
TZD最初作為氯貝特(Clofibrate，降血脂藥)的類似物被發(fā)現(xiàn)，隨后的研究表明，TZD可明顯增強胰島素靶向組織對胰島素的反應性，而在沒有胰島素的情況下，TZD不能降低血糖。1995年，Lehmann等人發(fā)現(xiàn)TZD類藥物在體內(nèi)的分子靶點為過氧化物增殖子活化受體γ(Peroxisome Proliferator Activated Receptor-γ，PPAR-γ)[Lehmann J.M.，Moore L.B.，OliverS.，et al.An antidiabetic thiazolidinedione is a high affinity ligand for peroxisomeproliferator-activated receptor gamma(PPAR gamma).1995，J.Biol.Chem.，Vol.(270)12953-12956]。
PPAR-γ由單拷貝基因編碼，位于人類第3號染色體上，其蛋白分別有468、441和479個氨基酸，由A到F共六個結構域組成(圖1)。氨基端的A/B結構域是激活轉錄區(qū)，C結構域是DNA結合區(qū)(DBD)，羧基端的E/F結構域是配體結合區(qū)(LBD)[Desvergne B.，Wahli W.Peroxisome proliferator-activated receptorsnuclear control of metabolism.Endocr Rev.1999，20(5)649-88]。PPAR-γ被小分子配體激活后，與類維甲酸受體X(RXR)形成異二聚體，然后結合于被稱為PPAR反應元件(PPAR Response Element，PPRE)的特定DNA序列，在共轉錄因子的輔助下調控靶基因的轉錄[Blanquart C.，Barbier O.，F(xiàn)ruchart J.C.，et al.Peroxisomeproliferator-activated receptorsregulation of transcriptional activities and roles in inflammation.JSteroid Biochem Mol Biol.2003，85(2-5)267-73]。PPRE存在于多個調控脂代謝和糖代謝相關基因的上游[Juge-Aubry C.，Pemin A.，F(xiàn)avez T.，et al.DNA binding properties of peroxisomeproliferator-activated receptor subtypes on various natural peroxisome proliferator responseelements.Importance of the 5′-flanking region.J Biol Chem.1997，272(40)25252-9]。
PPAR-γ主要分布于脂肪、免疫系統(tǒng)、大腸和視網(wǎng)膜等組織。大量的研究證明，PPAR-γ是脂肪細胞分化的關鍵調控因子，對脂肪細胞的分化起正向調節(jié)作用，能誘導脂肪細胞的形成，抑制瘦素的表達，促使3T3-L1前脂肪細胞向終末期脂肪細胞轉化[ChawlaA.，Schwarz E.J.，Dimaculangan D.D.，et al.Peroxisome proliferator-activated receptor(PPAR)gammaadipose-predominant expression and induction early in adipocyte differentiation.Endocrinology.1994，135(2)798-800.]。PPAR-γ基因敲除的小鼠在胚胎發(fā)育早期即死亡。體外實驗證實PPAR-γ為胚胎干細胞分化為脂肪細胞所必需。在胰島素抵抗和糖代謝方面，通過激活PPAR-γ可以促進脂肪細胞和骨骼肌細胞對葡萄糖的攝取和轉運，調節(jié)脂肪細胞的信號轉導，誘導棕色脂肪組織的分化，增加解偶聯(lián)蛋白UCP1和UCP2的表達，進而增加能量消耗，降低血糖和血脂，改善2型糖尿病人的胰島素抵抗癥狀[Motojima K.，Passilly P.，Peters J.M.，etal.Expression of putative fatty acid transporter genes are regulated by peroxisomeproliferator-activated receptor alpha and gamma activators in a tissue-and inducer-specificmanner.J Biol Chem.1998，273(27)16710-4；Kelly L.J.，Vicario P.P.，Thompson G.M.，et al.Peroxisome proliferator-activated receptors gamma and alpha mediate in vivo regulation ofuncoupling protein(UCP-1，UCP-2，UCP-3)gene expression.Endocrinology.1998，139(12)4920-7.]。也有文獻報道PPAR-γ具有一定的抑制腫瘤及改善動脈粥樣硬化作用。
目前市場上用來治療2型糖尿病的PPAR-γ激動劑除羅格列酮和吡格列酮外，還有多個藥物正處于臨床前或臨床研究階段，包括TZD類的Darglitazone與非TZD類的Farglitazar等，它們都表現(xiàn)出了良好的降糖作用，且無明顯的毒副作用。除了Troglitazone因少見的嚴重肝毒性而被撤出市場外，這些藥物普遍存在的包括導致肥胖和水腫在內(nèi)的副作用[LebovitzH.E.Differentiating members of the thiazolidinedione classa focus on safety.Diabetes Metab ResRev.2002，18(Suppl 2)S23-9]限制了它們的廣泛使用[Gershell L.Type 2diabetes market.Nature Reviews Drug Discovery 2005，4(5)367-368]。因此，以PPAR-γ為靶點尋找毒副作用更小的胰島素增敏劑已成為各大跨國醫(yī)藥公司競爭的熱點。
本發(fā)明通過應用多種基于PPAR-γ的高通量藥物篩選模型和活性樣品的構效關系研究，發(fā)現(xiàn)和合成了一系列取代噻唑-4-酮衍生物的小分子化合物。受體結合活力試驗、報告基因活化檢測以及脂肪細胞誘導分化實驗證明這類化合物與PPAR-γ特異性結合，為PPAR-γ的激動劑，提示其具有進一步開發(fā)成為新型胰島素增敏劑的潛力。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供了一類具有式I結構的取代噻唑-4酮化合物。
