專利名稱：一種治療急性痛風性關節(jié)炎的中藥凝膠劑的制作方法
技術領域：
本發(fā)明屬中藥領域，涉及中藥外用制劑，具體涉及一種治療急性痛風性關節(jié)炎的中藥凝膠劑及其制備方法。
背景技術：
痛風是由于長期嘌呤代謝紊亂所至的疾病，臨床特點是高尿酸血癥，急性關節(jié)炎反復發(fā)作，痛風石沉積，慢性關節(jié)炎和關節(jié)畸形，腎實質性病變和尿酸石形成。具有關統(tǒng)計，發(fā)達國家發(fā)病率為0.3％以上，主要集中于中老年人。近年來由于人民生活水平的普遍提高，攝入動物蛋白及脂肪的增多，我國痛風的患病率逐年遞增，已接近發(fā)達國家發(fā)病率。
痛風性關節(jié)炎是因嘌呤代謝紊亂，尿酸鈉鹽沉積在關節(jié)滑膜或軟骨，導致滑臘及關節(jié)周圍組織的炎癥反應。急性痛風性關節(jié)炎是痛風最常見的首發(fā)癥狀，亦是痛風的最基本類型。精神緊張、過度疲勞，進食高嘌呤飲食、關節(jié)損傷、手術、感染等為常見誘因。該病起病急躁，最初多為一側單關節(jié)，尤以左足第一拇趾關節(jié)最常見。臨床表現(xiàn)為紅、腫、熱、痛與運動障礙，關節(jié)疼痛如同撕筋裂骨。若病情反復發(fā)作，則可發(fā)展為多關節(jié)炎。目前對痛風的治療，尚缺乏特效的根治方法。西醫(yī)雖有應用秋水仙堿消炎止痛，別嘌呤醇抑制尿酸的生成，丙磺酸等促進尿酸的排泄等，但效果并非十分理想，再加上嚴重毒副作用，不同程度地限制了其臨床應用。尤其是秋水仙堿，雖是治療急性痛風關節(jié)炎的經(jīng)典藥物，但其口服后，部分藥物與胃腸道粘膜上皮細胞結合引起胃腸道反應，治療劑量與胃腸道毒副反應的劑量接近；靜脈給藥則對全身細胞的有絲分裂有抑制作用。因此，全身給藥方式有明顯的毒副反應，易引起新的醫(yī)源性疾病，使治療更為復雜，患者大多難以堅持治療，臨床頗為棘手。因此，研制一種既能排泄尿酸，抑制尿酸合成，雙能消腫止痛，標本兼治，服用方便，劑量小，安全，無副作用的中成藥是非常必要的。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種治療急性痛風性關節(jié)炎的中藥外用制劑。具體涉及泊療急性痛風性關節(jié)炎的中藥凝膠劑(商品名痛風凝膠)。
本發(fā)明凝膠劑由中藥原料藥山慈菇，三七與藥用載體，通過下述方法制備取所述中藥原料粉碎成粗粉，加有機溶劑提取，提取液回收溶劑并濃縮至1.05-1.08或減壓干燥，加入5-30％的極性溶劑和0.5-20％的高分子粘性材料，制成凝膠劑。
所述的極性溶劑選自1，2-丙二醇或甘油。
所述的高分子粘性材料包括羧甲基纖維素鈉(CMC-Na)、卡泊姆(Carbom)和羥丙基纖維素(HPMC)。
所述的有機溶劑為50％-80％甲醇或乙醇。
本發(fā)明制劑采用下述的中藥原料重量配比(每付中藥)山慈菇∶三七＝1∶1～10，優(yōu)選山慈菇∶三七＝1∶4。
本發(fā)明凝膠劑所采用的中藥原料，其中山慈菇為百合科植物麗江山慈菇Iphigenia indica Kunth et Benth.的干燥球莖；其中三七為五加科植物三七Panax notoginseng(Burk.)F.H.Chen的干燥根。
所述的麗江山慈菇其主要成分秋水仙堿，是治療急性痛風性關節(jié)炎的經(jīng)典藥物，但其口服治療劑量與胃腸道毒副反應的劑量接近，全身給藥方式有明顯的毒副反應。本發(fā)明采用局部使用方式，制成經(jīng)皮給藥新劑型，能避免全身給藥方式的毒副作用。
本發(fā)明進行了質量標準檢測，其中用HPLC法測定了制劑中秋水仙堿的含量；用TLC法鑒別了制劑中三七；檢查項進行了制劑的外觀性狀、pH值、裝量差異和衛(wèi)生學檢查。初步穩(wěn)定性試驗表明樣品基本穩(wěn)定。
