專利名稱：復(fù)方硝酸益康唑成膜凝膠組合物及其應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種局部成膜凝膠組合物，尤其涉及一種含有硝酸益康唑和曲安奈德的復(fù)方硝酸益康唑成膜凝膠組合物及其在制備治療機體局部真菌性炎癥的藥物中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
真菌感染所致的機體皮膚癬癥、如腳癬、體癬、股癬等是人們?nèi)粘Ｉ钪薪?jīng)常遇見的常見病。臨床上用于治療這些疾病的局部用藥物制劑通常為乳膏劑、軟膏劑、凝膠劑、搽劑等，如由硝酸益康唑等抗真菌藥物和曲安奈德等激素為活性成分的復(fù)方硝酸益康唑制劑等。其中，硝酸益康唑(EconazoleNitrate)為一種咪唑類廣譜抗真菌藥，對絮狀表皮癬菌、頭癬孢子菌、石膏樣小孢子菌、石膏樣癬菌、紅色癬菌、斷發(fā)癬菌等皮膚癬菌以及白色念珠菌等具有抗菌作用，同時對革蘭式陽性細(xì)菌亦有較好抑制作用；曲安奈德(Triamcinolone Acetonide)是一種腎上腺皮質(zhì)激素類藥，具有抗炎和抗過敏作用。由于真菌感染常伴有過敏等免疫性炎癥，而免疫性皮膚疾病也伴有真菌感染，故含有皮質(zhì)激素的復(fù)方硝酸益康唑通常適用于由皮膚癬菌、酵母菌和霉菌所致的炎癥性皮膚真菌病，伴有真菌感染或有真菌感染傾向的濕疹樣皮炎，甲溝炎，念珠菌性口角炎及尿布皮炎等。其常用的外用劑型有軟膏劑或乳膏劑，當(dāng)這些制劑在皮膚表面進(jìn)行局部使用時，由于與衣服的磨擦、與外界的接觸或汗液的分泌，使得這些藥劑容易移位、脫落、以致消失。這些局部用藥劑與治療部位的接觸時間通常都較短，藥物在患處的滯留時間亦很短，治療效果較差，每天需多次用藥。
人們已研究了一些承載真菌劑或激素的局部成膜凝膠組合物(成膜凝膠劑)，用于皮膚或粘膜組織等機體局部組織的抗真菌性炎癥治療。這類局部成膜凝膠組合物特別適合于治療各種皮膚和粘膜組織的局部疾病和損傷，如嘴唇皸裂、唇皰疹、燙傷、割傷和擦傷；細(xì)菌、真菌、病毒感染引起的炎癥；未明原因引起的潰瘍；以及各種原因引起的局部組織的疼痛等，由于這類凝膠組合物可在皮膚或潮濕的粘膜表面，如口腔粘膜表面形成一層黏附性的膜，故又可稱這類凝膠組合物為生物黏附性成膜凝膠組合物。有關(guān)這些成膜組合物的例子已被Rencher(USP5192802、5314915)、Tinnell(USP4381296和4285934)、Promerantz(USP5081158)、Epstein(USP5906814)、Tapolsky(USP6103266)公開。
其中一類局部成膜凝膠組合物通常是用羥烷基纖維素與酯化劑反應(yīng)形成羥烷基纖維素酯，再通過交聯(lián)劑交聯(lián)，制備成成膜凝膠。由于所采用交聯(lián)劑的結(jié)構(gòu)和性質(zhì)的不同，這類成膜凝膠組合物所形成黏附膜的物理性能如柔韌性、黏附性、抗磨損以及膜在患處的維持時間差異很大。USP 5081158公開的局部成膜凝膠組合物由以下組分組成1)羥丙基纖維素；2)無毒易揮發(fā)溶劑，如乙醇或水；3)酯化劑，如水楊酸和丹寧酸(又稱單寧酸、鞣酸)；4)交聯(lián)劑，如硼酸；5)藥物，如咪康唑、克霉唑、曲安奈德、地塞米松等。