本發(fā)明的另一目的在于提供了一種制備式I化合物的方法。
本發(fā)明的另一目的在于提供了一種含有式I化合物的藥物組合物。
本發(fā)明的再一目的在于提供了式I化合物用于治療或預防糖尿病及其并發(fā)癥的過氧化物酶體增殖子活化受體γ激動劑的用途。
本發(fā)明提供過氧化物酶體增殖子活化受體γ激動劑，增加了胰島素增敏劑的成員。本發(fā)明涉及具有以下分子式I的化合物，或其藥物學上可接受的鹽 其中Ar為下列任意一種取代基芳基；2-、3-、或4-位吡啶基；呋喃基；吡喃基；噻吩基；吡咯基；含有包括C1-C4的烷基、硝基、羧基、酯基、醛基、鹵素、羥基、烷氧基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、巰基、甲硫基、乙硫基在內(nèi)的任意一個、兩個或者三個取代的芳基；含有包括C1-C4的烷基、硝基、羧基、酯基、醛基、鹵素、羥基、烷氧基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、巰基、甲硫基、乙硫基在內(nèi)的任意一個、兩個或者三個取代的2-、3-、或4-位吡啶基；含有包括C1-C4的烷基、硝基、羧基、酯基、醛基、鹵素、羥基、烷氧基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、巰基、甲硫基、乙硫基在內(nèi)的任意一個、兩個或者三個取代的呋喃基；含有包括C1-C4的烷基、硝基、羧基、酯基、醛基、鹵素、羥基、烷氧基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、巰基、甲硫基、乙硫基在內(nèi)的任意一個、兩個或者三個取代的吡喃基；含有包括C1-C4的烷基、硝基、羧基、酯基、醛基、鹵素、羥基、烷氧基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、巰基、甲硫基、乙硫基在內(nèi)的任意一個、兩個或者三個取代的噻吩基；含有包括C1-C4的烷基、硝基、羧基、酯基、醛基、鹵素、羥基、烷氧基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、巰基、甲硫基、乙硫基在內(nèi)的任意一個、兩個或者三個取代的吡咯基。
X為O、S、NH或者H。
Y為O、S。
Z為下列任意一種取代基 其中Ar1為芳基；2-、3-、或4-位吡啶基；呋喃基；吡喃基；噻吩基；吡咯基；含有包括C1-C4的烷基、硝基、羧基、酯基、醛基、鹵素、羥基、烷氧基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、巰基、甲硫基、乙硫基在內(nèi)的任意一個、兩個或者三個取代的芳基；含有包括C1-C4的烷基、硝基、羧基、酯基、醛基、鹵素、羥基、烷氧基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、巰基、甲硫基、乙硫基在內(nèi)的任意一個、兩個或者三個取代的2-、3-、或4-位吡啶基；含有包括C1-C4的烷基、硝基、羧基、酯基、醛基、鹵素、羥基、烷氧基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、巰基、甲硫基、乙硫基在內(nèi)的任意一個、兩個或者三個取代的呋喃基；含有包括C1-C4的烷基、硝基、羧基、酯基、醛基、鹵素、羥基、烷氧基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、巰基、甲硫基、乙硫基在內(nèi)的任意一個、兩個或者三個取代的吡喃基；含有包括C1-C4的烷基、硝基、羧基、酯基、醛基、鹵素、羥基、烷氧基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、巰基、甲硫基、乙硫基在內(nèi)的任意一個、兩個或者三個取代的噻吩基；含有包括C1-C4的烷基、硝基、羧基、酯基、醛基、鹵素、羥基、烷氧基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、巰基、甲硫基、乙硫基在內(nèi)的任意一個、兩個或者三個取代的吡咯基。
此外優(yōu)選地，該類化合物或其在藥物學上可接受的鹽是以藥物組合物的形式，或單獨，或與藥物學上可接受的載體或賦形劑聯(lián)合提供。本發(fā)明還提供了包括上述化合物的藥盒，用于治療或預防糖尿病及其并發(fā)癥。
本發(fā)明通過如下步驟實施的(1)根據(jù)藥學雜志[1955，75(12)1535-9]描述的途徑合成以下產(chǎn)物 (2)反應條件1eq噻唑，1～2eq芳香醛，2～4eq醋酸鈉或醋酸鉀，適量的冰醋酸，加熱回流2小時以上。
(3)1eq氯乙酸，1～2eq碳酸鈉或碳酸氫鈉，1eq鉀鹽，用水作溶劑，15～60℃反應5小時以上，稀HCl調節(jié)至酸性，析出固體，過濾后溶入二氧六環(huán)或二氯甲烷，加熱回流l小時以上。
本發(fā)明的化合物可用任何合適的酸以其藥物學上可接受的鹽的形式來制備。例如，無機酸如鹽酸、氫溴酸、硝酸、硫酸、磷酸等；有機酸諸如甲酸、乙酸、丙酸、苯甲酸、馬來酸、富馬酸、琥珀酸、酒石酸、檸檬酸等；烷基磺酸如甲基磺酸、乙基磺酸等；芳基磺酸如苯磺酸、對甲苯磺酸等均可使用。
生物活性測試1.材料設備1.1質粒和細胞株人源性PPAR-γ表達質粒、人源RXR表達質粒和熒光素酶報告基因質粒由國家新藥篩選中心構建；人宮頸癌上皮細胞HeLa和小鼠前脂肪細胞3T3-L1購自美國模式菌種收集中心(American Type Culture Collection，ATCC)；Biotin-PPRE脫氧核苷酸片段為人工合成。
1.2試劑和材料胎牛血清(Fetal bovine serum，F(xiàn)BS，GIBCO/BRL，USA)；活性炭和葡聚糖處理胎牛血清(CD-FBS，Hyclone，USA)；DMEM培養(yǎng)基(GIBCO/BRL，USA)；熒光素酶檢測試劑盒(Promega Corporation，USA)；Fugene 6(Roche Ltd.，USA)；PPAR-γ蛋白為PPAR-γ基因轉染的昆蟲細胞表達產(chǎn)物；陽性對照藥BRL4965(Cayman，USA)；[3H]BRL49653(53Ci/mmol，American Radiolabeled Chemicals，Inc.，USA)；生物素結合蛋白包被的SPA微球(Amersham，USA)；96孔同位素檢測板(FlashPlateTM，PerkinElmer，USA)；甘油三酯檢測試劑盒(亞太生物技術有限公司，中國)。