鑒別取本發(fā)明制劑1.0g，加甲醇5ml使溶解，取上清液，作為供試品溶液。另取三七對照藥材1.0g，加70％乙醇4ml浸泡30min，超聲15min，放置，取上清液，揮干乙醇，殘渣加2ml甲醇溶解，作為對照品藥材溶液。照薄層色譜法(附錄VI B)試驗，吸取上述兩種溶液各2μl，分別點于同一硅膠G薄層板上，以氯仿-甲醇-水(13∶7∶2)10℃以下放置12小時取下層溶液為展開劑，展開，取出，晾干，噴以10％硫酸乙醇溶液，于100-105℃加熱至斑點顯色清晰，取出。供試品色譜中，在與對照品色譜相應的位置上，顯相同顏色的斑點，紫外燈(365nm)下，顯相同的熒光斑點。
鑒別項下為三七的薄層鑒別。結果表明本法色譜分離度好，陰性對照無干擾。
按照《中國藥典》2000年版一部附錄I軟膏劑項下的規(guī)定，對本發(fā)明樣品的最低裝量、pH值、微生物限度等進行了檢查，結果符合藥典規(guī)定。
采用原子吸收法檢查重金屬、砷鹽，結果顯示，重金屬Pb小于1ppm，砷鹽含量小于3ppm。
表1為本發(fā)明樣品中秋水仙堿含量(mg/支)測定結果。
表1

本發(fā)明進行了抗炎、鎮(zhèn)痛等與功能主治相關的藥效學試驗研究，結果證實具有良好的治療效果。經(jīng)動物急性毒性試驗、長期毒性試驗、皮膚刺激性試驗、皮膚過敏試驗等安全性考察，結果顯示本發(fā)明安全可靠，無毒副作用。本發(fā)明為透皮給藥制劑，具有清熱通絡、活血止痛之功效，臨床用于痛風性關節(jié)炎的治療，能避免藥物在胃腸道所遇到的各種可變因素及肝臟的首過作用，生物利用度高，作用持久，使用方便并可隨時中斷給藥。
具體實施例方式
實施例1取下述重量配比中藥材山慈菇∶三七＝1∶1，將二味藥材粉碎成粗粉，加70％乙醇提取，提取液回收溶劑并濃縮至1.05-1.08或減壓干燥。加入10％的1，2-丙二醇和5％的卡泊姆，氫氧化鈉溶液調(diào)pH6.0，攪拌均勻，灌裝，即得制得皮膚用凝膠劑。
實施例2取下述重量配比中藥材山慈菇∶三七＝1∶4，將二味藥材粉碎成粗粉，加75％乙醇提取，提取液回收溶劑并濃縮至1.05-1.08或減壓干燥。加入8％的1，2-丙二醇和6％的卡泊姆，輕氧化鈉溶液調(diào)pH6.0，攪拌均勻，灌裝，即得皮膚用凝膠劑。
實施例3取山慈菇∶三七＝1∶10，將二味藥材粉碎成粗粉，加70％乙醇提取，提取液回收溶劑并濃縮至1.05-1.08或減壓干燥。加入15％的1，2-丙二醇和5％的卡泊姆，輕氧化鈉溶液調(diào)pH6.0，攪拌均勻，灌裝，制得皮膚用凝膠劑。
實施例4藥理研究實驗藥效學研究，本發(fā)明凝膠按1、2、4g生藥/kg對小鼠局部涂抹給藥，提高小鼠熱刺激、機械刺激的痛閾，縮短福爾馬林誘發(fā)的小鼠II相反應時間；抑制二甲苯刺激小鼠耳部誘發(fā)的急性滲出性炎癥反應；按0.7、1.4、2.8g生藥/kg對大鼠局部涂抹給藥，抑制微晶型尿酸鈉誘發(fā)的大鼠急性炎癥反應；按0.4、0.8、1.6g生藥/kg對家兔局部涂抹給藥，減少尿酸性關節(jié)炎家兔關節(jié)腔積液中白細胞的數(shù)量，減輕關節(jié)炎程度；按0.7、1.4、2.8g生藥/kg對大鼠局部涂抹給藥，對高尿酸模型大鼠血中尿酸水平無明顯影響。結果說明，本發(fā)明凝膠具有抗炎、鎮(zhèn)痛作用。
急性毒性研究結果表明，本發(fā)明凝膠家兔正常皮膚和破損皮膚給藥未見明顯急性毒性反應。
長期毒性研究結果表明，本發(fā)明凝膠高、低二個劑量給正常和破損皮膚大鼠連續(xù)皮膚涂抹給藥一個月，對大鼠的一般狀況、血液學、血液生化學、尿常規(guī)、心電圖、系統(tǒng)解剖、臟器系數(shù)和組織病理學均無明顯影響，未發(fā)現(xiàn)毒性反應，恢復期亦無延遲性毒性反應，提供大鼠無毒性反應用量為3g/只/日。