水楊酸和丹寧酸作為酯化劑可與羥丙基纖維素上的羥基發(fā)生酯化反應(yīng)形成羥丙基纖維素酯，羥丙基纖維素酯與硼酸交聯(lián)后可產(chǎn)生以下效果①若不加交聯(lián)劑會形成二層膜，加了交聯(lián)劑后可將這二層膜結(jié)合在一起；②交聯(lián)后可形成較為堅韌、結(jié)實的膜。據(jù)USP 5906814的報道以及我們對該專利實施例的研究，發(fā)現(xiàn)用硼酸作交聯(lián)劑所形成的膜比較厚而且脆弱，當(dāng)應(yīng)用到患處后會被體液或唾液溶蝕而引起膜破裂、脫落，如其在口腔粘膜上的滯留時間只有4～5個小時。USP 5906814認(rèn)為造成這種現(xiàn)象的原因可能與硼酸的結(jié)構(gòu)性質(zhì)有關(guān)，硼酸上的三個羥基可與羥丙基纖維素酯上的三個位點交聯(lián)，由于硼酸上的三個羥基間距很近，所交聯(lián)的三個位點只是被硼原子的空隙所分開，結(jié)果導(dǎo)致交聯(lián)后的產(chǎn)物被緊緊地束縛在一起，形成了剛性、脆弱的不透明膜。而且，硼酸對很多個體的皮膚和粘膜有刺激性。
USP 5906814公開了另一種局部成膜凝膠組合物，與USP 5081158的不同之處在于將月桂酸單甘酯取代硼酸作為交聯(lián)劑，其他的組分基本保持不變。當(dāng)羥丙基纖維素與酯化劑反應(yīng)形成羥丙基纖維素酯后，用月桂酸單甘油酯交聯(lián)后能形成較為柔韌的膜，可改善USP5081158膜的脆性。但我們發(fā)現(xiàn)用月桂酸單甘酯作交聯(lián)劑制成的局部成膜凝膠組合物，其膜的柔韌性雖有所增強，但黏附在機體組織或粘膜上的時間則比較短，如在口腔粘膜上形成的膜易被體液或唾液溶蝕/溶解，使得膜過早地破裂、脫落，以致消失，其在口腔粘膜上的有效滯留時間只有3～4個小時。
因此，如采用上述現(xiàn)有成膜凝膠組合物的技術(shù)制備復(fù)方硝酸益康唑成膜凝膠組合物，則其中的藥劑與患處保持時間較短，影響了曲安奈德及硝酸益康唑的療效。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的旨在解決上述現(xiàn)有技術(shù)中的問題，提供一種復(fù)方硝酸益康唑成膜凝膠組合物。
本發(fā)明的上述目的通過下列技術(shù)方案來實現(xiàn)本發(fā)明的復(fù)方硝酸益康唑成膜凝膠組合物包括羥烷基纖維素、酯化劑、交聯(lián)劑、溶媒、硝酸益康唑和曲安奈德；其中，該交聯(lián)劑為飽和脂肪多元醇或醇酸，該飽和脂肪多元醇或醇酸的化學(xué)通式為CnH2n+2-m-1(OH)m(COOH)1，該n、m、l為整數(shù)，n≥m≥2，l≥0，m+l為4～8，n+l為4～8。
本發(fā)明的復(fù)方硝酸益康唑成膜凝膠組合物中各輔料組分的含量均可參照現(xiàn)有技術(shù)，如上述美國專利USP5081158和USP5906814公開的組分含量，藥物的含量系采用臨床的有效治療劑量。