專利名稱：阿莫西林和克拉維酸復(fù)方緩釋制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種阿莫西林和克拉維酸復(fù)方緩釋顆粒劑，用于治療細(xì)菌感染的口服藥物。
阿莫西林及其衍生物，如阿莫西林三水化合物，是已知用于治療革蘭氏陰性和革蘭氏陽(yáng)性細(xì)菌感染的抗菌藥(例如GB 1241 844)?？死S酸及其衍生物，例如克拉維酸鉀是已知的β-內(nèi)酰胺酶抑制劑(例如GB15089″)，其可抑制細(xì)菌產(chǎn)生的β-內(nèi)酰胺酶的活性。將克拉維酸鹽與阿莫西林聯(lián)合使用即可增強(qiáng)阿莫西林的活性。GB 2005538中描述了克拉維酸鉀和阿莫西林三水化合物的聯(lián)合使用，二者比例為阿莫西林∶克拉維酸為1∶1至6∶1(以母體化合物阿莫西林或克拉維酸的重量表示，該表示法除非另外說(shuō)明即用于本說(shuō)明書(shū)全文)。克拉維酸鉀是一個(gè)極其難制備的物質(zhì)，它極易吸濕并對(duì)潮濕敏感。在水及含水介質(zhì)存在下易于發(fā)生降解。阿莫西林和克拉維酸的已知?jiǎng)┬蜑槊咳杖谓o藥(即“tid”劑量)。如果將這些劑型制成每日兩次給藥(即“bd”劑量)則合乎患者便利性和依從性的需要，同樣也非常需要這些制劑的活性成分---阿莫西林和克拉維酸具有穩(wěn)定的生物利用率。
已制備出可每日兩次給藥的阿莫西林/克拉維酸鹽制劑，而且其具有意想不到極穩(wěn)定的生物利用率，特別是克拉維酸鹽的生物利用率，在某些情況下，該制劑也可顯示出提高的生物利用率。但該制劑為片劑，含阿莫西林1000mg和克拉維酸鉀62.5mg，片劑總重達(dá)1650mg以上，片劑體積很大，這對(duì)兒童或老年人服用很困難。
因此，本發(fā)明提供了一種緩釋顆粒劑，含阿莫西林和克拉維酸鹽，混合后制成致密的顆粒，阿莫西林與克拉維酸鹽的重量比為10∶1至20∶1(含端點(diǎn))。
適當(dāng)?shù)陌⒛髁盅苌镉邪⒛髁秩衔?、無(wú)水阿莫西林和阿莫西林的堿金屬鹽，例如阿莫西林鈉，適當(dāng)?shù)目死S酸衍生物有克拉維酸的堿金屬鹽，例如克拉維酸鉀，優(yōu)選使用阿莫西林三水合物和克拉維酸鉀聯(lián)合用于本發(fā)明含阿莫西林與克拉維酸聯(lián)合使用，二者比例為阿莫西林∶克拉維酸＝16∶1，在臨床上廣泛用于治療革蘭氏陽(yáng)性菌和革蘭氏陰性菌感染疾病。
本制劑中除阿莫西林和克拉維酸鉀兩個(gè)主藥外，還包含有一種或一種以上的緩釋或常規(guī)制劑輔料如乙基纖維素、羥甲基丙基纖維素、交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、黃原膠、丙烯酸樹(shù)脂等。
本發(fā)明的劑型是通過(guò)常規(guī)的生產(chǎn)方法，利用乙基纖維素、不同型號(hào)的羥甲基丙基纖維素和其他輔料制備而成，但由于克拉維酸鉀對(duì)濕度極為敏感，故在工藝中，須嚴(yán)格控制環(huán)境中的濕度，且越低越好。
本發(fā)明的緩釋顆粒劑可用于治療細(xì)菌感染，例如一種或多種上呼吸道感染、下呼吸道感染、生殖泌尿道感染及皮膚和軟組織感染。本發(fā)明的顆粒劑通常適用于治療對(duì)β-內(nèi)酰胺酶類(lèi)抗生素敏感的微生物感染，也對(duì)一些耐青霉素微生物有效。本發(fā)明的緩釋顆粒劑可包括一種或多種常規(guī)用于制劑的輔料，如乙基纖維素，約1-10重量％；交聯(lián)羧甲基纖維素鈉或交聯(lián)聚維酮約0.5-5重量％；HPMC約5-30重量％，黃原膠約3-20重量％。
本發(fā)明的緩釋顆粒劑可通過(guò)常規(guī)的生產(chǎn)方法而制備，例如混合各成分，然后干壓、制粒、過(guò)篩、包衣，通過(guò)諸如滾壓而制備適當(dāng)?shù)念w粒，滾壓通常包括過(guò)篩步驟，該步驟可使粒度分布較均勻，幾乎沒(méi)有極限兩端的顆粒。滾壓也可適用于大規(guī)模及連續(xù)生產(chǎn)形成本發(fā)明的顆粒，對(duì)本發(fā)明的緩釋顆粒劑而言，發(fā)現(xiàn)滾壓可意外增加生物利用率的穩(wěn)定性，因此優(yōu)選滾壓。