局部用藥安全性的研究結果表明，本發(fā)明凝膠多次給家兔正常和破損皮膚，用藥局部未見紅斑、水腫及其它異常反應，皮膚刺激反應平均分值為0，組織病理學亦未見對家兔正常和破損皮膚有刺激性；凝膠豚鼠皮膚給藥，皮膚未見紅斑、水腫及其它過敏反應，皮膚過敏反應平均分值為0，致敏率為0％。結果說明，本發(fā)明凝膠對家兔皮膚無刺激性，對豚鼠皮膚無致敏性。
實施例5體外透皮實驗按常規(guī)方法制備離體實驗鼠皮，用無菌生理鹽水洗凈后貯于-20℃的低溫冰箱中，備用。實驗裝置采用Valia-Chien水平擴散池，改良Franz擴散池。取離體皮膚固定于擴散池中間，使角質層面向供給池，接受液為蒸餾水。擴散池夾套內(nèi)循環(huán)水溫32±0.5℃，恒速攪拌。加樣平衡15min后開始計時，于規(guī)定時間點取樣，同時補充等量蒸餾水。各樣品按規(guī)定的方法測定指標成分的濃度，所得濃度用以下公式校正Cn校＝(Cn測+V/Vr∑Cp)，其中Cn校校正后的藥物濃度Cn測實際測得的藥物濃度∑Cp該取樣點前各點的測定濃度之和Vr接受液的體積V取樣體積。以不同時間的Cn校對時間t作圖，以擴散平衡后的Cn校對時間t回歸得方程Cn校＝PACdt/Vr+截距，其中P滲透系數(shù)A擴散池橫截面積Cd供給池中藥物的濃度。
建立分析測試方法色譜條件同質量標準。
加樣回收試驗在裸鼠空白皮膚的透過液中(n＝5)加入秋水仙堿200μg，離心處理后，取上清液分析測定。表2為加樣回收試驗結果。表3秋水仙堿與山慈菇提取物的體外透皮試驗結果(μg/ml)。表4為秋水仙堿與山慈菇提取物的體外透皮試驗結果。
表2

表3

表4

結果表明，秋水仙堿和山慈菇提取物可以透過離體皮膚，山慈菇的滲透系數(shù)較秋水仙堿小，但可以縮短秋水仙堿的透皮時滯。
權利要求
1.一種治療急性痛風性關節(jié)炎的中藥凝膠劑，其特征在于由中藥原料山慈菇，三七與藥用載體，通過下述方法制備取所述中藥原料粉碎成粗粉，加有機溶劑提取，提取液回收溶劑并濃縮至1.05-1.08或減壓干燥，加入5-30％的極性溶劑和0.5-20％的高分子粘性材料，制成凝膠劑。
2.按權利要求1所述的治療急性痛風性關節(jié)炎的中藥凝膠劑，其特征在于所述的中藥原料重量配比為山慈菇∶三七＝1∶1～10。
3.按權利要求1所述的治療急性痛風性關節(jié)炎的中藥凝膠劑，其特征在于所述的中藥原料重量配比為山慈菇∶三七＝1∶4。
4.按權利要求1所述的治療急性痛風性關節(jié)炎的中藥凝膠劑，其特征在于所述的極性溶劑選自1，2-丙二醇或甘油。
5.按權利要求1所述的治療急性痛風性關節(jié)炎的中藥凝膠劑，其特征在于所述的高分子粘性材料包括羧甲基纖維素鈉，卡泊姆和羥丙基纖維素。
6.按權利要求1或4所述的治療急性痛風性關節(jié)炎的中藥凝膠劑，其特征在于所述的極性溶劑是1，2-丙二醇。
7.按權利要求1所述的治療急性痛風性關節(jié)炎的中藥凝膠劑，其特征在于所述的有機溶劑為50％-80％乙醇。
全文摘要
本發(fā)明屬中藥領域，涉及中藥外用制劑，具體涉及一種治療急性痛風性關節(jié)炎的中藥凝膠劑及其制備方法。本凝膠劑由中藥山慈菇和三七的提取物和藥用輔料組成，制成經(jīng)皮給藥新劑型，經(jīng)動物急性毒性試驗、長期毒性試驗、皮膚刺激性試驗、皮膚過敏試驗等安全性考察，結果顯示安全可靠，能避免全身給藥方式的毒副作用。經(jīng)抗炎、鎮(zhèn)痛等與功能主治相關的藥效學試驗，結果證實具有良好的治療效果。臨床用于痛風性關節(jié)炎的治療，能避免藥物在胃腸道的各種可變因素及肝臟的首過作用，生物利用度高，作用持久，使用方便并可隨時中斷給藥。
文檔編號A61P19/00GK1954834SQ200510030810
公開日2007年5月2日 申請日期2005年10月27日 優(yōu)先權日2005年10月27日
發(fā)明者魏莉, 王志, 盛青, 周浩, 林潔 申請人:上海中醫(yī)大源創(chuàng)科技有限公司, 上海中醫(yī)藥大學