但是本發(fā)明的復(fù)方硝酸益康唑成膜凝膠組合物可較佳地選用如下重量百分比的含量羥烷基纖維素優(yōu)選0.5％～7％，更優(yōu)選2％～5％；酯化劑優(yōu)選1％～10％，更優(yōu)選3％～8％；交聯(lián)劑優(yōu)選0.5％～5％，更優(yōu)選1％～3％；硝酸益康唑和曲安奈德的治療有效量，應(yīng)根據(jù)具體的待治病情、接受治療的病人的年齡和生理狀況、病情嚴(yán)重程度、療程長短及藥用部位等因素而確定，其中硝酸益康唑優(yōu)選0.1％～5％，更優(yōu)選0.5％～2％，曲安奈德優(yōu)選0.01％～3％，更優(yōu)選0.05％～1％；而溶媒可為75％～90％，實際操作時溶媒補足至100％即可，通常為85％～90％。
其中，本發(fā)明的復(fù)方硝酸益康唑成膜凝膠組合物還可以含或不含5％以下(即0-5％)的增強劑，更佳地為2％～3％的增強劑。
本發(fā)明的復(fù)方硝酸益康唑成膜凝膠組合物還較佳地包括滲透促進(jìn)劑，如月桂氮卓酮(Azone)、肉豆蔻酸異丙酯等，本發(fā)明優(yōu)選1.0％的月桂氮卓酮。
在本發(fā)明的一較佳實施例的化學(xué)式中，n+l較佳地不超過6，相應(yīng)地m+l通常也不超過6，即可為C4～C6飽和脂肪多元醇，如日常所用的一些糖醇；或含有二個以上羥基，且羥基和羧基數(shù)為4～6的C4～C6飽和脂肪醇酸。
如上式中n＝2、m＝2、1＝2，如酒石酸，其結(jié)構(gòu)式如下 酒石酸 C4H6O6分子量為150.09本發(fā)明另一較佳實施例的分子式中n＝m為5～6，如木糖醇、甘露醇或山梨醇，其結(jié)構(gòu)式如下 甘露醇 C6H14O6分子量為182.17
山梨醇 C6H14O6分子量為182.17 木糖醇 C5H12O5分子量為152.15本發(fā)明飽和脂肪多元醇或醇酸的分子量優(yōu)選在122～250，更優(yōu)選150～183之間。
本發(fā)明所述的羥烷基纖維素是指支鏈上至少含有1個以上羥基的纖維素，如羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素等，本發(fā)明優(yōu)選羥丙基纖維素。
所述的酯化劑為能與羥烷基纖維素支鏈上的羥基發(fā)生酯化反應(yīng)生成酯的物質(zhì)，如有機羧酸，優(yōu)選水楊酸、單寧酸或它們的混合物，最佳地為水楊酸和單寧酸的混合物。水楊酸和單寧酸都能單獨地與羥丙基纖維素發(fā)生酯化反應(yīng)，其中水楊酸除了可與羥烷基纖維素發(fā)生酯化反應(yīng)外，水楊酸上的羥基還可與交聯(lián)劑上的羥基以氫鍵的形式交聯(lián)。
本發(fā)明所說的增強劑是指能增加膜的疏水性、耐磨性和/或黏附持久性的物質(zhì)。本發(fā)明優(yōu)選水不溶性的烷基纖維素，如乙基纖維素、醋酸纖維素、或它們的混合物等。
所述的溶媒是指可溶解成膜凝膠組合物中各種組分及其酯化產(chǎn)物和交聯(lián)產(chǎn)物的溶劑。本發(fā)明所用的溶媒可為可揮發(fā)掉的醇溶劑，如乙醇、異丙醇任一種或其混合物；或醇溶劑與水；其不但能溶解和承載上述組分并有助于凝膠組合物在使用部位形成膜。
當(dāng)然，根據(jù)需要，還可在凝膠組合物中加入各種添加劑，如抗氧劑維生素E、維生素C、亞硫酸氫鈉、硫代硫酸鈉、叔丁基對羥基茴香醚等；螯合劑乙二胺四乙酸二鈉鹽、乙二胺四乙酸鈣鈉鹽等；抑菌劑山梨酸及其鹽、苯甲酸及其鹽、對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸乙酯、對羥基苯甲酸丙酯、三氯叔丁醇等；色素β-胡羅卜素、檸檬黃、亮藍(lán)、日落黃、甜菜紅等。
