專利名稱：一種治療冠心病的中藥組合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種中藥組合物，尤其涉及一種治療冠心病的中藥組合物；此外，本發(fā)明還涉及該治療冠心病的中藥組合物的制備方法。
背景技術(shù)：
冠心病(coronary heart disease，CHD)是由于冠狀動脈狹窄或閉塞導(dǎo)致心肌缺血、缺氧或壞死，造成各種臨床癥狀和共發(fā)癥。目前，國際上公認(rèn)的三大治療途徑包括藥物治療、介入治療及外科治療。由于大多數(shù)藥物對病變嚴(yán)重的心肌缺血治療效果有限，而介入治療及外科治療又不能阻止患者冠狀動脈其他部位發(fā)生再狹窄，所以這三種治療只能暫時緩解冠心病癥狀，而不能根治冠心病。
2000年，美國醫(yī)學(xué)界提出了促血管新生治療策略，即有無可能通過某些藥物的治療增加有功能的冠狀動脈分支或側(cè)支循環(huán)，達(dá)到恢復(fù)缺血心肌血供、改善病人癥狀和預(yù)后的目的。國外學(xué)者應(yīng)用外源性VEGF和FGF治療可以促進(jìn)心臟缺血區(qū)側(cè)支循環(huán)的形成，但直接采用VEGF、bFGF或進(jìn)行它們的基因治療，存在三方面問題有待解決①有效性基因表達(dá)是否可靠，采用生長因子治療后產(chǎn)生的新生血管網(wǎng)是否穩(wěn)定，療效能否持續(xù)。因?yàn)榇傺苄律且粋€多靶點(diǎn)、多環(huán)節(jié)的過程，采用何種生長因子和何種治療方案為最佳暫時無法確定。
②安全性全身給藥是否會發(fā)生其他部位的異常血管生長，甚至促進(jìn)潛在腫瘤發(fā)生，尤其是基因治療在實(shí)際應(yīng)用中目前難以調(diào)控，由于沒有長期隨訪資料的支持，副作用暫時也無法定論。
③可行性如果療效不能持續(xù)而需要反復(fù)給藥，那么，無論是采用大量外源性重組蛋白還是進(jìn)行轉(zhuǎn)基因表達(dá)，不但費(fèi)用相當(dāng)昂貴，而且操作復(fù)雜不便，病人難以接受。
由于存在以上問題，治療性血管新生的許多技術(shù)暫時無法在臨床上得到應(yīng)用。
祖國醫(yī)學(xué)認(rèn)為，冠心病、心絞痛、心肌梗塞等均屬于“胸痹”范疇?！督饏T要略·胸痹心痛短氣病脈證治》曰“陽微陰弦，即胸痹而痛”。陽微即本虛，主要是心氣虛損和心陰不足；陰弦即標(biāo)實(shí)，主要是氣滯、血瘀、痰濁之邪痹阻心絡(luò)，不通則痛。因“脈者血之府也”，故“行氣通脈”等經(jīng)典中醫(yī)治法，為中藥促血管生成研究奠定了理論基礎(chǔ)。
幾千年來，中醫(yī)藥學(xué)對治療“胸痹”、“真心痛”等與冠心病、心絞痛、心肌梗塞類同病癥積累了豐富的臨床經(jīng)驗(yàn)。如黃芪、當(dāng)歸、紅景天、白芍、降香等藥材，在臨床中被廣泛用于這些病癥的治療。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明要解決的技術(shù)問題之一是提供一種治療冠心病的中藥組合物，其兼具抗急性心肌缺血作用與促進(jìn)缺血心肌血管生成作用，從而能有效治療冠心病。
本發(fā)明要解決的技術(shù)問題之二是提供該治療冠心病的中藥組合物的制備方法，該方法在保證產(chǎn)品藥效的同時，使目標(biāo)組分得率提高。
為解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明一種治療冠心病的中藥組合物，主要是由以下重量份的原料藥制成紅景天0.1～9份，黃芪0.5～9份和當(dāng)歸0.2～3份。
優(yōu)選為紅景天1份、黃芪3份和當(dāng)歸1份。