1.3儀器Wallac 1420讀板機(PerkinElmer，USA)；二氧化碳培養(yǎng)箱(Forma，USA)；WallacMicroBeta液閃計數(shù)儀(TriLux 1450，PerkinElmer，USA)。
2.實驗方法和結果2.1受體結合活力測試在反應緩沖液中(25mM NaH2PO4，80mM KCL，0.5mM MgCl2和10％甘油，4℃調pH值到7.4)加入Biotin-PPRE與鮭魚精DNA，使它們的濃度分別達到0.2mg/L與10mg/L，充分混勻后以每孔200μL加入FlashPlate，4℃孵育過夜，次日吸棄孔中溶液后，加入200μL緩沖液清洗兩次，吸凈孔中的緩沖液后每孔加入5μL陽性對照藥或待篩樣品，將FlashPlateTM置于4℃?zhèn)溆?。在一定量的反應緩沖液中加入DTT、CHAPS、EDTA、aprotinin、leupeptin和[3H]BRL49653，使它們的濃度分別達到1mmol/L、5mmol/L、1mmol/L、2mg/L、100μmol/L和10nmol/L，隨后加入受體PPARγ(73μg/mL)與RXRα(6μg/mL)，充分混勻，向FlashPlateTM中加入195μL上述溶液，4℃孵育一定時間后在MicroBeta液閃計數(shù)儀上讀取數(shù)據(jù)。化合物濃度設定為0，0.003μM，0.016μM，0.08μM，0.4μM，2μM，10μM，100μM八個梯度，陽性藥濃度設定為0，0.3nM，1.6nM，8nM，40nM，200nM，1000nM，10000nM八個梯度。實驗結果見表1?；衔颯H0012671和mww1072具較好的受體結合活性，其IC50值小于1μM。
表1活性化合物與PPAR-γ的結合活力

2.2報告基因表達檢測HeLa細胞培養(yǎng)在含10％FBS和2mM L-glutamine的DMEM培養(yǎng)基中。轉染前一天換成含10％CD-FBS的DMEM培養(yǎng)基，轉染采用Fugene6轉染試劑。將人源性PPAR-γ表達質粒、RXR表達質粒和熒光素酶報告基因質粒以1∶1∶10的比例混勻，質粒和Fugene6的比例為1∶3，混合均勻后逐滴加入細胞中。在37℃及5％CO2條件下培養(yǎng)6小時。細胞消化后以5000個/100μl/孔接入96孔培養(yǎng)板，用含10％CD-FBS的DMEM培養(yǎng)基于37℃培養(yǎng)2小時。加入待測化合物，培養(yǎng)24小時后，應用熒光素酶檢測試劑盒檢測酶活性，以此評估化合物對PPAR-γ的藥理活性。陽性藥和化合物濃度均設定為4μM，20μM，100μM，結果見附圖2。化合物mww1072、1085和1087均顯示激動活性，SH12671在該實驗系統(tǒng)中無活性。
2.3前脂肪細胞誘導分化實驗3T3-L1細胞接入24孔板，待長滿2天后，以含10％胎牛血清的DMEM培養(yǎng)基培養(yǎng)，同時加入1μM地塞米松、1μg/mL胰島素和不同濃度的待測化合物，于37℃及10％CO2條件下培養(yǎng)3天，換同樣培養(yǎng)液和化合物繼續(xù)培養(yǎng)兩天，棄培養(yǎng)液，以含10％胎牛血清和1μg/mL胰島素的DMEM培養(yǎng)基培養(yǎng)2天，棄培養(yǎng)液，PBS洗一遍。細胞樣品按甘油三酯檢測試劑盒的說明進行檢測。吸收波長505nM，參比波長690nM。陽性藥和化合物濃度均設為20μM，結果見附圖3，化合物mww1072、1085和1087的數(shù)值顯著高于空白孔，表明它們可誘導前脂肪細胞分化和脂肪貯積，為PPAR-γ激動劑。
3.實驗結論(1)化合物mww1072、1085、1087、1088和SH12671可與羅格列酮(BRL49653)競爭結合PPAR-γ受體，其中化合物SH0012671和mww1072具有較好的結合活性，IC50值均小于1μM；(2)報告基因表達檢測和前脂肪細胞誘導分化實驗均證實mww1072、mww1085和mww1087為PPAR-γ激動劑，提示其具有進一步開發(fā)成為新型胰島素增敏劑的潛力。SH0012671在本發(fā)明使用的細胞水平篩選模型中未顯示生物活性。


圖1.PPAR-γ的蛋白結構域。
圖2.化合物對PPAR-γ反應元件調控的熒光素酶報告基因表達的影響與陽性對照一樣，被測化合物能劑量依賴性地對PPAR-γ產(chǎn)生激動效應。
圖3.化合物誘導分化的3T3-L1細胞內(nèi)甘油三酯含量的檢測部分化合物具有誘導前脂肪細胞分化的能力。
具體實施例方式
為了闡明發(fā)明內(nèi)容且不受其局限，對發(fā)明分成以下幾個小節(jié)進行詳細描述。
定義除非另有定義，本發(fā)明所用的技術和科學上的術語，與本發(fā)明所屬領域的通用技術的一般理解具有相同意義。本處提到的來源于基因庫和其他數(shù)據(jù)庫的所有專利，申請，公布的申請和其他出版物和序列被全面收入引用作為參考。如果本節(jié)闡明的定義與本專利參用的來源于基因庫和其他數(shù)據(jù)庫的所有專利，申請，公布的申請和其他出版物和序列被收入和引用的定義闡述相反，或不一致時，以本節(jié)闡明的定義為準。
本文所用，“一”或“一個”指“至少一個”或“一個或多個”。
本文所用，“糖尿病”指一種多病因的代謝性疾病，特點是慢性高血糖，伴隨因胰島素分泌及/或作用缺陷引起的糖、脂肪和蛋白質代謝紊亂。隨著糖尿病得病時間的延長，身體內(nèi)的代謝紊亂如得不到很好地控制，可導致眼、腎、神經(jīng)、血管和心臟等組織等器官的慢性并發(fā)癥，以致最終發(fā)生失明、下肢壞疽、尿毒癥、腦中風或心肌梗死，甚至危及生命。
本文所用，“并發(fā)癥”指伴隨一些重大疾病發(fā)生的相關組織和器官的病理癥狀。
本文所用的用于治療某一特定疾病的化合物的“有效量”指足夠改善或在某種程度上減輕與此病相伴的癥狀的量。這一劑量可以單一劑量給藥，也可按照治療方案給藥。這一劑量可治愈疾病，但典型的是為了改善該癥狀而給藥。為改善癥狀重復給藥可能是需要的。
本文所用，“藥物學上可接受的鹽、酯或其他衍生物”包括領域技術人員用已知方法易于制備的任何鹽，酯或衍生物。這樣衍生和生成的化合物可對動物和人給藥，不具有毒性作用。該化合物或是具有藥物活性，或是藥物前體。
本文所用，“治療”指疾病和癥狀用任何方式得以改善，或其他有益的改變。治療也包括本發(fā)明化合物在藥物上的應用。
本文所用，給予某一特定藥物組合物“改善”某一特定疾病的癥狀是指任何減輕，無論永久的，臨時的，長時期的，短暫的，都能歸因于或與該藥物組合物的施用有關。