總之，除交聯(lián)劑由本發(fā)明的飽和脂肪多元醇或醇酸或其混合物替代外，本發(fā)明的復(fù)方硝酸益康唑成膜凝膠組合物其余的各組分如羥烷基纖維素、酯化劑及溶媒等的具體成分或含量均可參照現(xiàn)有技術(shù)。
本發(fā)明的飽和脂肪多元醇或醇酸或其混合物在成膜凝膠組合物中作為交聯(lián)劑，具有以下獨特的優(yōu)點(1)本發(fā)明所用的交聯(lián)劑分子量較小，較佳地如木糖醇、甘露醇、山梨醇、酒石酸的分子量在150～183之間，為含有羥基、或羥基和羧基總數(shù)為4～8個的C4～C8碳烷，由于交聯(lián)劑可交聯(lián)的羥基或羧基基本無空間位阻，其與羥烷基纖維素酯交聯(lián)后形成的氫鍵保持著合適的間距，使形成的膜具有較好的柔韌性。(2)本發(fā)明所用的交聯(lián)劑為含有至少4個羥基的飽和脂肪多元醇，或含有至少2個羥基、且羥基與羧基總數(shù)至少為4的飽和脂肪醇酸，如酒石酸含二個羥基和二個羧基，山梨醇、甘露醇及木糖醇均含5～6個羥基，由于這些交聯(lián)劑具有較多的可交聯(lián)基團(tuán)可將多個羥烷基纖維素酯分子有效地交聯(lián)在一起，形成內(nèi)部結(jié)合力更強、質(zhì)量更大的網(wǎng)絡(luò)狀復(fù)合物，使得整個交聯(lián)后的產(chǎn)物保持穩(wěn)定，從而有效地避免了用硼酸或月桂酸單甘酯作為交聯(lián)劑所產(chǎn)生的上述缺陷。(3)本發(fā)明選用作為交聯(lián)劑的飽和脂肪多元醇或醇酸，如酒石酸、山梨醇、甘露醇及木糖醇等均為藥用輔料或食品添加劑，生物相容性好，原料易得。
本發(fā)明的成膜凝膠組合物的制備方法是在一個裝有攪拌裝置的容器內(nèi)加入適量(能溶解下列物質(zhì)的劑量)的溶媒，攪拌下依次加入硝酸益康唑、曲安奈德、酯化劑，使之溶解；慢慢加入羥丙基纖維素，使完全溶解/溶脹后繼續(xù)攪拌使成均勻的凝膠狀；然后依次加入交聯(lián)劑(需要時可加入增強劑、添加劑)，繼續(xù)攪拌使凝膠完全均勻、透亮；補充溶媒使達(dá)到處方量，攪拌均勻，脫氣，即得。
本發(fā)明的復(fù)方硝酸益康唑生物黏附性成膜凝膠組合物由于采用了鏈上含有羥基、或羥基和羧基總數(shù)為4～8個的C4～C8碳烷作為交聯(lián)劑，還可用水不溶性的烷基纖維素作為增強劑，使得其形成的膜比其它已知局部成膜組合物有更好的堅韌性、耐磨性、持久性和疏水性，其在患處的有效滯留時間更長。復(fù)方硝酸益康唑成膜凝膠組合物在患處表面形成膜后，藥物由膜內(nèi)向患處表面釋放，使患處局部一直維持較高的、較長時間的濃度從而獲得更好的療效，同時膜的存在減少了外界的刺激及炎癥細(xì)胞的浸潤，避免了二次感染，從而促進(jìn)病灶愈合。
因此，本發(fā)明的另一目的是提供本發(fā)明的復(fù)方硝酸益康唑成膜凝膠組合物在制備用于治療機體局部真菌性炎癥的藥物中的應(yīng)用。
本發(fā)明的組合物可采用棉拭或直接用干凈的手指將凝膠劑涂在皮膚患處，待溶媒揮發(fā)后可在患處形成一層光滑、堅韌、耐磨、黏附持久的疏水膜，通常情況下該膜可在皮膚患處有效保留8個小時以上。