本發(fā)明選擇紅景天、黃芪、當(dāng)歸進(jìn)行組合，將這些藥材組合使得各藥物功效產(chǎn)生協(xié)同作用，從而能有效治療冠心病。各藥材均收載于《中國藥典》2005版中。其中，紅景天為景天科植物大花紅景天Rhodiola crenulata(Hook.L.Thoms.)H.Ohba的干燥根及根莖。紅景天苷是紅景天中的主要有效成分，已有的藥理研究證明它具有益氣強(qiáng)身、提高肌體對各種刺激的穩(wěn)定性以及適應(yīng)原樣作用。黃芪為豆科植物蒙古黃芪Astragalusmembranaceus(Fisch.)Bge.Var.mongholicus(Bge.)Hsiao或膜莢黃芪Astragalus membranaceus(Fisch.)Bge.的干燥根。黃芪甲苷(AstragalosideIV)是黃芪中的主要有效成分，已有的藥理研究證明它具有抗炎、降壓、鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜、升高血漿中CAMP含量和促進(jìn)小鼠肝DNA的含量、以及促進(jìn)小鼠淋巴器官反應(yīng)的免疫功能等一系列生理活性。當(dāng)歸為傘形科植物Angelica sinensis(Oliv.)Diels的干燥根。紅景天、黃芪直入心肺二經(jīng)，味甘以充養(yǎng)宗氣、振奮胸陽為君；當(dāng)歸助黃芪、紅景天益氣生血活血為臣。
為了達(dá)到更好的療效，本發(fā)明還與降香、白芍組合。降香為豆科植物降香檀Dalbergia odorifera T.Chen樹干和根的干燥心材。白芍為毛茛科植物芍藥Paeonia lactiflora Pall.的干燥根。降香、白芍，辛開苦降，溫通下氣，活血鎮(zhèn)痛，可破胸中血瘀氣郁，寬胸除痹為佐。五味藥合用，可平補(bǔ)氣血，行氣化瘀，使補(bǔ)而不滯，虛實(shí)兼顧。
本發(fā)明中藥組合物還可以由以下重量份的原料藥制成紅景天0.1～9份，黃芪0.5～9份，當(dāng)歸0.2～3份，降香0.1～2份和白芍0.1～2份。
優(yōu)選為紅景天1份、黃芪4份、當(dāng)歸1份、降香2份和白芍2份。
本發(fā)明的中藥組合物可以采用中藥制劑的常規(guī)方法制備成任何一種內(nèi)服制劑。例如可以在一定量、一定組成的原料藥中，加入一定量的萃取劑，分別加熱回流提取2次，時間分別為2h、1h，過濾，合并萃取液，濃縮，得中間體。加入一定的輔料，可得不同劑型的內(nèi)服制劑。
為了使目標(biāo)組分得率提高，本發(fā)明提供了一種該治療冠心病的中藥組合物的制備方法，該方法采用微波輔助萃取(MAE)工藝，包括以下步驟將所述重量比的原料藥處理成藥材粉碎度為0～100目的藥材，加入固液比為1∶5～1∶20、濃度為0％～95％乙醇的萃取劑，經(jīng)過0～60min浸泡，放入微波萃取器中，開啟攪拌，選擇85W～10KW的微波功率，微波輻射5～60min；過濾后取濾液，經(jīng)濃縮，制得中間體。
在所述的中間體中可加入藥用載體或敷料，制成中藥內(nèi)服制劑。優(yōu)選地，所述的中藥內(nèi)服制劑是顆粒劑、片劑、膠囊劑或口服液。
本發(fā)明中藥組合物的用量和療程可根據(jù)劑型、患者的年齡、疾病的輕重程度作適當(dāng)調(diào)整，但一般為每日口服2次，每次2粒(片)(袋)(瓶)，以1個月為一個療程，可連續(xù)使用6個療程或更長時間。
本發(fā)明具有以下有益效果經(jīng)過藥效學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明的中藥組合物不僅可以有效保護(hù)實(shí)驗(yàn)小鼠與大鼠急性心臟缺氧與缺血損傷，具有抗急性心肌缺血作用；而且通過雞胚絨毛尿囊膜(CAM)模型實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，它可顯著促進(jìn)血管新生。這些實(shí)驗(yàn)結(jié)果提示本發(fā)明中藥組合物在心臟內(nèi)科臨床，兼具抗急性心肌缺血作用與促進(jìn)缺血心肌血管生成作用，從而能有效治療冠心病。此外，采用微波輔助萃取(MAE)技術(shù)制備該中藥組合物，具有萃取時間短、溶劑用量少、目標(biāo)組分得率高等優(yōu)點(diǎn)。
具體實(shí)施例方式