本文所用，“基本上純”是指足夠均勻，通過本領域技術人員為評價純度使用的標準分析方法探測不出雜質，所述標準分析方法有如薄層層析法(TLC)，凝膠電泳和高效液相色譜法(HPLC)?；蛘咦銐蚣円仓讣词惯M一步純化也不能改變該物質可探測到的理化特性，例如酶活性和生物活性。用于純化化合物制得基本上化學純的方法，是本領域技術人員所公知的。然而基本上化學純的化合物可以是立體異構體或同分異構體的混合物。在這種情況下，進一步純化也許會增加化合物的比活性。
本文所用，“藥物前體”是指一種體內(nèi)給藥的化合物，該化合物可被代謝，或轉化為生物學上、藥物學上或治療學上的活性形式。為了制造藥物前體，藥物活性化合物將被修飾，使該活性化合物通過代謝過程再產(chǎn)生。藥物前體可被設計成改變其代謝穩(wěn)定性，或運輸特性的前體，以掩蓋其副作用或毒性，改良藥物的味覺，或改變其他特性。憑借藥代動力學及藥物體內(nèi)代謝的知識，一旦藥物學上活性化合物為已知，本領域技術人員就可以設計出該化合物的藥物前體。[參見Meedicinal Chemistry A Biochemical Approach，Oxford University Press，New York，1985，pages 388-392]。
術語“基本上”相同或均勻或相似，按照本領域技術人員對相關技術的理解可在上下文中有所改變，并且一般為至少70％，優(yōu)選為至少80％，更優(yōu)為至少90％，最優(yōu)為至少95％相同。
這里所用的“組合物”指任何混合物?？梢允侨芤?、混懸液、液體、粉末、油膏、水性的、非水性的或它們的任何組合。
這里所用的“聯(lián)合”指兩種或多種之間的任何聯(lián)合。
這里使用的術語“對象”包括人和動物，例如，狗，貓，牛，豬，嚙齒動物等。有經(jīng)驗的實施者應可理解對象為適于并愿意對糖尿病及其并發(fā)癥進行治療和預防。
這里使用的任何保護性基團，氨基酸和其他化合物的縮寫，與它們通用的、公認的縮寫或IUPAC-IUB委員會頒布生化命名一致，除非特別說明。
過氧化物酶體增殖子γ活化受體激動劑本發(fā)明提供過氧化物酶體增殖子γ活化受體功能的激動劑，增加了胰島素增敏劑類藥物的成員。本發(fā)明涉及具有以下分子式I的化合物，或其藥物學上可接受的鹽 其中Ar為下列任意一種取代基芳基；2-、3-、或4-位吡啶基；呋喃基；吡喃基；噻吩基；吡咯基；含有包括C1-C4的烷基、硝基、羧基、酯基、醛基、鹵素、羥基、烷氧基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、巰基、甲硫基、乙硫基在內(nèi)的任意一個、兩個或者三個取代的芳基；含有包括C1-C4的烷基、硝基、羧基、酯基、醛基、鹵素、羥基、烷氧基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、巰基、甲硫基、乙硫基在內(nèi)的任意一個、兩個或者三個取代的2-、3-、或4-位吡啶基；含有包括C1-C4的烷基、硝基、羧基、酯基、醛基、鹵素、羥基、烷氧基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、巰基、甲硫基、乙硫基在內(nèi)的任意一個、兩個或者三個取代的呋喃基；含有包括C1-C4的烷基、硝基、羧基、酯基、醛基、鹵素、羥基、烷氧基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、巰基、甲硫基、乙硫基在內(nèi)的任意一個、兩個或者三個取代的吡喃基；含有包括C1-C4的烷基、硝基、羧基、酯基、醛基、鹵素、羥基、烷氧基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、巰基、甲硫基、乙硫基在內(nèi)的任意一個、兩個或者三個取代的噻吩基；含有包括C1-C4的烷基、硝基、羧基、酯基、醛基、鹵素、羥基、烷氧基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、巰基、甲硫基、乙硫基在內(nèi)的任意一個、兩個或者三個取代的吡咯基。
X為O、S、NH或者H。
Y為O、S。
Z為下列任意一種取代基 其中Ar1為芳基；2-、3-、或4-位吡啶基；呋喃基；吡喃基；噻吩基；吡咯基；含有包括C1-C4的烷基、硝基、羧基、酯基、醛基、鹵素、羥基、烷氧基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、巰基、甲硫基、乙硫基在內(nèi)的任意一個、兩個或者三個取代的芳基；含有包括C1-C4的烷基、硝基、羧基、酯基、醛基、鹵素、羥基、烷氧基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、巰基、甲硫基、乙硫基在內(nèi)的任意一個、兩個或者三個取代的2-、3-、或4-位吡啶基；含有包括C1-C4的烷基、硝基、羧基、酯基、醛基、鹵素、羥基、烷氧基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、巰基、甲硫基、乙硫基在內(nèi)的任意一個、兩個或者三個取代的呋喃基；含有包括C1-C4的烷基、硝基、羧基、酯基、醛基、鹵素、羥基、烷氧基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、巰基、甲硫基、乙硫基在內(nèi)的任意一個、兩個或者三個取代的吡喃基；含有包括C1-C4的烷基、硝基、羧基、酯基、醛基、鹵素、羥基、烷氧基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、巰基、甲硫基、乙硫基在內(nèi)的任意一個、兩個或者三個取代的噻吩基；含有包括C1-C4的烷基、硝基、羧基、酯基、醛基、鹵素、羥基、烷氧基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、巰基、甲硫基、乙硫基在內(nèi)的任意一個、兩個或者三個取代的吡咯基。
本發(fā)明的化合物可以是一個特定的立體異構體，例如R-或S-構型，或它們的混合物，例如，外消旋混合物。這里考慮的化合物包括所有具有藥物活性的化合物種類，或其溶液或混合物。還包括其水合類型，例如這些化合物的水溶液，水解產(chǎn)物或電離產(chǎn)物；并且這些化合物可含有不同數(shù)量的結合水分子。
本發(fā)明的化合物可用任何合適的酸以其藥物學上可接受的鹽的形式來制備。例如，無機酸如鹽酸、氫溴酸、硝酸、硫酸、磷酸等；有機酸諸如甲酸、乙酸、丙酸、苯甲酸、馬來酸、富馬酸、琥珀酸、酒石酸、檸檬酸等；烷基磺酸如甲基磺酸、乙基磺酸等；芳基磺酸如苯磺酸、對甲苯磺酸等均可使用。
組合物本發(fā)明藥物組合物即包括一種選擇性式I取代噻唑-4酮化合物或其藥物學上可接受的鹽的治療有效量和一種或幾種糖尿病治療藥物包括但不限制于磺酰脲類胰島素分泌促進劑和胰島素增敏劑(如噻唑烷二酮類、雙胍類、β3-腎上腺素受體激動劑、胰高血糖素受體拮抗劑和脂肪酸代謝干擾劑等)、賦形劑、輔料組成的藥物組合物。