具體實施例方式
以下實施例用于描述本發(fā)明，但不作為對本發(fā)明的限制。
下列實施例中的各種組分原料均為常規(guī)市售產(chǎn)品。其中未特殊說明的百分比均為重量百分比。
實施例1～14及對照實施例分別將表1中實施例1-14及對照實施例(以“*”表示的實施例)中各用量的硝酸益康唑、曲安奈德(對照實施例中不加硝酸益康唑和曲安奈德)和酯化劑攪拌溶解在可溶解量的溶媒中，攪拌下慢慢加入羥丙基纖維素，使完全溶解/溶脹后，繼續(xù)攪拌使形成均勻的凝膠狀；然后按需加入增強劑和/或交聯(lián)劑，繼續(xù)攪拌使完全均勻；補充剩余量的溶媒，使達(dá)到處方量，攪拌均勻，脫氣，即得本發(fā)明復(fù)方硝酸益康唑成膜凝膠組合物各100克。
實驗結(jié)果表明復(fù)方硝酸益康唑成膜凝膠組合物外觀呈透亮的黃色，能在皮膚組織上形成一層光滑、堅韌、耐磨、黏附持久的疏水膜。
表1


效果實施例1對實施例1的復(fù)方硝酸益康唑成膜凝膠劑進(jìn)行影響因素和穩(wěn)定性考察，結(jié)果表明本品在光照(4500Lux)、高溫(40℃)、冷藏(4～8℃)條件下各10天的影響因素試驗、加速試驗(30℃、RH 75％)3個月和室溫留樣(25℃、RH 60％)6個月的穩(wěn)定性考察，其性狀、均勻性、藥物含量、有關(guān)物質(zhì)等與原始數(shù)據(jù)比較均無明顯變化，結(jié)果見表2。
表2

實施例2取實施例2～14制得的復(fù)方硝酸益康唑成膜凝膠組合物、按美國專利USP5081158的實施例1方法制備的樣品，簡稱USP Gel-A，配方中加入硝酸益康唑及曲安奈德(配方w/w硝酸益康唑1.0％、曲安奈德0.1％、羥丙基纖維素2.5％、水楊酸2.5％、單寧酸7％、硼酸1％、乙醇85.9％)、按美國專利USP5906814的實施例Gel D方法制備的樣品，簡稱USP Gel-B，用硝酸益康唑及曲安奈德取代苯佐卡因(配方w/w硝酸益康唑1.0％、曲安奈德0.1％、羥丙基纖維素1.5％、水楊酸2.0％、月桂酸單甘酯5.0％、乙二胺四乙酸二鈉鹽0.05％、維生素E 0.1％、乙醇90.25％等)進(jìn)行體外皮膚黏附性能、溶蝕現(xiàn)象和滯留時間的比較，后兩者作為對照。
取3×4cm大小、新鮮的大鼠背部皮膚，修剪去粘膜內(nèi)側(cè)的血管和結(jié)締組織，用生理鹽水浸泡、洗滌，晾干；將內(nèi)徑16mm、厚0.6mm的模圈置粘膜上，分別將以上3個樣品涂布到模圈內(nèi)，用平板刮平，于室溫下自然干燥成膜后，取出模圈，將該皮膚固定在載玻片上。將以上的載玻片以45°角固定在溶出儀容器的底部，按中國藥典溶出度測定法(第二法)操作，900mL蒸餾水、轉(zhuǎn)速200rpm。觀察載玻片上膜的情況，結(jié)果見表3。
表3.體外黏附性能、溶蝕時間和滯留時間的比較


以上的結(jié)果表明USP Gel-A、USP Gel-B和本發(fā)明的復(fù)方硝酸益康唑成膜凝膠組合物均能在粘膜上形成一層黏附膜，但USP Gel-A、USP Gel-B的膜在水中會被溶蝕、破損。本發(fā)明的復(fù)方硝酸益康唑成膜凝膠組合物形成的膜具有極強的生物黏附性和疏水性，即使在水中放置10個小時以上，膜基本保持完整并且仍緊緊黏附在粘膜上。
