專(zhuān)利名稱(chēng)：聚焦超聲激發(fā)聲化學(xué)發(fā)光的腫瘤層析成像方法及裝置的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)學(xué)層析成像和醫(yī)療器械。更詳細(xì)地是一種聚焦超聲激發(fā)聲化學(xué)發(fā)光的腫瘤層析成像方法。
本發(fā)明還涉及實(shí)現(xiàn)上述方法所用的裝置。
背景技術(shù)：
腫瘤是一種常見(jiàn)、多發(fā)病，其中惡性腫瘤是嚴(yán)重危害人類(lèi)健康的一類(lèi)疾病，其死亡率僅次于心血管疾病而居第2位。鑒于目前對(duì)腫瘤的病因和發(fā)病機(jī)理不清楚，有關(guān)腫瘤的治療方法都不能從根本上解決問(wèn)題。所以醫(yī)學(xué)上惡性腫瘤的診斷必須依賴(lài)于臨床診斷、儀器診斷(如CT、MRI、B超等)、實(shí)驗(yàn)室(腫瘤標(biāo)志物、基因檢測(cè)等)和病理診斷的綜合應(yīng)用，而不能通過(guò)某種單一的手段做出正確的判斷，診斷成本極高，且無(wú)法實(shí)現(xiàn)早期腫瘤診斷。
生物醫(yī)學(xué)光子學(xué)成像技術(shù)具有對(duì)人體無(wú)損傷、靈敏度高、能做到功能成像等優(yōu)點(diǎn)，而不足之處是穿透深度較小、生物自體熒光干擾較強(qiáng)。另一方面超聲在體內(nèi)穿透性能非常好，但目前基于超聲的成像技術(shù)(如B超)只能做到界面反射成像，且靈敏度較低。對(duì)于腫瘤組織的光學(xué)成像，一般采用激光誘導(dǎo)的藥物熒光成像方法，由于其使用波長(zhǎng)較短的激發(fā)光源，因此產(chǎn)生無(wú)法克服的組織自體熒光干擾、穿透深度小等問(wèn)題，此外利用此方法時(shí)將會(huì)不可避免地產(chǎn)生皮膚光毒性副作用，對(duì)患者損傷較大。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種聚焦超聲激發(fā)聲化學(xué)發(fā)光的腫瘤層析成像方法，利用聚焦超聲逐點(diǎn)掃描生物體，敏化在生物體內(nèi)腫瘤組織中的聲敏劑，產(chǎn)生聲化學(xué)發(fā)光，利用此內(nèi)源性發(fā)光進(jìn)行腫瘤組織的無(wú)損傷層析成像，本發(fā)明結(jié)合聚焦超聲對(duì)機(jī)體具有較強(qiáng)的穿透能力及光學(xué)成像，具有高靈敏度、無(wú)損傷的優(yōu)點(diǎn)，不會(huì)對(duì)生物體產(chǎn)生放射性損傷。
本發(fā)明的另一目的在于提供所述方法使用的裝置。
本發(fā)明的聚焦超聲激發(fā)聲化學(xué)發(fā)光的腫瘤層析成像方法包括如下步驟(1)將聚焦超聲作用于分布了化學(xué)發(fā)光試劑的生物體，生物體的分布了聲敏劑的腫瘤組織內(nèi)的聲敏劑產(chǎn)生活性氧自由基，與生物體內(nèi)的化學(xué)發(fā)光試劑反應(yīng)，在腫瘤組織處產(chǎn)生聲化學(xué)發(fā)光信號(hào)；(2)光接收組件將光信號(hào)轉(zhuǎn)換為電信號(hào)；電信號(hào)通過(guò)模數(shù)轉(zhuǎn)換器轉(zhuǎn)換為數(shù)字信號(hào)；(3)利用三維掃描裝置，將聚焦超聲對(duì)生物體組織進(jìn)行逐點(diǎn)、逐行掃描；(4)處理來(lái)自各個(gè)掃描點(diǎn)的數(shù)字信號(hào)并進(jìn)行二維圖像重建，獲得單層腫瘤組織的分布圖像；(5)縱向移動(dòng)三維掃描裝置，重復(fù)步驟(3)、(4)；(6)將各層腫瘤組織的分布圖像進(jìn)行三維重建，得到一個(gè)三維的腫瘤組織的像。
所述聲敏劑可以為卟啉衍生物類(lèi)聲敏劑ATX-70、ATX-S10，可以為抗癌物質(zhì)類(lèi)的聲敏劑Adriamycin，也可以為其它聲敏劑Rose Bengal或ErythosineB。
所述化學(xué)發(fā)光試劑是海熒熒光素類(lèi)似物FCLA、MCLA或CLA。
所述聚焦超聲是由正弦信號(hào)源經(jīng)功率放大后驅(qū)動(dòng)超聲換能器產(chǎn)生的連續(xù)聲場(chǎng)或脈沖聲場(chǎng)。