根據(jù)本發(fā)明，本發(fā)明的化合物，單獨或與其它藥劑，載體或賦形劑聯(lián)合，為任何合適的給藥途徑制定制劑，例如腔內(nèi)注射、皮下注射、靜脈內(nèi)注射、肌內(nèi)注射、真皮內(nèi)注射、口服或局部用藥。本方法可以使用注射給藥制劑，以單劑量的形式在安瓿，或多劑量容器中與添加的緩沖劑注射給藥。制劑可采取以下形式如混懸液、溶液或在油性或水性媒介中的乳液。制劑可以含有配方試劑如混懸劑、穩(wěn)定劑和/或分散劑。此外，使用前，活性成分可以粉末形式與合適的載體，無菌無熱源水或其他溶劑構成劑型。本發(fā)明的局部用藥可采用泡沫，凝膠，軟膏，油膏，轉皮膜片，或膏狀物。
任何合適的給藥途徑均可被采用。劑型包括片劑，錠劑，豆狀膠囊，分散劑，懸浮劑，溶液，膠囊，膜片及類似物等。
在實際應用中，本發(fā)明的化合物，單獨或與其他制劑聯(lián)合，可以按照一般藥物學混合技術與藥物載體或賦形劑，例如β-環(huán)糊精和2-羥基-丙基-β-環(huán)糊精緊密混和。根據(jù)投藥的需要，可采用通用載體、局部或非腸道途徑的特殊載體。制備非腸道劑型，例如靜脈內(nèi)注射或灌輸?shù)慕M合物，可采用類似的藥物媒質，本領域技術人員所公知的水，乙二醇，油，緩沖劑，糖，防腐劑，脂質體等。這種非腸道組合物的例子包括，但不限制于5％W/V的右旋糖，生理鹽水或其他溶液。本發(fā)明的化合物的總劑量，單獨或和其他制劑聯(lián)合給藥，可用小瓶靜脈注射液給藥，體積大約從1毫升到2000毫升。根據(jù)給藥的總劑量，稀釋液量也會不同。
本發(fā)明還提供了實現(xiàn)治療方案的藥盒。該藥盒將有效劑量的本發(fā)明化合物以藥物學上可接受的形式單獨或與其他試劑聯(lián)合，包含在一個或多個容器中。優(yōu)選的藥物形式是與無菌鹽水，右旋糖溶液，緩沖溶液，或其他藥物學上可接受的無菌液體合用。或者，組合物可被凍干或干燥；在這種情況下，藥盒任選地進一步將一種藥物學上可接受的溶液，優(yōu)選無菌的溶液包含在一個容器中，以重新組成復合物形成用于注射目的的溶液。典型的藥物學上可接受的溶液是生理鹽水和右旋糖溶液。
在另一個實施方案中，本發(fā)明的藥盒進一步包含用于注射組合物的優(yōu)選以無菌形式包裝的針或針筒和/或包裝的酒精墊。可任選地包括供醫(yī)生或患者使用的說明書。
具體實施例方式
下面結合實施例對本發(fā)明作進一步的描述，但不限制本發(fā)明。
實施例本發(fā)明的化學結構通式中所涵蓋的化合物可用下述通法制備 稱取1eq噻唑，1.7eq芳香醛，2.8eq醋酸鈉，適量的冰醋酸，加熱回流1天，冷卻，倒入水中，乙酸乙酯提取，水洗，干燥，過濾，濃縮后用乙酸乙酯/石油醚重結晶，得產(chǎn)物。實驗儀器及試劑HP1100HPLC系統(tǒng)，具備二元梯度泵、在線真空脫氣機、自動進樣器、柱溫箱和光二極管陣列檢測器。色譜柱為ZORBAX ODS(4.6×250mm)，流動相為甲醇/水＝80∶20，流速為1ml/min，檢測波長為254nm。熔點采用IA6304型熔點儀測定；1HNMR由VarianMercury-300型核磁共振儀測得(溶劑為CDCl3，其內(nèi)標為TMS或CD3OD或DMSO-d6)；ESI-MS由AB Mariner型質譜儀測得，EI由Finnigan MAT95型質譜儀測得。合成中所用原料均為市售產(chǎn)品。
實施例一 稱取1eq碳酸鈉溶于適量的水中，加入1eq的氯乙酸，反應液冒泡，攪拌半小時后加入化合物1的水溶液(1eq化合物1加適量水)，攪拌過夜.加入1N HCl調節(jié)pH至酸性，冷卻，析出固體，過濾，烘干，得淺黃色固體。加入二氧六環(huán)，加熱回流1小時，冷卻，減壓蒸去溶劑，乙醇重結晶，獲得以下化合物
1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ4.505(s，1H)，7.506-7.666(m，4H)EI(m/e)286，251，141，139。
1HNMR(300MHz，CD3OD)δ4.227(s，2H)，6.856-6.886(d，J＝9Hz，2H)，7.802-7.831(d，J＝8.7Hz，2H)。
1HNMR(300MHz，CD3OD)δ4.274(s，2H)，7.512-7.562(m，2H)，7.622-7.661(m，2H)，7.932-7.956(m，2H)。
m.p.161-4℃。
實施例二 稱取1eq化合物2，1.7eq化合物3，2.8eq醋酸鈉，適量的冰醋酸，加熱回流1天，冷卻，倒入水中，乙酸乙酯提取，水洗，干燥，過濾，濃縮后用乙酸乙酯/石油醚重結晶，得化合物4。用該方法合成以下化合物 1HNMR(300MHz，CDCl3)δ3.885-3.898(d，J＝3.9Hz，3H)，3.926(s，3H)，6.490(s，1H)，6.606-6.629(d，J＝6.9Hz，1H)，7.382-7.506(m，4H)，7.939-7.962(d，J＝6.9Hz，1H)，8.172(s，1H)，8.440(s，NH)。
ESI(M+1)435.0335。

1HNMR(300MHz，CDCl3)δ3.901(s，3H)，6.604-6.609(d，J＝1.5Hz，1H)，7.104(s，1H)，7.176-7.149(d，J＝8.1Hz，1H)，7.298(s，1H)，7.391-7.401(d，J＝3Hz，2H)，7.478-7.487(d，J＝2.7Hz，2H)，7.683(s，1H)，7.796(s，1H)，7.894-7.919(d，J＝7.5Hz，1H)，8.654(s，NH)。
ESI(M+1)515.0264。
1HNMR(300MHz，CDCl3)δ3.898(s，3H)，3.926(s，3H)，6.490(s，1H)，6.599-6.626(d，J＝8.1Hz，1H)，6.912-6.941(d，J＝8.7Hz，2H)，7.385-7.414(d，J＝8.7Hz，1H)，7.862-7.892(d，J＝9Hz，2H)，8.163(d，2H，NH，＝-H)。
ESI(M+1)417.0653。
1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.870(s，3H)，6.813-6.830(dd，J＝1.8Hz，3.6Hz，1H)，6.889-6.918(d，J＝8.7Hz，2H)，7.212(s，1H)，7.340-7.369(d，J＝8.7Hz，1H)，7.464-7.491(d，J＝8.1Hz，1H)，7.545(m，1H)，7.605-7.616(d，J＝3.3Hz，1H)，7.842-7.870(d，J＝8.4Hz，2H)，8.004(s，1H)，8.128(s，NH)。