效果實施例3取實施例1、13的復(fù)方硝酸益康唑成膜凝膠組合物、上述USP Gel-A、USP Gel-B的樣品進(jìn)行大鼠皮膚黏附性能、溶蝕狀況和滯留時間的比較。
將16只實驗大鼠，隨機分成4組，每組4只，剪掉大鼠背部的毛并用剃胡刀刮盡表面的細(xì)毛，用酒精消毒，干燥后，分別將4個樣品以涂薄層的方式涂在已處理過的皮膚上，4個樣品均能形成一層黏附膜。觀察膜的黏附性能、溶蝕狀況和在皮膚上的滯留時間(以膜面積消失1/2計)，結(jié)果見表4。
表4.皮膚黏附性能、溶蝕現(xiàn)象和滯留時間的比較

試驗結(jié)果顯示，4個樣品均能在皮膚上形成一層黏附膜。但USP Gel-B的膜易被溶解，5hr時約1/2左右的膜消失，USP Gel-A在7hr時約1/2左右的膜消失。實施例1的復(fù)方硝酸益康唑成膜凝膠組合物所形成的膜比實施例13的復(fù)方硝酸益康唑成膜凝膠組合物(不含增強劑)所形成的膜在皮膚表面的滯留時間長，說明實施例1的處方中加入乙基纖維素作為增強劑能延長膜的滯留時間；本發(fā)明實施例1、13的復(fù)方硝酸益康唑成膜凝膠組合物形成的膜無論在溶蝕狀況和滯留時間上明顯優(yōu)于USP Gel-A及USP Gel-B兩個對照樣品。
效果實施例4取實施例1的復(fù)方硝酸益康唑成膜凝膠劑進(jìn)行人體皮膚黏附性能和滯留時間的試驗。試驗前將8名健康志愿者的前手臂內(nèi)側(cè)部位洗凈、消毒，每位試驗者的二個手臂上各有1個已標(biāo)記出7cm2的區(qū)域，在每個區(qū)域內(nèi)涂以約100mg的樣品，觀察膜的黏附性能和滯留時間。樣品干燥后均能在皮膚表面形成一層透明的黏附膜，每隔1小時，將涂有膜的手臂浸泡在37℃水中5分鐘，觀察膜的變化情況和滯留時間。大部分實驗者在8個小時后，膜表面有小的固體物脫落，膜慢慢變得粗糙，約10個小時后膜基本脫落、消失。
試驗結(jié)果表明本發(fā)明的復(fù)方硝酸益康唑成膜凝膠劑具有極好的疏水性，在體的膜不會被汗水或體液溶解和/或溶蝕，平均維持時間約10個小時。
效果實施例5采用體外抑菌試驗方法來驗證復(fù)方硝酸益康唑成膜凝膠劑在成膜后能有效地釋放藥物，抑制真菌繁殖的能力。將實施例1的復(fù)方硝酸益康唑成膜凝膠劑和市售的復(fù)方硝酸益康唑軟膏劑(對照，硝酸益康唑1％、曲安奈德0.1％，貴州汛德制藥有限公司)分別涂在接種了白色念珠菌的瓊脂培養(yǎng)皿上(4個重復(fù)樣)進(jìn)行比較。測量出每個重復(fù)樣的抑制半徑(毫米)，并將4個重復(fù)的樣抑制半徑相加即為各樣品的總分?jǐn)?shù)。試驗結(jié)果見表5。
表5

試驗結(jié)果顯示實施例1的樣品與市售樣品的抑制率無明顯差異。
效果實施例6觀察實施例1的復(fù)方硝酸益康唑成膜凝膠劑(試驗樣品)和對照實施例的成膜凝膠劑(對照樣品)對豚鼠皮膚單次和多次給藥后的局部刺激反應(yīng)。
方法取豚鼠12只，平均分成兩組，分別為單次給藥組和多次給藥組。預(yù)先將豚鼠背部的毛修剪干凈，用酒精消毒后，在豚鼠預(yù)先已標(biāo)記出的兩個區(qū)域內(nèi)分別涂以試驗樣品和對照樣品，單次給藥組為0.3g/豚鼠/天；多次給藥組為0.3g/豚鼠/天，連續(xù)7天，分別于末次給藥后24hr觀察涂藥部位是否有紅腫、充血、滲出、變性或壞死等局部刺激反應(yīng)。