所述聚焦超聲頻率范圍為0.5-12MHz，產(chǎn)生的焦斑束腰直徑約為0.05-3mm，焦斑長(zhǎng)度為0.5-4mm。
所述的掃描方法包括平移聚焦超聲換能器對(duì)組織進(jìn)行三維直線(xiàn)掃描，轉(zhuǎn)動(dòng)加平移聚焦超聲換能器對(duì)組織進(jìn)行三維掃描，利用多元相控聚焦超聲換能器對(duì)組織進(jìn)行三維掃描。所述三維掃描裝置上固定了聚焦超聲換能器，聚焦超聲換能器可由三維掃描裝置帶動(dòng)作，所述三維掃描裝置與計(jì)算機(jī)連接，由計(jì)算機(jī)對(duì)其進(jìn)行控制。
所述的光接收組件可以在聚焦超聲激發(fā)區(qū)前向接收聲化學(xué)發(fā)光，也可以在聚焦超聲激發(fā)區(qū)后向接收聲化學(xué)發(fā)光。
實(shí)現(xiàn)所述方法的裝置由超聲發(fā)生組件、光接收組件、模數(shù)轉(zhuǎn)換器、三維掃描裝置、計(jì)算機(jī)構(gòu)成，超聲發(fā)生組件、三維掃描裝置與計(jì)算機(jī)電氣連接，光接收組件、模數(shù)轉(zhuǎn)換器與計(jì)算機(jī)依次電氣連接；所述光接收組件由照像鏡頭與探測(cè)器連接構(gòu)成；所述三維掃描裝置上固定了聚焦超聲換能器。
所述超聲發(fā)生組件由函數(shù)發(fā)生器、功率放大器和聚焦超聲換能器電氣連接構(gòu)成，所述聚焦超聲換能器為單一的聚焦超聲換能器、或多元線(xiàn)性陣列相控聚焦超聲換能器。
本發(fā)明的基本原理是通過(guò)聚焦超聲對(duì)生物體內(nèi)該分布了聲敏劑的腫瘤組織進(jìn)行逐點(diǎn)掃描，并敏化腫瘤組織中的聲敏劑產(chǎn)生活性氧自由基；利用生物體內(nèi)分布的化學(xué)發(fā)光試劑直接實(shí)時(shí)地把聲敏化過(guò)程中活性氧自由基轉(zhuǎn)化為光子輻射出來(lái)，在此基礎(chǔ)上，利用光學(xué)檢測(cè)技術(shù)進(jìn)行腫瘤的在體層析成像。分布的方式可以是注射或其他方式。
所述聲敏劑是指能在超聲作用下產(chǎn)生活性氧自由基的物質(zhì)，對(duì)人體無(wú)毒無(wú)害，是通過(guò)超聲來(lái)檢測(cè)腫瘤的常用藥如卟啉衍生物類(lèi)聲敏劑ATX-70、ATX-S10等，抗癌物質(zhì)類(lèi)的聲敏劑如Adriamycin等，其它的聲敏劑如RoseBengal、Erythosine B等，以上這些藥物出自文獻(xiàn)(Ionel Rosenthal，Joe Z.Sostaric，Peter Riesz.Sonodynamic therapy-a review of the synergistic effects ofdrugs and ultrasound.Ultrasonics Sonochemistry，2004，11(6)349-363.)。
所述化學(xué)發(fā)光試劑是指能與活性氧自由基發(fā)生化學(xué)反應(yīng)發(fā)光并可以在體應(yīng)用的物質(zhì)，對(duì)人體無(wú)毒無(wú)害，是通過(guò)超聲來(lái)檢測(cè)腫瘤的常用藥。如海熒熒光素類(lèi)似物FCLA、MCLA、CLA等，以上這些藥物出自文獻(xiàn)(Yonghong He，Da Xing，Guihong Yan，Ken-ichi Ueda. FCLA chemiluminescence fromsonodynamic action in vitro and in vivo. Cancer Letters，2002，182(2)141-145.)。
所述超聲發(fā)生組件由函數(shù)發(fā)生器、功率放大器和聚焦超聲換能器電氣連接構(gòu)成。所述聚焦超聲換能器可以為單一的聚焦超聲換能器，也可以為多元線(xiàn)性陣列相控聚焦超聲換能器，其特征如文獻(xiàn)所述(Yin B Z，Xing D，Wang Yet al.Fast photoacoustic imaging system based on 320-element linear transducerarray.Phys.Med.Biol.2004，49(7)1339-1346)。聚焦超聲換能器的焦斑尺寸與超聲頻率和超聲換能器的直徑有關(guān)，聚焦超聲頻率范圍為0.5-12MHz，超聲換能器的直徑為0.05-6cm，產(chǎn)生的焦斑束腰直徑約為0.05-3mm，焦斑長(zhǎng)度為0.5-4mm。