ESI(M+1)497.0591。
1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.377-1.424(t，J＝6.9Hz，3H)，4.113-4.180(q，J＝6.6Hz，2H)，4.597(s，2H)，7.046-7.074(d，J＝8.4Hz，1H)，7.322(s，1H)，7.413-7.435(d，J＝6.6Hz，1H)，7.586-7.612(d，J＝7.8Hz，2H)，7.661-7.686(m，1H)，7.930(s，1H)，7.965-7.991(d，J＝7.8Hz，2H)。
ESI(M+1)458.0789。
1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ1.503-1.549(t，J＝6.9Hz，3H)，4.218-4.286(q，J＝6.6Hz，2H)，4.679(s，2H)，7.192-7.221(m，1H)，7.323-7.342(m，2H)，7.528-7.595(m，1H)，7.634-7.645(m，2H)，7.803-7.824(m，1H)，7.942(s，1H)。
ESI(M+1)492.0548。
1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.883(s，3H)，5.205(s，2H)，7.194-7.223(d，J＝8.7Hz，2H)，7.342(s，2H)，7.372-7.394(d，J＝6.6Hz，1H)，7.419-7.441(d，J＝6.6Hz，1H)，7.479-7.502(d，J＝6.9Hz，2H)，7.567-7.616(dd，J＝7.2Hz，7.5Hz，2H)，7.667-7.714(dd，J＝6.9Hz，7.2Hz，1H)，7.906(s，1H)，7.971-7.996(d，J＝7.5Hz，2H)，11.801(s，1H)。
ESI(M+1)477.1105。
1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.879(s，3H)，5.199(s，2H)，6.897-6.926(m，2H)，7.188-7.214(d，J＝7.8Hz，1H)，7.334-7.391(m，3H)，7.415-7.438(m，2H)，7.475-7.499(d，J＝7.2Hz，2H)，7.840(s，1H)，7.864-7.884(dd，J＝1.2Hz，4.8Hz，2H)，10.349(s，1H)，11.475(s，1H)。
ESI(M+1)493.1042。
1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.067-3.113(t，J＝6.9Hz，2H)，3.863(s，3H)，4.243-4.288(t，J＝6.9Hz，2H)，7.169(s，1H)，7.196(s，1H)，7.236-7.259(d，J＝6.9Hz，1H)，7.297-7.321(d，J＝7.2Hz，2H)，7.359-7.382(d，J＝6.9Hz，2H)，7.510-7.533(d，J＝6.9Hz，1H)，7.549-7.566(m，1H)，7.598-7.614(m，2H)，7.690-7.715(d，J＝7.5Hz，1H)，7.918(s，1H)，11.858(s，1H)。
1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.078-3.122(t，J＝6.6Hz，2H)，3.854(s，3H)，4.289-4.333(t，J＝6.6Hz，2H)，7.202-7.380(m，8H)，7.560-7.730(m，3H)，7.931-8.035(m，3H)，11.813(s，1H)。
1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.062-3.107(t，J＝6.9Hz，2H)，3.848(s，3H)，4.273-4.319(t，J＝6.9Hz，2H)，7.209(s，1H)，7.235(s，1H)，7.281(s，2H)，7.318-7.342(d，J＝7.2Hz，4H)，7.512-7.558(m，1H)，7.600-7.640(m，2H)，7.688-7.711(d，J＝6.9Hz，1H)，7.927(s，1H)，11.858(s，1H)。
1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.070-3.081(t，J＝3.6Hz，2H)，3.842(s，3H)，4.278-4.290(t，J＝3.6Hz，2H)，6.906-6.929(m，2H)，7.226(m，2H)，7.292-7.339(m，5H)，7.851-7.875(m，2H)，7.905-7.916(m，2H)，10.353(s，1H)，11.487(s，1H)。
1HNMR(300MHz，DMSO-d6)δ3.063-3.109(t，J＝6.9Hz，2H)，3.859(s，3H)，4.239-4.286(t，J＝6.9Hz，2H)，6.900(s，1H)，6.928(s，1H)，7.161(s，1H)，7.189-7.253(m，2H)，7.294-7.377(m，6H)，7.845-7.873(d，J＝8.4Hz，2H)，7.909(s，1H)，11.484(s，1H)。
權利要求
1.一類具有如下結構式的取代噻唑-4酮衍生物及藥物學上可接受的鹽 其中Ar為下列任意一種取代基芳基；2-、3-、或4-位吡啶基；呋喃基；吡喃基；噻吩基；吡咯基；含有包括C1-C4的烷基、硝基、羧基、酯基、醛基、鹵素、羥基、烷氧基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、巰基、甲硫基、乙硫基在內(nèi)的任意一個、兩個或者三個取代的芳基；含有包括C1-C4的烷基、硝基、羧基、酯基、醛基、鹵素、羥基、烷氧基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、巰基、甲硫基、乙硫基在內(nèi)的任意一個、兩個或者三個取代的2-、3-、或4-位吡啶基；含有包括C1-C4的烷基、硝基、羧基、酯基、醛基、鹵素、羥基、烷氧基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、巰基、甲硫基、乙硫基在內(nèi)的任意一個、兩個或者三個取代的呋喃基；含有包括C1-C4的烷基、硝基、羧基、酯基、醛基、鹵素、羥基、烷氧基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、巰基、甲硫基、乙硫基在內(nèi)的任意一個、兩個或者三個取代的吡喃基；含有包括C1-C4的烷基、硝基、羧基、酯基、醛基、鹵素、羥基、烷氧基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、巰基、甲硫基、乙硫基在內(nèi)的任意一個、兩個或者三個取代的噻吩基；含有包括C1-C4的烷基、硝基、羧基、酯基、醛基、鹵素、羥基、烷氧基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、巰基、甲硫基、乙硫基在內(nèi)的任意一個、兩個或者三個取代的吡咯基；X為O、S、NH或者H；Y為O、S；Z為下列任意一種取代基 