試驗結(jié)果顯示本發(fā)明復(fù)方硝酸益康唑成膜凝膠劑對豚鼠單次和多次給藥組的涂藥部位未見有紅腫、充血、滲出、變性或壞死等局部刺激反應(yīng)，試驗組與對照組之間無顯著性差異，安全性好。
權(quán)利要求
1.一種復(fù)方硝酸益康唑成膜凝膠組合物，其特征在于包括如下重量百分比的組分羥烷基纖維素0.5％～7％，酯化劑1％～10％，交聯(lián)劑0.5％～5％，增強劑0％～5％，溶媒75％～90％，硝酸益康唑0.1％～5％和曲安奈德0.01％～3％；其中，該交聯(lián)劑為飽和脂肪多元醇或醇酸，該飽和脂肪多元醇或醇酸的化學(xué)通式為CnH2n+2-m-l(OH)m(COOH)l，該n、m、l為整數(shù)，n≥m≥2，l≥0，m+l為4～8，n+l為4～8。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其特征在于該羥烷基纖維素為2％～5％，酯化劑為3％～8％，交聯(lián)劑為1％～3％，增強劑為2％～3％，溶媒為85％～90％，硝酸益康唑為0.5％～2％和曲安奈德為0.05％～1％。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的組合物，其特征在于該增強劑為乙基纖維素和/或醋酸纖維素。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的組合物，其特征在于還包括1.0％的月桂氮卓酮。
5.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的組合物，其特征在于該上式中n+l不超過6。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的組合物，其特征在于該n＝m＝l＝2。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的組合物，其特征在于該飽和脂肪多元醇或醇酸為酒石酸。
8.根據(jù)權(quán)利要求5所述的組合物，其特征在于該n＝m為5～6。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的組合物，其特征在于該飽和脂肪多元醇或醇酸為木糖醇、甘露醇或山梨醇。
10.權(quán)利要求1所述的復(fù)方硝酸益康唑成膜凝膠組合物在制備用于治療機體局部真菌性炎癥的藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種復(fù)方硝酸益康唑成膜凝膠組合物，其包括如下重量百分比的組分羥烷基纖維素0.5％～7％，酯化劑1％～10％，交聯(lián)劑0.5％～5％，增強劑0％～5％，溶媒75％～90％，硝酸益康唑0.1％～5％和曲安奈德0.01％～3％；其中，該交聯(lián)劑為飽和脂肪多元醇或醇酸，其化學(xué)通式為C
文檔編號A61P17/00GK1899617SQ20051002807
公開日2007年1月24日 申請日期2005年7月22日 優(yōu)先權(quán)日2005年7月22日
發(fā)明者馬晉隆, 倪旻, 陳志明, 盧艷萍 申請人:上海醫(yī)藥工業(yè)研究院