所述光接收組件是用于探測(cè)光的裝置。光接收組件由照像鏡頭與探測(cè)器連接構(gòu)成；例如光電倍增管接收模塊、CCD成像系統(tǒng)、光共聚焦掃描系統(tǒng)。
模數(shù)轉(zhuǎn)換可以用通用的模數(shù)轉(zhuǎn)換器實(shí)現(xiàn)，例如National Instruments公司生產(chǎn)的系列圖像采集卡，或Princeton Instruments公司生產(chǎn)的CCD控制器。圖像重建可以用通用的圖像處理軟件結(jié)合計(jì)算機(jī)實(shí)現(xiàn)，例如用NationalInstruments公司開(kāi)發(fā)的LabVIEW軟件或Princeton Instruments公司開(kāi)發(fā)的WINVIEW軟件實(shí)現(xiàn)。
計(jì)算機(jī)內(nèi)裝有數(shù)據(jù)處理軟件，用于生物體或組織圖像重建及處理。例如用National Instruments公司的LabVIEW平臺(tái)開(kāi)發(fā)的自動(dòng)化圖像采集處理軟件。
與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有下列優(yōu)點(diǎn)(1)本發(fā)明方法結(jié)合了聚焦超聲對(duì)機(jī)體具有較強(qiáng)的穿透能力及光學(xué)成像具有高靈敏度、無(wú)損傷的優(yōu)點(diǎn)，不會(huì)對(duì)生物體產(chǎn)生放射性損傷，所以與傳統(tǒng)的醫(yī)學(xué)影像診斷方法相比具有無(wú)損傷、靈敏度高的優(yōu)點(diǎn)；(2)由于此方法中是探測(cè)無(wú)自體熒光背景噪聲的聲化學(xué)發(fā)光，診斷信噪比得到很大提高。
(3)聚焦超聲場(chǎng)在組織內(nèi)穿透較大并且可以進(jìn)行組織腫瘤掃描層析成像，同時(shí)也是一種良好的治療激發(fā)源。
(4)應(yīng)用無(wú)光敏作用的卟啉類(lèi)聲敏劑可減小皮膚光化學(xué)毒性副作用。
(5)本發(fā)明的裝置的各組件的造價(jià)較低，所以整體裝置的造價(jià)亦相對(duì)較低，其結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單，所以生產(chǎn)裝配較為容易，使用操作亦比較方便。


圖1是本發(fā)明的腫瘤聲化學(xué)發(fā)光層析成像裝置的結(jié)構(gòu)方框圖；圖2通過(guò)模擬腫瘤的聚焦超聲行掃描得到的發(fā)光曲線(xiàn)；圖3豬肉組織中模擬腫瘤的二維重建圖像。
具體實(shí)施例方式
圖1為本發(fā)明腫瘤的聲化學(xué)發(fā)光層析成像裝置的結(jié)構(gòu)方框圖，由圖1可見(jiàn)，本裝置由超聲發(fā)生組件1、光接收組件2、模數(shù)轉(zhuǎn)換器3、三維平臺(tái)4、計(jì)算機(jī)5組成，其中超聲發(fā)生組件1由函數(shù)發(fā)生器1-1、功率放大器1-2、聚焦超聲換能器1-3依次序電氣連接構(gòu)成；光接收組件2由照像鏡頭2-1與探測(cè)器2-2連接構(gòu)成；超聲發(fā)生組件1、三維平臺(tái)4與計(jì)算機(jī)5電氣連接，光接收組件2、模數(shù)轉(zhuǎn)換器3與計(jì)算機(jī)5依次電氣連接；6為被測(cè)生物體(或組織)、7為暗室。選用各構(gòu)件連接組成本裝置，其中函數(shù)發(fā)生器1-1選用Tektronix公司制造的AFG320型任意函數(shù)發(fā)生器；功率放大器1-2選用ENI公司制造的2100L型寬帶功率放大器；聚焦超聲換能器1-3選用中國(guó)廣州Meza公司制造的超聲換能器，其主頻為1MHz，外形直徑為5cm，焦斑的束腰直徑小于1mm，焦斑長(zhǎng)度小于4mm；照像鏡頭2-1選用適用于弱光拍攝的Nikon公司制造的大數(shù)字孔徑鏡頭(50mm，f/1.2型)；探測(cè)器2-2選用美國(guó)Princeton Instruments公司制造的增強(qiáng)型的致冷ICCD-576-S/1型CCD；模數(shù)轉(zhuǎn)換器3選用美國(guó)Princeton Instruments公司制造的ST-130型控制器；計(jì)算機(jī)5選用Pentium IV微機(jī)。