本發(fā)明的緩釋顆粒劑的生產(chǎn)環(huán)境，同樣優(yōu)選在低濕度環(huán)境下制備本發(fā)明制劑，例如低于30％RH，更適合在低于20％RH，理論上濕度盡可能低以保護(hù)對(duì)濕度高度敏感的克拉維酸鹽，特別是克拉維酸鉀。
本發(fā)明的工藝處方阿莫西林/克拉維酸鉀緩釋顆粒處方活性成分 阿莫西林三水酸(折合阿莫西林1000mg) 1280.0mg克拉維酸鉀 62.5mg其他成分 羥甲基丙基纖維素E50200.0mg羥甲基丙基纖維素E4M 64.0mg交聯(lián)羧甲基纖維素鈉 6.4mg交聯(lián)聚維酮 6.4mg1.阿莫西林緩釋顆粒的制備稱取阿莫西林、羥丙甲纖維素E50、羥丙甲纖維素E4M、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚維酮，混合均勻后，置滾壓機(jī)中滾壓；粉碎成顆粒，過(guò)篩；用羥丙甲纖維素E50包衣即得。
2.阿莫西林/克拉維酸鉀緩釋顆粒的制備稱取阿莫西林、克拉維酸鉀、交聯(lián)聚維酮，混合均勻，置滾壓機(jī)中滾壓、粉碎成顆粒，過(guò)篩；用羥丙甲纖維素E50包衣即得。
權(quán)利要求
1.一種阿莫西林和克拉維酸復(fù)方緩釋顆粒劑，其特征在于該復(fù)方緩釋制劑為含有阿莫西林((2S，5R，6R)-3，3-二甲基-6-〔(R)-(-)-2-氨基-2-(4-羥基苯基)乙酰氨基〕-7-氧代-4-硫雜-1-氮雜雙環(huán)〔3，2，0〕庚烷-2-甲酸三水合物)和的克拉維酸({(Z)-(2S，5R)-3-(2-羥亞乙基)-7-氧代-4-氧雜-1-氮雜雙環(huán)〔3，2，0〕庚烷-2-羧酸})的混合物，其阿莫西林與克拉維酸的重量比為10∶1至20∶1。
2.權(quán)利要求1所述的阿莫西林和克拉維酸復(fù)方緩釋制劑，其特征在于優(yōu)選含有1000mg的阿莫西林和62.5mg的克拉維酸鉀，二者的重量比為16∶1。
3.權(quán)利要求1所述的阿莫西林和克拉維酸復(fù)方緩釋制劑，其特征在于適用的阿莫西林衍生物包括了其三水化合物、無(wú)水阿莫西林及阿莫西林和阿莫西林的堿金屬鹽，適用的克拉維酸衍生物包括其堿金屬鹽最合適的選擇為三水阿莫西林和克拉維酸鉀。
4.權(quán)利要求1所述的阿莫西林和克拉維酸復(fù)方緩釋制劑，其特征在于本制劑中除阿莫西林和克拉維酸鉀兩個(gè)主藥外，還包含有一種或一種以上的緩釋或常規(guī)制劑輔料如乙基纖維素、羥甲基丙基纖維素、交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、黃原膠、丙烯酸樹(shù)脂等。主藥與輔料的比例為1∶0.1至1∶1。
5.權(quán)利要求1所述的阿莫西林和克拉維酸復(fù)方緩釋制劑，其特征在于本制劑中部分阿莫西林和全部克拉維酸鉀以0∶1至10∶1的比例混合，然后與輔料混合、滾壓或擠壓成顆粒，過(guò)篩、最后包衣；其余阿莫西林與輔料混合、滾壓或擠壓成顆粒、過(guò)篩、包衣。最后將包衣顆?；旌?、包裝。
6.權(quán)利要求4所述的包衣，其特征在于包衣材料采用羥甲基丙基纖維素E50，用量為待包衣顆粒重量的3％～30％。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種阿莫西林和克拉維酸的復(fù)方緩釋顆粒劑的藥物制劑及其制備方法。該制劑單位劑量包含阿莫西林1000mg和克拉維酸62.5mg，二者的重量比為16∶1。除主藥外該制劑還包含有一種或一種以上的緩釋和常規(guī)制劑的輔料如乙基纖維素、羥甲基丙基纖維素、交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、黃原膠、丙烯酸樹(shù)脂等。該制劑具有速釋和緩釋雙重效果可以達(dá)到快速起效、長(zhǎng)時(shí)間維持有效藥物濃度的作用，每天服用2次，而且吞服容易，特別適用于治療社區(qū)獲得性肺炎和急性鼻竇炎。
文檔編號(hào)A61K9/16GK1857262SQ20051003441
公開(kāi)日2006年11月8日 申請(qǐng)日期2005年5月8日 優(yōu)先權(quán)日2005年5月8日
發(fā)明者張曉明, 王軍, 麥耀權(quán) 申請(qǐng)人:珠海天翼醫(yī)藥技術(shù)開(kāi)發(fā)有限公司