以下通過試驗(yàn)例對本發(fā)明的有益效果作進(jìn)一步的闡述試驗(yàn)例1抗冠心病心肌缺血研究(對急性心肌缺血小鼠的影響)材料藥品顆粒劑、片劑、膠囊劑，加適量乙醇(終濃度＜20％)超聲溶解，混勻備用；口服液；鹽酸異丙腎上腺素(ISOPRENALINEHYDROCHLORIDE，Iso)，上海禾豐制藥有限公司，批號030902；鹽酸普萘洛爾(Pro)，常州康普藥業(yè)有限公司，批號0303027；考馬斯亮蘭、MDA、CK等試劑盒由南京建成生物工程研究所提供，批號20040710。
動物雄性昆明系小鼠，體重20±2g，青龍山動物養(yǎng)殖場提供。
試驗(yàn)方法動物分組小鼠105只，隨機(jī)分為7組，每組15只。a)正常組生理鹽水(NS)0.2ml/10g，連續(xù)灌胃，給藥5d，1次/d，于第4d灌胃5h后皮下注射滅菌NS 0.4ml/10g，連續(xù)2d；b)模型組NS0.2ml/10g，連續(xù)灌胃，給藥5d，1次/d，于第4d灌胃5h后皮下注射Iso 20mg/kg，連續(xù)2d；c)陽性組Pro 20mg/kg，連續(xù)灌胃，給藥5d，1次/d，于第4d灌胃5h后皮下注射Iso 20mg/kg，連續(xù)2d；d)樣品組顆粒劑5.14g/kg、片劑3.40g/kg、膠囊劑3.08g/kg、口服液10ml/kg分別連續(xù)灌胃，給藥5d，1次/d，于第4d灌胃5h后皮下注射Iso 20mg/kg，連續(xù)2d。
樣品制備以上7組動物于第5d皮下注射Iso或NS后2h摘取眼球取血制備血清，供測CK濃度；并立即取出心臟用冰冷生理鹽水沖洗，用濾紙吸盡水，稱重，加入勻漿介質(zhì)，在冰冷條件下勻漿制成10％的勻漿，供測MDA濃度。
生化指標(biāo)測定參照試劑說明書分別測定血清中的CK(磷酸肌酸激酶)和心肌勻漿中的MDA(丙二醛)及其相應(yīng)的蛋白含量。
實(shí)驗(yàn)結(jié)果如表1所示。
表1.對Iso誘發(fā)小鼠缺血心肌MDA和血清中CK含量的影響(x±s，n＝15)

注與正常組比較##P＜0.05；與模型組比較*P＜0.05 **P＜0.01結(jié)果提示各制劑具有良好的抗冠心病心肌缺血作用。
試驗(yàn)例2抗冠心病心肌缺血研究(對急性心肌缺血大鼠心率、T波、血清CK的影響)材料藥品顆粒劑、片劑、膠囊劑加適量乙醇(終濃度＜20％)超聲溶解，混勻備用；口服液；鹽酸地爾硫卓片(恬爾心)，上海延安萬象藥業(yè)股份有限公司，批號031104，制劑標(biāo)示量30mg/片；垂體后葉注射液，6u/ml/支，上海第一生化藥業(yè)有限公司，批號040501；0.9％氯化鈉注射液，南京小營制藥廠，批號2004020603；考馬斯亮蘭、CK等試劑盒由南京建成生物工程研究所提供，批號20040822。
動物Wistar雌性大鼠，體重280±20g，青龍山動物養(yǎng)殖場提供。
儀器ECG-6511型心電圖機(jī)。
試驗(yàn)方法分組與給藥大鼠70只，隨機(jī)分為7組，每組10只a)正常組灌服等體積生理鹽水(1ml/100g)；b)模型組灌服等體積生理鹽水(1ml/100g)；c)陽性組灌服鹽酸地爾硫卓16mg/kg；d)樣品組顆粒劑3.88g/kg、片劑2.52g/kg、膠囊劑2.40g/kg、口服液7.45ml/kg分別灌胃給藥。
方法將大鼠置實(shí)驗(yàn)室普通喂養(yǎng)，自動飲水，連續(xù)給藥5d，末次給藥后1h，以水合氯醛(400mg/kg)腹腔注射麻醉，固定后，將心電圖電極插入四肢皮下，記錄標(biāo)II導(dǎo)聯(lián)正常心電圖。由股靜脈注射垂體后葉素(正常組注射等體積生理鹽水)0.5u/kg，容量為0.1ml/100g，于5s內(nèi)注射完畢，造成大鼠心肌缺血模型。立即描記15s、30s、1min、2min、3min、5min共6個點(diǎn)的心電圖變化，比較給藥前、后固定時間以及3組T波峰值及心率的差別。上述實(shí)驗(yàn)中的大鼠1h后眼眶取血，離心，收集血清，參照試劑盒說明書測定血清中的CK及其相應(yīng)的蛋白含量。