將上述裝置應(yīng)用于對(duì)實(shí)驗(yàn)樣品是一塊4*4*2cm3的豬的脂肪組織，中間黑塊是一塊0.5*0.5*0.5*cm3的血塊，代表組織中的腫瘤。脂肪組織和血塊中都均勻注射有濃度為10uM的FCLA溶液。實(shí)驗(yàn)時(shí)，把實(shí)驗(yàn)樣品放置在暗室7內(nèi)關(guān)上暗室，把待檢測(cè)的血塊所在的樣品平面平放在聚焦超聲的束腰上。通過(guò)計(jì)算機(jī)調(diào)節(jié)函數(shù)發(fā)生器產(chǎn)生頻率為1MHz的正弦信號(hào)，輸出幅度為3.2v時(shí)，功率放大器的示數(shù)為46W，聚焦超聲換能器1-3焦斑束腰出的強(qiáng)度為3.4W，產(chǎn)生的超聲遠(yuǎn)低于美國(guó)FDA的超聲對(duì)人體安全標(biāo)準(zhǔn)23bar，相當(dāng)于19.32W/cm2，在超聲的敏化作用下，腫瘤組織產(chǎn)生聲化學(xué)發(fā)光。為消除雜散光的影響，將聚焦超聲換能器與樣品之間的水溶液用黑墨水染黑，這樣ICCD在整個(gè)探測(cè)區(qū)所采集的散射光就來(lái)自于試驗(yàn)樣品中聚焦超聲焦斑處。探測(cè)器2-2通過(guò)照像鏡頭2-1記錄發(fā)光信號(hào)5s并將發(fā)光信號(hào)轉(zhuǎn)化為電信號(hào)，模數(shù)轉(zhuǎn)換器3對(duì)電信號(hào)進(jìn)行模數(shù)轉(zhuǎn)換為數(shù)字信號(hào)后將其輸入計(jì)算機(jī)，在計(jì)算機(jī)中利用Princeton Instruments公司開(kāi)發(fā)的WINVIEW軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。通過(guò)三維可移動(dòng)平臺(tái)調(diào)節(jié)聚焦超聲換能器在水平平面內(nèi)的位置，平臺(tái)每步移動(dòng)0.5mm，然后是用同樣強(qiáng)度的超聲作用5s，用ICCD紀(jì)錄新作用點(diǎn)的發(fā)光，依次重復(fù)，逐點(diǎn)逐行進(jìn)行掃描，可以得到組織內(nèi)血塊所在平面各點(diǎn)的發(fā)光強(qiáng)度。圖2為通過(guò)模擬腫瘤的聚焦超聲行掃描得到的發(fā)光曲線(xiàn)，曲線(xiàn)中凹下去的部分就代表聚焦超聲的焦斑掃過(guò)脂肪中埋藏血塊的位置和寬度。圖3為模擬腫瘤的二維重建圖像。由圖3可見(jiàn)，本發(fā)明方法可以對(duì)模擬腫瘤組織成像，圖像非常清晰。如果平臺(tái)進(jìn)行三維移動(dòng)和利用焦斑尺寸更小的超聲源，可實(shí)現(xiàn)組織內(nèi)腫瘤的三維成像。
權(quán)利要求
1.一種聚焦超聲激發(fā)聲化學(xué)發(fā)光的腫瘤層析成像方法，其特征在于包括如下步驟(1)將聚焦超聲作用于分布了化學(xué)發(fā)光試劑的生物體，生物體的分布了聲敏劑的腫瘤組織內(nèi)的聲敏劑產(chǎn)生活性氧自由基，與生物體內(nèi)的化學(xué)發(fā)光試劑反應(yīng)，在腫瘤組織處產(chǎn)生聲化學(xué)發(fā)光信號(hào)；(2)光接收組件將光信號(hào)轉(zhuǎn)換為電信號(hào)；電信號(hào)通過(guò)模數(shù)轉(zhuǎn)換器轉(zhuǎn)換為數(shù)字信號(hào)；(3)利用三維掃描裝置，將聚焦超聲對(duì)生物體組織進(jìn)行逐點(diǎn)、逐行掃描；(4)處理來(lái)自各個(gè)掃描點(diǎn)的數(shù)字信號(hào)并進(jìn)行二維圖像重建，獲得單層腫瘤組織的分布圖像；(5)縱向移動(dòng)三維掃描裝置，重復(fù)步驟(3)、(4)；(6)將各層腫瘤組織的分布圖像進(jìn)行三維重建，得到一個(gè)三維的腫瘤組織的像。