其中Ar1為芳基；2-、3-、或4-位吡啶基；呋喃基；吡喃基；噻吩基；吡咯基；含有包括C1-C4的烷基、硝基、羧基、酯基、醛基、鹵素、羥基、烷氧基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、巰基、甲硫基、乙硫基在內(nèi)的任意一個、兩個或者三個取代的芳基；含有包括C1-C4的烷基、硝基、羧基、酯基、醛基、鹵素、羥基、烷氧基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、巰基、甲硫基、乙硫基在內(nèi)的任意一個、兩個或者三個取代的2-、3-、或4-位吡啶基；含有包括C1-C4的烷基、硝基、羧基、酯基、醛基、鹵素、羥基、烷氧基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、巰基、甲硫基、乙硫基在內(nèi)的任意一個、兩個或者三個取代的呋喃基；含有包括C1-C4的烷基、硝基、羧基、酯基、醛基、鹵素、羥基、烷氧基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、巰基、甲硫基、乙硫基在內(nèi)的任意一個、兩個或者三個取代的吡喃基；含有包括C1-C4的烷基、硝基、羧基、酯基、醛基、鹵素、羥基、烷氧基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、巰基、甲硫基、乙硫基在內(nèi)的任意一個、兩個或者三個取代的噻吩基；含有包括C1-C4的烷基、硝基、羧基、酯基、醛基、鹵素、羥基、烷氧基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、巰基、甲硫基、乙硫基在內(nèi)的任意一個、兩個或者三個取代的吡咯基。
2.根據(jù)權利要求1所述取代噻唑-4酮衍生物，其特征在于當Z為 時，Ar、Ar1各自分別單獨或相同任一個取代芳基；2-、3-、或4-位吡啶基；呋喃基；吡喃基；噻吩基；吡咯基；含有包括C1-C4的烷基、硝基、羧基、酯基、醛基、鹵素、羥基、烷氧基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、巰基、甲硫基、乙硫基在內(nèi)的任意一個、兩個或者三個取代的芳基；含有包括C1-C4的烷基、硝基、羧基、酯基、醛基、鹵素、羥基、烷氧基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、巰基、甲硫基、乙硫基在內(nèi)的任意一個、兩個或者三個取代的2-、3-、或4-位吡啶基；含有包括C1-C4的烷基、硝基、羧基、酯基、醛基、鹵素、羥基、烷氧基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、巰基、甲硫基、乙硫基在內(nèi)的任意一個、兩個或者三個取代的呋喃基；含有包括C1-C4的烷基、硝基、羧基、酯基、醛基、鹵素、羥基、烷氧基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、巰基、甲硫基、乙硫基在內(nèi)的任意一個、兩個或者三個取代的吡喃基；含有包括C1-C4的烷基、硝基、羧基、酯基、醛基、鹵素、羥基、烷氧基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、巰基、甲硫基、乙硫基在內(nèi)的任意一個、兩個或者三個取代的噻吩基；含有包括C1-C4的烷基、硝基、羧基、酯基、醛基、鹵素、羥基、烷氧基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、巰基、甲硫基、乙硫基在內(nèi)的任意一個、兩個或者三個取代的吡咯基；X為O、S、NH或H；Y為O、S。
3.根據(jù)權利要求1所述取代噻唑-4酮衍生物，其特征在于當Z為 n＝0～4時，Ar、Ar1各自分別單獨或相同任一個取代芳基；2-、3-、或4-位吡啶基；呋喃基；吡喃基；噻吩基；吡咯基；含有包括C1-C4的烷基、硝基、羧基、酯基、醛基、鹵素、羥基、烷氧基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、巰基、甲硫基、乙硫基在內(nèi)的任意一個、兩個或者三個取代的芳基；含有包括C1-C4的烷基、硝基、羧基、酯基、醛基、鹵素、羥基、烷氧基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、巰基、甲硫基、乙硫基在內(nèi)的任意一個、兩個或者三個取代的2-、3-、或4-位吡啶基；含有包括C1-C4的烷基、硝基、羧基、酯基、醛基、鹵素、羥基、烷氧基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、巰基、甲硫基、乙硫基在內(nèi)的任意一個、兩個或者三個取代的呋喃基；含有包括C1-C4的烷基、硝基、羧基、酯基、醛基、鹵素、羥基、烷氧基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、巰基、甲硫基、乙硫基在內(nèi)的任意一個、兩個或者三個取代的吡喃基；含有包括C1-C4的烷基、硝基、羧基、酯基、醛基、鹵素、羥基、烷氧基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、巰基、甲硫基、乙硫基在內(nèi)的任意一個、兩個或者三個取代的噻吩基；含有包括C1-C4的烷基、硝基、羧基、酯基、醛基、鹵素、羥基、烷氧基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、巰基、甲硫基、乙硫基在內(nèi)的任意一個、兩個或者三個取代的吡咯基；X為O、S、NH或H；Y為O、S。