實(shí)驗(yàn)結(jié)果如表2、3、4所示。
表2靜注Pit后對各組大鼠心率的影響(x±s，n＝10)

注與藥前自身比較#P＜0.05 ##P＜0.01；與正常組比較★P＜0.05 ★★P＜0.01表3靜注Pit誘發(fā)心肌缺血損傷后對各組大鼠T波峰值的影響(n＝10，mV，mean±s)


注與藥前自身比較#P＜0.05 ##P＜0.01；與正常組比較★P＜0.05 ★★P＜0.01；與模型組比較*P＜0.05；表4對靜注Pit后大鼠血清CK的影響(u/mgprot，mean±s)

注與正常組比較★P＜0.05，★★P＜0.01；與模型組比較*P＜0.05；**P＜0.01。
提示通過比較各劑型對造模后大鼠心率、T波、CK的影響可以看出，各樣品對實(shí)驗(yàn)性心肌缺血的保護(hù)作用突出。
試驗(yàn)例3促血管新生作用實(shí)驗(yàn)研究采用雞胚絨毛尿囊膜(CAM)模型，對培養(yǎng)的微血管內(nèi)皮細(xì)胞系統(tǒng)中的促血管生成作用進(jìn)行了探索性研究，獲取了有益信息。
在以麝香保心丸為陽性對照，通過正交實(shí)驗(yàn)設(shè)計實(shí)驗(yàn)方案研究并獲取優(yōu)化參數(shù)后，就本發(fā)明的顆粒劑、片劑、膠囊劑樣品，進(jìn)行含藥血清的制備。選擇參數(shù)為給藥時間4天、給藥劑量5倍、采血時間0.5小時、血清不滅活。實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)及分析結(jié)果如表5所示。
表5促血管新生實(shí)驗(yàn)結(jié)果

提示各樣品含藥血清均具有促進(jìn)血管新生作用，且較麝香保心丸高出約45％。
以下通過實(shí)施例對本發(fā)明作進(jìn)一步的闡述實(shí)施例1稱取原料藥紅景天24克、黃芪432克、當(dāng)歸24克，在該原料藥中，加入10倍量的水，加熱回流提取2h，濾過；再加入10倍量的水，加熱回流提取1h，過濾；棄藥渣，合并兩次萃取液。濃縮，干燥，得干浸膏；再加入適量輔料后，制得顆粒劑。
實(shí)施例2稱取原料藥紅景天40克、黃芪120克、當(dāng)歸40克，將該原料藥處理成20目藥材粉末，加入5倍量70％乙醇，以170W微波功率輻射5min，過濾，取濾液，濃縮干燥，得干浸膏，加入適量輔料，制得顆粒劑。
實(shí)施例3稱取原料藥紅景天60克、黃芪80克、當(dāng)歸60克，將該原料藥處理成100目藥材粉末，加入6倍量5％乙醇浸泡60min，以85W微波功率輻射60min，過濾，取濾液，濃縮干燥，得干浸膏，加入適量輔料，制得顆粒劑。
實(shí)施例4稱取原料藥紅景天135克、黃芪12克、當(dāng)歸3克，將該原料藥處理成10目藥材粉末，加入9倍量水浸泡20min，以340W微波功率輻射50min，過濾，取濾液，濃縮干燥，得干浸膏，加入適量輔料，制得片劑。
實(shí)施例5稱取原料藥紅景天1克、黃芪90克、當(dāng)歸9克，將該原料藥處理成0目藥材粉末，加入15倍量30％乙醇浸泡40min，以510W微波功率輻射30min，過濾，取濾液，濃縮干燥，得干浸膏，加入適量輔料，制得片劑。
實(shí)施例6按照以下配比稱取原料藥紅景天72克、黃芪4克、當(dāng)歸4克，將該原料藥處理成60目藥材粉末，加入20倍量85％乙醇浸泡10min，以680W微波功率輻射20min，過濾，取濾液，濃縮干燥，得干浸膏，加入適量輔料，制得片劑。
實(shí)施例7稱取原料藥紅景天2克、黃芪180克、當(dāng)歸6克、降香6克和白芍6克，將該原料藥處理成40目藥材粉末，加入7倍量95％乙醇浸泡30min，以850W微波功率輻射10min，過濾，取濾液，濃縮干燥，得干浸膏，加入適量輔料，制粒，灌制成膠囊劑。
實(shí)施例8稱取原料藥紅景天0.6千克、黃芪2.4千克、當(dāng)歸0.6千克、降香1.2千克和白芍1.2千克，將該原料藥處理成0目藥材粉末，加入6倍量70％乙醇浸泡15min，以10KW微波功率輻射15min，過濾，取濾液，濃縮干燥，得干浸膏，加入適量輔料，制粒，灌制成膠囊劑。