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所述聲敏劑可以為卟啉衍生物類(lèi)聲敏劑ATX-70、ATX-S10，可以為抗癌物質(zhì)類(lèi)的聲敏劑Adriamycin，也可以為其它聲敏劑Rose Bengal或Erythosine B。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的方法，其特征在于所述化學(xué)發(fā)光試劑是海熒熒光素類(lèi)似物FCLA、MCLA或CLA。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于所述聚焦超聲是由正弦信號(hào)源經(jīng)功率放大后驅(qū)動(dòng)超聲換能器產(chǎn)生的連續(xù)聲場(chǎng)或脈沖聲場(chǎng)。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其特征在于所述聚焦超聲頻率范圍為0.5-12MHz，產(chǎn)生的焦斑束腰直徑約為0.05-3mm，焦斑長(zhǎng)度為0.5-4mm。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其特征在于所述的掃描方法包括平移聚焦超聲換能器對(duì)組織進(jìn)行三維直線(xiàn)掃描，轉(zhuǎn)動(dòng)加平移聚焦超聲換能器對(duì)組織進(jìn)行三維掃描，利用多元相控聚焦超聲換能器對(duì)組織進(jìn)行三維掃描。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其特征在于所述的光接收組件在聚焦超聲激發(fā)區(qū)前向接收聲化學(xué)發(fā)光或在聚焦超聲激發(fā)區(qū)后向接收聲化學(xué)發(fā)光。
8.權(quán)利要求1所述方法使用的裝置，其特征在于由超聲發(fā)生組件、光接收組件、模數(shù)轉(zhuǎn)換器、三維掃描裝置、計(jì)算機(jī)構(gòu)成，超聲發(fā)生組件、三維掃描裝置與計(jì)算機(jī)電氣連接，光接收組件、模數(shù)轉(zhuǎn)換器與計(jì)算機(jī)依次電氣連接；所述光接收組件由照像鏡頭與探測(cè)器連接構(gòu)成。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的裝置，其特征在于所述超聲發(fā)生組件由函數(shù)發(fā)生器、功率放大器和聚焦超聲換能器電氣連接構(gòu)成，所述聚焦超聲換能器為單一的聚焦超聲換能器、或多元線(xiàn)性陣列相控聚焦超聲換能器。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種腫瘤的聲化學(xué)發(fā)光層析成像方法，是利用聲敏劑在腫瘤組織中分布后，通過(guò)聚焦超聲進(jìn)行逐點(diǎn)掃描并敏化在腫瘤組織中產(chǎn)生活性氧自由基；利用化學(xué)發(fā)光試劑直接實(shí)時(shí)地把聲敏化過(guò)程中活性氧自由基轉(zhuǎn)化為光子輻射出來(lái)，在此基礎(chǔ)上，利用光學(xué)檢測(cè)技術(shù)進(jìn)行模擬腫瘤組織的成像。其裝置由超聲發(fā)生組件、光接收組件、模數(shù)轉(zhuǎn)換器、三維掃描裝置、計(jì)算機(jī)構(gòu)成，超聲發(fā)生組件、三維掃描裝置與計(jì)算機(jī)電氣連接，光接收組件、模數(shù)轉(zhuǎn)換器與計(jì)算機(jī)依次電氣連接；本發(fā)明結(jié)合聚焦超聲對(duì)機(jī)體具有較強(qiáng)的穿透能力及光學(xué)成像具有高靈敏度、無(wú)損傷的優(yōu)點(diǎn)，不會(huì)對(duì)生物體產(chǎn)生放射性損傷。
文檔編號(hào)A61B8/13GK1663535SQ20051003347
公開(kāi)日2005年9月7日 申請(qǐng)日期2005年3月11日 優(yōu)先權(quán)日2005年3月11日
發(fā)明者邢達(dá), 譚毅 申請(qǐng)人:華南師范大學(xué)