4.根據(jù)權利要求1所述取代噻唑-4酮衍生物，其特征在于當Z為 時，Ar、Ar1各自分別單獨或相同任一個取代芳基；2-、3-、或4-位吡啶基；呋喃基；吡喃基；噻吩基；吡咯基；含有包括C1-C4的烷基、硝基、羧基、酯基、醛基、鹵素、羥基、烷氧基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、巰基、甲硫基、乙硫基在內(nèi)的任意一個、兩個或者三個取代的芳基；含有包括C1-C4的烷基、硝基、羧基、酯基、醛基、鹵素、羥基、烷氧基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、巰基、甲硫基、乙硫基在內(nèi)的任意一個、兩個或者三個取代的2-、3-、或4-位吡啶基；含有包括C1-C4的烷基、硝基、羧基、酯基、醛基、鹵素、羥基、烷氧基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、巰基、甲硫基、乙硫基在內(nèi)的任意一個、兩個或者三個取代的呋喃基；含有包括C1-C4的烷基、硝基、羧基、酯基、醛基、鹵素、羥基、烷氧基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、巰基、甲硫基、乙硫基在內(nèi)的任意一個、兩個或者三個取代的吡喃基；含有包括C1-C4的烷基、硝基、羧基、酯基、醛基、鹵素、羥基、烷氧基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、巰基、甲硫基、乙硫基在內(nèi)的任意一個、兩個或者三個取代的噻吩基；含有包括C1-C4的烷基、硝基、羧基、酯基、醛基、鹵素、羥基、烷氧基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、巰基、甲硫基、乙硫基在內(nèi)的任意一個、兩個或者三個取代的吡咯基；X為O、S、NH或H；Y為O、S。
5.根據(jù)權利要求1所述取代噻唑-4酮衍生物，其特征在于當Z為 n＝0～4時，Ar、Ar1各自分別單獨或相同任一個取代芳基；2-、3-、或4-位吡啶基；呋喃基；吡喃基；噻吩基；吡咯基；含有包括C1-C4的烷基、硝基、羧基、酯基、醛基、鹵素、羥基、烷氧基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、巰基、甲硫基、乙硫基在內(nèi)的任意一個、兩個或者三個取代的芳基；含有包括C1-C4的烷基、硝基、羧基、酯基、醛基、鹵素、羥基、烷氧基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、巰基、甲硫基、乙硫基在內(nèi)的任意一個、兩個或者三個取代的2-、3-、或4-位吡啶基；含有包括C1-C4的烷基、硝基、羧基、酯基、醛基、鹵素、羥基、烷氧基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、巰基、甲硫基、乙硫基在內(nèi)的任意一個、兩個或者三個取代的呋喃基；含有包括C1-C4的烷基、硝基、羧基、酯基、醛基、鹵素、羥基、烷氧基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、巰基、甲硫基、乙硫基在內(nèi)的任意一個、兩個或者三個取代的吡喃基；含有包括C1-C4的烷基、硝基、羧基、酯基、醛基、鹵素、羥基、烷氧基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、巰基、甲硫基、乙硫基在內(nèi)的任意一個、兩個或者三個取代的噻吩基；含有包括C1-C4的烷基、硝基、羧基、酯基、醛基、鹵素、羥基、烷氧基、胺基、酰胺基、碳酰胺基、巰基、甲硫基、乙硫基在內(nèi)的任意一個、兩個或者三個取代的吡咯基；X為O、S、NH或H；Y為O、S。
6.根據(jù)權利要求1所述取代噻唑-4酮衍生物，其特征在于當分子中存在手性碳時，所述化合物為消旋體或光學活性體。
7.如權利要求1至6所述取代噻唑-4酮衍生物及其藥物學上可接受的鹽的制備方法，包括下列步驟 1eq氯乙酸，1～2eq碳酸鈉或碳酸氫鈉，1eq鉀鹽，用水作溶劑，15～60℃反應5小時以上，稀HCl調節(jié)至酸性，析出固體，過濾后溶入二氧六環(huán)或二氯甲烷，加熱回流1小時以上。 1eq噻唑，1～2eq芳香醛，2～4eq醋酸鈉或醋酸鉀，適量的冰醋酸，加熱回流2小時以上。
8.一種用于治療或預防由胰島素分泌和/或功能紊亂引起或伴隨的疾病或癥狀的藥物組合物，該組合物含有作為活性成分的權利要求1至6中任一權項所述的化合物以及這類化合物在藥物學上可接受的鹽類及其與其他分子或載體的連結物。
9.如權利要求8所述的藥物組合物，其特征在于進一步含有藥物學上可接受的載體和賦形劑。
10.根據(jù)權利要求1至6中任一權項所述化合物或其可藥用鹽用于制備治療和/或預防胰島素分泌和/或功能紊亂引起或伴隨的疾病或癥狀藥物的用途。
11.根據(jù)權利要求10的用途，其中所述的疾病或癥狀是因胰島素分泌和/或功能紊亂所引起或伴隨的。
12.根據(jù)權利要求11的用途，其中所述由胰島素分泌和/或功能紊亂引起或伴隨的疾病或癥狀包括，但不限制于糖尿病及其并發(fā)癥、胰島素抵抗或肥胖癥等。
13.如權利要求12所述方法，其特征在于所述疾病或癥狀可以因對已經(jīng)上市的糖尿病治療藥物包括胰島素增敏劑產(chǎn)生耐藥性或毒副反應而引起。
14.一種聯(lián)合制劑，包括如權利要求1至6中任一權項所述化合物或其藥物學上可接受的鹽和其他糖尿病治療藥物包括胰島素增敏劑。
15.如權利要求14所述的聯(lián)合制劑，其特征在于所述胰島素增敏劑包括但不限制于羅格列酮和吡格列酮等。
16.治療或預防由胰島素分泌和/或功能紊亂引起或伴隨的疾病或癥狀的方法，該方法包括給需要或愿意接受治療或預防的對象以有效劑量的權利要求14所述的聯(lián)合制劑，或其藥物學上可接受的鹽，從而治療或預防所述疾病或癥狀。
17.一種藥盒，其包括權利要求1至6中任一權項所述的化合物或其藥物學上可接受的鹽，以及使用所述化合物或其藥物學上可接受的鹽治療或預防由胰島素分泌和/或功能紊亂引起或伴隨的疾病或癥狀的說明。
18.一種藥盒，其包括權利要求14所述的聯(lián)合制劑，和使用所述聯(lián)合制劑治療或預防由胰島素分泌和/或功能紊亂引起或伴隨的疾病或癥狀的說明。
全文摘要
本發(fā)明提供右通式所述的一類化合物，以及該類化合物的制備方法和作為一類新型過氧化物酶體增殖子活化受體γ激動劑在糖尿病及其并發(fā)癥藥物治療中的應用。
文檔編號A61K31/426GK1896069SQ20051002779
公開日2007年1月17日 申請日期2005年7月15日 優(yōu)先權日2005年7月15日
發(fā)明者王明偉, 劉青, 周彩紅, 寧萌萌, 吳斌, 惠昕 申請人:中國科學院上海藥物研究所