實(shí)施例9稱取原料藥紅景天100克、黃芪40克、當(dāng)歸20克、降香20克和白芍20克，將該原料藥處理成40目藥材粉末，加入7倍量95％乙醇浸泡30min，以850W微波功率輻射10min，過濾，取濾液，濃縮干燥，得干浸膏，加入適量輔料，制粒，灌制成膠囊劑。
實(shí)施例10稱取原料藥紅景天4.5千克、黃芪0.6千克、當(dāng)歸0.3千克、降香0.3千克和白芍0.3千克，將該原料藥處理成0目藥材粉末，加入7倍量水浸泡20min，以4KW微波功率輻射25min，過濾，取濾液，濃縮至一定體積，加入適量輔料，灌裝制得口服液。
實(shí)施例11稱取原料藥紅景天5.4千克、黃芪0.3千克、當(dāng)歸0.18千克、降香0.06千克和白芍0.06千克，將該原料藥處理成0目藥材粉末，加入7倍量水浸泡20min，以4KW微波功率輻射25min，過濾，取濾液，濃縮至一定體積，加入適量輔料，灌裝制得口服液。
實(shí)施例12稱取原料藥紅景天4.8千克、黃芪0.48千克、當(dāng)歸0.12千克、降香0.3千克和白芍0.3千克，將該原料藥處理成0目藥材粉末，加入7倍量水浸泡20min，以4KW微波功率輻射25min，過濾，取濾液，濃縮至一定體積，加入適量輔料，灌裝制得口服液。
實(shí)施例13稱取原料藥紅景天2.4千克、黃芪0.6千克、當(dāng)歸1.8千克、降香0.6千克和白芍0.6千克，將該原料藥處理成0目藥材粉末，加入7倍量水浸泡20min，以4KW微波功率輻射25min，過濾，取濾液，濃縮至一定體積，加入適量輔料，灌裝制得口服液。
權(quán)利要求
1.一種治療冠心病的中藥組合物，其特征在于，主要是由以下重量份的原料藥制成紅景天0.1～9份，黃芪0.5～9份和當(dāng)歸0.2～3份。
2.如權(quán)利要求1所述的中藥組合物，其特征在于，所述原料藥的用量為紅景天1份、黃芪3份和當(dāng)歸1份。
3.如權(quán)利要求1所述的中藥組合物，其特征在于，其中原料藥還包括降香0.1～2份和白芍0.1～2份。
4.如權(quán)利要求3所述的中藥組合物，其特征在于，所述原料藥的用量為紅景天1份、黃芪4份、當(dāng)歸1份、降香2份和白芍2份。
5.一種如權(quán)利要求1至4任一項(xiàng)所述的治療冠心病中藥組合物的制備方法，其特征在于，包括以下步驟將所述重量比的原料藥處理成藥材粉碎度為0～100目的藥材，加入固液比為1∶5～1∶20、濃度為0％～95％乙醇的萃取劑，經(jīng)過0～60min浸泡，放入微波萃取器中，開啟攪拌，選擇85W～10KW的微波功率，微波輻射5～60min；過濾后取濾液，經(jīng)濃縮，制得中間體。
6.如權(quán)利要求5所述的治療冠心病中藥組合物的制備方法，其特征在于，在所述的中間體中可加入藥用載體或敷料，制成中藥內(nèi)服制劑。
7.如權(quán)利要求6所述的中藥組合物，其特征在于，所述的中藥內(nèi)服制劑是顆粒劑、片劑、膠囊劑或口服液。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種治療冠心病的中藥組合物，其主要是由紅景天、黃芪和當(dāng)歸按一定重量比制備而成，它可以制備成任何一種常用內(nèi)服制劑。本發(fā)明的中藥組合物兼具抗急性心肌缺血作用與促進(jìn)缺血心肌血管生成作用，能有效治療冠心病。本發(fā)明還公開了該治療冠心病的中藥組合物的制備方法，其采用微波輔助萃取工藝，該制備方法在保證產(chǎn)品藥效的同時，使目標(biāo)組分得率提高。
文檔編號A61K36/48GK1939382SQ20051003007
公開日2007年4月4日 申請日期2005年9月28日 優(yōu)先權(quán)日2005年9月28日
發(fā)明者阮克鋒, 范維虎, 王娟, 李勇, 沈平孃, 蔣霞, 林志宏, 葉子 申請人:上海中藥制藥技術(shù)有限公司, 國家中藥制藥工程技術(shù)研究中心